CN107405349B - Parp抑制剂固体药物剂型及其应用 - Google Patents

Parp抑制剂固体药物剂型及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供PARP抑制剂固体药物剂型及其应用，具体是一种固体分散体粉末，包含无定形5‐氟‐1‐(4‐氟‐3‐(4‐(嘧啶‐2‐基)哌嗪‐1‐羰基)苄基)喹唑啉‐2,4(1H,3H)‐二酮和聚合物，其中所述聚合物存在的量为约50重量％至约80重量％，且其中，5‐氟‐1‐(4‐氟‐3‐(4‐(嘧啶‐2‐基)哌嗪‐1‐羰基)苄基)喹唑啉‐2,4(1H,3H)‐二酮中少于10重量％是结晶形式的。本发明还提供该固体分散体的粉末的制备方法，含有该固体分散体粉末的药物组合物，及其用于治疗由PARP活性异常而导致的疾病用途。

Description

PARP抑制剂固体药物剂型及其应用
技术领域
本发明提供了一种固体药物制剂，更具体的是包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体的药物制剂。
背景技术
多聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)催化由NAD+向目标蛋白分子上添加多聚(ADP-核糖)，是修复DNA过程的重要组成部分。这个过程对保持DNA及染色体的完整和稳定至关重要，是哺乳类细胞存活的重要保障。细胞内的绝大多数ADP-核糖聚合活力是由PARP-1催化而成。临床二期试验数据显示PARP-1抑制剂Olaparib(AZD2281)用于治疗有BRCA突变的乳腺癌是有效的。欧洲和美国已在2014年12月批准Olaparib(Lynparza)用于治疗BRCA突变卵巢癌。用PARP-1抑制剂来治疗癌症主要基于两种机制。其一，对有DNA修复缺陷的癌细胞PARP-1抑制剂能独立地作为抗癌药物，直接杀死这些细胞(合成致死)，比如BRCA1或BRCA2缺失的三重阴性乳腺癌等癌细胞。据统计大约10～15％的乳腺癌都有家族史遗传的因素，其中由于BRCA1或BRCA2基因突变而引起的乳腺癌又占所有遗传性乳腺癌的15～20％。其二，由于癌症细胞的快速增长，其DNA复制远远高于正常细胞。因此DNA损伤类药物能有选择地造成癌细胞的死亡。但由于DNA修复酶如PARP-1的存在，这类药物的药性不能充分发挥。PARP-1抑制剂与常用的DNA损伤类化疗抗癌药物结合使用，由于其对DNA修复的抑制，可以产生协同效应，极大地增强DNA损伤类抗癌药物的药效，比如替莫唑胺(temozolamide)。另外PARP-1抑制剂也可用于治疗因细胞过度死亡引起的疾病，包括中风和神经退行性疾病等中枢神经系统疾病(Akinori Iwashita et al.,2004,J.Pharmacol.Exp.Thera.310:425)。
WO2012130166A1公开了制备1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮PARP抑制剂。其中有一些化合物的水溶性很低，包括5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
发明内容
本发明已发现相对于结晶性5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，将其制备为无定形固体分散体，可增加该化合物的溶解速率和溶解度，从而提高其生物利用度。因此5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体可作为抗癌药物，用来治疗癌症。
因此在一方面，本发明以5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体的制备为特征。本发明包括大量可能的制剂，都含有5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体。
一方面，本发明以包括5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和第二组分的组合物为特征。该第二组分可以选自多种组分，例如包括聚合物、表面活性剂、或者惰性的药学上可接受的物质。在有些优选的实施方式中，组合物包含无定形固体分散体、混合物或液体分散体。在某些实施方式中，组合物是固体的形式(例如颗粒，片剂或胶囊)。
在某些实施方式中，无定形固体分散体包括少于约10％的结晶性5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(例如少于约5％，或者少于约1％)。例如在某些实施方式中，无定形固体分散体基本上没有结晶性5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
在某些实施方式中，5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体包括足量的聚合物，以便在固体分散体给药后，5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮在动物，例如小鼠血液中的水平比非无定形，例如结晶性5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮高，例如比结晶性5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮给药的水平高出至少约100％，高出至少约200％，高出至少约400％，高出至少约600％，或者高出至少约800％。
在某些实施方式中，无定形固体分散体包括纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素(HPC)聚合物，丙烯酸树脂(Eudragit)聚合物，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，又称邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HP-50,HP-55))聚合物，或醋酸琥珀羟丙甲纤维素酸酯(HPMCAS)聚合物。按重量计，聚合物在固体分散体中的含量为约40％至80％，如约50％、约60％、约70％或约75％，或在任意两个端点构成的范围之内。在某些实施方式中，按重量计，5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮在无定形固体分散体中的含量为约10％至40％，如约15％、约20％、约25％或约30％，或在任意两个端点构成的范围之内。在某些实施方式中，5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮在固体分散体中的含量大于约25％。
在某些实施方式中，固体分散体包括表面活性剂，例如泊洛沙姆(Poloxamer)188或Tween 80。表面活性剂在固体分散体中的含量依赖于多种因素，例如包括表面活性剂的化学属性。在某些实施方式中，表面活性剂的含量为约1至10％，例如约2％至10％，优选约5％。
无定形固体分散体一般表现出玻璃化转变温度(Tg)，在该温度下分散体从玻璃状固体转变为橡胶性组合物。一般而言，玻璃化转变温度越高，分散体的物理稳定性越大。玻璃化转变温度的存在一般表明至少大部分组合物(例如分散体)是无定形状态。适合于药物应用的固体分散体的玻璃化转变温度一般至少约为50℃。在某些实施方式中，本发明的固体分散体的Tg约为至少70℃，例如至少约为80℃，90℃，100℃。除非另有注解，本文所述玻璃化转变温度是在干燥条件下利用差热分析方法测量的。
另一方面，本发明以无定形药物组合物为特征，其包括：5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体的水悬浮液。在某些实施方式中，水悬浮液包括乳化剂，例如甲基纤维素，Tween 80。在某些实施方式中，水悬浮液包括约1mg/ml至100mg/ml的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体。在某些实施方式中，按重量计，水悬浮液包括约0.1％至2.0％的甲基纤维素，例如约0.5％的甲基纤维素。
在某些实施方式中，无定形固体分散体是通过溶剂蒸发或喷雾干燥获得的。因此，本发明描述了用喷雾干燥制备5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体的方法。在某些实施方式中，该方法包括：a)将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮完全溶解在合适的溶剂或混合溶剂中，再将适量的聚合物或其它辅料溶入，得到均匀的溶液或悬浮液；b)喷雾干燥该混合物，生成包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体。喷雾干燥可以在惰性气体的存在下进行。在某些实施方式中，喷雾干燥的过程可以在涉及二氧化碳或二氧化碳混合物的超临界流体的存在下进行。在某些实施方式中，聚合物是HPMCP(HP-55)，HPC或HPMCAS。在某些实施方式中，聚合物在固体分散体中的含量为约50％至80％，按重量计。在某些实施方式中，混合物也包括表面活性剂，例如Poloxamer或Tween 80。
在某些实施方式中，溶剂包括四氢呋喃。在某些实施方式中，溶剂包括甲醇。在某些实施方式中，溶剂包括四氢呋喃与甲醇的混合物。例如，溶剂可以包括约0％至30％的甲醇和约70％至100％的四氢呋喃。其他示范例，四氢呋喃与甲醇之比包括80∶20、75∶25和70∶30。
另一方面，本发明以治疗哺乳动物癌症的方法为特征。在一种实施方式中，该方法包括给予5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体。另一方面，本发明以药物包装或药盒为特征，其包括本文所述5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体组合物。
在下列附加说明中阐述一种或多种发明实施方式的细节。本发明的其他特征、客体和优点将因说明书和权利要求书而显而易见。
附图说明
图1显示，在45℃真空干燥3天后，5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HPMCAS(1∶3，1∶2和1∶1，从上到下)固体分散体的XRPD图。数据显示3种固体分散体都是无定形的，而5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮是结晶体(最下面)。
图2显示，在45℃真空干燥3天后，5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶Eudragit(1∶3，1∶2和1∶1，从上到下)固体分散体的XRPD图。数据显示3种固体分散体都是无定形的，而5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮是结晶体。
图3显示5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(IMP4297)∶HPC(1∶3)无定形固体分散体的XRPD图(上)。数据显示固体分散体是无定形的，而5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(IMP4297)是结晶体(下)。
图4显示5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(IMP4297)∶HPMCP(HP-55)(1∶3)固体分散体的XRPD图(上)。数据显示固体分散体是无定形的，而5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(IMP4297)是结晶体(下)。
具体实施方式
一般而言，已经发现给小鼠口服结晶性5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮药物后的生物利用度很低。例如用结晶性5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮与常规表面活性剂(例如Tween 80)，乳化剂(例如甲基纤维素)的简单混合物对哺乳动物，例如小鼠口服给药后，5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮表现很低的生物利用度，小于5％。这样低的口服吸收无法达到提供5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮治疗效果所需要的药物浓度。用有机溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)，加2-羟丙基β环糊精(HP-β-CD)将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮制成溶液，能大大增加5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的口服吸收。然而，DMSO和DMF作为有机溶剂在药学上不适合用于人体给药。本发明所述5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮无定形固体分散体组合物能提供比较高的生物利用度。因此在某些实施方式中，提供了无定形固体分散体5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制剂。在某些实施方式中，本发明包括5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体形式的药物组合物。本发明的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮组合物是稳定的、很容易用于哺乳动物口服给药的，并且在给药后产生很高的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮生物利用度。
本文所用的术语“无定形”表示在其原子位置中没有长程有序(long rangeorder)的固体材料。无定形固体一般分子是以随机方式排列的，以致不存在明确的排列，并且没有长程有序。无定形固体一般是各向同性的，也就是在所有方向上表现相似的性质，并且不具有确定的熔点。例如，无定形材料是在其X-射线粉末衍射(XRPD)图案中没有尖锐特征性结晶峰的固体材料(也就是说根据XRPD的测定不是结晶性的)。
本文所用的“结晶性固体”表示其中结构单元以固定的几何模式或点阵排列的化合物或组合物，以致结晶性固体具有刚性长程有序。组成晶体结构的单元可以是原子、分子或离子。结晶性固体显示确定的熔点。例如，结晶性固体在其X-射线粉末衍射(XRPD)图案中有尖锐特征性结晶峰(也就是说根据XRPD的测定是结晶性的)。
本文所用的“分散体”表示分散系统。其中一种物质、即被分散相以离散的单元分布在第二物质内(连续相或载体)。被分散相的大小可以大不相同(例如纳米尺寸至多个微米大小的胶体离子)。一般而言，被分散相可以是固体、液体或气体。在固体分散体的情况下，被分散相和连续相都是固体。在药物应用中，固体分散体可以包括结晶性药物(被分散相)在无定形聚合物(连续相)中、或者无定形药物(被分散相)在无定形聚合物(连续相)中的分散体。在某些实施方式中，无定形固体分散体包括构成被分散相的药物，而聚合物构成连续相。
术语“无定形固体分散体”一般表示两种或多种组分、通常为药物和聚合物的固体分散体。但是也可能含有其他组分，例如表面活性剂或其他药物赋形剂，其中药物呈无定形相。无定形药物的物理稳定性和溶解度得到其他组分的增强。
本文提供的无定形固体分散体是特别可取的本发明实施方式。无定形固体分散体通常包括分散在适当的载体介质(例如固态载体)中的化合物。在一种实施方式中，根据本发明的载体包含聚合物，优选水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。在本发明的无定形固体分散体中可以使用一种或一种以上水溶性聚合物。本发明的无定形固体分散体通常为粉末形式。
示范性无定形固体分散体是5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮与至少一种聚合物的共沉淀物或共熔物。“共沉淀物”是将药物和聚合物溶于溶剂或溶剂混合物，继而除去溶剂或溶剂混合物之后的产物。有时药物和聚合物能够悬浮在溶剂或溶剂混合物中。溶剂或溶剂混合物包括有机溶剂和超临界流体。“共熔物”是将药物和聚合物加热至熔化的产物，可选地在溶剂或溶剂混合物的存在下，继之以混合，酌情除去至少一部分溶剂，再以所选择的速率冷却至室温之后得到的产物。在有些情况下，固体分散体是如下制备的，加入药物溶液和固体聚合物，继之以混合，再除去溶剂。为了除去溶剂，可以采用真空干燥、喷雾干燥、托盘干燥、冻干和其他干燥工艺。按照本发明，使用适当的加工参数，采用任何这些方法将在最终的固体分散体产物中提供无定形状态的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
任何获得无定形固体分散体的方法都可以用于本发明。一般而言，可以采用任何包括迅速除去混合物中的溶剂或者冷却熔化样品的那些方法。这类方法包括但不限于旋转蒸发、冷冻干燥(即冻干)、真空干燥、熔化冻凝和熔化挤出。不过，优选的本发明实施方式涉及喷雾干燥所得无定形固体分散体。因此在另一种实施方式中，本发明提供了通过喷雾干燥除去溶剂所得到的无定形固体分散体产物。
通过喷雾干燥包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、适合的聚合物和适当的溶剂的混合物，可以获得本文公开的制剂，例如药物组合物。喷雾干燥是涉及含有例如固体和溶剂的液体混合物的雾化和溶剂除去的方法。例如雾化可以通过喷嘴或者在旋转盘上进行。喷雾干燥是转化液体进料为干燥的微粒形式的方法。也可以利用第二种干燥方法，例如流化床干燥或真空干燥，以减少残留溶剂至药学上可接受的水平。通常，喷雾干燥涉及使高度分散的液体悬液或溶液与足够体积的热空气接触，引起液滴的蒸发和干燥。所用喷雾干燥的制剂可以是任何可以用所选择的喷雾干燥仪器雾化的溶液、粗悬液、浆液、胶体分散体或糊。在标准工艺中，将制剂喷入温热的经过过滤的气流中，蒸发溶剂，并运送干燥的产物至收集器(例如旋风收集器)。然后将用过的空气与溶剂排掉，或者将用过的空气送至冷凝器，截留并且可能再循环溶剂。可以利用商业上可获得的仪器类型进行喷雾干燥。
喷雾干燥通常采用物料的固体负载率为约2％至约30％(也就是药物加聚合物)，优选至少约4％。一般而言，固体负载率的上限受到所得溶液的粘度(例如泵送能力)和组分在溶液中的溶解度的限制。一般而言，溶液的粘度影响所得粉末产物中的粒子大小。
一般而言，进行喷雾干燥的入口温度为约60℃至200℃，例如约70℃至150℃，优选约80℃至110℃，例如约85℃。进行喷雾干燥的出口温度一般为约40℃至100℃，例如约50℃至65℃，例如约45℃。溶剂的除去可能需要随后的进一步干燥步骤，例如托盘干燥、流化床干燥(例如从约室温至约100℃)、真空干燥、微波干燥、转鼓干燥或双锥形真空干燥(例如从约室温至约200℃)。例如约室温至约65℃，例如约45℃。
在优选的方法中，溶剂包括挥发性溶剂。在某些实施方式中，溶剂包括挥发性溶剂的混合物。优选的溶剂包括能够溶解5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和聚合物的溶剂。适合的溶剂包括四氢呋喃，甲醇等。在更优选的方法中，溶剂是四氢呋喃与甲醇的混合物。
本文的固体分散体包括5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和聚合物(或固态载体)。在一种实施方式中，本发明中的聚合物能够溶解在水性介质中。聚合物的溶解度可以是pH独立性的或pH依赖性的。后者包括一种或多种肠溶性聚合物。术语“肠溶性聚合物”表示相对于胃的强酸性环境优先溶于肠的弱酸性环境的聚合物，例如在酸水介质中是不溶性的但是当pH为5～6以上时是可溶性的聚合物。适当的聚合物应当在化学上和生物学上是惰性的。为了提高固体分散体的物理稳定性，聚合物的玻璃化转变温度(Tg)应当是尽可能高的。例如，优选的聚合物的玻璃化转变温度至少等于或者大于药物(例如5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮)的玻璃化转变温度。适合的聚合物玻璃化转变温度的实例包括至少约80℃，90℃，100℃，110℃，120℃，130℃，140℃，150℃，至少约160℃(在干燥条件下测量)。其机理是Tg较高的聚合物一般在室温下具有较低的分子移动性，这可能是无定形固体分散体的物理稳定性的关键因素。
在一种实施方式中，聚合物是一种或多种水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。水溶性或部分水溶性聚合物包括但不限于纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)或乙基纤维素)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；聚乙烯醇(PVA)；丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸酯(例如PAMA)；环糊精(例如β-环糊精)，和它们的共聚物和衍生物，例如包括聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(PVP-VA)。在有些优选的实施方式中，聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如HPMCE50或HPMCE15。在有些优选的实施方式中，聚合物是Eudragit。正如本文所讨论的，聚合物可以是pH依赖性肠溶性聚合物。这类pH依赖性肠溶性聚合物包括但不限于纤维素衍生物(例如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP))、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，又称邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HP-55)))、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羧甲基纤维素(CMC)或其盐(例如钠盐，例如CMC-Na)；纤维素乙酸苯三酸酯(CAT)、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPCAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)和甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(MCAP)，或者聚甲基丙烯酸酯(例如PAMA)。在有些优选的实施方式中，聚合物是Eudragit，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，HP-55)。更优选的实施方式中，聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，HP-55)。
在其中药物与聚合物(例如5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮与HPMC或HPMCAS聚合物)生成固体分散体的实施方式中，聚合物相对于固体分散体总重量通常为约40～80％。该量通常为约80％或以下，优选75％或以下，约70％或以下。在一种实施方式中，聚合物的量占分散体总重量的至多约79％(进而更具体地，在约71％与79％之间，例如约71％，约73％，约75％，约77％，或者约79％)。在本发明的多种特定实施方式之一中，聚合物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)(例如HP-55)，含量为约75％。正如本文所公开的，在本发明内包括包含约75％HP-55的分散体。
在包括聚合物的实施方式中，聚合物的含量应当有效地稳定化固体分散体。稳定化包括抑制或防止5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的结晶。这类稳定化将抑制5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮从无定形转化为结晶形式。例如，聚合物将防止至少一部分(例如约1％，约3％，约5％，约10％，或者更多)5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮从无定形变为结晶形式。稳定化可以如下测量，例如测量无定形固体分散体的玻璃化转变温度，测量无定形固体分散体的结晶性(XRPD)，或者测量5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体的溶解速率或溶解度，生物利用度。也可以用偏光显微镜(PLM)，差热分析(DSC)，及光谱仪器(如红外，拉曼)观察。
聚合物应当在适合于喷雾干燥过程的溶剂中具有相似于或者好于5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的溶解度。在优选的实施方式中，聚合物将溶于一种或多种与5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮相同的溶剂或溶剂系统。优选的是，聚合物可溶于四氢呋喃，甲醇，或者四氢呋喃与甲醇的组合溶剂。
固体分散体或其他组合物可以包括表面活性剂。表面活性剂或表面活性剂混合物一般将降低固体分散体与水性介质之间的界面张力。适当的表面活性剂或表面活性剂混合物也可以增强来自5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的固体分散体的水溶解度和生物利用度。用于本发明的表面活性剂包括但不限于脱水山梨醇脂肪酸酯(例如司盘)、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如吐温)、月桂基硫酸钠(SLS)、十二烷基苯磺酸钠(SDBS)、磺基琥珀酸二辛基酯钠(多库酯，Docusate)、二羟基胆酸钠盐(DOSS)、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、溴化十六烷基三甲基铵(HTAB)、N-月桂酰肌氨酸钠、油酸钠、肉豆蔻酸钠、硬脂酸钠、棕榈酸钠、Gelucire 44/14、乙二胺四乙酸(EDTA)、维生素E、d-α生育酚、聚乙二醇1000、琥珀酸酯(TPGS)、卵磷脂、MW 677-692、谷氨酸一钠一水合物、Labrasol、PEG 8、辛酸/癸酸甘油酯、Transcutol、二甘醇一乙醚、Solutol HS-15、聚乙二醇/羟基硬脂酸酯、牛磺胆酸、Pluronic F68、Pluronic F108和Pluronic F127(或者任意其他聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或饱和聚乙二醇化甘油酯)，Tween 80和Poloxamer 188。优选的是Tween 80和Poloxamer 188。
本发明还包括给动物施用有效量的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体的治疗方法。其中所述治疗方法用于治疗因为PARP活性异常而引起的各种病症，例如癌症。可由本发明的方法或药物组合物治疗或预防的这类疾病包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。
本发明也包括用于治疗或预防因PARP活性异常而引起的其他疾病，例如过度的细胞死亡，包括中风和神经退行性疾病等中枢神经系统疾病。
本发明另一个实施方案涉及能有效地治疗癌症的药用组合物，其中包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体，与至少一种已知的抗癌药物或抗癌药物的可药用盐联合共用。可用于抗癌联合治疗的已知抗癌药物包括但不限于烷化剂例如白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素和卡铂；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱、伊立替康和托泊替康；拓扑异构酶II抑制剂例如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱和依托泊甙；RNA/DNA抗代谢物例如5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢物例如5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、阿拉诺新、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲和硫代鸟嘌呤；抗有丝分裂剂例如秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛和多西他赛；抗体例如阿仑单抗(campath)、帕尼单抗、奥法木单抗、阿瓦斯丁、赫赛汀和美罗华；激酶抑制剂例如伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适和依维莫司；HDAC抑制剂例如伏立诺他和罗咪酯肽。其他可用于抗癌组合治疗的已知抗癌药物包括他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺和来那度胺。
在实施本发明的方法时，本发明的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体与至少一种已知的抗癌药物可作为单一的药用组合物一起给药。另外，本发明固体分散体也可与至少一种已知抗癌药分开给药。在一个实施方案，本发明固体分散体和至少一种已知的抗癌药差不多同时给药，即所有的药物同时施用或陆续施用，只要化合物在血液中同时达到治疗浓度即可。在另外一个实施方案，本发明的固体分散体和至少一种已知的抗癌药根据各自的剂量方案给药，只要化合物在血液中达到治疗浓度即可。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的抑制肿瘤的药用组合物，包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体，与放射疗法联合治疗。在此实施例，本发明固体分散体与放射治疗可在相同时间或不同时间给药。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的用于癌症手术后治疗的药用组合物，包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体。本发明还涉及用手术切除肿瘤，然后用本发明的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体治疗该哺乳动物的癌症的治疗方法。
本发明的药用组合物包括所有本发明5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体的含有量能有效地实现其预期目标的药品制剂。虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定药品制剂中每个部分的最佳剂量。一般情况下，所述固体分散体，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克/公斤。如果也施用一个已知的抗癌药物，其剂量应可有效地实现其预期的目的。这些已知的抗癌药物的最佳剂量是本领域技术人员所熟知的。
单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明固体分散体。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明固体分散体。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明固体分散体的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类和兽医动物，虽然本发明不打算如此受限。
其他可口服的药物制剂包括明胶制成的压接式胶囊。该压接式胶囊可含有本发明的固体分散体，或与填料例如乳糖；粘结剂例如淀粉；和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，以及稳定剂混合而成。
下列实施例是举例说明，而不是限制本发明的方法和制剂。其他对于本领域技术人员来说是显而易见的，和在临床治疗中通常会遇到的对各种条件和参数的适当修改和改进，都在本发明的精神和范围内。
实施例
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮可借助本领域技术人员已知的方法合成(例如参见WO2012130166A1，实施例132)。
实施例1
制备包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和HPMCAS的无定形固体分散体(重量比，1∶1，1∶2和1∶3)
将200毫克5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮溶解在57毫升THF中，然后将不同重量比的HPMCAS(1∶1，1∶2和1∶3)加入到该THF溶液中。用ProCepT4M8-TRIX喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥，以获得固体分散体。喷雾干燥后，产物用XRPD，PLM，MDSC和TGA检查。也用HPLC分析，以检查其化学纯度和药物负载。根据XRPD(图1)和PLM检测结果，喷雾干燥获得的重量比为5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HPMCAS，1∶1，1∶2和1∶3的固体分散体都是无定形材料，而5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮是结晶体。
实施例2
制备包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和Eudragit的无定形固体分散体(重量比，1∶1，1∶2和1∶3)
将200毫克5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮溶解在57毫升THF中，然后将不同重量比的Eudragit L100(1∶1，1∶2和1∶3)加入到该THF溶液。用ProCepT4M8-TRIX喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥，以获得固体分散体。喷雾干燥后，产物用XRPD，PLM，MDSC和TGA检查。也用HPLC分析，以检查其化学纯度和药物负载。根据XRPD(图2)和PLM检测结果，喷雾干燥获得的重量比为5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶Eudragit，1∶1，1∶2和1∶3的固体分散体都是无定形材料。
实施例3
制备包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和HPMCAS的无定形固体分散体(总重量的比例，1∶3)
将1.5克5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮溶解在150毫升溶剂(甲醇∶THF＝3∶7)(10毫克/毫升)中。然后将HPMCAS加入到该溶液(重量比，API∶HPMCAS 1∶3)，使其溶解。用ProCepT4M8-TRIX喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥，形成固体分散体。将固体分散体在40℃真空条件下干燥4天。然后，产物用PLM，XRPD，TGA-MS和MDSC检查。PLM和XRPD结果显示固体分散体是无定形的。从室温至140℃通过TGA发现约0.5％的重量损失，其中大部分残留溶剂为水。MDSC显示其Tg为99.5℃。
实施例4
制备包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和HPC的无定形固体分散体(重量比，1∶3)
将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.5克)溶解在150毫升溶剂(甲醇∶四氢呋喃＝3∶7)中。完全溶解后过滤，并添加HPC到该溶液(重量的比例，API∶HPC 1∶3)，使其溶解。将溶液喷雾干燥，以形成固体分散体。将样品进一步在30℃真空条件下干燥4天。然后，产物用PLM，XRPD，TGA-MS和MDSC检查。PLM和XRPD(图3)结果显示固体分散体是无定形的。TGA-MS显示它含有一些残留的水。MDSC显示其Tg约为62.9℃。
应用类似于实施例4所描述的方法制得实施例5，6和7的无定形固体分散体。
实施例5
制备包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和HPMCP(HP-55)的无定形固体分散体(重量比，1∶3)
基于PLM，XRPD(图4)和DSC的结果，固体分散体产品(5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55 1∶3)为无定形。MDSC显示其Tg约为96.8℃。
实施例6
制备包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和HPMCP(HP-55)的无定形固体分散体(重量比，1∶2)
基于PLM，XRPD和DSC的结果，固体分散体产品(5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55 1∶2)为无定形。MDSC显示其Tg约为80.0℃。
实施例7
制备包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和HPMCP(HP-55)和Poloxamer 188的无定形固体分散体(重量比，1∶2.8∶0.2)
基于PLM，XRPD和DSC的结果，固体分散体产品(5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55∶Poloxamer 1∶2.8∶0.2)是无定形的。MDSC显示其Tg约为78.8℃。
实施例8
用小鼠药代动力学(PK)测定法测试5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮溶媒配方对药物吸收的影响
将不同溶媒配方，相同剂量的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮对ICR小鼠灌胃给药。灌胃后30min取血，用LCMS方法检测血药浓度，比较不同的溶媒配方对药物吸收的影响。血药浓度见下表：
Figure BDA0001416365300000161
结果显示，因为5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的水溶性很低，制成0.5％MC，2％Tween 80乳浊液的口服吸收率很差。用DMSO和DMF(10％)作为溶剂，加2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮制成溶液，能增加口服吸收，口服吸收率与乳浊液比可提高10倍以上。例如，用5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮DMSO∶10％HP-β-CD PBS＝1∶9溶液对ICR小鼠灌胃给药，其口服吸收率为48％。然而，DMSO和DMF作为有机溶剂在药学上不适用于人体给药。
实施例9
制备5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体水悬浮液(0.5％甲基纤维素/水)口服制剂
将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体与一小部分0.5％甲基纤维素/水混合在研钵中，研磨1～2分钟，形成均匀的砂浆。添加剩余的0.5％甲基纤维素/水到以上砂浆中并再研磨1分钟，制成达到目标浓度的均匀悬浮液，作为口服制剂用于动物研究。
实施例10
用小鼠药代动力学(PK)测定法测试5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体组合物
用实施例9的方法将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体组合物制成0.5％甲基纤维素/水均匀悬浮液。对ICR小鼠通过灌胃给予不同的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的组合物。灌胃后一定时间取血，用LCMS方法检测血药浓度，用小鼠药代动力学(PK)测定法测定，比较不同的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的组合物对药物吸收的影响。结果见下表：
Figure BDA0001416365300000171
Figure BDA0001416365300000181
结果显示，将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体制成0.5％甲基纤维素/水均匀悬浮液，灌胃后口服吸收率很高。其中5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55(1∶3)无定形固体分散体的口服吸收率最好。因此将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮制成无定形固体分散体，能大大增加5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的口服吸收率。
实施例11
用小鼠药代动力学(PK)测定法测定5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55(1∶3)无定形固体分散体组合物的口服吸收率
用5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮DMSO∶10％HP-β-CD PBS＝1∶9溶液对小鼠静脉给药(1mg/kg)。用5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55(1∶3)无定形固体分散体0.5％甲基纤维素/水均匀悬浮液对小鼠灌胃给药(10mg/kg)。给药后一定时间取血，用LCMS方法检测血药浓度，用小鼠药代动力学(PK)测定法测定口服吸收率。结果见下表：
Figure BDA0001416365300000191
结果显示，5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55(1∶3)无定形固体分散体的小鼠口服吸收率为42％。因此5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体的小鼠口服吸收率类似于含DMSO/DMF和HP-β-CD的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的溶液配方。
实施例12
用大鼠药代动力学(PK)测定法测试5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55(1∶3)无定形固体分散体的口服吸收率
用5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮DMSO∶10％HP-β-CD PBS＝1∶9溶液对Wistar大鼠静脉给药(1mg/kg)。用5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55(1∶3)无定形固体分散体0.5％甲基纤维素/水均匀悬浮液对Wistar大鼠灌胃给药(10mg/kg)。给药后一定时间取血，用LCMS方法检测血药浓度，用大鼠药代动力学(PK)测定法测定口服吸收率。结果见下表：
Figure BDA0001416365300000201
结果显示，5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55(1∶3)无定形固体分散体的Wistar雄性大鼠口服吸收率为26％。5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55(1∶3)无定形固体分散体的Wistar雌性大鼠口服吸收率为63.7％。雌性口服吸收率比雄性高。
实施例13
用狗药代动力学(PK)测定法测试5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55(1∶3)无定形固体分散体的口服吸收
用5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55(1∶3)无定形固体分散体0.5％甲基纤维素/水均匀悬浮液对Bergle雄性狗灌胃给药(3mg/kg)。给药后一定时间取血，检测血药浓度，用狗药代动力学(PK)测定法测定口服吸收。结果见下表：
Figure BDA0001416365300000202
结果显示，5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55(1∶3)无定形固体分散体的Bergle雄性狗口服吸收率为51.9％。
总的来说，实施例11-13显示5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55(1∶3)无定形固体分散体在小鼠，大鼠和狗都有很高的口服吸收率，可用于人体给药。
实施例14
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮∶HP-55(1∶3)的无定形固体分散体的生产
将THF和甲醇(7∶3，8729ml∶3740ml)(API&HP-55∶溶剂＝1∶25，w/v)加到玻璃容器中，搅拌均匀。然后加入5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(128.6g)，不断搅拌，直到获得澄清的溶液。添加HP-55(371.4g)到上述溶液中，搅拌至得到透明或接近透明的溶液。用设定好参数(进口温度85℃，出口温度45℃)的Niro SD-Micro喷雾干燥机喷雾上述溶液。喷雾完成后，先将固体分散体在线干燥约15分钟，然后将固体分散体放在不锈钢托盘，在45℃下真空(-0.09至-0.1兆帕)干燥约96小时。
实施例15
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体胶囊的生产
用Xcelodose 600制造5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体1毫克胶囊和10毫克胶囊。胶囊HG，0号，瑞典橙色不透明帽，22.820/瑞典橙色不透明体22.820。
虽然已经充分地描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下，在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。

Claims (17)

1.一种固体分散体粉末，包含无定形5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和聚合物，其中所述聚合物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，所述聚合物在固体分散体中的含量为60重量％至80重量％，所述5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮在固体分散体中的含量为20重量％至40重量％，且其中，5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮中少于10重量％是结晶形式的。
2.根据权利要求1的固体分散体粉末，其特征在于，所述粉末还包括以下一个或多个特征：
(1)所述粉末进一步包含一种或多种表面活性剂或者惰性的药学上可接受的物质；以粉末重量计，表面活性剂的含量为0.1重量％至2重量％；
(2)所述无定形固体分散体粉末是通过喷雾干燥获得的；和
(3)所述粉末中5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮中少于1重量％是结晶形式的。
3.如权利要求2所述的固体分散体粉末，其中，所述表面活性剂为泊洛沙姆。
4.如权利要求1所述的固体分散体粉末，其中，所述聚合物的含量为71重量％至79重量％。
5.如权利要求1所述的固体分散体粉末，其中，所述羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯是HP-55。
6.如权利要求1所述的固体分散体粉末，其中，所述聚合物在固体分散体中的含量为70重量％至75重量％，所述5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮在固体分散体中的含量为25重量％至30重量％。
7.一种药物组合物，包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体粉末，其中所述固体分散体粉末包含60重量％至80重量％的聚合物，其中，所述聚合物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，所述固体分散体粉末包含20重量％至40重量％的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，且其中，5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮中少于10重量％是结晶形式的。
8.权利要求7的药物组合物，其中，所述药物组合物具有以下一个或多个特征：
(1)所述粉末进一步包含一种或多种表面活性剂或者惰性的药学上可接受的物质；
(2)所述无定形固体分散体粉末是通过喷雾干燥获得的；
(3)所述无定形固体分散体粉末中5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮中少于1重量％是结晶形式的；
(4)所述药物组合物含有可药用载体；
(5)所述药物组合物为水悬浮液；和
(6)所述药物组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述水悬浮液包含乳化剂。
10.权利要求8的药物组合物，其中，所述药物组合物具有以下一个或多个特征：
(2)所述表面活性剂是泊洛沙姆；
(3)所述表面活性剂的含量为0.1重量％至2重量％；和
(4)所述水悬浮液按重量计包含1mg/ml至100mg/ml的无定形5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
11.如权利要求7或8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还含有至少一种选自下组的抗癌药物：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、依托泊甙、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、阿拉诺新、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、阿仑单抗、帕尼单抗、奥法木单抗、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪酯肽、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺或来那度胺。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其中，
所述乳化剂选自纤维素及其衍生物；和/或
所述水悬浮液包含按重量计0.1至2％的乳化剂。
13.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯是HP-55。
14.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述聚合物的含量为71重量％至79重量％。
15.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述聚合物在固体分散体中的含量为70重量％至75重量％，所述5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮在固体分散体中的含量为25重量％至30重量％。
16.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述药物组合物选自下组药物组合物：
(1)药物组合物，包含：5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体粉末，其中所述5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮构成所述药物组合物的20～40％wt/wt，所述聚合物构成所述药物组合物的60～80％wt/wt，其中所述药物组合物是通过喷雾干燥获得的固体分散体；
(2)药物组合物，包含：5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体粉末，其中，所述5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮构成所述药物组合物的25％wt/wt，所述聚合物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯HP-55，构成所述药物组合物的75％wt/wt；
(3)药物组合物，包含：5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的无定形固体分散体粉末，其中，所述5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮构成所述药物组合物的33％wt/wt，所述聚合物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯HP-55，构成所述药物组合物的67％wt/wt；和
(4)药物组合物，包含：
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其中所述5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮占药物组合物25％wt/wt，
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯HP-55，它构成所述药物组合物的70％wt/wt，和
泊洛沙姆，它构成所述药物组合物的5％wt/wt。
17.制备无定形5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的方法，包括：
喷雾干燥包含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、聚合物和适合溶剂的混合物，从而生成固体分散体，其中所述聚合物存在的量为60％重量至80％重量；
其中，所述聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯HP-55。
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