ES2335922T3 - Nueva formulacion de dosificacion. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de tipo tableta, en el que el ingrediente farmacéuticamente activo de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R es alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluormetilo, R1 es halógeno o hidrógeno; y, cuando p es 1, R1, además de los sustituyentes anteriores, puede combinarse con R para formar un resto -CH=CH-CH=CH-; R2 y R2'' con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, trifluormetilo, alcoxi inferior o ciano; y, cuando n es 1, R2 y R2'', además de los sustituyentes anteriores puede formar un resto -CH=CH-CH=CH-, sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo inferior y alcoxi inferior; R3 y R3'' son hidrógeno, alquilo inferior o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo; R4 es hidrógeno, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-alquilo inferior, -N(R5)S(O)2-fenilo, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5, ** ver fórmula** R5 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, bencilo, o alquilo inferior; R6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -(CH2)nCOO-(R), -N(R5)CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, -(CH2)nCN, -(CH2)nO (CH2)nOH, -CHO o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y uno de los átomos de carbono de dicho anillo está sin sustituir o sustituido por un grupo oxo, dicho anillo heterocíclico está unido directamente al resto de la molécula o está unido mediante un grupo alquileno; **(Ver fórmula)** es una amina terciaria cíclica que puede tener un heteroátomo adicional, elegido entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, en la que cualquier azufre que esté presente en el anillo es tio o puede oxidarse a sulfóxido o dióxido de azufre, a través del cual dicha amina terciaria cíclica se une directamente al resto de la molécula o bien se une mediante un grupo de engarce del tipo -(CH2)nN(R5)-; X es -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- o -N(R5) (CH2)m-; n, p y q con independencia entre sí son un número de 1 a 4; m es el número 1 ó 2; y "alquilo inferior " denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, y un poloxámero soluble en agua se procesan simultáneamente por extrusión de masa fundida caliente, antes de mezclarse con los demás ingredientes, y en el que la composición de la tableta puede revestirse posteriormente con una composición que consta de un sistema de recubrimiento de tipo película de liberación inmediata y agua purificada.
Description
Nueva formulación de dosificación.
La presente invención se refiere a nuevos
procesos de fabricación de composiciones galénicas y, en particular,
a composiciones galénicas para la administración oral de
medicamentos.
Las formas de dosificación oral se diseñan para
permitir una disponibilidad suficiente del compuesto activo en su
sitio de acción. La biodisponibilidad de un fármaco depende de
varios parámetros, por ejemplo la naturaleza
físico-química del compuesto activo, la forma de
dosificación, así como de factores fisiológicos.
Muchas sustancias obtenidas por descubrimientos
farmacológicos modernos son problemáticas porque su
biodisponibilidad es insuficiente. Tales moléculas presentan a
menudo una solubilidad acuosa muy baja y una solubilidad limitada
en aceites. Por otro lado, muchas sustancias presentan efectos
alimenticios significativos, es decir, cuando los fármacos y
ciertos alimentos se toman al mismo tiempo, pueden interaccionar de
manera que disminuyen la eficacia del fármaco ingerido o reducen la
absorción de los nutrientes del alimento. Además, los suplementos
vitamínicos y herbáceos tomados junto con la medicación prescrita
pueden dar lugar a reacciones adversas.
Algunos ejemplos de la interacción de los
alimentos con los fármacos son los siguientes:
- \sqbullet
- El alimento puede acelerar o retrasar la acción de una medicación.
- \sqbullet
- Posible trastorno en la absorción de vitaminas y sales minerales en el cuerpo.
- \sqbullet
- Estimulación o supresión del apetito.
- \sqbullet
- Los fármacos pueden alterar la asimilación de nutrientes en el organismo.
Ahora se ha encontrado que un grupo de
antagonistas de receptor de NK-1 de la fórmula
en la
que
- R
- es alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluormetilo,
- R^{1}
- es halógeno o hidrógeno; y, cuando p es 1, R^{1}, además de los sustituyentes anteriores, puede combinarse con R para formar un resto -CH=CH-CH=CH-;
R^{2} y R^{2'} con
independencia entre si son hidrógeno, halógeno, trifluormetilo,
alcoxi inferior o
ciano;
y, cuando n es 1, R^{2} y
R^{2'}, además de los sustituyentes anteriores puede formar un
resto -CH=CH-CH=CH-, sin sustituir o sustituido por
uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo inferior y alcoxi
inferior;
R^{3} y R^{3'} son hidrógeno,
alquilo inferior o, junto con el átomo de carbono al que están
unidos, forman un grupo
cicloalquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno,
-N(R^{5})(CH_{2})_{n}OH,
-N(R^{5})S(O)_{2}-alquilo
inferior,
-N(R^{5})S(O)_{2}-fenilo,
-N=CH-N(R^{5})_{2},
-N(R^{5})C(O)R^{5},
2
- R^{5}
- es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo, o alquilo inferior;
- R^{6}
- es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}COO-(R^{5}), -N(R^{5})CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}CN, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{n}OH, -CHO o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y uno de los átomos de carbono de dicho anillo está sin sustituir o sustituido por un grupo oxo, dicho anillo heterocíclico está unido directamente al resto de la molécula o está unido mediante un grupo alquileno;
- X
- es -C(O)N(R^{5})-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -N(R^{5})C(O)- o -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-;
n, p y q con independencia entre sí
son un número de 1 a 4;
y
- m
- es el número 1 ó 2;
y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables del mismo, en forma cristalina, que es
prácticamente insoluble en agua (por ejemplo <0,0001 mg/ml) y en
un jugo gástrico simulado (por ejemplo 0,08 mg/ml) a 25ºC, pueden
formularse en una formulación de dosificación que es idónea y
aplicable a pacientes humanos. Tal formulación permite superar el
inconveniente de la práctica insolubilidad en el jugo intestinal
simulado de estos compuestos. La formulación de dosificación
preferida es una tableta de 400 mg de ingrediente activo.
Los compuestos de la fórmula I son compuestos
conocidos y se han descrito en el documento EP 1,035,115 como
antagonistas activos de receptores de NK1 para el tratamiento de
trastornos del SNC, como son la depresión, la ansiedad y la
emesis.
Un compuesto preferido de la fórmula I es el
compuesto
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
que tiene la fórmula estructural
y que presenta las insolubilidades
recién mencionadas, es decir, <0,0001 mg/ml en agua y soluciones
tampón acuosas de pH
3,0-7,0.
Con el objetivo principal de aumentar la
biodisponibilidad y disminuir los efectos secundarios, como son los
efectos causados por el alimento en una tableta de 400 mg, se ha
investigado una nueva estrategia de formulación galénica. Se ha
encontrado que la estrategia de la extrusión de masa fundida
caliente (HME) resuelve los problemas antes mencionados.
El objeto de la presente invención es un proceso
para la fabricación de una composición farmacéutica de tipo
tableta, en el que el ingrediente farmacéutico activo de la fórmula
I o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del
mismo y un poloxámero soluble en agua se procesan simultáneamente
mediante la extrusión de masa fundida caliente antes de mezclarlos
con los demás ingredientes y en el que la composición de tableta
puede recubrirse posteriormente con una composición que contenga un
sistema de recubrimiento de tipo película de liberación inmediata y
agua purificada.
Se ha encontrado que la estrategia de la
extrusión de masa fundida caliente (HME), en la que el ingrediente
activo y un poloxámero soluble en agua, por ejemplo el poloxámero
188 (Lutrol F68), un aglutinante de tableta y un agente humectante,
son los únicos componentes que se procesan a través de la extrusora,
conduce a una dispersión sólida microcristalina que tiene un tamaño
de partículas pequeño, una dispersabilidad aceptable de las
partículas y unas características de disolución que, cuando se
combinan con los demás excipientes, producen una tableta que tiene
las características de disolución deseadas en un fármaco.
Las siguientes definiciones de términos
generales que se emplean aquí se aplican con independencia de si los
términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Cabe señalar
que, tal como se emplean en la descripción y en las
reivindicaciones anexas, las formas singulares "un",
"una", "el" y "la" incluyen también a las formas
plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
El término "alquilo inferior" denota un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 7
átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de alquilo inferior
incluyen al metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo y similares.
El término "grupo alquileno" significa un
engarce alquilo inferior que está unido a otro grupo por cada uno
de sus dos extremos. Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno
incluyen al metileno, etileno, propileno y similares.
El término "alcoxi inferior" denota un
grupo alquilo ya definido antes, que está unido a través de un átomo
de oxígeno. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi inferior
incluyen al metoxi, etoxi, propoxi y similares.
El término "cicloalquilo" denota un grupo
carbocíclico saturado (p.ej. un anillo no aromático) que contiene
de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos
cicloalquilo incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y similares.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor o bromo.
Los auxiliares de proceso son excipientes que
mejoran la idoneidad de producción de la formulación, ya que
mejoran por ejemplo la fluidez y evitan la pegajosidad. Un tipo de
auxiliares de proceso es el "dióxido de silicio coloidal", una
sílice ahumada submicroscópica que tiene un tamaño de partícula del
orden de 15 nm. Es un polvo amorfo ligero, suelto, de color blanco
azulado, inodoro, insípido, no arenisco. Los ejemplos no limitantes
de dióxidos de silicio coloidal útiles para esta invención incluyen
al Aerosil 380 y Cab-O-Sil.
Los ejemplos no limitantes de cargas de
relleno/diluyentes de tableta incluyen al almidón, derivados de
almidón modificado, celulosa, sales de calcio, azúcar y alcoholes
del azúcar. El almidón es una sustancia que contiene amilasa y
amilopectina, dos polisacáridos basados en la
\alpha-glucosa. Un tipo de almidón que puede
utilizarse en esta invención es el almidón de maíz. Los ejemplos no
limitantes de almidonas de maíz que pueden utilizarse en esta
invención incluyen al Pure-Cote,
Pure-Bind, Pure-Dent,
Pure-Gel, Pure-Set, Melojel,
Meritena, Paygel55, Perfectamyl D6PH, Purity 21, Purity 826 y
Tablet White.
Un tipo de celulosa que puede utilizarse como
carga de relleno/diluyente es la celulosa microcristalina. La
"celulosa microcristalina" (MCC) es un polímero de origen
natural que contiene unidades glucosa unidas mediante en enlace
1-4\beta-glucosídico. La MCC puede
derivarse de un tipo especial de la alfa-celulosa.
Los ejemplos no limitantes de MCC que pueden utilizarse en esta
invención incluyen al Avicel, Vivapur, Vivacel, Emcocel. Un tipo de
alcohol de azúcar que puede utilizarse como carga de
relleno/diluyente de tableta es el manitol. Los ejemplos no
limitantes de manitol que pueden utilizarse en esta invención
incluyen al Parteck M 200.
En esta invención pueden utilizarse diferentes
tipos de desintegrantes, por ejemplo los polímeros NVP hinchables
con agua, la croscarmelosa y los derivados de celulosa. Un
"polímero NVP hinchable con agua" es un homoo heteropolímero
insoluble, hinchable, que contiene
N-vinilpirrolidona, p.ej. la
N-vinil-2-pirrolidona.
Las "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarcan las sales formadas por
reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, como son el ácido
clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los "poloxámeros solubles en agua" son
copolímeros de bloques de óxido de etileno, es decir polioxietileno
(POE) y óxido de propileno, es decir, polioxipropileno (POP), que
son solubles en agua y se utilizan como agentes humectantes en las
formulaciones farmacéuticas. Los ejemplos no limitantes de
poloxámeros útiles para la presente invención incluyen al Lutrol
F68 (poloxámero 188).
La "extrusión" es un proceso que convierte
un material en bruto en un producto de forma y densidad uniformes
después de obligarlo a pasar por una boquilla moldeadora en
condiciones controladas.
La presente invención proporciona una
composición que contiene un material extruido de una masa fundida
caliente, que contiene un compuesto de la fórmula I y un poloxámero
soluble en agua. La invención proporciona en particular una
composición que contiene un material extruido de masa fundida
caliente, que contiene un compuesto de la fórmula I, por ejemplo el
clorhidrato de la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutira-mida
y un poloxámero soluble en agua, por ejemplo el Lutrol F68.
\newpage
La nueva composición farmacéutica de tabletas
contiene:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Un ejemplo representativo de composición de
recubrimiento contiene:
\vskip1.000000\baselineskip
El proceso de fabricación de una composición
farmacéutica de tipo tableta según la presente invención consta de
los pasos siguientes:
1) mezclar el ingrediente farmacéuticamente
activo con un poloxámero soluble en agua,
2) fabricar el material extrusionado de masa
fundida caliente a partir de la mezcla pulverulenta del paso 1,
3) pasar el material extruido a través de una
máquina tamizadora con el fin de obtener un material molido, para
ello puede ser necesario más de un paso de tamizado con el fin de
obtener material dentro del intervalo deseado de tamaños de
partícula,
4) mezclar el material extruido molido del paso
3 en primer lugar con la(s) carga(s) de relleno y un
desintegrante,
5) preparar la mezcla final mezclando la mezcla
resultante del paso 4 con los auxiliares de proceso y lubricantes
y
6) comprimir la mezcla final, obtenida en el
paso 5, con el fin de obtener tabletas.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo más específico, el proceso consta de los
pasos siguientes:
- Se introduce en una mezcladora, p.ej. una
mezcladora PK, Bin o Bohle, el 50% del ingrediente farmacéuticamente
activo/sustancia farmacéutica.
- Se añade el poloxámero soluble en agua y
entonces se añade el resto de la sustancia farmacéutica.
- Se mezclan estos materiales durante 30
minutos.
- Se traslada la mezcla pulverulenta del paso 3
a una extrusora de masa fundida caliente (p.ej. Leistritz) empleando
una alimentación de tipo tolva (p.ej. K-Tron Soder)
y se pasa la mezcla pulverulenta por la extrusora de masa fundida
caliente.
- Se recoge a temperatura ambiente el producto
de la extrusión de la masa fundida caliente.
- A continuación se pasa el material extruido en
primer lugar a través de una máquina tamizadora, p.ej. FitzMill,
utilizando cuchillas de avance de velocidad lenta a través de un
tamiz del nº 3 y después cuchillas de avance de velocidad media a
través de un tamiz del nº 2.
- Se introduce aproximadamente el 50% del
material molido en una mezcladora PK u otra equivalente junto con la
carga de relleno (p.ej. Avicel PH 102 o Parteck M 200, después de
haberlos pasado por un tamiz de mallas del nº 40), el almidón de
maíz, el desintegrante (p.ej. Polyplasdone XL) y otros excipientes
(p.ej. Aerosil, 380 después de haberlo pasado por un tamiz de mallas
del nº 12) y después se añade el resto de material molido y se
mezclan durante 30 minutos.
- Se retira aproximadamente el 50% de la mezcla
pulverulenta y se añade el lubricante (p.ej. estearato magnésico,
después de haberlo pasado por un tamiz de mallas del nº 40) al resto
del material de la mezcladora y entonces se añade el resto de la
mezcla pulverulenta que se había retirado y se mezclan durante 5
minutos y
- se comprime la mezcla final para obtener
tabletas, empleando por ejemplo cuños de forma oval de 0,738'' x
0,344''.
\newpage
Los núcleos pueden revestirse del modo
siguiente:
1) En un recipiente de acero inoxidable se
dispersa el sistema completo de película de recubrimiento, p.ej. el
Opadry Yellow, en agua purificada mezclándolos durante 45 minutos
hasta lograr la dispersión completa y formar una suspensión de
recubrimiento,
2) se colocan los núcleos en una sartén
perforada de recubrimiento y se calienta con chorro de aire a 45º
+/- 5ºC con agitación intermitente, hasta que el aire de salida
alcanza los 40º +/- 5ºC,
3) a continuación se eleva la temperatura de
entrada a 60º +/-5ºC y se recubren los núcleos con la suspensión de
recubrimiento, agitando continuamente y empleando un sistema de
pulverización por aire que permite aplicar una cierta cantidad de
película de recubrimiento (aprox. del 2 al 5% del peso de la
tableta) sobre la base seca de la tableta,
4) se secan las tabletas recubiertas por
agitación hasta que el contenido de humedad se sitúe por debajo del
2% y
5) se enfrían las tabletas a temperatura
ambiente y se almacenan en envases herméticos que tienen dos capas
de polietileno.
Claims (14)
1. Un proceso para la fabricación de una
composición farmacéutica de tipo tableta, en el que el ingrediente
farmacéuticamente activo de la fórmula I
en la
que
- R
- es alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluormetilo,
- R^{1}
- es halógeno o hidrógeno; y, cuando p es 1, R^{1}, además de los sustituyentes anteriores, puede combinarse con R para formar un resto -CH=CH-CH=CH-;
R^{2} y R^{2'} con
independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, trifluormetilo,
alcoxi inferior o
ciano;
y, cuando n es 1, R^{2} y
R^{2'}, además de los sustituyentes anteriores puede formar un
resto -CH=CH-CH=CH-, sin sustituir o sustituido por
uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo inferior y alcoxi
inferior;
R^{3} y R^{3'} son hidrógeno,
alquilo inferior o, junto con el átomo de carbono al que están
unidos, forman un grupo
cicloalquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno,
-N(R^{5})(CH_{2})_{n}OH,
-N(R^{5})S(O)_{2}-alquilo
inferior,
-N(R^{5})S(O)_{2}-fenilo,
-N=CH-N(R^{5})_{2},
-N(R^{5})C(O)R^{5},
7
- R^{5}
- es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo, o alquilo inferior;
- R^{6}
- es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}COO-(R), -N(R^{5})CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}CN, -(CH_{2})_{n}O (CH_{2})_{n}OH, -CHO o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y uno de los átomos de carbono de dicho anillo está sin sustituir o sustituido por un grupo oxo, dicho anillo heterocíclico está unido directamente al resto de la molécula o está unido mediante un grupo alquileno;
- X
- es -C(O)N(R^{5})-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -N(R^{5})C(O)- o -N(R^{5}) (CH_{2})_{m}-;
n, p y q con independencia entre sí
son un número de 1 a
4;
- m
- es el número 1 ó 2; y
\newpage
"alquilo inferior" denota un grupo alquilo
de cadena lineal o ramificada conteniendo de 1 a 7 átomos de
carbono;
y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables del mismo,
y un poloxámero soluble en agua se procesan
simultáneamente por extrusión de masa fundida caliente, antes de
mezclarse con los demás ingredientes, y en el que la composición de
la tableta puede revestirse posteriormente con una composición que
consta de un sistema de recubrimiento de tipo película de liberación
inmediata y agua purificada.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso para la fabricación de una
composición farmacéutica de tipo tableta según la reivindicación 1,
que consiste en los pasos siguientes:
1) mezclar el ingrediente farmacéuticamente
activo con un poloxámero soluble en agua,
2) fabricar el material extrusionado de masa
fundida caliente a partir de la mezcla pulverulenta del paso 1,
3) pasar el material extruido a través de una
máquina tamizadora con el fin de obtener un material molido. Puede
ser necesario más de un paso de tamizado con el fin de obtener
material dentro del intervalo deseado de tamaños de partícula,
4) mezclar el material extruido molido del paso
3 en primer lugar con la(s) carga(s) de relleno y un
desintegrante,
5) preparar la mezcla final mezclando la mezcla
resultante del paso 4 con los auxiliares de proceso y lubricantes
y
6) comprimir la mezcla final, obtenida en el
paso 5, con el fin de obtener tabletas.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una composición farmacéutica de tipo tableta,
fabricada con arreglo a las reivindicaciones 1 ó 2, que
contiene:
4. Una composición farmacéutica de tipo tableta
según la reivindicación 3, en la que la tableta contiene 400 mg de
un ingrediente activo de la fórmula I.
5. Una composición farmacéutica de tipo tableta
según la reivindicación 3, en la que el ingrediente activo es la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
6. Una composición farmacéutica de tipo tableta
según la reivindicación 3, en la que el poloxámero soluble en agua
es un copolímero de bloques de óxido de etileno (POE) o de óxido de
propileno (POP).
7. Una composición farmacéutica de tipo tableta
según la reivindicación 6, en la que el poloxámero soluble en agua
es el Lutrol F68.
8. Una composición farmacéutica de tipo tableta
según la reivindicación 3, en la que la carga de relleno es una
mezcla de almidón de maíz, celulosa microcristalina y alcoholes de
azúcar.
9. Una composición farmacéutica de tipo tableta
según la reivindicación 8, en la que la carga de relleno es
Pure-Cote o Pure-Bind o
Pure-Dent o Pure Gel o Pure-Set o
Melojel o Meritena o Paygel55 o Perfectamyl D6PH o Purity 21 o
Purity 82 6 o Tablet White y Avicel o Vivapur o Vivacel o Emcocel y
Parteck M 200.
10. Una composición farmacéutica de tipo tableta
según la reivindicación 3, en la que el auxiliar de proceso es el
dióxido de silicio coloidal.
11. Una composición farmacéutica de tipo tableta
según la reivindicación 10, en la que el auxiliar de proceso es el
Aerosil 380 o el Cab-O-Sil.
12. Una composición farmacéutica de tipo tableta
según la reivindicación 3, en la que el desintegrante es el
Polyplasdone XL.
13. Una composición farmacéutica de tipo tableta
según la reivindicación 3, en la que el lubricante es el estearato
magnésico.
14. Una composición farmacéutica de tipo tableta
según la reivindicación 3, que contiene:
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2014
- 2014-12-09 HK HK14112383.4A patent/HK1198914A1/xx unknown
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