CN117597327A - 药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及具有一种或多种性质的氯硝柳胺化合物(或其药学上可接受的盐和/或共结晶，例如氯硝柳胺)，所述一种或多种性质包括但不限于：特定纯度(例如，高于约99.0％的化学纯度)和特定粒径(例如，特定粒径分布和/或特定粒径范围和/或比表面积范围)。在一个方面，本文所述的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)可形成组合物、剂型(例如，单位剂型)等的一部分，其适合口服给予。本公开还涉及制造和使用其的方法。

Description

药物制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年10月18日提交的美国临时申请62/923,290的权益，通过引用将该申请全文纳入本文。
技术领域
本公开涉及具有一种或多种性质的氯硝柳胺化合物(或其药学上可接受的盐和/或共结晶，例如氯硝柳胺)，所述一种或多种性质包括但不限于：特定纯度(例如，高于约99.0％的化学纯度)或特定粒径(例如，特定粒径分布和/或特定粒径范围和/或比表面积范围)。在一个方面，本文所述的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)可形成组合物、剂型(例如，单位剂型)等的一部分，其适合口服给予。本公开还涉及制造和使用其的方法。
背景技术
溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)是人类主要的慢性炎症性肠病(IBD)。这些疾病本质上是自身免疫性的，并且在没有感染的情况下发生。IBD影响多达2,000,000名美国人(每年增加约15％)，并且与不可接受的高发病率和死亡率相关。IBD也是美国医疗保健系统的一个重大负担，因为最有效的治疗方法是成本相当高的生物药物。
IBD是由于环境刺激、微生物因素和肠道免疫系统之间的复杂相互作用介导的遗传易感个体中不适当的免疫反应的结果。IBD的标志是过度的免疫反应，直接或通过可溶性促炎介质的释放介导胃肠组织损伤。
T细胞是一种浸润肠黏膜的免疫细胞，是IBD中胃肠道组织损伤的关键驱动因素。这些细胞在肠黏膜中持续存在并积聚，因为旨在检查或消除活化T细胞的正常生理机制在IBD的情况下不起作用。虽然IBD中T细胞积累的确切基础尚未完全阐明，但微生物刺激的慢性激活以及胃肠道组织炎症部位的细胞因子环境被认为是重要的。不管这些细胞如何持续存在，增强肠黏膜中的T细胞死亡与IBD的消退和对管理IBD功能最有效的药物(部分)有关，这通过杀死肠道中的致病性T细胞而实现。
尽管不同形式的IBD表现出病理生理和临床差异，但管理IBD的治疗方法有许多共同点。IBD的医疗管理主要是经验性的，使用抗炎或免疫抑制药物。水杨偶氮磺吡啶和5-氨基水杨酸用于治疗轻度IBD，如果可以实现疾病缓解，则作为维持治疗。皮质类固醇用于中度至重度疾病的患者。然而，临床缓解只能在约60％的患者中获得，并且只有大约一半的患者在停止治疗后仍处于缓解状态。最后一点很重要，因为长期使用皮质类固醇会带来严重副作用的重大风险。
免疫抑制药物也可用于治疗中度至重度IBD病例，通常作为类固醇治疗的替代品。然而，免疫抑制药物(如硫唑嘌呤)通常不能确保症状得到控制，并且治疗伴随着许多禁忌症和严重的副作用。
通常在治疗IBD中表现出最佳疗效的药物是全身给予(通过注射或输注)阻断TNF-α的单克隆抗体，其是一种在所有形式的IBD(例如，UC、CD、移植物抗宿主病、乳糜泻、医源性结肠炎，如检查点抑制剂引起的结肠炎等)过程中过度产生的促炎细胞因子。在IBD的情况下降低TNF-α水平有两个后果。首先，作为一种炎症细胞因子，TNF-α介导组织损伤。其次，高水平的TNF-α有助于导致T细胞存活的疾病，而阻断TNF-α活性最终会导致T细胞死亡。事实上，像英夫利昔单抗这样的抗TNF-α药物诱导细胞死亡可以预测患者的临床改善。
尽管有效，但使用抗TNF-α药物与严重的全身副作用有关，包括潜伏病原体的重新激活、超敏现象、癌症和自身抗体的形成。一些患者天生就对抗TNF-α药物产生抗药性，随着时间的推移，几乎有一半确实表现出反应的患者会产生抗药性。
从上述内容可以清楚地看出，与标准护理相比，需要更有效、毒性更小、更便宜和更方便管理的新药来治疗IBD。
氯硝柳胺(5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-氢苯甲酰胺)是一种卤代水杨酰苯胺，属于一组称为驱虫药的药物。驱虫药是用于治疗蠕虫感染的药物。氯硝柳胺具有低全身生物利用度和出色的安全性，用于治疗宽或鱼绦虫、矮绦虫和牛肉绦虫感染。据信，氯硝柳胺抑制氧化磷酸化并刺激绦虫类(例如绦虫)线粒体中的三磷酸腺苷酶活性，在体外和体内杀死绦虫的头节和近端节段(参见Li,Y.等人，Cancer Lett.2014 349,8-14。)。
口服给予是药物给予的优选途径之一，因为该途径通常方便且患者可接受。在这种类型的给予中，药物物质通常需要穿过至少一个膜被吸收。在药物物质是固体口服剂型的一部分的情况下，药物物质的吸收通常在固体口服剂型溶解后发生。上述情况有时会对药物的药代动力学产生相当大的影响，并可能导致药物吸收的实际量减少。
发明内容
本公开涉及具有一种或多种性质的氯硝柳胺化合物(或其药学上可接受的盐和/或共结晶，例如，氯硝柳胺或其药学上可接受的盐和/或共结晶)，所述一种或多种性质包括但不限于：特定纯度(例如，高于约99.0％的化学纯度)或特定粒径(例如，特定粒径分布和/或特定粒径范围和/或比表面积范围)。在一个方面，本文所述的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)可形成组合物、剂型(例如，单位剂型)等的一部分，其适合口服给予。有利地和出乎意料地，将本文所述的具有降低的粒径的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)给予(例如，口服给予)对象提供了对象中相对于高的结肠暴露。因此，本文所述的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)可用于治疗多种胃肠(“GI”)相关适应症，例如炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩病)。本公开还涉及制造和使用氯硝柳胺化合物的方法。
在一个方面，本公开涉及高纯度氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本公开涉及高纯度氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐：
在一些实施方式中，高纯度氯硝柳胺化合物例如氯硝柳胺是有用的起始材料，例如，用于具有降低的粒径范围(例如，通过测量粒径分布确定)的氯硝柳胺化合物例如氯硝柳胺的制备。
在一个方面，本公开涉及具有降低的粒径(例如，具有降低的粒径范围，具有降低的粒径分布)的氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本公开涉及具有降低的粒径(例如，具有降低的粒径范围，具有降低的粒径分布)的氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐：
在一个方面，本公开涉及具有降低的粒径(例如，具有降低的粒径范围，具有降低的粒径分布)的高纯度氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本公开涉及具有降低的粒径(例如，具有降低的粒径范围，具有降低的粒径分布)的高纯度氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐：
在另一个方面，本公开涉及共结晶，其包括氯硝柳胺化合物(例如，具有任一种或多种或本文所述的性质的氯硝柳胺)、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的共形成物。在一些实施方式中，如本文任何地方所述，共结晶具有降低的粒径(例如，共结晶本身可被减小为具有本文所述的氯硝柳胺化合物的降低的粒径范围和/或降低的粒径分布)。
共形成物的非限制性实例包括1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂(例如，艾曲莫德(etrasimod)或奥扎莫德(ozanimod))；甾体抗炎药(例如，倍氯米松(beclomethasone)17或布地奈德(budesonide))；非甾体抗炎药(例如，5-ASA)；受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂(例如，GSK2982772)；EP4调节剂(例如，KAG-308)；toll样受体(例如，TLR4，TLR9)调节剂(例如，JKB-122，可比托莫德(cobitolimod))；Janus激酶(JAK)抑制剂(例如，TD-1473，托法替尼(tofacitinib)，乌帕替尼(upadacitinib)，非戈替尼(filgotinib)，PF-06651600，和PF-06700841)；羊毛硫氨酸合成酶C样2(LANCL2)调节剂(例如，BT-11)；磷脂酰胆碱(例如，LT-02)；整合素(例如，α4整合素)调节剂(例如，AJM-300(卡泰司特(carotegrast)))；Smad7调节剂(例如，蒙格生(mongersen))；磷酸二酯酶4(PDE4)调节剂(例如，阿普斯特(apremilast))；肿瘤进展位点2(TPL2)抑制剂(例如，GS-4875)；酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂(例如，BMS-986165，PF-06700841，和PF-06826647)；和TEC激酶抑制剂(例如，PF-06651600)。
本文公开和要求保护的主题部分基于以下发现：氯硝柳胺可被纯化到超过目前纯度基准的水平，例如含有相对少量的常见杂质，如以下一种或多种：5-氯-水杨酸，2-氯-4硝基-苯胺，和水合氯硝柳胺固体形式。在一些实施方式中，存在相对少量的2-氯-4硝基苯胺(已知其有时表现出诱变特性)。
本文公开和要求保护的主题也部分地且独立地基于以下令人惊讶的发现：降低氯硝柳胺的粒径导致结肠组织中氯硝柳胺的局部暴露显著增加。例如，发现直肠给予粒径分布D(0.9)约5μm的氯硝柳胺在结肠组织中提供了比粒径分布D(0.9)约30μm的氯硝柳胺高约200倍的氯硝柳胺的局部浓度。
因此，本文所述的具有降低的粒径的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)可因此容易且高效地给予，使得给予的氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)在胃肠道例如结肠中的最终局部生物利用度相对较高(例如与给予的氯硝柳胺化合物(例如氯硝柳胺)的最终全身生物利用度相比)。在所需治疗区域(例如，胃肠道，例如结肠)局部(非全身)给予氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)显著降低了患者经历与某些当前护理标准相关的全身毒性的可能性。另外且有利地，预期在胃肠道(例如结肠)中实现所需API水平所需的降低粒径的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)的量将小于具有较大粒径的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)所需的量。
因此，在一些实施方式中，本文所述的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)(例如，降低的粒径的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺))可以将氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)靶向递送至胃肠道的某些区域(例如结肠，例如升结肠和/或横结肠和/或远端结肠)。在一些实施方式中，向对象给予(例如，口服给予)本文所述的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)会在对象的胃肠道(例如结肠，如上文)中产生高于对象血浆室中氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)的浓度的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)的局部浓度，从而例如，更有效地向胃肠道(如上文)中的病变组织提供氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)，并降低与高全身性氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)暴露(例如，毒性)相关的风险。此外，使用本文所述的降低粒径的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)的较低剂量可潜在地实现前述目标。
鉴于上述优点和特征，本文所述的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)、方法和组合物也有望在不同的患者群体中起作用和/或对细胞死亡机制中的阻断不太敏感。此外，利用传统小分子(如氯硝柳胺)的能力有助于降低成本并促进患者给予。
在一些实施方式中，本文所述的方法和组合物适合用于与各种其他治疗方案(例如，化学疗法和/或放射疗法)的联合疗法。在某些实施方式中，本文所述的化学实体和方法可用于治疗由此类治疗方案产生的副作用，例如由化学治疗性免疫调节剂(例如检查点抑制剂)诱导的炎症性肠病，其在一些情况下可能非常严重。
在某些实施方式中，本文所述的方法和组合物适合用于与一种或多种其他治疗剂的联合治疗。例如，用于治疗或预防炎症性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)的治疗剂。其他的治疗剂的非限制性实例包括：1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂(例如，艾曲莫德(etrasimod)或奥扎莫德(ozanimod))；甾体抗炎药(例如，倍氯米松(beclomethasone)17或布地奈德(budesonide))；非甾体抗炎药(例如，5-ASA)；受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂(例如，GSK2982772)；EP4调节剂(例如，KAG-308)；toll样受体(例如，TLR4，TLR9)调节剂(例如，JKB-122，可比托莫德(cobitolimod))；Janus激酶(JAK)抑制剂(例如，TD-1473，托法替尼(tofacitinib)，乌帕替尼(upadacitinib)，非戈替尼(filgotinib)，PF-06651600，和PF-06700841)；羊毛硫氨酸合成酶C样2(LANCL2)调节剂(例如，BT-11)；磷脂酰胆碱(例如，LT-02)；整合素(例如，α4整合素)调节剂(例如，AJM-300(卡泰司特(carotegrast)))；Smad7调节剂(例如，蒙格生(mongersen))；磷酸二酯酶4(PDE4)调节剂(例如，阿普斯特(apremilast))；肿瘤进展位点2(TPL2)抑制剂(例如，GS-4875)；酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂(例如，BMS-986165，PF-06700841，和PF-06826647)；和TEC激酶抑制剂(例如，PF-06651600)。
此外，本文所述的化学实体、方法和组合物也预期可用于某些抗治疗的患者群体，例如对抗TNFα疗法(例如修美乐，恩利，类克)的治疗或抗整合素治疗(例如，安吉优，依曲利珠单抗(Etrolizumab))或皮质类固醇无反应或有抗性的患者群体。
在个一方面，提供了用于诱导对象的(例如消化道和/或胃肠道(GI)中的)一种或多种T细胞的细胞死亡的方法。该方法包括使一种或多种T细胞与有效量的氯硝柳胺化合物或其药学上可接受的盐和/或共结晶接触；例如，如本文所述的具有降低的粒径(例如，具有降低的粒径范围，具有降低的粒径分布)的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐和/或共结晶(例如，氯硝柳胺化合物，例如氯硝柳胺)。在实施方式中，氯硝柳胺化合物如氯硝柳胺，具有或进一步具有高化学纯度。
在另一方面，提供了用于治疗患有与对象的(例如消化道和/或胃肠道(GI)中的)一种或多种T细胞的不受调节的(异常的、升高的)募集和/或滞留相关的病症的方法。氯硝柳胺化合物或其药学上可接受的盐和/或共结晶；例如，如本文所述的具有降低的粒径(例如，具有降低的粒径范围，具有降低的粒径分布)的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐和/或共结晶(例如，氯硝柳胺化合物，例如氯硝柳胺)。在实施方式中，氯硝柳胺化合物如氯硝柳胺，具有或进一步具有高化学纯度。在一些实施方式中，所述方法包括口服给予氯硝柳胺化合物。
在一些实施方式中，至少一些所述T细胞位于对象的小肠中(例如，在小肠的回肠部分中)。因此，本文所述的方法可用于例如治疗炎症性肠病，例如克罗恩病。
在一些实施方式中，至少一些所述T细胞位于对象的结肠中。因此，本文所述的方法可用于例如治疗炎症性肠病，例如溃疡性结肠炎。
在另一方面，提供了在有需要的对象中治疗以异常炎症反应为特征的病症(或其一种或多种症状)的方法(例如，自身免疫性疾病，例如，结肠炎，例如，自身免疫性结肠炎，例如，炎症性肠病，例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)。该方法包括向对象给予(例如，口服)有效量的氯硝柳胺化合物或其药学上可接受的盐和/或共结晶；例如，如本文所述的具有降低的粒径(例如，具有降低的粒径范围，具有降低的粒径分布)的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐和/或共结晶(例如，氯硝柳胺化合物，例如氯硝柳胺)。在实施方式中，如本文所述的氯硝柳胺化合物如氯硝柳胺，具有或进一步具有高化学纯度。
在另一方面，提供了用于治疗对象的结肠炎(或其一种或多种症状)的方法。该方法包括向对象给予有效量的氯硝柳胺化合物或其药学上可接受的盐和/或共结晶；例如，如本文所述的具有降低的粒径(例如，具有降低的粒径范围，具有降低的粒径分布)的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐和/或共结晶(例如，氯硝柳胺化合物，例如氯硝柳胺)。在实施方式中，如本文所述的氯硝柳胺化合物如氯硝柳胺，具有或进一步具有高化学纯度。
在另一方面，提供了用于治疗自身免疫性疾病、癌症、代谢紊乱、心血管疾病、与微生物(例如，病毒或细菌)感染相关的病症、过敏性疾病、与NF-κB活化和/或炎性细胞因子产生相关的病症、由水通道蛋白介导的病症或神经变性或精神疾病的方法。该方法包括向对象给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或共结晶。在一些实施方式中，所述方法包括口服给予式(I)的化合物。在一些实施方式中，所述方法包括直肠(例如，通过灌肠)给予式(I)的化合物。
实施方式可以包括以下特征中的一个或多个。
氯硝柳胺化合物，如氯硝柳胺，可以口服给予。
所述对象可以是人。
该病症可能与对象胃肠道(GI)中一种或多种T细胞的不受调节的(例如异常或升高的)募集和/或滞留有关。
该病症可能与对象胃肠道(GI)中一种或多种T细胞的不受调节的(例如异常或升高的)活化有关。
这种情况可能是结肠炎。例如，该病症可以是自身免疫性结肠炎；该病症可以是炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎或克罗恩病)。该病症可以是医源性自身免疫性结肠炎。
该病症可以是由一种或多种化疗剂诱导的结肠炎(例如，医源性自身免疫性结肠炎)。
一种或多种化疗剂中的至少一种可以是化疗免疫调节剂，如免疫检查点抑制剂。该免疫检查点抑制剂可以是靶向选自下组的免疫检查点受体的抑制剂：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1–PD-L1、PD-1–PD-L2、白细胞介素-2(IL-2)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IL-10、转化生长因子-β(TGFβ)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9–TIM3、磷脂酰丝氨酸–TIM3、淋巴细胞激活基因3蛋白(LAG3)、MHC II类–LAG3、4-1BB–4-1BB配体、OX40–OX40配体、GITR、GITR配体-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25–TL1A、CD40L、CD40–CD40配体、HVEM–LIGHT–LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM–BTLA–CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS–ICOS配体、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2–TMIGD2、丁酰肌醇、包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT和PVR家族成员、KIR、ILT和LIR、NKG2D和NKG2A、MICA和MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷–CD39–CD73、CXCR4–CXCL12、磷脂酰丝氨酸、TIM3、磷脂酰丝氨酸–TIM3、SIRPA–CD47、VEGF、神经纤毛蛋白、CD160、CD30、和CD155。免疫检查点抑制剂可选自下组：乌瑞芦单抗(Urelumab)、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、伐立鲁单抗(Varlilumab)、CP-870893、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)(PD1)、纳武单抗(Nivolumab)(PD1)、阿替利珠单抗(Atezolizumab)(原称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、阿维鲁单抗(Avelumab)(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、利瑞鲁单抗(Lirilumab)、IPH2201、依米妥珠单抗(Emactuzumab)、INCB024360、Galunisertib、乌洛鲁单抗(Ulocuplumab)、BKT140、巴维妥昔单抗(Bavituximab)、CC-90002、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、和MNRP1685A、和MGA271。该免疫检查点抑制剂可以是靶向CTLA-4的抑制剂。该免疫检查点抑制剂可以是抗体。该抗体可以是伊皮木单抗(ipilimumab)或曲美木单抗(tremelimumab)。该免疫检查点抑制剂可选自纳武单抗(Nivolumab)、兰布罗珠单抗(lambroizumab)、和BMS-936559。
该病症可以选自乳糜泻、肠易激综合征、粘膜炎、葡萄膜炎、放射性肠炎、类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病、银屑病、皮肤T细胞淋巴瘤、急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病。
该方法还可以包括给予一种或多种另外的治疗剂。
例如，用于治疗或预防炎症性肠病(IBD)(例如、克罗恩病、溃疡性结肠炎)的治疗剂，例如、1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂(例如、艾曲莫德(etrasimod)或奥扎莫德(ozanimod))；甾体抗炎药(例如、倍氯米松(beclomethasone)17或布地奈德(budesonide))；非甾体抗炎药(例如、5-ASA)；受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂(例如、GSK2982772)；EP4调节剂(例如、KAG-308)；toll样受体(例如、TLR4、TLR9)调节剂(例如、JKB-122、可比托莫德(cobitolimod))；Janus激酶(JAK)抑制剂(例如、TD-1473、托法替尼(tofacitinib)、乌帕替尼(upadacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、PF-06651600、andPF-06700841)；羊毛硫氨酸合成酶C样2(LANCL2)调节剂(例如、BT-11)；磷脂酰胆碱(例如、LT-02)；整合素(例如、α4整合素)调节剂(例如、AJM-300(卡泰司特(carotegrast)))；Smad7调节剂(例如、蒙格生(mongersen))；磷酸二酯酶4(PDE4)调节剂(例如、阿普斯特(apremilast))；肿瘤进展位点2(TPL2)抑制剂(例如、GS-4875)；酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂(例如、BMS-986165、PF-06700841、和PF-06826647)；和/或TEC激酶抑制剂(例如、PF-06651600)。
作为另一个实例，该一种或多种治疗剂可以是：布地奈德；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢素；柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪氧合酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗IL-1单克隆抗体；抗IL-6单克隆抗体(例如，抗IL-6受体抗体和抗IL-6抗体)；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶-咪唑化合物；如本文所述的TNF拮抗剂；IL-4，IL-10，IL-13和/或TGF beta，细胞因子或其激动剂(例如，激动剂抗体)；IL-11；葡糖苷酸或右旋糖苷偶联的泼尼松龙的前药，地塞米松或布地奈德(budesonide)；ICAM-1反义硫代磷酸寡核苷酸(ISIS 2302；伊希斯制药公司)；可溶性补体受体1(TP10；T细胞科学公司)；缓释美沙拉秦；甲氨蝶呤；血小板活化因子(PAF)的拮抗剂；环丙沙星；和/或利多卡因。
作为进一步的实例，一种或多种另外的治疗剂可以是用于治疗自身免疫性结肠炎的治疗剂和/或方案。非限制性实例皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、地芬诺酯/阿托品、英夫利昔单抗、洛哌丁胺、美沙拉秦、TIP60抑制剂(参见、例如、美国专利申请公开第2012/0202848))、和维得利珠单抗(vedolizumab)。
作为进一步的实例，一种或多种另外的治疗剂可以是用于治疗医源性自身免疫性结肠炎的治疗剂和/或方案。非限制性实例包括皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、地芬诺酯/阿托品、英夫利昔单抗、洛哌丁胺、TIP60抑制剂(参见、例如、美国专利申请公开第2012/0202848))、和维得利珠单抗(vedolizumab)。
作为进一步的实例，一种或多种另外的治疗剂可以是用于治疗由一种或多种化疗剂引起的结肠炎的治疗剂和/或方案。非限制性实例包括皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、地芬诺酯/阿托品、英夫利昔单抗、洛哌丁胺、美沙拉秦、TIP60抑制剂(参见、例如、美国专利申请公开第2012/0202848))、和维得利珠单抗(vedolizumab)。
作为进一步的实例，一种或多种另外的治疗剂可以是用于治疗用过继细胞疗法治疗引起的结肠炎的治疗剂和/或方案。非限制性实例包括皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、地芬诺酯/阿托品、英夫利昔单抗、洛哌丁胺、TIP60抑制剂(参见、例如、美国专利申请公开第2012/0202848))、和维得利珠单抗(vedolizumab)。
作为进一步的实例，一种或多种另外的治疗剂可以是用于治疗与一种或多种同种免疫疾病相关的结肠炎的治疗剂和/或方案。非限制性实例包括皮质类固醇(例如，布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、柳氮磺吡啶、和二十碳烯酸。
作为进一步的实例，一种或多种另外的治疗剂可以是用于治疗放射性肠炎的治疗剂和/或方案。非限制性实例包括替度鲁肽(teduglutide)、氨磷汀(amifostine)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(例如、贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、和泉多普利(trandolapril))、益生菌(probiotics)、硒补充剂、他汀类(例如、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、和匹伐他汀(pitavastatin))、硫糖铝、和维生素E。
作为进一步的实例，一种或多种另外的治疗剂可以是用于治疗胶原性结肠炎的治疗剂和/或方案。非限制性实例包括6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、次水杨酸铋、消胆胺、考来替泊(ColestiPol)、皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、洛哌丁胺、美沙拉秦、甲氨蝶呤、和柳氮磺吡啶。
作为进一步的实例，一种或多种另外的治疗剂可以是用于治疗淋巴细胞性结肠炎的治疗剂和/或方案。非限制性实例包括6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、次水杨酸铋、齿叶乳香(Boswellia serrata)提取物、消胆胺、考来替泊(ColestiPol)、皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、粪便微生物移植、洛哌丁胺、美沙拉秦、甲氨蝶呤、益生菌(probiotics)、和柳氮磺吡啶。
作为进一步的实例，一种或多种另外的治疗剂可以是用于治疗显微结肠炎的治疗剂和/或方案。非限制性实例包括6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、次水杨酸铋、齿叶乳香(Boswelliaserrata)提取物、消胆胺、考来替泊(ColestiPol)、皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、粪便微生物移植、洛哌丁胺、美沙拉秦、甲氨蝶呤、益生菌(probiotics)、和柳氮磺吡啶。
作为进一步的例子，一种或多种另外的治疗剂可以是用于治疗UC的治疗剂和/或方案。非限制性实例包括AbGn-168H、ABT-494、ABX464、阿普斯特(apremilast)、PF-00547659、PF-06687234、6-巯基嘌呤、阿达木单抗(adalimumab)、硫唑嘌呤、柏替木单抗(bertilimumab)、布雷库单抗(brazikumab)(MEDI2070)、可比托莫德(cobitolimod)、赛妥珠单抗聚乙二醇(certolizumab pegol)CP-690/550、皮质类固醇(例如、multimax布地奈德(budesonide)、Methyl泼尼松龙)、环孢素、E6007、艾曲莫德(etrasimod)、依曲利珠单抗(Etrolizumab)、粪便微生物移植、非戈替尼(figlotinib)、古塞奇尤单抗(guselkumab)、戈利木单抗(golimumab)、IL-2、IMU-838、英夫利昔单抗、基质金属蛋白酶9(MMP9)抑制剂(例如、GS-5745)、美沙拉秦、美沙拉秦、米吉珠单抗(mirikizumab)(LY3074828)、RPC1063、瑞莎珠单抗(risankizumab)(BI6555066)、SHP647、柳氮磺吡啶、TD-1473、TJ301、替拉珠单抗(tildrakizumab)(MK 3222)、托法替尼(tofacitinib)、托法替尼(tofacitinib)、乌司奴单抗(ustekinumab)、UTTR1147A、和维得利珠单抗(vedolizumab)。
作为进一步的例子，一种或多种另外的治疗剂可以是用于治疗克罗恩病(CD)的治疗剂和/或方案。非限制性实例包括阿达木单抗(adalimumab)、自体CD34选择的外周血干细胞移植、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、赛妥珠单抗聚乙二醇(certolizumab pegol)皮质类固醇(例如、强的松)、依曲利珠单抗(Etrolizumab)、E6011、粪便微生物移植、非戈替尼(figlotinib)、古塞奇尤单抗(guselkumab)、英夫利昔单抗、IL-2、JAK抑制剂、基质金属蛋白酶9(MMP 9)抑制剂(例如、GS-5745)、MEDI2070、美沙拉秦、甲氨蝶呤、那他珠单抗(natalizumab)、奥扎莫德(ozanimod)、RHB-104、利福昔明(rifaximin)、瑞莎珠单抗(risankizumab)、SHP647、柳氮磺吡啶、沙利度胺(thalidomide)、乌帕替尼(upadacitinib)、V565、和维得利珠单抗(vedolizumab)。
作为进一步的例子，一种或多种另外的治疗剂可以是用于治疗IBD的治疗剂和/或方案。非限制性实例包括6-巯基嘌呤、AbGn-168H、ABX464、ABT-494、阿达木单抗(adalimumab)、AJM300、阿利福生(alicaforsen)、AMG139、安芦珠单抗(anrukinzumab)、阿普斯特(apremilast)、ATR-107(PF0530900)、自体CD34选择的外周血干细胞移植、硫唑嘌呤、柏替木单抗(bertilimumab)、BI 655066、BMS-936557、赛妥珠单抗聚乙二醇(certolizumab pegol)可比托莫德(cobitolimod)、皮质类固醇(例如、强的松、Methyl泼尼松龙、强的松)、CP-690,550、CT-P13、环孢素、DIMS0150、E6007、E6011、艾曲莫德(etrasimod)、依曲利珠单抗(Etrolizumab)、粪便微生物移植、非戈替尼(figlotinib)、芬戈莫德(fingolimod)、非拉司特(firategrast)(SB-683699)(formerlyT-0047)、GED0301、GLPG0634、GLPG0974、古塞奇尤单抗(guselkumab)、戈利木单抗(golimumab)、GSK1399686、HMPL-004(Andrographis paniculata extract)、IMU-838、英夫利昔单抗、白细胞介素2(IL-2)、Janus激酶(JAK)抑制剂、拉喹莫德(laquinimod)、马赛替尼(masitinib)(AB1010)、基质金属蛋白酶9(MMP 9)抑制剂(例如、GS-5745)、MEDI2070、美沙拉秦、甲氨蝶呤、米吉珠单抗(mirikizumab)(LY3074828)、那他珠单抗(natalizumab)、NNC0142-0000-0002、NNC0114-0006、奥扎莫德(ozanimod)、吡西替尼(peficitinib)(JNJ-54781532)、PF-00547659、PF-04236921、PF-06687234、QAX576、RHB-104、利福昔明(rifaximin)、瑞莎珠单抗(risankizumab)、RPC1063、SB012、SHP647、柳氮磺吡啶、TD-1473、沙利度胺(thalidomide)、替拉珠单抗(tildrakizumab)(MK3222)、TJ301、TNF-/>托法替尼(tofacitinib)、曲罗芦单抗(tralokinumab)、TRK-170、乌帕替尼(upadacitinib)、乌司奴单抗(ustekinumab)、UTTR1147A、V565、vatelizumab、VB-201、维得利珠单抗(vedolizumab)、和维多氟拉迪莫(vidofludimus)。
在一个方面，提供一种共结晶，其包括：(i)氯硝柳胺化合物，如氯硝柳胺或其药学上可接受的盐和/或水合物；和(ii)一种或多种药学上可接受的共形成物。在一些实施方式中，该共结晶如本文任何地方所述，具有降低的粒径。在实施方式中，该共结晶共形成物可包括本文所述的任意共形成物，其包括如上所述和本文任何地方的第二治疗剂。
定义
为了便于理解本文阐述的公开内容，以下定义了多个术语。通常，本文使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是本领域众所周知的和常用的。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在整个说明书和所附附录中提及的每个专利、申请、公开的申请和其他出版物都通过引用整体并入本文。
术语“氯硝柳胺化合物”或“氯硝柳胺化合物”包括在WO 2017/040864中描述的氯硝柳胺以及氯硝柳胺类似物，其通过引用整体并入本文。在一些实施方式中，氯硝柳胺化合物是氯硝柳胺。
“氯硝柳胺”是指具有下述化学结构的化合物：
氯硝柳胺被IUPAC命名为：2′5-二氯-4′-亚硝基水杨酰苯胺并被CAS命名为：CAS：5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺。氯硝柳胺的水溶性较低，在20℃下约为5-8mg/L，微溶于乙醚、乙醇和氯仿，溶于丙酮。乙醇胺盐在20℃下以180-280mg/L溶于蒸馏水中。
氯硝柳胺有多种盐或溶剂化物形式。这些包括但不限于：乙醇胺盐，IUPAC命名为5-氯-水杨基-(2-氯-4-硝基)苯胺2-氨基乙醇盐或CAS命名为5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺与2-氨基乙醇(1:1)——参见例如，US2013/0231312；哌嗪盐，IUPAC命名为5-氯-水杨基-(2-氯-4-硝基)苯胺哌嗪盐或CAS命名为5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺与哌嗪(2:1)；和氯硝柳胺一水合物，IUPAC命名为5-氯-水杨基-(2-氯-4-硝基)苯胺一水合物或CAS命名为5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺与一水合物(1:1)。
氯硝柳胺有多种制剂可商购，包括但不限于BAYERBAYER/>BAYER 25CLONITRALID、HL /> 等。
术语“消化道”被理解为包括口、咽、食道、胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)、大肠(盲肠、结肠、直肠)和肛门。
术语“口腔”被理解为包括口、咽和食道。
术语“胃肠道”或“GI道”被理解为包括胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)、大肠(盲肠、结肠、直肠)和肛门。
如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对接受治疗的对象的总体健康没有持续的有害影响。
“API”是指活性药物成分(例如，氯硝柳胺化合物，例如，氯硝柳胺)。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指给予的足够量的化学实体(例如，显示作为线粒体解偶联剂的活性的化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共结晶；例如，化合物如氯硝柳胺或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共结晶；例如，化合物如氯硝柳胺类似物、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共结晶)，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果包括减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状减轻所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。使用任何合适的技术(例如剂量递增研究)确定任何个别情况下的合适“有效”量。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂或包封材料。在一个实施方式中，每种组分在与药物制剂的其他成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适用于与人和动物的组织或器官接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams&Wilkins：Philadelphia，PA，2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients，第6版，Rowe等编，The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association：2005；以及Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版，Ash和Ash编，Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation，第2版；Gibson编，CRC Press LLC：Boca Raton，FL，2009。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的制剂，其不会对所给予的生物体造成显著刺激并且不会消除该化合物的生物活性和性质。在某些情况下，药学上可接受的盐通过本文所述的化合物与酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得。在一些情况下，在一些情况下，药学上可接受的盐通过使本文所述的具有酸性基团的化合物与碱反应形成盐(例如铵盐、碱金属盐例如钠盐或钾盐、碱土金属盐例如钙盐或镁盐、有机碱盐例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐)或通过先前确定的其他方法获得。药理学上可接受的盐没有特别限制，只要它可以用于药物。本文所述的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：其与无机碱如钠、钾、镁、钙和铝形成的盐；其与有机碱如甲胺、乙胺和乙醇胺的盐；其与赖氨酸和鸟氨酸等碱性氨基酸的盐；和铵盐。该盐可以是酸加成盐，其可通过以下酸加成盐例举：无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸：有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸；天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其他化学成分(本文统称为“赋形剂”)如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂和/或增稠剂的混合物。药物组合物有助于将化合物给予生物体。本领域存在多种给予化合物的技术，包括但不限于：直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部给予。
术语“对象”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在指例如哺乳动物对象诸如人类时可互换使用。
在治疗疾病或紊乱的情况下，术语“治疗”意在包括减轻或消除病症、疾病或失调，或与病症、疾病或失调相关的一种或多种症状；或减缓疾病、病症或失调或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。通常，对象从治疗剂中获得的有益效果不会导致疾病、病症或失调的完全治愈。
在附图和以下描述中详细说明了本发明的一种或多种实施方式。通过说明书和附图以及权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
本公开涉及具有一种或多种性质的氯硝柳胺化合物(或其药学上可接受的盐和/或共结晶，例如，氯硝柳胺或其药学上可接受的盐和/或共结晶)，所述一种或多种性质包括但不限于：特定纯度(例如，高于约99.0％的化学纯度)和特定粒径(例如，特定粒径分布和/或特定粒径范围和/或比表面积范围)。在一个方面，本文所述的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)可形成组合物、剂型(例如，单位剂型)等的一部分，其适合口服给予。有利地和出乎意料地，将本文所述的具有降低的粒径的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)给予(例如，口服给予)对象提供了对象中相对于高的结肠暴露。因此，本文所述的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)可用于治疗多种胃肠(“GI”)相关适应症，例如炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩病)。本公开还涉及制造和使用氯硝柳胺化合物的方法。
氯硝柳胺化合物
化学纯度
在一些实施方式中，氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)具有高于约99.0％；例如，高于约99.5％；或高于约99.7％；或高于约99.8％的化学纯度。
在一些实施方式中，氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸；例如，少于约30ppm的5-氯-水杨酸。
在一些实施方式中，化合物具有少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺。在某些实施方式中，化合物具有少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
在一些实施方式中，化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸和少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
在一些实施方式中，化合物具有少于约30ppm的5-氯-水杨酸和少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
在一些实施方式中，化合物具有少于约0.05％的水。在某些实施方式中，化合物基本上不含水和氯硝柳胺固体形式。作为一个非限制性实例，化合物可以是无水氯硝柳胺。
在一些实施方式中，可以根据以下过程进行纯化。将丙酮和粗氯硝柳胺在容器中混合并加热至回流(～56℃)直至固体溶解。通过过滤使溶液澄清并转移到第二个容器中，加热至45℃至55℃以溶解固体，冷却至-5℃至5℃并在该温度下搅拌至少2小时。过滤固体并用丙酮洗涤。在70℃真空干燥固体后获得结晶的氯硝柳胺。IPC LOD测试是针对规格<1.0％的干燥固体进行的。如果LOD结果>1.0％，则干燥步骤可以再重复两次。还进行了IPC测试以确保起始材料2-氯-4-硝基苯胺的水平<100ppm。如果2-氯-4-硝基苯胺的含量>100ppm，则可以进行第二次结晶。
在一些实施方式中，纯度分析可以根据以下程序实现。色谱仪：UPLC系统由以下组成：泵、二极管阵列；检测器、自动采样器、自动进样器和色谱柱冷却器/加热器或同等设备。柱：Agilent Poroshell 120EC-C18色谱柱，4.6×50mm，2.7μm或同等尺寸。柱温：35℃。流动相A：20mM乙酸铵(pH 5.50)。流动相B：甲醇：乙腈(70:30，v/v)。稀释剂：MeOH：DMSO(70：30，v/v)。
流速：1.0ml/分钟。注入体积：3.00μl。标准溶液和样品溶液的制备。氯硝柳胺标准溶液：该溶液的标称浓度为0.8mg/mL。保留时间：5-氯水杨酸(2.9分钟)；2-氯-4-硝基苯胺(7.0分钟)；和氯硝柳胺(18.8分钟)。
粒径
在一些实施方式中，化合物具有降低的粒径(例如，通过包括但不限于研磨的技术实现的)。
在一些实施方式中，可通过喷射研磨制备具有降低粒径的氯硝柳胺化合物，例如，使用由Sturtevant制造的CMTI设备NGMP-Mill-A，一种2英寸薄饼微粉机；在研磨过程中使用了一个灵活的容器单元(磨机和文丘里压力均＝50psi；进料速度96.0g/小时)。
在前述的一些实施方式中，化合物具有约0.1μm至约30μm的粒径范围。在某些实施方式中，化合物具有约0.1μm至约20μm的粒径范围。在某些实施方式中，化合物具有约0.1μm至约10μm的粒径范围。
如在本申请中使用的，术语粉末或颗粒材料或分散在流体中的颗粒的“粒径分布”是定义存在的颗粒的相对量的数值列表或数学函数，根据尺寸分类。d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)值表明10％、50％和90％的测量颗粒小于或等于所述尺寸。例如，d(0.1)＝0.6，d(0.5)＝3.1，d(0.9)＝7.3表示10％的颗粒小于或等于0.6μm，50％小于或等于3.1μm，90％小于或等于7.3μm。
粒径分布(PSD)可以通过激光衍射技术测定，例如，使用“MALVERN MASTERSIZER2000”(标准范围在0.020和2000.0微米之间)，型号“APA2000”，配备“Hydro 2000sm”作为分散单元。代表性程序包括：将大约50mg氯硝柳胺手动分散到25ml水中；分散后，用外部超声波对样品进行2分钟的超声波处理(超声波频率；37kHz-Elmasonic S100(H)-ElmaSchmidbauer GmbH，德国)；考虑以下操作条件/机器参数：分散剂：水+3滴泰洛沙泊(Tyloxapol)1.5％；背景测量时间：10秒；测量周期数：3(取平均值)；搅拌速度(分散单元)：1500rpm。
在一些实施方式中，化合物具有约1.0μm至约15.0μm的粒径分布D(0.9)。在某些实施方式中，化合物具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)。在某些实施方式中，化合物具有约6.0μm至约8.0μm(例如，约7.3μm(例如，7.3μm))的粒径分布D(0.9)。在其他实施方式中，化合物具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)。
在一些实施方式中，化合物具有约0.1μm至约1.5μm的粒径分布D(0.1)。在某些实施方式中，化合物具有约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。在某些实施方式中，化合物具有约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。在某些实施方式中，化合物具有约0.45μm至约0.75μm(例如，约0.6μm(例如，0.6μm))的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，化合物具有约0.5μm至约6.0μm的粒径分布D(0.5)。在某些实施方式中，化合物具有约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)。在某些实施方式中，化合物具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布D(0.5)。在某些实施方式中，化合物具有约2.5μm至约3.5μm(例如，约3.1μm(例如，3.1μm))的粒径分布D(0.5)。
如本文所用，参数D(0.1)是指允许样品的所有颗粒总数的10％通过的单个名义筛的筛目尺寸。因此D(0.1)＝0.1-1.5μm意味着定义样品中10％最小颗粒的粒径范围的上限在0.1μm到1.5μm之间。因此，总颗粒的10％的颗粒尺寸不超过D(0.1)，这意味着在这种情况下，它们的最大尺寸为0.1μm至1.5μm。
参数D(0.5)是指允许样品的所有颗粒总数的50％通过的单个名义筛的筛目尺寸。因此，D(0.5)＝0.5-6.0μm意味着定义包含较小颗粒的样品的名义一半的粒径范围的上限在0.5μm到6.0μm之间。因此，所有粒子总数的50％的粒径不超过D(0.5)，这意味着在这种情况下，它们的最大粒径为0.5m至6.0μm。
参数D(0.9)是指允许样品的所有颗粒总数的90％通过的单个名义筛的筛目尺寸，即仅滞留10％的样本。。因此D(0.9)＝1.0-15.0μm意味着定义样品中10％最小颗粒的粒径范围的上限在1.0μm到15.0μm之间。因此，总颗粒的90％的颗粒尺寸不超过D(0.9)，这意味着在这种情况下，它们的最大尺寸为1.0μm至15.0μm。
在一些实施方式中，化合物具有少于约0.05％的水(例如，由Karl Fisher技术确定)。在某些实施方式中，化合物基本上不含水和氯硝柳胺固体形式。作为一个非限制性实例，化合物可以是无水氯硝柳胺。
在一些实施方式中，化合物是晶体。
在一些实施方式中，化合物具有约5m2/g至约10m2/g的比表面积。
非限制组合
非限制性组合[A]
在一些实施方式中，化合物具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，化合物具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，化合物具有约7.0μm至约7.5μm(例如，约7.3μm)的粒径分布D(0.9)，约2.5μm至约4.0μm(例如，约3.1μm)的粒径分布D(0.5)，和约0.45μm至约0.75μm(例如，约0.6μm)的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，化合物具有约7.3μm的粒径分布D(0.9)，约3.1μm的粒径分布D(0.5)，和约0.6μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，化合物具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
在[A]的某些实施方式中，化合物具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布D(0.5)。
在[A]的某些实施方式中，化合物具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布D(0.5)。
在[A]的某些实施方式中，化合物具有高于约99.5％的化学纯度；或高于约99.7％的化学纯度；或高于约99.8％的化学纯度。
在[A]的某些实施方式中，化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸；或少于约30ppm的5-氯-水杨酸。
在[A]的某些实施方式中，化合物具有少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺；或少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
在[A]的某些实施方式中，化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸和少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺；或少于约30ppm的5-氯-水杨酸和少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
在[A]的某些实施方式中，化合物具有少于约0.05％的水。
在[A]的某些实施方式中，化合物基本上不含水和氯硝柳胺固体形式。
在[A]的某些实施方式中，化合物是无水氯硝柳胺。
在[A]的某些实施方式中，化合物是晶体。
在[A]的某些实施方式中，化合物具有约5m2/g至约10m2/g的比表面积。
氯硝柳胺化合物的共结晶
概述
在一些实施方式中，氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)可以是共结晶的形式，其包含(i)氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)或其药学上可接受的盐；和(ii)一种或多种药学上可接受的共形成物。如本文所用，术语“共结晶”是指由两种或多种在室温下以化学计量或非化学计量比的独特固体组成的结晶材料，它们通过一种或多种非共价相互作用在晶格中保持在一起(例如，氢键、pi堆叠、客体-主体络合和范德华相互作用)。
在一些实施方式中，一种或多种非共价相互作用中的至少一种是氢键。在这些实施方式中的某些实施方式中，化学实体是氢键供体，并且一种或多种共形成物之一是氢键受体。在其他实施方式中，化学实体是氢键受体，并且一种或多种共形成物之一是氢键供体。
本文所述的共结晶可以在晶格中包括一种或多种溶剂化物(例如，水或含有一个或多个羟基的有机溶剂，例如C1-C6醇或二醇，例如C1-C6醇或二醇，例如乙醇或丙二醇)分子。然而，不进一步包含共形成物(例如，固体构象异构体)的化学实体的溶剂化物不包括在本公开中阐述的共结晶定义中。
在一些实施方式中，共结晶包括超过一种共形成物。例如，两种、三种、四种、五种或更多种共形成物可以与化学实体结合在共结晶中。化学实体与一种或多种药学上可接受的共形成物中的每一种的比率可以是化学计量的或非化学计量的。作为一个非限制性的实例，1:1、1:1.5和1:2的化学实体:共形成物的比例是可以考虑的。
氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)和一种或多种药学上可接受的共形成物中的每一种可以各自独立地指定为：游离形式，或更具体地，游离酸、游离碱或两性离子；盐，或更具体地，例如无机碱加成盐如钠、钾、锂、钙、镁、铵、铝盐或有机碱加成盐，或无机酸加成盐如HBr、HCl、硫酸、硝酸或磷酸加成盐，或有机酸加成盐如乙酸、丙酸、丙酮酸、苹果酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、硬脂酸或乳酸加成盐；游离形式或盐的无水物或水合物，或更具体地，例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物；或游离形式或盐的溶剂化物。
共形成物
在一些实施方式中，一种或多种药学上可接受的共形成物中的至少一种可以与共结晶中的化学实体形成一个或多个氢键。在一些实施方式中，一种或多种药学上可接受的共形成物中的至少一种可以接受来自共结晶中的化学实体的一个或多个氢键。在一些实施方式中，一种或多种药学上可接受的共形成物中的至少一种可以与共结晶中的化学实体形成一个或多个氢键，并且一种或多种药学上可接受的共形成物中的至少一种可以接受来自共结晶中的化学实体的一个或多个氢键。
在一些实施方式中，一种或多种药学上可接受的共形成物中的至少一种包含一种或多种选自下组的官能团：醚、硫醚、羟基、巯基、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔氨基、sp2氨基、硫氰酸酯、氰胺、肟、腈、重氮、卤代烷基、硝基、杂环、杂芳基环、环氧化物、过氧化物和异羟肟酸。
在某些实施方式中，一种或多种药学上可接受的共形成物中的每一种独立地选自乙酰胺、苯甲酰胺、(+/-)-柠檬烯、1-(苯偶氮)-2-萘胺、1,2,6-己三醇、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-(磷酸化-s-(1-甘油))、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-(磷酸化-rac-(1-甘油))、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-(磷酸化-rac-(1-甘油))、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,5-萘-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、1-o-甲苯基双胍、2-乙基-1,6-己二醇、4-氨基苯甲酸、4-氨基吡啶、4-氨基水杨酸、4-氯苯-磺酸、4-乙氧基苯基脲、7-氧代-脱氢酶、金合欢、洋槐胶、金合欢糖浆、安赛蜜、安赛蜜钾、乙酰氧肟酸、丙酮亚硫酸氢钠、乙酰化羊毛脂醇、乙酰化甘油单酯、乙酰半胱氨酸、乙酰柠檬酸三丁酯、丙烯酸酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸异辛酯共聚物、腺嘌呤、己二酸、丙氨酸、白蛋白聚集、白蛋白胶体、人白蛋白、白蛋白、海藻酸、烷基磺酸铵甜菜碱、烷基芳基磺酸钠、尿囊素、别嘌醇、烯丙基α-紫罗兰酮、α-松油醇、α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、氨基苯甲酸钠、乙酸戊酯、茴香脑、柠檬酸酐、无水葡萄糖、无水乳糖、无水磷酸三钠、无水三柠檬酸钠、精氨酸、失水山梨醇酯、阿魏胶、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、天冬酰胺、阿斯巴甜、天冬氨酸、抑菌氯化钠注射液、硫酸钡、苯扎氯铵、苯磺酸、苄索氯铵、苯并十二溴铵、苯甲酸、乙酸苄酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、苄基氯、β-胡萝卜素、倍萘酚、甜菜、比巴西肽、碱式碳酸铋、次没食子酸铋、硼酸、溴克利那、硬脂酸丁酯、丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、对羟基苯甲酸丁酯、丁酸、C-11-1-氨基环己烷甲酸、C12-15烷基乳酸、咖啡因、考布醇、钙胺钠、钙塞酸三钠、卡特利多鈣、樟脑酸、羊蜡酸、克菌丹、磺丁基环糊精、羧基聚亚甲基、胭脂红、巴西棕榈蜡、巴西棕榈黄蜡、角叉菜胶、卡拉胶钙、卡拉胶盐、角叉菜胶钠、地蜡、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-15、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡硬脂醇/鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂基乙基己酸酯、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇聚醚-2、鲸蜡醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-23、鲸蜡硬脂醇、西曲氯铵、鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、十六烷基棕榈酸酯、十六烷基氯化吡啶、氯甲酚、氯二甲酚、胆固醇、白杨素、肉桂醛、肉桂酸、柠檬酸盐、柠檬酸、柠檬酸一水合物、克立咪唑、椰油酰胺醚硫酸盐、氧化椰油胺、椰油甜菜碱、椰油二乙醇酰胺、椰油单乙醇酰胺、椰油辛酸酯、椰油甘油酯、肌酸、肌酸酐、甲酚、硫酸铜、环聚氨基甲酸、环甲硅油、环甲硅油5、半胱氨酸、达伐吡啶、癸基甲基亚砜、脱氢乙酸、苯甲酸地那铵、脱氧胆酸、葡聚糖、葡聚糖40、葡聚糖、糊精、葡萄糖、葡萄糖一水合物、二乙酰化甘油单酯、泛影酸、无水磷酸氢二钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠二水合物、磷酸氢二钠十二水合物、磷酸氢二钠七水合物、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、焦碳酸二乙酯、癸二酸二乙酯、磷酸二乙氨基乙基硬脂酰胺、二甘醇单乙醚、二甘醇单甲醚、邻苯二甲酸二乙基己酯、己二酸二异丙酯、二亚油酸二异丙酯、二异丙基苯并噻唑-2-亚磺酰胺、聚二甲基硅氧烷药液360、二甲基异山梨醇、邻苯二甲酸二甲酯、二甲基亚砜、二甲基二十八烷基铵膨润土、二甲基甘氨酸、二甲基硅氧烷/甲基乙烯基硅氧烷共聚物、地诺乙铵、二丙二醇、椰油两性二乙酸二钠、柠檬酸氢二钠、月桂基磺基琥珀酸二钠、月桂基磺基琥珀酸二钠、油酰胺基单乙醇胺磺基琥珀酸二钠、磺基水杨酸二钠、地索芬宁、dl-a350乳酸、dl-乙酰色氨酸、dl-α-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-二棕榈酰磷脂酰甘油、dl-二硬脂酰基磷脂酰胆碱、dl-谷氨酸、dl-酒石酸、d-甘露糖、dmdm乙内酰脲、二十二烷醇、多库酯钠、d-核糖、依地酸钙二钠、依地酸二钠、依地酸钠、依地酸、鸡蛋磷脂酰甘油、鸡蛋磷脂、恩妥磺隆、恩妥磺隆钠、脱乳糖、表四环素盐酸盐、异抗坏血酸、赤藓糖醇、乙醇胺盐酸盐、乙基麦芽酚、油酸乙酯、香草酸乙酯、乙基香草醛、乙二胺二盐酸盐、乙基己基羟基硬脂酸酯、对羟基苯甲酸乙酯、桉叶油素、丁香酚、艾司他嗪、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸季戊四醇酯、脂肪酸、柠檬酸脂肪醇、脂肪醇、氯化铁、氧化铁、氧化亚铁、富马酸亚铁、氧化亚铁、荧光素、果糖、富马酸、富马酰二酮哌嗪、氧化钆、半乳糖酸、半乳糖、γ环糊精、染料木黄酮、龙胆酸、龙胆酸乙醇酰胺、龙胆酸乙醇胺、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸内酯、葡萄糖胺、葡萄糖、葡萄糖醛酸、谷氨酸、谷氨酸盐酸盐、谷氨酰胺、戊二酸、谷胱甘肽、辛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯-月桂醇聚醚-23、硬脂酸甘油酯/硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯/peg-100硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯/peg-40硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯-硬脂酰胺乙基二乙胺、甘油三油酸酯、甘氨酸、盐酸甘氨酸、二硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸乙二醇酯、乙醇酸、甘草甜素、盐酸胍、己基间苯二酚、马尿酸、组氨酸、透明质酸钠、氢化可的松、对苯二酚、含水柠檬酸、羟乙基哌嗪乙磺酸、羟基八十八烷基羟基硬脂酸酯、己酸羟孕酮、羟丙基β-环糊精、hystrene、八角茴香、咪唑、咪脲、靛蓝二磺酸钠、碘肟酸、盐酸异丙苯胺、异丙黄酮、异亮氨酸、异硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯-肉豆蔻醇、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、异硬脂酸、异硬脂醇、乳酸、乳糖醇一水合物、乳糖酸、乳糖、兰达精、羊毛脂、氯化月桂铵、氧化月桂胺、硫酸月桂醇醚、月桂酸、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酸肉豆蔻二乙醇酰胺、月桂酰肌氨酸、乳酸月桂酯、硫酸月桂酯、卵磷脂、亮氨酸、左薄荷脑、乙酰丙酸、利多芬宁、L-乳酸钠、赖氨酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖醇、无水麦芽糖、扁桃酸、甘露醇、磺化脂肪醇、甲溴芬宁、中链甘油三酯、甲羟戊酸二钠、甲羟戊酸、薄荷醇、间甲酚、蛋氨酸、水杨酸甲酯、硬脂酸甲酯、甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、氯化米里吡铵、甘油单酯和甘油二酯、磷酸二氢钠、无水磷酸二氢钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸二氢钠一水合物、柠檬酸单甘油酯、单甘油酯、单柠檬酸钠、味精、柠檬酸单硬脂酸酯、单硫代甘油、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、乳酸肉豆蔻酯、尼克酰胺、烟酰胺、烟酸、N-甲基葡糖胺、辛酸、油醇聚醚-20、油醇、油酸油酸酯、乳清酸、草酸、氧化二钠、羟喹啉、棕榈胺氧化物、棕榈酸、棕榈酸、十五内酯、季戊四醇椰油酸酯、戊酸五钠、戊酸钙三钠、戊酸、苯酚、苯醌、苯氧乙醇、苯基氨酸、苯乙醇、磷脂、哌嗪、哌嗪六水合物、普鲁卡因、产品水合物(product wat)、脯氨酸、丙烯基愈创木酚、没食子酸丙酯、碳酸亚丙酯、丙二醇、丙二醇-卵磷脂、海藻酸丙二醇酯、二乙酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单棕榈硬脂酸丙二醇酯、棕榈硬脂酸丙二醇酯、蓖麻油酸丙二醇酯、丙二醇/二唑烷基脲/对羟基苯甲酸甲酯/对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、对甲苯磺酸、吡哆胺、吡哆醇(4-吡哆酸)、槲皮素(quercetin)、白藜芦醇、核黄素、糖精、糖精钙、糖精钠、无水糖精钠、水杨酸、饱和脂肪酸酯、癸二酸、丝氨酸、1,2-乙二磺酸钠、2-萘磺酸钠、乙酸钠、无水乙酸钠、海藻酸钠、烷基硫酸钠、硅酸铝钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、硫酸氢钠、硫酸氢钠丙酮、亚硫酸氢钠、酒石酸氢钠、硼酸钠、十水硼酸钠、碳酸钠、十水碳酸钠、一水碳酸钠、羧甲基β-葡聚糖钠(ds 065-085)、酪蛋白酸钠、纤维素钠、鲸蜡硬脂基硫酸钠、氯酸钠、氯化钠、氯化钠注射液、胆固醇硫酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸钠水合物、椰油酰肌氨酸钠、甜蜜素钠、脱氧胆酸钠、连二亚硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、甲醛次硫酸钠、葡萄糖酸钠、氢氧化钠、次氯酸钠、碘化钠、乳酸钠、月桂基聚醚-2硫酸钠、月桂醇聚醚-3硫酸钠、月桂醇聚醚-5硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基磺基乙酸钠、焦亚硫酸钠、硝酸钠、油酸钠、磷酸钠、二水合磷酸钠、亚磷酸钠、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钠(2500000MW)、聚偏磷酸钠、丙酸钠、焦磷酸钠、吡咯烷酮羧酸钠、羟基乙酸淀粉钠、A型玉米羟基乙酸淀粉钠、A型马铃薯羟基乙酸淀粉钠、B型马铃薯羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、丁二酸钠六水合物、硫酸钠、无水硫酸钠、十水硫酸钠、亚硫酸钠、磺基琥珀酸十一烷醇酰胺钠、酒石酸钠、硫代乙醇酸钠、硫代苹果酸钠、硫代硫酸钠、无水硫代硫酸钠、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠、二甲苯磺酸钠、山梨酸、山梨聚糖、山梨聚糖异硬脂酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖三油酸酯、山梨聚糖三硬脂酸酯、山梨糖醇、角鲨烷、2-乙基己酸亚锡、硬脂氯化铵、硬脂锂蒙脱石/碳酸亚丙酯、硬脂酰氨基乙基二乙胺、硬脂酸盐、硬脂酸、硬脂酸二乙醇酰胺、硬脂氧基三甲基硅烷、硬脂醇、琥珀酸、三氯蔗糖、蔗糖、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖聚酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖糖浆、磺胺乙酰胺钠、磺丁基醚β-环糊精、塔格糖、酒石酸、tegacid、叔丁基对苯二酚、替曲磷、茶碱、硫柳汞、苏氨酸、百里酚、生育酚、生育酚、黄蓍胶、甘油三乙酸酯、磷酸三钠、磷酸三钠一水合物、三苯酚、三辛精、三鲸蜡硬脂醇聚醚-4磷酸盐、三乙醇胺月桂基硫酸盐、柠檬酸三乙酯、三羟基硬脂精、三羊毛醇聚醚-4磷酸盐、月桂醇聚醚-4磷酸盐、三肉豆蔻精、tris、柠檬酸三钠二水合物、羟乙基二胺四乙酸三钠盐、三硬脂精、三乙醇胺、曲金刚烷胺、氨丁三醇、色氨酸、泰洛沙泊、酪氨酸、十一碳烯酸、尿素、氨基甲酸乙酯、熊二醇、缬氨酸、香草醛、维塞他胺、维斯卡林、维生素E、醋酸维生素E、维生素K5、木糖醇、和硫酸锌。还参见美国专利7,927,613，其以引用方式全文纳入本文。其他药学上可接受的共形成物包括“一般认为安全”(“GRAS”)和/或美国FDA“美国食品中添加的所有物质”(“EAFUS”)列表中描述的那些。
在某些实施方式中，一种或多种药学上可接受的共形成物中的至少一种选自下组：咖啡因、尿素、对氨基苯甲酸、茶碱、苯甲酸苄酯、和烟酰胺。在某些实施方式中，一种或多种药学上可接受的共形成物中的至少一种不是选自下组的那些：咖啡因、尿素、对氨基苯甲酸、茶碱、苯甲酸苄酯、和烟酰胺。在其他实施方式中，一种或多种药学上可接受的共形成物中的至少一种不是选自下组的那些：乙酰胺、苯甲酰胺、2-氨基噻唑、和异烟肼。在其它实施方式中，一种或多种药学上可接受的共形成物是氨基酸(例如脯氨酸，例如D-脯氨酸或L-脯氨酸，或外消旋脯氨酸)。在另一个实施方式中，一种或多种药学上可接受的共形成物是5-10(例如5-9、5-6或5)元杂芳基，例如含氮杂芳基，例如咪唑。
在某些实施方式中，一种或多种药学上可接受的共形成物中的至少一种是第二API。在这些实施方式中的某些实施方式中，第二API独立地选自(-)-氨氯地平、(-)-卤芬酯、(R)-沙丁胺醇、(R)-沙丁胺醇、(R,R)-福莫特罗、(S)-多沙唑嗪、(S)-氟西汀、(S)-奥昔布宁、1,2-萘醌、17-甲基睾酮、17α-羟基孕酮、195mPt-顺铂、1-萘基水杨酸酯、1-萘胺-4-、1-可可碱乙酸、1α-羟基胆钙化醇、2,4,6-三溴间甲酚、2,6-二氨基-2'-丁氧基-3,5'-偶氮吡啶、2-[[[(1r)-2-(1h-咪唑-4-基)-1-甲基乙基]亚氨基]苯甲基]-苯酚、21-乙酰氧基孕烯醇酮、2-氨基-4-甲基吡啶、2-氨基噻唑、2-乙氧基苯甲酸、2-萘酚、2-苯甲酸萘酯、2-乳酸萘酯、2-水杨酸萘酯、2-对磺基苯胺乙醇、2-硫尿嘧啶、3′,3″,5′,5″-四溴酚酞、3-氨基-4-羟基丁酸、3-溴-D-樟脑、3-羟基樟脑、3-O-月桂酰吡哆醇二乙酸酯、3-十五烷基儿茶酚、3-奎宁环醇、4,4'-氧化二-2-丁醇、4,4'-亚磺酰二苯胺、4-氨基-3-羟基丁酸、4-氨基-3-苯基丁酸、4-氨基水杨酸、4-氯间甲酚、4-己基间苯二酚、4-水杨酰吗啉、5'-硝基-2'-丙氧基乙酰苯胺、5-氨基乙酰丙酸、5-阿扎胞苷、5-溴水杨酰异羟肟酸、5F-DF-203、5-FU、5-HT3拮抗剂、6-氮杂尿苷、6-巯基嘌呤、8-羟基喹啉、9-氨基喜树碱、A-151892、A-5021、阿巴卡韦、阿巴哌酮、阿巴瑞克、阿昔单抗、阿贝卡尼、阿比莫司、阿比特龙、ABLC、ABT-751、AC-5216、阿卡地辛、阿坎酸、阿坎酸、阿卡波糖、醋氨茶碱、醋丁洛尔、醋卡胺、醋卡溴胺、醋氯芬酸、安定松、醋二砜、醋茶碱、乙酰谷酰胺、乙酰谷酰胺、阿西美辛、醋硝香豆素、乙酰氨基酚、乙缩醛、乙酰氨基丁香酚、对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚、乙酰苯胺、乙酰松、乙酰唑胺、乙胺、乙酰己酰胺、乙酰氧肟酸、乙酰吩嗪、乙酰苯胺、苯乙酮、乙酰砜、乙酰唑酮、醋曲唑、乙酰、乙酰肉碱、乙酰胆碱、乙酰胆碱、乙酰半胱氨酸、乙酰亮氨酸、乙酰苯乙脲、乙酰水杨酸盐、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、阿西弗兰、阿西莫司、阿司匹林、阿维A、阿柔比星、阿克拉铵、乌头碱、acranil吖啶黄、茴香霉素、阿克伐斯汀、阿克伐斯汀、阿塔加定衍生物、阿克他利、ACTH、阿昔洛韦、阿达帕林、ADCON-L、阿德福韦、阿德福韦酯、腺苷、三磷酸腺苷、ADEPT、阿地唑仑、地芬宁、ADL-10-0101、阿屈非尼、肾上腺酮、肾上腺素红、阿德罗内酯、AEOL-10150、炔诺酮、AET、AF-2259、阿氟喹酮、AG-041R、AG-2037、AGN-194310、阿戈美拉汀、阿希斯坦、AHL-157、AIT-034、AIT-202、AJ-9677、AJG-049、阿吉马林、阿克苏去氧孕烯、阿拉普利、阿拉哌唑、阿巴康唑、阿苯达唑、沙丁胺醇、沙丁胺醇、阿氯芬酸、阿氯米松、阿库溴铵、尿囊素铝、醛醇、醛固酮、阿仑膦酸盐、阿仑膦酸、阿来昔定、阿法骨化醇、阿法多龙、阿法沙龙、阿芬太尼、阿非美拉酶、阿夫唑嗪、阿夫唑嗪、海藻石、海藻石、海藻精、糖苷酶、阿利苯多、阿利吉仑、阿立替丁、阿利扎必利、紫草素、氨磺苯、尿囊素、阿洛巴比妥、别嘌醇、异硫氰酸烯丙酯、烯丙基雌烯醇、海藻酸盐，铝镁加、阿米洛芬、阿米特林、阿莫曲坦、芦荟大黄素、芦荟素、阿洛司琼、阿洛夫定、阿洛西林、α-、α-1蛋白酶、阿法罗定、阿尔吡登、阿吡必利、阿普唑仑、阿普洛尔、阿沙克肽、ALT-711、阿尔噻嗪、阿替克林、六甲密胺、六水氯化铝、铝、醋酸铝溶液、氯酸铝、羟基氯化铝、硫酸铝钾、硫酸铝钠、铝硫复、阿尔维林、爱维莫潘、阿伏西地、ALX-0646、AM-24、AM-36、AM-477、金刚烷胺、金刚溴铵、安巴宗、安倍铵、安立生坦、氨溴索、安布卡因、安布茶碱、安布西德、溴化铵、安西宁、AMD-3100、氨苄青霉素、氨苄西林匹酯、阿多索韦、阿美卢班、苯佐卡因、氨甲氧苯嗪、安芬酸、氨肾上腺素、脒霉素、氨磷汀、阿米鲁胺、阿米卡星、阿米洛利、胺吖啶、阿尼普汀、氨硝唑、氨基酸制剂、氨基己酸、氨基谷氨酰胺、氨基胍、氨基马尿酸盐、氨基美特拉定、氨基戊酰胺、氨茶碱、氨基丙嗪、氨基比林、氨基奎脲、氨基雷克斯、胺碘酮、胺碘地平、阿米芬唑、阿米普利糖、氨磺必利、阿米替林、阿米替林+氯胺酮、阿米替林氧化物、氨来诺、氨水、氨化氯化汞、苯甲酸铵、扁桃酸铵、水杨酸铵、戊酸铵、阿莫巴比妥、阿莫卡津、阿莫地喹、阿莫罗芬、阿莫斯卡纳、阿莫舒洛尔、阿莫替林、阿莫沙平、阿莫西林、阿莫西林+克拉维兰钾、AMPAlex、安非他明、安非他明、两性霉素B、氨苄青霉素、氨吡昔康、安普利健、安普那韦、氨糖、氨柔比星、安吖啶、安托美汀、胺卡因、AN-152、合成代谢类固醇、阿那格石、阿那格雷、阿那曲唑、阿那佐林、安西他滨、蛇毒去纤维酶、安多司特、雄异恶唑、雄烯二醇、阿奈可他、茴香脑、茴香脑三硫酮、血管生成素、血管紧张素、脱水长春碱、阿尼芬净、阿尼乐定、阿尼西坦、茴茚二酮、茴香霉素、各异托品、阿尼替普酶、安他唑啉、安锑锂明、蒽三酚、安曲霉素、脱氧茜素、炭疽抑制剂、抗血管生成剂、抗皮质激素、抗抑郁药、抗侵袭素、酒石酸锑钾、硫乙醇酸锑钠、硫乙醇胺锑、抗孕激素、安替比林、水杨酸安替比林、抗凝血酶III、抗焦虑药、AP-521、AP-5280、阿帕西林、阿帕齐醌、阿帕松、阿扑可待因、阿扑明、阿扑吗啡、阿普乐定、阿瑞匹坦、阿普林定、阿普罗巴比妥、阿普罗奈特、抑肽酶、阿替加奈、AQ4N、磷丙泊酚二钠、AR-116081、AR-A2、花生四烯酸、阿尼地平、阿贝卡星、阿比朵尔、阿布他明、阿西单抗、阿地肝素、槟榔碱、阿加曲班、精氨酸、Ariflo/>阿立哌唑、阿洛茶碱、阿罗替洛尔、阿塞西丁、三氧化二砷、阿斯芬明、蒿乙醚、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿素、蒿乙醚、青蒿琥酯、阿佐昔芬、AS-3201、ASA、蛔虫醇、抗坏血酸、阿塞那平、阿西马多林、阿索卡波肼、阿索普利、阿肟、天冬氨酸、阿司匹丁、天冬氨醇、、阿司匹林、阿司匹林双嘧达莫、阿扑西林、AST-120、阿司咪唑、舒拉克林、AT-1015、阿他美坦、阿扎那韦、阿替洛尔、阿替洛尔+氯噻酮、阿替洛尔+硝苯地平、阿替韦定、阿替美唑、阿替莫德双马来酸酯、ATL-146e、阿托西汀、阿托伐他汀、阿托西班、阿托伐醌、阿托伐醌+氯胍、阿曲库铵、阿曲生坦、心钠素、阿曲内酰胺、阿托品、奥格门汀、金诺芬、金硫葡萄糖、阿瓦西米贝、阿伏苯宗、AWD-12-281、阿扎胞苷、氮杂环醇、氮杂硝唑、氮杂普酮、氮杂色林、阿扎司琼、阿扎他定、硫唑嘌呤、AZD-4282、AZD-6140、壬二酸、氮卓斯汀、阿齐地平、阿齐达芬尼考、阿齐多西林、阿齐利特、阿齐胺、阿奇霉素、阿洛西林、阿佐塞米、氨曲南、薁、巴卡西林、杆菌肽、巴氯芬、黄芩素、巴洛沙星、巴柳氮、班布特罗、巴米坦、巴可可碱、巴米平、巴比妥、巴尼地平、BAS-118、碱性氧化铝、巴利昔单抗、巴马司他、巴曲酶、Bay-41-2272、Bay-41-8543、BAY-43-9006、BAY-57-1293、巴多昔芬、BBR-3464、BBR-3576、BBR-3610、BCH-1868、贝比林、倍草胺、倍氯米松、贝氟沙酮、贝福洛尔、贝美格瑞、苯那替嗪、苯那普利、苯环烷、苯达扎克、苯氟噻嗪、苯甲奈德、苯奈沙、苯氟噻胺、苯氟硫胺、苯呋地尔、苯地平、苯诺酯、苯诺沙洛芬、苯诺昔酯、苯哌利多、苯丙哌林、苄丝肼、苯他西泮、苯替罗米特、苯托夸坦、苯扎贝特、苯扎氯铵、苯扎隆、苄星、苯溴马隆、苄索铵、苯甲亚胺、苯齐氯铵、苯并碘酮、苯并硝唑、苯佐卡因、苯甲胺、苯佐那酯、苯氧氯铵、过氧化苯甲酰、苯甲酰帕斯、苯丙胺、苯并哌啶、苯喹酰胺、苯并噻嗪、苯托品、苄达明、苯甲酸苄酯、苄基氢氯噻嗪、苄基吗啡、苄酚宁、贝他斯汀、贝普利地尔、贝前列素、小檗碱、佛手柑、贝莫洛芬、贝西匹定、倍他司汀、甜菜碱、倍他米松、倍他米普龙、甜菜碱、倍他洛尔、倍他唑、倍他胆碱、倍他尼定、贝托卡因、贝万洛尔、贝伐铵、贝沙罗汀、苯甲酰胺、BG-9928、BIA-2-024、BIA-2-093、BIA-3-202、比拉米考、比阿培南、联苯铵、比溴乙醇、比卡鲁胺、比西发定、比西沙、双环、比二咪胺、比他米林、比他诺汀、比他丝平、比弗美兰、联氟醚醇、联苯苄唑、比马前列素、比莫氯酚、比莫西莫糖、比尼贝特、比诺地松、biomed-101、生物素、比哌立登、比立哌酮、birlcodar、比沙可啶、比生群、双苯二胺、地喹氯铵、铋、铋、铋、铝酸铋、乙基铋、铋钠、三乙醇酸铋钠、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸铋、比索洛尔、比索洛尔+HCTZ、比索洛尔+三氯噻嗪、比沙丁、比硫醇、比托特罗、比托斯卡纳、BL-3875、博来霉素、布南色林、BMS-184476、BMS-387032、BN-82451、BNP-7787、BO-653、硼兰二醇、勃拉睾酮、勃地酮、苯丙洛尔、冰片基氯、水杨酸冰片酯、硼替佐米、波生坦、泊拉得可、脑钠素、布洛巴比妥、布拉索芬辛、布雷奎那、溴乙炔、亮绿色、溴莫尼定、布林佐胺、布立夫定、溴地莫林、溴西泮、溴芬酸、溴己新、溴二酮、溴米索伐、溴隐亭、溴苯海拉明、溴仿、溴必利、溴水杨酰氯苯胺、溴哌啶醇、溴苯那敏、溴苯雌酚、溴匹利明、溴林霉素、溴替唑仑、溴长春胺、溴喹啉、溴尿苷、布鲁辛、布西汀、布西拉明、布欣多洛尔、布克拉地新、布克利嗪、布氯沙胺、布可隆、丁吖卡因、布库洛尔、布地奈德、布地奈德+福莫特罗、布地平、布德拉嗪、布非碘、布非洛尔、布非昔单抗、布洛地尔、丁双胍、布呋洛尔、布马地松、布美他尼、布那芬、布那芬钠、布那唑嗪、布尼洛尔、布比卡因、布匹洛尔、丁丙诺啡、安非他酮、布丁胺、布舍瑞林、丁螺环酮、白消安、白消安、丁巴比妥、丁卡因、布他西丁、布他拉胺、布他比妥、丁溴比妥、氨苯丁酯、丁胺氧酯、布坦卡因、布他拉嗪、丁弗林、丁唑胺、丁膦酸、布替萘芬、丁苯乙胺、丁苯胺、丁他明、丁他利、布噻嗪、布替巴芬、布丁胺、布托苯丁、布康唑、丁辛酰胺、布托洛尔、布托啡诺、丁氧卡因、布曲替林、布托溴铵、硫代月桂酸丁酯、丙酸丁酸酯、布西匹特、BVT-5182、BXT-51072、C-1311、卡麦角林、卡麦角林、二甲双胍酸、放线菌素、卡地美碘、水杨酸镉、卡德拉嗪、咖啡胺醇、咖啡因、骨化二醇、卡泊三烯、卡泊三醇、卡泊三醇+倍氯米松、骨化三醇、3-金硫-2-丙醇-1-磺酸钙、乙酰水杨酸钙、溴乳酸钙、碳酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、泛酸钙、碘山嵛酸钙、碘硬脂酸钙、乳酸钙、乙酰丙酸钙、中草酸钙、N-氨基甲酰天冬氨酸钙、聚卡波非钙、丙酸钙、琥珀酸钙、caldaret、月见草酮、卡西泮、卡莫司他、樟脑、樟脑酸盐、樟脑酰胺、喜树碱、坎地沙坦、坎地沙坦酯、坎多沙曲、卡纳替尼、坎利酮、斑蝥素、莫坎妥珠单抗、卡培他滨、卡本酸、卡普韦林、卡罗单抗、辣椒素乳膏、卡托二胺、卡托普利、卡托普利+HCTZ、卡布利特、卡巴沙、卡米芬、咔唑醇、卡巴胆碱、卡马西平、过氧化脲、卡巴松、甲萘威、咔唑铬、多菌灵、羧苄青霉素、生胃酮、维静宁、carbicarb、卡比多巴、卡比多巴+左旋多巴-1、卡比马唑、羧甲胺、氯醛、羧半胱氨酸、四氯化碳、碳酸盐凝胶、卡铂、卡前列素、卡前列素、卡波醌、卡布罗姆、卡巴巴、卡丁酰胺、卡布特罗、卡非氨酯、甘草酸、卡古缩宫素、卡林达西林、卡立普瑞特、卡立普瑞、卡立普多、卡莫氟、卡莫昔罗、卡莫司汀、肉碱、胡萝卜素、卡洛沙宗、卡芬那嗪、卡匹帕明、卡洛芬、卡萨拉姆、卡替洛尔、卡替卡因、卡比星、香豆素、香芹酚、卡维地洛、香芹酮、卡卡里林、卡泊芬净、儿茶素、组织蛋白酶K抑制剂、组织蛋白酶S抑制剂、CC-401、CCI-779、CCR5拮抗剂、CDC-394、CDC-801、CEE-03-310、西华克乐、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢氨苄酯、头孢孟多、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢唑啉、头孢哌酮、头孢卡宾酯、头孢克定、头孢地尼、头孢托仑酯、头孢吡肟、头孢他美、头孢他美酯、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢尼特、头孢塞利斯、头孢他啶、头孢替坦、头孢替安、头孢替安、头孢西丁、头孢唑啉、头孢匹唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺胺、头孢他啶、头孢特仑、头孢唑啉、头孢替布烯、头孢唑肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢唑南、塞来昔布、西戈西韦、西利洛尔、乙基纤维素、CEP-1347、CEP-701、头孢氨苄、头孢氨苄、头孢氨苄、头孢霉素、头孢洛定、头孢菌素C、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、西立伐他汀、西罗那普利、西托肝素、西乐肽、西替前列素、西他氯铵、西他莫洛尔、西塞氯铵、赛红霉素、西替地尔、西替利嗪、西替利嗪、西替利嗪+伪麻黄碱、西托硫胺、西妥昔、西曲沙、西曲铵、西曲瑞克、鲸蜡基二甲基乙基铵、鲸蜡基吡啶鎓、西维美林、CG-1521、芍药酸鹅二醇、CHF-3381、氯苯达诺、氯西嗪、氯醛、苯丁酸氮芥、氯胺-B、氯胺-T、氯氨基-氯霉素、氯氮卓、氯苯甲胺、氯贝他胺、氯环嗪、氯丹妥因、氯胍、氯己定、氯己定、氯氮平、氯异丹明、氯地黄酮、氯美罗定、氯美扎酮、氯咪唑、氯萘嗪、氯唑啉、叶绿素、氯泼尼松、氯普鲁卡因、氯吡胺、氯喹、氯霉素、氯噻嗪、氯三苯、氯辛、氯二甲苯酚、氯唑菌素、扑尔敏、氯苯那新、扑尔敏、扑尔敏、扑尔敏、扑尔敏、氯丙嗪、氯丙胍、氯丙胍+氨苯砜、氯丙嗪、氯丙胺、氯丙噻吩、氯喹诺醇、金霉素、氯噻酮、氯噻嗪(e)、氯唑沙宗、胆酸、胆碱、茶碱酸胆碱、L-甘磷酸胆碱、铬威威、克罗那、金黄素、CHS-828、CI-1031、CI-1040、西苯啉、环索奈德、环索坦、环氯酸盐、环吡酮、环西多明、环孢素A、西多福韦、西芬林、西兰司琼、西司他丁、西拉普利、西仑吉肽、西尼地平、西洛司特、西洛他唑、西咪替丁、西美托溴铵、西那卡塞、辛可尼定、辛可宁、金可芬、桂哌酯、桂哌齐特、桂哌齐特、西尼他必利、桂美新、肉桂碱、桂利嗪、西诺西泮、西诺沙星、西诺沙酯、桂溴胺、塞奥罗奈、西帕可林、西帕利桑、环丙贝特、环丙沙星、环丙沙星+西拉马多、西沙必利、西沙曲库铵、顺铂、西酞普兰、胞磷胆碱、西噻酮、柠檬酸盐、柠檬酸、瓜氨酸、西唑拉汀、CJ-13610、CKD-602、克拉屈滨、克拉诺布丁、克拉霉素、克拉维兰、克拉维酸二钠、克拉维酸、氯苯必利、氯马斯汀、克立咪唑、克仑特罗、克林特西姆、克维地平、克利夫定、克立达酸、克力溴铵、克林沙星、克林霉素、克林霉素、克林霉素+维甲酸、克林诺贝特、克林前列素、氯巴占、氯苯呋喃、氯苄葡甙、氯苯西泮、氯苄雷司、氯苯托品、氯倍他索、氯倍他松、氯丁替诺、氯卡帕明、可乐宁、氯康唑、氯可龙、氯膦酸盐、氯膦酸、氯法拉滨、氯法齐明、氯芬胺、氯贝特、氯贝酸、氯氟卡班、氯福克酚、氯福雷司、氯马克仑、氯甲睾酮、氯美辛、氯美噻唑、氯甲氧西林、克罗米芬、氯米帕明、氯霉素、氯硝西泮、可乐定、氯硝唑、氯硝基酯、氯尼辛、氯帕胺、氯哌噻吨、氯哌斯汀、氯吡格雷、氯吡拉克、氯泼诺、氯萘洛尔、氯拉西酸、氯雷索龙、氯克罗敏、氯茚二酮、氯丙肾上腺素、氯特明、氯吡嗪、氯司替勃、氯噻平、氯硫西泮、克霉唑、克霉唑+倍他米松、氯唑西林、氯沙唑仑、氯睾酮、氯氧喹、氯氮平、CMI-392、CMT-3、CNI-1493、CNS-5161、钴胺、可卡乙烯、可卡因、可待因、辅因子、秋水仙碱、考来维仑、考来替兰、考来替泊、考福辛达罗帕特、棕榈酸可夫色尔、collagraft、结肠素、双醋羟雌酮、考拉西坦、考布他汀A-4前药、化合物B、考尼伐汀缀合物、透明质酸钠、铃兰毒素、科帕腊芬内特、可的瑞林ovine、皮质酮、可的松、可的唑、促性腺激素、可他宁、可替宁、复方三嗪、香豆素、CP-248、CP-461、CPC-211、CPI-1189、CRA-0450、肌酸-O-磷酸、CRL-5861、克罗奈汀、克罗康唑、色甘酸、色甘酸钠、克罗丙酰胺、克罗米通、克罗他胺、克立他杀、CS-502、CS-758、CS-834、CT-052923、CT-32228、柠檬酸铜、铜克索林、CVT-2584、CX-659S、氰乙酰胺、氰胺嗪、花青素、CYC400、环西林、环烷烃、环佐辛、环克沙酮、环西塞林、环丙醇、细胞周期蛋白D1抑制剂、环利嗪、环巴比妥、环苯达唑、环苯扎林、环丁醇、环香豆素、环己酮、环苯胺、环胍、环甲卡因、环尼洛特、环戊胺、环戊噻嗪、环戊巴比妥、环戊酯、环磷酰胺、环吡咯烷胺、环丝氨酸、环噻嗪、环戊二烯酮、仙人掌素、仙人掌丝氨酸、洋蓟素、cyp26抑制剂、赛庚啶、环丙孕酮、半胱胺、囊性纤维化治疗剂、阿糖胞苷、D-24851、D-4418、DA-5018、DA-6034、DA-7867、DA-7911、DA-8159、达卡巴嗪、达珠单抗、放线菌素、达巴万星、达福普汀、达福普汀+奎奴普汀、达肝素、达曲班、达那帕罗、达那唑、丹松隆、丹曲林、达哌唑、达匹韦林、达泊西汀、氨苯砜、达托霉素、达贝泊汀阿尔法、达利那新、柔红霉素、DAX<SciClone、DB-67、D-樟脑羧基、DCF-987、DDT、脱氨催产素、脱醇、去甲喹、十甲铵、地西咪胺、地西他滨、地氯普胺、去铁酮、去铁胺、地氟沙可、去磷酰胺、地加瑞克、脱氢抗坏血酸、脱氢吐根碱、脱氢胆酸、地拉普利+地拉普利、地拉普利、地拉韦定、地尔麦地酮、地莫匹诺、地洛西泮、地西明、地曼尼、地麦草、地美环素、地美秋霉素、地甲孕酮、地美替林、地那维林、树枝状大分子、地尼介素、地诺巴胺、地诺蝶呤、脱氧胆酸、脱氧皮质酮、脱氧二氢链霉素、脱氧肾上腺素、去肽、去肽、去托品、地喹铵、德沙拉嗪、地塞匹定、去铁胺、地氟醚、地昔帕明、地斯拉诺苷、地氯雷他定、地氯瑞林、去氨加压素、去氧孕烯、去氧孕烯+雌二醇、去氧孕烯+炔雌醇(1)、地索吗啡、地奈德、地塞米松、去葡聚糖、devacade、地塞米松、地塞米诺、地塞多曲、地塞法罗生、地塞米特、右布洛芬、右酮洛芬、右西鲁米特、右美托咪定、右旋哌甲酯、右泛醇、右雷佐生、葡聚糖-1、右旋聚体、右旋安非他明、右美沙芬、右美胺、右丙氧芬、地佐辛、DF-1012、DFA-IV、D-茴香酮、D-葡萄糖醛酸内酯、Diab II、双醋瑞因、二安普胺、二咪唑、二百里砜、泛影酮、地西泮、二嗪酮、二氮嗪、地贝卡星、地苯西平、二溴丙脒、地布卡因、地氯苯那宗、二氯胺T、二氯松、二氯苯甲醇、二氯醇、二氯苯酚、二氯苯胂、二氯苯胺、双氯芬酸、双氯芬酸+HA、双氯西林、双香豆素、双香豆素、双环胺、去羟肌苷、去氧腺苷、地诺孕素、地诺孕素、地诺孕素、地诺孕素+雌二醇、二乙二酮、二乙嗪、二乙胺、二乙基溴乙酰胺、二乙基氨基甲酸酯、二乙基丙酸、己烯雌酚、二非美林、地芬那唑、地芬诺辛、地芬吡胺、二氟替康、地氟拉松、地氟沙星、地氟可龙、地氟尼柳、地氟泼尼酯、洋地黄素、地高辛、地高辛、地己维林、二肼、二氢可待因、二氢可待因烯醇、二氢麦角隐亭、二氢麦角隐亭、二氢麦角胺、二氢吗啡、二氢链霉素、二氢速甾醇、二羟基铝、二异丙胺、二异丙基对氧磷、二异丙胺、地拉西普、地尔瓦洛尔、地洛尼特、地尔硫卓、二麦角酸、二甲胺、二甲胺、二甲氧苯丙酸、二苯海明、二甲恶唑、二甲庚醇、二巯基丙醇、二甲克林、二甲二酮、二甲山、二甲茚、二甲异喹、二甲睾酮、地美卡因、二甲氧乙酯、二甲基亚砜、二甲基噻丁烯、二甲托福林、二吗啉、地诺前列酮、透钙石、地奥司明、二苯恶啶、二氧杂萘基、二恶塞碱、双氧苯宗、双苯胺、地芬那酮、苯丙氨酸、苯海拉明、地苯多酚、地芬诺酯、二苯吡咯啉、地芬他松、白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗吸附、地哌酮、地匹福林、双嘧达莫、双嘧达莫、双硫氰酸、安乃近、地夸磷索、地红霉素、帕米膦酸二钠、地索非宁、丙吡胺、地斯的明、双硫胺、双硫仑、地他唑、二噻嗪、地蒽酚、二硫威、双黄原、二恶嗪、DJ-927、DK-507k、DL-乳酸、DMDC、DMXAA、DNA 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38、紫杉醇、PADRE、pagoclone、PAI inhibs、palindore、帕利珠单抗、帕洛诺司琼、帕马溴、帕马喹、帕米格拉、帕米膦酸盐、对氨基苯甲酸、对氨基马尿酸、对氨基苯丙酮、对氨基水杨酸、帕那韦、泮库溴铵、帕尼培南、泛硫乙胺、泮托拉唑、泛酸、木瓜蛋白酶、罂粟碱、扑热息痛、对氟噻嗪、三聚乙醛、甲乙双酮、帕拉米松、帕拉尼林、甲状旁腺激素、帕瑞昔布、帕洛西卡因、帕吉林、帕立骨化醇、巴龙霉素、帕罗西汀、帕洛西酮、帕赛米、帕特林-2、帕唑仑、帕珠沙星、对溴乙酰苯胺、PC-NSAIDs、PD-0166285、青霉素、培氟沙星、培维索孟、培替林、培美曲塞、培米司特、匹莫林、哌匹啶、PEN-203、青霉素、喷丁洛尔、喷昔洛韦、喷培沙酯、喷氟利多、青霉素、青霉素G、青霉素G、普鲁卡因、青霉素N、青霉素O、青霉素V、青霉环素、pentuss、季戊四醇、季戊四醇、季戊四醇三氯乙醛、五胃泌素、五甲孕酮、pentalyte、喷他鎓、喷他脒、喷他佐辛、喷替酯、喷替酸、喷替曲肽、戊噻吩酯、喷替林、喷替盖肽、戊唑胺、戊巴比妥、喷托溴铵、喷妥昔、戊聚糖、喷司他丁、己酮可可碱、戊氧基、喷三硝唑、戊四唑、哌洛霉素、肽、肽、哌嗪、过氟霉素、氟溴磷、过环磷酰胺、培高利特、哌可昔林、哌嗪、哌替福辛、紫苏醇、哌利美嗪、培哚普利、高碘酮、过氧乙酸、哌拉平、高锰酸盐、氯菊酯、哌螺环酮、奋乃静、石油、石油精、PH-10、泛醌、药剂、制药项目编号6362、制药项目编号4994、制药项目编号5325、制药项目编号5972、制药项目编号6446、制药项目编号6590、制药项目编号6656、制药项目编号6691、制药项目编号6743、制药项目编号6748、非那卡因、非那西胺、非那西丁、苯那多酮、苯那唑、苯那美、苯那胺、芬那佐辛、非那吡啶、苯丁胺、苯环利定、苯二甲嗪、苯乙肼、苯那斯汀、苯哈比妥、苯乙西林、苯乙脲、苯乙双胍、苯戊二胺、苯茚满、苯茚二酮、苯哌嗪、苯那敏、苯甲嗪、苯巴比妥、苯丁地尔、苯酚、辛酚醛、酚酞、酚酞醇、酚磺酞、苯酚四氯酞、苯哌啶、苯磺胺嘧啶、苯氧苯甲胺、苯氧丙嗪、苯丙胺、苯丙香豆素、苯丙香豆素、苯乙嘧啶、苯丁胺、苯硫酞、苯妥拉明、乙酰水杨酸苯酯、氨基水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、保泰松、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯汞、苯甲基巴比妥酸、苯丙醇胺、苯丙甲胺、苯托洛沙明、苯胺、苯妥英、苯乙胺、间苯三酚、福尔可碱、苦胆碱、佛尔酰胺、磷酸盐、磷酸盐、磷酸肌酸、磷酸半胱胺、磷酰胆碱、邻苯二甲磺胺噻唑、邻苯二甲酰磺胺、对羟基麻黄碱、叶绿醌、毒扁豆碱、植酸、PI-88、哌洛林、哌波色罗、匹洛瑞克、匹洛昔定、匹哌林、匹可硫酸盐、匹莫胺、匹莫司特、匹多莫德、匹法宁、匹克托洛芬、匹拉嗪、匹罗卡品、匹罗普、匹西卡尼、匹美克隆、匹美莫司、匹美可林、匹米前列素、匹米诺定、匹莫苯坦、匹莫齐特、匹那地尔、匹维铵、匹西泮、吲哚洛尔、匹格列酮、匹帕环素、匹帕嗪、哌帕酮、哌嗪、哌丁酮、哌库铵、哌库溴铵、哌啶酸、哌唑溴铵、哌西嗪、哌拉西林、己二酸哌嗪、哌啶酮、哌啶醇、哌啶酸、哌啶类似物、哌罗卡因、胡椒醛、哌啶、哌啶酮、哌泊溴曼、哌泊硫烷、哌噻嗪、哌泊啶、哌拉唑、哌丙唑啉、吡拉西坦、吡柔比星、吡唑酸、吡布特罗、吡诺辛、哌仑西平、吡咯他尼、吡非尼酮、哌啶地尔、吡多卡因、吡瑞贝特、吡虫胺、吡曲昔、吡林多、吡美诺、吡罗克酮、吡罗庚丁、吡咯酸、吡罗昔康、吡罗昔康-Β-环糊精、吡罗昔康肉桂酸酯、吡罗扎地尔、吡洛芬、匹伐他汀、匹伐他滨、新戊酰氧基甲基、新戊酰苯肼、匹伐西林、匹伐西林/匹维西林、匹维替林、匹维西南、匹克蒽醌、匹唑替芬、匹唑啉、PKI-166、对拉克芬肽、普拉贝脲、纤溶酶原激活剂、纤溶酶、柏拉酮、PLD-118、PLD-147、普来可那立、普卡霉素、对甲基苯海拉明、PMS-601、肺炎球菌、PNU-288034、鬼臼毒素、波拉普锌、硫酸甲酯、聚甲酚磺草胺、波地昔德、聚多卡醇、脊髓灰质炎病毒疫苗、聚ADPRT抑制剂、聚雌二醇、聚苯酚E、聚噻嗪类、泊菲默、泊沙康唑、泊沙瑞林、钾、钾、钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、对氨基苯甲酸钾、聚维酮、聚维酮碘、PP-117、PR-2699、PR-608、普萘洛尔、普乐美林、解磷定、普拉纳卡生、普拉克索、普拉西坦、普拉米维林、普兰林肽、普拉莫辛、普兰地平、普仑司特、普诺洛芬、普拉司酮、普拉托沙坦、普伐他汀、普拉西泮、吡喹酮、哌唑嗪、泼尼卡酯、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松龙21-二乙氨基乙酸酯、泼尼松龙法尼、泼尼松龙钠、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、普瑞巴林、孕烷醇酮、普瑞马林+曲孕酮、普瑞那特罗、普瑞诺二嗪、异戊二烯胺、普瑞卡因、普地诺、普瑞芬铵、丙胺卡因、伯氨喹、普立米酮、普立诺司他、PRO-2000、丙磺舒、普罗布考、普鲁卡因胺、普鲁卡因、丙卡巴肼、丙卡特罗、丙氯拉嗪、丙达唑、丙环利定、腐植酸、普罗地平、普罗黄素、普罗格比特、黄体酮、丙谷美辛、丙谷胺、丙庚嗪、催乳素、脯氨酰胺、丙溴铵、丙嗪、普罗多、普罗孕酮、普罗雌烯、异丙嗪、普萘洛尔、丙乙酰氨基酚、普罗帕酮、丙帕芬、丙丙炔醛、丙脒、丙烷-1,2-二醇、丙脒、丙太林、丙美卡因、丙炔、丙硝唑、丙茶碱、丙西林、丙嗪、丙酸、丙酰左旋肉碱、丙哌卡因、丙吡仑、丙哌维林、丙西平、丙泊酚、丙氧卡因、丙氧芬、普萘洛尔、丙己烯、丙碘酮、丙硫氧嘧啶、丙哌酮、丙喹酮、海葱次甙、前列环素、前列腺素E1、前列腺素E2、前列腺素F2α、丙磺胺、蛋白C、丙可可碱、丙噻菌胺、丙酸、丙硫异烟胺、质子酸、原白头翁素、原白菜素、原卟啉IX、丙替林、尿激酶原、丙恶唑、普塞基、丙羟巴比、丙帕锗、丙茶碱、丙氮平、普卡必利、普鲁利沙星、伪可卡因、伪麻黄碱、伪麻黄碱、伪麻黄碱+曲普利啶、裸盖菇素、PSK-3841、对磺胺苯甲胺、PT-141、蝶呤、嘌呤霉素、PX-12、吡喃太尔、吡嗪酰胺、吡啶酚氨基甲酸酯、吡啶斯的明、5-磷酸吡哆醛、吡哆醇、吡拉明、乙胺嘧啶、吡啉、嘧啶醇、吡硫酮、吡啶二酮、吡硫醇、邻苯二酚、邻苯三酚、吡咯啶、焦磷酸盐、吡咯戊酮、吡咯啉、吡咯丁胺、吡咯卡因、吡咯啉、吡喃双胍、夸西泮、槲皮素、喹硫平、喹那西林、喹那可林、喹那普利、喹那普利、喹那普利拉、喹那拉敏、喹勃龙、喹雌二醇、喹诺酮、喹沙松、喹灭胺、奎尼丁、奎宁、喹诺酮、奎奴帕明、奎奴普丁、R-107500、R-667、雷贝拉唑、消旋卡多曲、消旋美沙芬、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷马曲班、雷米那宗、雷米普利、雷莫司琼、拉莫特项目1097号、雷莫司汀、雷尼替丁、雷尼替丁铋、雷诺嗪、伦匹那酶、雷帕库溴铵、雷沙吉兰、罗巴辛、雷乌康唑、雷索非拉特、雷佐生、RC-529、瑞巴派特、瑞比马他、瑞波西泰、瑞马西胺、瑞芬太尼、瑞纳坦、瑞莫西必利、伦扎必利、瑞格列奈、瑞帕他星L-赖氨酸盐、瑞匹诺坦、瑞匹司特、双环辛巴比妥、瑞丙特罗、瑞西美醇、利肉桂胺、利血平、利血平、树脂皂苷元、瑞喹莫特、间苯二酚、瑞替普酶、瑞替加滨、维甲酸、瑞维米德、R-氟比洛芬、ρ(D)免疫、ρ激酶抑制剂、利巴韦林、核黄素、核霉素、蓖麻油酸、利多格雷、利福布丁、利福拉齐、利福美坦、利福平、利福平+甲氧苄啶、利福平、利福霉素SV、利福喷丁、利福昔明、利福昔明乳膏、利马扎酮、利美尼定、利鲁唑、金刚乙胺、利马唑胺、利美索龙、利米特罗、利莫那班、利多索、利奥前列素、利塞膦酸盐、利塞膦酸、利培酮、利坦色林、利替培南、利托君、利托那韦、利妥昔单抗、利伐斯的明、利扎曲坦、RJR-2403、RNAStealth、Ro-0094889、Ro-61-1790、罗西维林、罗库溴铵、罗非昔布、罗氟司特、罗基霉素、咯利普兰、罗利四环素、罗莫肽、罗尼贝特、罗匹尼罗、罗哌卡因、罗奎尼美、罗沙前列醇、罗萨拉米星、孟加拉玫瑰、罗格列酮、罗沙星、罗他泊芬、罗苏伐他汀、罗替戈汀、罗曲沙特、罗沙松、罗沙替丁、罗昔非班、罗欣多、罗红霉素、RPR-109881A、RPR-130401、R-罗斯科维汀、RS-0406、RSR-13、红枣、鲁比替康、鲁布司司他林、卢非酰胺、卢氟沙星、卢帕他定、芦丁、RWJ-54428、S-0139、S-15535、S-18886、S-34730、S-3578、S-36496、S-36527、S-5751、S-8510、S-8921、沙贝美林、沙贝鲁唑、S-腺苷甲硫氨酸、沙芬胺、沙拉西酰胺、柳氮磺胺嘧啶、沙丁胺醇、水杨苷、水杨醇、水杨酰胺、水杨酰胺邻乙酸、水杨酰苯胺、水杨酸、水杨基硅酸、沙利肼、沙美特罗、水杨酸、沙维林、钐153Sm、山帕曲拉、山环素、沙康唑、沙丙蝶呤、沙奎那韦、萨拉辛、沙瑞度坦、沙瑞度坦、萨里佐坦、萨里佐坦、沙格雷酯、沙格雷酯、沙替格雷、沙替格雷、沙铂、沙铂、沙图单抗、沙图单抗、SB-237376、SB-237376、SB-238039、SB-238039、SB-277011、SB-277011、猩红色、SCH-00013、SCH-00013、Sch-23863、Sch-23863、Sch-57790、Sch-63390、莨菪碱、东莨菪碱、东莨菪碱、N-氧化东莨菪碱、SCS技术、司钙化醇、塞克硝唑、司可巴比妥、司来吉兰、硒代蛋氨酸、司马利特、司莫替地尔、西骨化醇、司匹司他、舍曲司特、舍他康唑、舍他康唑、舍吲哚、舍吲哚、舍曲林、舍曲林、塞司米比、司他汀、西斯汀、司维拉姆、司维拉姆、七氟醚、七氟醚、SG-210、西布曲明、西卡宁、西地那非、西洛多辛、西前列酮、乳酸银、苦味酸银、磺胺嘧啶银、西美特利、辛贝特、辛伐他汀、辛卡利特、溴化辛托溴铵、西索米星、西他沙星、西他喹、西他生坦、西维司他、SJA-6017、SL-65-1498、SLV-306、SLV-308、Sm153来西多南、S-甲基蛋氨酸、SMP-300、SN-38、SNAP-7941、SOA-132、索比洛汀、索布雷罗、索布唑烷、阿磺酸钠、阿斯芬钠、氯化钠、丁二酸钠、叶酸钠、甲醛次硫酸钠、透明质酸钠、碘甲酸钠、亚硝酸钠、硝普钠、羟丁酸钠、苯酚磺酸钠、苯丁酸钠、磷酸钠、普拉甾酮硫酸钠、丙酸钠、水杨酸钠、十四烷基硫酸钠、索法酮、索拉砜、索利那新、山梨酸、山梨糖醇、索利夫定、索他洛尔、索特瑞诺、索托洛尔酸、谷氨酸、司帕沙星、斯巴丁、SPA-S-843、解痉醇、SPD-754、大观霉素、SPI-339、螺哌酮、螺普利、螺锗、螺内酯、SR-121463、SR-144190、SR-146131、SR-271425、SR-27897、SR-31747、SR-58611、SS732、SS-750、SSR-149415、SSR-180575、SSR-181507、SSR-591813、SST-101、SSY-726、ST-200、司司他林、史利霉素、司他丁、亚锡、锡泊芬、司他龙、司坦唑醇、金黄色葡萄球菌、STAT4抑制剂、司他夫定、司腾勃龙、司腾宁、噻唑啉、司替波芬、芪脒、司替戊醇、链多糖酶、链霉素、链霉素、链霉菌素、链脲佐菌素、雷奈酸锶、氯化锶89、丁二酸、丁二酰亚胺、丁二酰胆碱、丁二酰胆碱、丁二酰磺胺噻唑、丁二砜、磺胺、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、舒巴坦+氨苄西林、舒苄西林、舒本汀、舒布硫胺、舒康唑、舒普坦、舒来索单抗、磺胺苯甲酰胺、磺胺乙酰胺、磺胺氯哒嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺哒嗪、磺胺戊烯、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺胖二甲唑、环丁砜、次磺酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲基硫代二嗪、磺胺托嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺甲氧嗪、长效磺胺、磺胺美曲、磺胺柯衣定、磺胺二甲唑、磺胺、磺胺酸、磺胺酰脲、磺胺哌啶、磺胺苯唑、磺胺丙氧嘧啶、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺苷、磺胺苯磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺甲基异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺塞唑、磺胺硫脲、磺胺醇、磺吡酮、硫磺隆、磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、磺基溴酞、磺乙基甲烷、磺酰肼、磺酸、磺基甲烷、磺胺嘧啶、砜、舒林酸、舒利司汀、舒利苯宗、苏尔马林、舒尔马唑、舒洛地尔、磺胺蓝、舒必利、舒他西林、磺胺嘧啶、舒托必利、硫代硅酸、舒马尼罗、舒马曲坦、SUN-N8075、甲磺司特、舒洛芬、苏拉明、表面活性剂TA、舒利克酮、舒布松、SYM-1010、SYM-2081、SYM-2207、symclosene、Syn-1253、Syn-2190、Syn-2869、辛弗林、昔洛金平、T-1095、T-1249、T-3912、T-588、T-67、T-82、TA-2005、TA-2005、TA-993、他比莫林、他骨化醇、他西地林、他克林、他克莫司、他达拉非、他非诺喹、他氟泊苷、TAK-375、TAK-427、TAK-559、taka-淀粉酶、他兰帕奈、他氨苄西林、他拉泊芬、他司汀、他布丁、他利洛尔、他利克索、他尼坦、他尼氟酯、他替瑞林、他莫昔芬、坦洛新、坦多螺酮、鞣酸、前列素、他立喹达、TAS-103、他索沙坦、牛磺胆酸、牛磺罗定、他扎司特、他扎罗汀、他唑巴坦、他唑巴坦+哌拉西林、TBC-3711、TCH-346、替比培南、替硼肟、替卡松松、替卡咪唑、锝99Tc、替氯噻嗪、替氯占、替地沙米、替氟醚、替加氟、替加氟+尿嘧啶、替加色罗、替考拉宁、替比夫定、替尼西平、泰利霉素、替美司坦、替米沙坦、端粒酶抑制剂、替马西泮、替米维林、替莫普利、替莫西林、替莫泊芬、替莫唑胺、替那拉唑、替奈普酶、替尼达普、替尼泊苷、替诺福韦、替诺福韦酯、替诺福韦酯、替诺硝唑、替诺昔康、替诺唑酸、替普瑞酮、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特康唑、特非那定、特古利特、特利加压素、特罗地林、特洛芬酯、萜品、特他洛尔、叔戊醇、特格列扎、地斯米利芬、睾酮内酯、睾酮、丁氨酯、四巴比妥、丁苯那嗪、丁卡因、四氯乙烯、丁辛辛、四环素、四氢唑啉、防己碱、丁妥因、四西泮、替曲磷、替托普林、Tevenel/>替扎他滨、替佐生坦、沙利度胺、那尔定、噻二胺、可可碱、西奥贝特、茶碱、噻苯达唑、噻唑酮、噻菌丝氨酸、硫巴比妥、硫胺素、硫胺嘧啶、甲砜霉素、噻菌灵、噻嗪、噻嗪铵、噻唑啉酮、噻唑啉酮、噻唑啉、噻菌灵、噻吩嗪、硫柳汞、硫柳汞、硫代巴比妥、硫代巴比妥、硫代卡巴肼、硫代卡巴松、硫代秋水仙碱、硫代甲酚、硫辛酸、硫代甘油、硫代鸟嘌呤、硫代戊二烯、硫代戊二烯、硫代丙唑啉、硫代丙嗪、硫利达嗪、硫代硫酸盐、硫噻吩、硫代韦、噻吩那米、福美双、消炎痛、噻唑啉酮、凝血酶、烟酸噻吩酯、百里香霉素、百里香酚、胸腺五肽、N-异戊基氨基甲酸百里香酯、甲硫丙酸、甲状腺素、噻腺醇、噻加宾、噻菌灵、噻奈普汀、噻匹必利、噻洛芬酸、噻唑胺、噻唑呋林、替贝唑铵、替勃龙、替卡西林、噻氯匹定、替克萘芬、替莫铵、替加环素、替格莫南、替格罗定、替立啶、替利索洛尔、替马考昔、替鲁膦酸、替莫汀、替哌啶、替米哌隆、噻吗洛尔、替莫那酸、锡乙基硫紫嘌呤、替唑啉、替硝唑、替诺定、替卡利特、替氯马洛、噻康唑、硫普罗宁、噻托溴铵、噻唑啉酮、替哌啶、替比法尼、替拉那韦、替克西姆、替拉扎明、替拉曲考、替拉扎德、替罗非班、替罗普胺、硫酸钛、替西坦、替考可尔、替扎尼定、TLK-199、TLK-286、TNF-β类似物、TNP-470、TO-186、妥布霉素、妥卡尼、妥卡芬、妥卡地辛、妥考替酯、托拉嗪、托非那新、托非司特、托非索泮、托拉唑胺、托拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托拉西林、托环酰胺、托来福、托芬那酸、托林酯、托普洛尔、托美汀、托萘酯、托洛尼定、托洛铵、托洛沙通、托哌酮、托丙胺、托瑞他、托丝林、托特罗定、托伐普坦、托卡因、托吡酯、拓扑异构酶、托泊替康、托拉塞米、托西他比、托西他滨、托瑞米芬、托拉塞米、托西图马、磺胺嘧啶、曲马多、曲马唑啉、群多普利、氨甲环酸、曲尼司特、反式维甲酸、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲妥珠单抗、曲伏前列素、曲沙诺、曲索地尔、曲唑酮、曲美康、群勃龙、群孕酮、曲硫丹、曲吡酮、曲前列醇、维甲酸、曲托喹诺、TRH、TRI-50b、曲醋精、曲安奈德、曲安西龙、曲安西龙、曲安奈德、曲安泰、曲氯平、曲唑酮、曲唑仑、曲苯醌、三溴苯酚、三氯噻嗪、三氯甲基、三氯乙烯、三氯比溴铵、三氯卡班、三氯苯酚哌嗪、三氯磷、三氯生、三氯苯甲酰、三己基碘、曲恩汀、三乙醇胺、三乙烯三聚氰胺、三氟拉嗪、三氟哌啶醇、三氟丙嗪、三氟尿嘧啶、三氟磺脲、三氟甲磺酸酯、苯三唑、三唑嗪、曲美布汀、曲美卡因、曲美拉嗪、曲美他嗪、曲美二酮、曲美沙芬、曲美苯甲酰胺、甲氧苄啶、曲美唑嗪、曲美沙、曲米帕明、曲前列素、三羟甲基苯丙胺、曲沙林、曲酰胺、曲帕诺、曲来那敏、曲丙立定、曲普瑞林、曲硫嗪、曲喹啉、TRK-530、TRK-820、曲氯辛、曲磷酰胺、曲格列酮、曲安多霉素、曲硝酸酯、曲金刚烷胺、氨丁三醇、氨丁三醇、氨丁三醇、氨丁三醇、托帕辛、托帕辛、托品酰胺、托品、托司琼、托普霉素、托司铵、曲伐沙星、曲沙他滨、曲克芦丁、托西派特、台盼红、锥虫胺、色氨酸、TSH、TSN-09、TU-2100、三氨基庚烷、结核菌素、管霉素氯化物、妥洛特罗、TV-3326、TY-11223、TY-12533、TYB-3215、泰巴氨酯、泰洛沙泊、泰马唑啉、酪胺、酪氨酸、乌苯美司、氟芬那酸丁酯、十一碳烯酸、乌诺前列酮、UR-8880、尿嘧啶、尿嘧啶-U、乌拉地尔、尿素、乌地帕、尿烷、尿苷5′-三磷酸、尿司他丁、熊去氧胆酸、熊二醇、先导细胞、乌札拉苷、疫苗、白喉疫苗、多价疫苗、伐昔洛韦、伐地昔布、伐地他胺、缬草胺、缬更昔洛韦、伐诺克胺、伐昔洛韦、丙戊酸盐、丙戊酸、丙戊酸、伐罗塞米、缬柔比星、缬沙坦、伐泊达、伐地那非、伐瑞拉迪、水痘病毒、伐他地平、VEA、维库溴铵、维纳克林、文拉法辛、维拉必利、维拉帕米、维替泊芬、维沙利酮、维曲布汀、VF-233、VI-0134、阿糖腺苷、氨己烯酸、维拉佐酮、维恶嗪、维米诺、长春巴比妥、长春碱、长春碱、长春胺、长春新碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、长春西汀、乙烯基醚、乙烯基比妥、维奎地尔、维里定、维那定、维生素A、维生素B12、维生素C、维生素D2、维生素D3、维生素K5、产前维生素、VLA-4拮抗剂、VNP-4010M、伏格列波糖、伏立康唑、伏拉唑、VUF-K-8788、华法林、WF-10、WMC-79、伤口愈合基质、WP-170、沙利普罗登、沙莫特罗、沙诺美林、烟酸黄嘌呤醇、西米非班、新布星、西苯洛尔、西冰片醇、西美加群、昔莫洛芬、西帕特、氧吗啡酚、XR-5118、XR-5944、木甲唑啉、木糖、YH-1885、YM-511、YM-598、育亨宾、YT-146、Z-321、Z-335、扎鲁司特、扎西他滨、扎达利特、扎来普隆、扎托洛芬、扎那米韦、扎那哌齐、扎替布雷定、ZD-0473、ZD-0947、ZD-6126、ZD-9331、泽布林、西兰多泮、泽纳司他、齐考诺肽、齐多夫定、齐留通、齐美定、醋酸锌、醋氨酸锌、布洛芬酸锌、对苯酚磺酸锌、水杨酸锌、抑菌素、抑菌素刺激物、齐培丙醇、齐拉西酮、佐芬普利、佐芬普利+HCTZ、唑来膦酸、唑咪定、佐米曲坦、唑吡坦、佐美拉克、佐南帕奈、佐尼泊利、唑尼沙胺、佐匹克隆、唑泊司他、佐柔比星、唑舒达、佐替平、ZP-123、Z-他莫昔芬、珠氯噻醇、α1-抗胰蛋白酶、α-红没药醇、α-氯醛糖、α-乙基苯甲醇、α-1-磷酸葡萄糖、α-苯基丁酰胺、α-桑托宁、α-松油醇、α-生育酚、β-丙炔、β-苯扎丁酰胺、β-胡萝卜素、β-尤卡因、β-丙内酯、β-谷甾醇、γ-氨基丁酸、γ-羟基丁酸、γ-亚麻酸、δ-氨基乙酰丙酸、ε-乙酰氨基己酸和ε-氨基己酸。还参见美国专利7,927,613，其以引用方式全文纳入本文。其他药学上可接受的共形成物包括“一般认为安全”(“GRAS”)和/或美国FDA“美国食品中添加的所有物质”(“EAFUS”)列表中描述的那些。
在这些实施方式中的一些实施方式中，一种或多种药学上可接受的共形成物中的至少一种可以是如美国专利第10,292,951所述的具有式(I)、(XVIII)-(XXV)、和XXVII中任一种(例如，式XXIV或XXV)的化合物，其以引用方式全文纳入本文；或上述任何一种化合物。在这些实施方式中的某些实施方式中，一种或多种药学上可接受的共形成物中的至少一种可以是如美国专利第10,292,951所述的具有式(I)、(XVIII)-(XXV)、和XXVII中任一种(例如，式XXIV或XXV；或XXVI)的氯硝柳胺类似物，其以引用方式全文纳入本文；或上述具体的任何一种化合物。
在一些实施方式中，共形成物可以是任意一种或多种其他治疗剂，如本文所述。
在一些实施方式中，共形成物选自下组：1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂；甾体抗炎药；非甾体抗炎药；受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂；EP4调节剂；Toll样受体(例如，TLR4、TLR9)调节剂；Janus激酶(JAK)抑制剂；羊毛硫氨酸合成酶C样2(LANCL2)调节剂；磷脂酰胆碱；整合素(例如，α4整合素)调节剂；a Smad7调节剂；磷酸二酯酶4(PDE4)调节剂；肿瘤进展位点2(TPL2)抑制剂；酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂；和TEC激酶抑制剂。
在某些实施方式中，共形成物是1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂。
在某些实施方式中，共形成物是艾曲莫德(etrasimod)或奥扎莫德(ozanimod)。
在某些实施方式中，共形成物是甾体抗炎药。作为一个非限制性实例，共形成物可以是倍氯米松(beclomethasone)17或布地奈德(budesonide)。
在某些实施方式中，共形成物是非甾体抗炎药如5-ASA。
在某些实施方式中，共形成物是受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂如GSK2982772。
在某些实施方式中，共形成物是EP4调节剂，如KAG-308。
在某些实施方式中，共形成物是Toll样受体(例如，TLR4，TLR9)调节剂。在这些实施方式中的某些实施方式中，共形成物是TLR4调节剂如JKB-122。在某些实施方式中，共形成物是TLR9调节剂如可比托莫德(cobitolimod)。
在某些实施方式中，共形成物是Janus激酶(JAK)抑制剂。在这些实施方式中的某些实施方式中，共形成物选自下组：TD-1473、托法替尼(tofacitinib)、乌帕替尼(upadacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、PF-06651600、和PF-06700841。
在某些实施方式中，共形成物是羊毛硫氨酸合成酶C样2(LANCL2)调节剂如BT-11。
在某些实施方式中，共形成物是磷脂酰胆碱如LT-02。
在某些实施方式中，共形成物是整合素调节剂。在这些实施方式的某些实施方式中，共形成物是α4整合素调节剂如AJM-300(卡泰司特(carotegrast))。
在某些实施方式中，共形成物是Smad7反义寡核苷酸如蒙格生(mongersen)。
在某些实施方式中，共形成物是磷酸二酯酶4(PDE4)调节剂如阿普斯特(apremilast)。
在某些实施方式中，共形成物是肿瘤进展位点2(TPL2)抑制剂如GS-4875。
在某些实施方式中，共形成物是酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂。
在这些实施方式中的某些实施方式中，共形成物是BMS-986165，PF-06700841，或PF-06826647。
在某些实施方式中，共形成物是TEC激酶抑制剂如PF-06651600.
非限制性组合
在一些实施方式中，共结晶包含(i)氯硝柳胺；和(ii)氯硝柳胺的药学上可接受的盐；或氯硝柳胺类似物的氯硝柳胺的药学上可接受的盐和/或水合物。
在一些实施方式中，共结晶包含(i)氯硝柳胺；和(ii)第二API。
在一些实施方式中，共结晶包含(i)氯硝柳胺的药学上可接受的盐；和(ii)第二API。
在一些实施方式中，共结晶包含(i)氯硝柳胺；和(ii)第二API。
在一些实施方式中，共结晶包含(i)氯硝柳胺的药学上可接受的盐；和(ii)氨基酸(例如脯氨酸，例如D-脯氨酸或L-脯氨酸，或外消旋脯氨酸)。
在一些实施方式中，共结晶包含(i)氯硝柳胺；和(ii)氨基酸(例如，脯氨酸，例如，D-脯氨酸，或L-脯氨酸，或外消旋脯氨酸)。
在一些实施方式中，共结晶包含(i)氯硝柳胺的药学上可接受的盐；和(ii)5-10(例如，5-9，5-6，或5)元杂芳基，例如，含氮杂芳基，例如，咪唑。
在一些实施方式中，共结晶包含(i)氯硝柳胺；和(ii)5-10(例如，5-9，5-6，或5)元杂芳基，例如，含氮杂芳基，例如，咪唑。
例如，参见Sanphui,P.Cryst.Growth Des.2012,12,4588；Imramovsky,A.Crystals 2012,2,349-361；和Grifasi,F.Cryst.Growth Des.2015,15,4588。
共结晶的氯硝柳胺化合物
在一些实施方式中，氯硝柳胺化合物的化学纯度可以如本文任何地方所定义。
共结晶的粒径
在一些实施方式中，共结晶可具有如本文任何地方所定义的针对氯硝柳胺化合物的降低的粒径。
在一些实施方式中，可通过喷射研磨制备具有降低的粒径的共结晶，例如，使用由Sturtevant制造的CMTI设备NGMP-Mill-A，一种2英寸的薄饼微粉机。
粒度分布(PSD)可以通过激光衍射技术测定，例如，使用“MALVERN MASTERSIZER2000”(标准范围在0.020和2000.0微米之间)，型号“APA2000”，配备“Hydro 2000sm”作为分散单元。
在一些实施方式中，共结晶具有减小的粒径范围。
在一些实施方式中，共结晶具有约0.1μm至约30μm的粒径范围。在某些实施方式中，共结晶具有约0.1μm至约20μm的粒径范围。在某些实施方式中，共结晶具有约0.1μm至约10μm的粒径范围。
在一些实施方式中，共结晶具有约1.0μm至约15.0μm的粒径分布D(0.9)。在某些实施方式中，共结晶具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)。在某些实施方式中，共结晶具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)。在某些实施方式中，共结晶具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)。
在一些实施方式中，共结晶具有约0.1μm至约1.5μm的粒径分布D(0.1)。在某些实施方式中，共结晶具有约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。在某些实施方式中，共结晶具有约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，共结晶具有约0.5μm至约6.0μm的粒径分布D(0.5)。在某些实施方式中，共结晶具有约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)。在某些实施方式中，共结晶具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布D(0.5)。在某些实施方式中，共结晶具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布D(0.5)。
在一些实施方式中，共结晶具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，共结晶具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，共结晶具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，氯硝柳胺化合物具有高于约99.0％的化学纯度；且共结晶具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，氯硝柳胺化合物具有高于约99.0％的化学纯度；且共结晶具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，氯硝柳胺化合物具有高于约99.0％的化学纯度；且共结晶具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，氯硝柳胺化合物具有高于约99.0％的化学纯度；且共结晶具有约0.1μm至约30μm的粒径范围，约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，氯硝柳胺化合物具有高于约99.0％的化学纯度；且共结晶具有约0.1μm至约30μm的粒径范围，约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
在一些实施方式中，氯硝柳胺化合物具有高于约99.0％的化学纯度；且共结晶具有约0.1μm至约30μm的粒径范围，约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
在前述实施方式的某些实施方式中，共结晶具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布D(0.5)。
在前述实施方式的某些其他实施方式中，共结晶具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布D(0.5)。
药物组合物和给予
概述
通过使化合物具有生物利用度(例如，局部生物利用度)的任何途径，将氯硝柳胺化合物，或其药学上可接受的盐和/或共结晶；例如，化合物，如氯硝柳胺，或其药学上可接受的盐和/或共结晶给予有需要的对象。在某些实施方式中，途径是口服给予。
在一些实施方式中，将氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐和/或共结晶；例如，化合物如氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐和/或共结晶作为药学组合物给予，该药学组合物包括化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂、和任选的一种或多种其他治疗剂，如本文所述。
在一些实施方式中，氯硝柳胺化合物可以与一种或多种常规药用赋形剂联合给予。药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)、例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、药物剂型中使用的表面活性剂、例如吐温(Tweens)、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质、血清蛋白、例如人血清白蛋白、缓冲物质、例如磷酸盐、三羟甲基氨基甲烷、丙三醇、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质、例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、以及羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-b-环糊精，或其它溶液化的衍生物也可用于提高文中所述的通式的化合物的递送。可以制备包含0.005％至100％范围内的如本文所述的化学实体的剂型或组合物，余量由无毒赋形剂构成。预期的组合物可包含0.001％-100％的本文提供的化学实体，在一个实施方式中为0.1-95％，在另一个实施方式中为75-85％，在进一步的实施方式中为20-80％。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见雷明登药物科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第22版(英国伦敦的药物出版社(Pharmaceutical Press)，2012)。
在一些实施方式中，本文所述的氯硝柳胺化合物或其药物组合物可以通过任何可接受的给予途径给予有需要的对象。可接受的给予途径包括但不限于，口腔、皮肤、颈内、鼻窦、气管内、肠内、硬膜外、间质、腹内、动脉内、支气管内、滑囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、牙龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌肉内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、管内、肿瘤内、宫内、血管内、静脉内、鼻内、鼻胃内、口服、肠外、经皮、硬膜外、直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、透粘膜、经气管、输尿管、尿道和阴道。
局部给予
本文所述的氯硝柳胺化合物或其药物组合物适用于局部给予，例如，通过在特定治疗部位(例如，消化道、胃肠道(“GI”)，例如结肠)给予氯硝柳胺化合物或其组合物的局部给予，从而将化学实体局部给予至需要治疗的区域(例如，口腔；胃肠道，例如，结肠；眼睛；皮肤；或关节)。在某些实施方式中，在所述局部给予期间，氯硝柳胺化合物的全身暴露相对较低。这样组合物的实例包括例如口服给予。
在一些实施方式中，本文所述的氯硝柳胺化合物或其药物组合物适合于局部施用至胃肠道，例如结肠。在某些实施方式中，给予后，氯硝柳胺化合物在胃肠道中的局部浓度高于血浆室中化学实体的浓度(例如，约2倍高至约1,000倍高；约2倍高至约900倍高；约2倍高至约800倍高；约2倍高至约700倍高；约2倍高至约500倍高；约2倍高至约400倍高；约2倍高至约300倍高；约2倍高至约200倍高；约2倍高至约100倍高；约2倍高至约50倍高，约5倍高至约1,000倍高；约5倍高至约900倍高；约5倍高至约800倍高；约2倍高至约700倍高；约5倍高至约500倍高；约5倍高至约400倍高；约5倍高至约300倍高；约5倍高至约200倍高；约5倍高至约100倍高；约5倍高至约50倍高；约5倍高至约25倍高；约5倍高至约15倍高；例如、约1,000倍高、约900倍高、约800倍高、约700倍高、约600倍高、约500倍高、约400倍高、约300倍高、约200倍高、约100倍高、约50倍高、约25倍高、约20倍高、约15倍高、约10倍高、约5倍高)。在这些实施方式中的某些实施方式中，血浆室中的化学实体经过首过代谢。
在一些实施方式中，本文所述的氯硝柳胺化合物或其药物组合物适合于局部施用至消化道或胃肠道内的一个或多个特定位置，例如结肠。例如，至少一些氯硝柳胺化合物存在于上胃肠道(例如，胃)；或至少一些氯硝柳胺化合物存在于下胃肠道(例如，大肠，例如，结肠，例如，升结肠和/或横结肠和/或远端结肠；或小肠)。作为另一个实例，至少一些氯硝柳胺化合物存在于升结肠和/或横结肠和/或远端结肠和/或小肠和/或胃。所述局部给予的方法可包括但不限于口服给予。
在一个方面，提供了一种组合物，其包含如本文任何地方所述的氯硝柳胺化合物或共结晶和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中组合物适于口服给予。
在一些实施方式中，向对象给予单剂的组合物在对象的胃肠道(例如，结肠)中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
在一些实施方式中，向对象给予单剂的组合物在对象的胃肠道(例如，结肠)中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约200倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
在一些实施方式中，向对象给予单剂的组合物在对象的胃肠道(例如，结肠)中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约300倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
在一些实施方式中，向对象给予单剂的组合物在对象的胃肠道(例如，结肠)中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约500倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
在一些实施方式中，向对象给予单剂的组合物在对象的胃肠道(例如，结肠)中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约700倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
在一些实施方式中，对象的胃肠道(例如，结肠)中的氯硝柳胺化合物的局部浓度高于单剂的包含第二氯硝柳胺化合物的第二组合物的口服给予所产生的局部浓度，其中第二氯硝柳胺化合物具有比氯硝柳胺化合物更高的粒径。
在一些实施方式中，对象的胃肠道(例如，结肠)中的氯硝柳胺化合物的局部浓度高于单剂的包含第二氯硝柳胺化合物的第二组合物的口服给予所产生的局部浓度至少约100倍，其中第二氯硝柳胺化合物具有比氯硝柳胺化合物更高的粒径。
在一些实施方式中，对象的胃肠道(例如，结肠)中的氯硝柳胺化合物的局部浓度高于单剂的包含第二氯硝柳胺化合物的第二组合物的口服给予所产生的局部浓度至少约100倍，其中第二氯硝柳胺化合物具有比氯硝柳胺化合物更高的粒径。
在一些实施方式中，第二氯硝柳胺化合物具有约25.0μm至约65.0μm的粒径分布D(0.9)。
在一些实施方式中，第二氯硝柳胺化合物具有约4.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.1)。
在另一个方面，本文提供包含如本文任何地方所述的组合物的剂型(例如，单位剂型)，其中剂型适于口服给予。
在一些实施方式中，剂型进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至升结肠的组分。
在一些实施方式中，剂型进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至横结肠的组分。
在一些实施方式中，剂型进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至远端结肠的组分。
在一些实施方式中，剂型进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至小肠的组分。
其他实施方式包括在权利要求168-178和/或179-183中任一项或多项中描述的那些。
口服递送
在其他实施方式中，本文所述化学实体或其药学组合物适于通过口服给予的方式局部递送至消化道或胃肠道(例如，固体或液体剂型)。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，化学实体与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠；及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型中也可含有缓冲剂。亦可使用诸如乳糖和高分子量聚乙二醇等聚合物作为赋形剂，将类型相似的固体组合物填充到软和硬填充明胶胶囊中。
在一个实施方式中，组合物将采用单位剂型如丸剂或片剂的形式，并且因此组合物可以与本文提供的化学实体一起包含：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；以及粘合剂如淀粉、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、药丸、溶液或混悬液(例如在碳酸亚丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酸酯中)被包封在胶囊(明胶或纤维素基胶囊)内。还考虑了其中一种或多种本文提供的化学实体或另外的活性剂物理分离的单位剂型；例如，每种药物的颗粒胶囊(或胶囊中的片剂)；两层片剂；两室凝胶帽等。肠溶包衣或延迟释放口服剂型也被考虑。
其他生理上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂、或防腐剂，防腐剂对于避免微生物生长或作用特别有用。熟知各种防腐剂，例如包括苯酚和抗坏血酸。
在某些实施方式中，赋形剂是无菌的并且通常不含不良物质。这些组合物可通过常规、熟知的灭菌技术消毒。对于各种口服剂型赋形剂，例如片剂和胶囊剂，不需要无菌。USP/NF标准通常是足够的。
在某些实施方式中，固体口服剂型可以进一步包括一种或多种组分，其在化学和/或结构上使组合物易于将化学实体递送至胃或下胃肠道；例如，升结肠和/或横结肠和/或远端结肠和/或小肠。例如，Filipski，K.J.等人Current Topics in MedicinalChemistry,2013,13,776-802描述了示例性的配制技术，其以引用方式全文纳入本文。
实例包括上胃肠道靶向技术，例如Accordion Pill(Intec Pharma)、浮动胶囊和能够粘附到粘膜壁的材料。
其他实例包括下胃肠道靶向技术。为了靶向肠道中的各个区域，有几种肠溶/pH响应包衣和赋形剂可供选择。这些材料通常是聚合物，设计用于在特定的pH范围内溶解或腐蚀，根据所需药物释放的胃肠区域进行选择。这些材料还具有保护酸不稳定药物免受胃液影响或在活性成分可能刺激上胃肠道的情况下限制暴露的作用(例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素系列、Coateric(聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸盐、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)和Marcoat)。其他技术包括响应胃肠道局部菌群的剂型、压力控制的结肠递送胶囊和脉冲塞囊(Pulsincap)。
口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除本文所述的化学实体外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯和它们的混合物。除惰性稀释剂外，这些口服组合物亦可包含诸如湿润剂、乳化及悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等辅助试剂。在某些实施方式中，液体剂型是漱口剂。在某些实施方式中，这样的液体口服剂型可用于对消化道或胃肠道，例如消化道，例如口腔进行局部和外用给予。
其他形式的递送
在一些实施方式中，本文所述的化学实体或其药学组合物适合于局部和外用给予眼部(例如，滴眼液)。眼部组合物可以包括但不限于以下任何一种或多种：粘胶原(例如、羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如、普流罗尼克(Pluronic)(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如、苯扎氯铵、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇、和氯化锌；Alcon Laboratories公司)、Purite(稳定的氧氯络合物；Allergan公司))。
在一些实施方式中，本文所述的化学实体或其药学组合物适合于局部和外用给予皮肤(例如，软膏剂和乳膏剂)。软膏剂是半固体制剂，通常基于凡士林或其他石油衍生物。含有所选活性剂的乳膏剂通常是粘性液体或半固体乳液，通常为水包油或油包水。乳膏剂基质通常是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相，有时也称为“内”相，通常由凡士林和脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇组成；水相通常(尽管不是必须的)体积超过油相，并且通常含有保湿剂。乳膏剂制剂中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。与其他运载体或载剂一样，软膏剂基质应该是惰性的、稳定的、无刺激性和无致敏性的。
剂量
剂量可以根据患者的需要、正在治疗的病症的严重程度和所使用的特定化合物而变化。特定情况下合适剂量的确定可由医学领域的技术人员确定。每日总剂量可以在一天中分成几部分或通过提供连续递送的方式给予。
在一些实施方式中，氯硝柳胺化合物以约0.01mg/Kg至约200mg/Kg(例如，约0.01mg/Kg至约150mg/Kg；约0.01mg/Kg至约100mg/Kg；约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；约0.1mg/Kg至约200mg/Kg；约0.1mg/Kg至约150mg/Kg；约0.1mg/Kg至约100mg/Kg；约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；约0.1mg/Kg至约5mg/Kg)的剂量给予。
在某些实施方式中，氯硝柳胺化合物以约15mg/Kg至约100mg/Kg(例如，约15mg/Kg至约90mg/Kg，约20mg/Kg至约100mg/Kg；约20mg/Kg至约90mg/Kg；约20mg/Kg至约80mg/Kg；约30mg/Kg至约90mg/Kg；约30mg/Kg至约80mg/Kg；约35mg/Kg至约75mg/Kg；约10mg/Kg至约50mg/Kg；约15mg/Kg至约45mg/Kg；例如，约35mg/Kg或约75mg/Kg)的剂量给予。在其他实施方式中，化学实体以约0.1mg/Kg至约10mg/Kg(例如，约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；约1mg/Kg至约10mg/Kg；约1mg/Kg至约5mg/Kg)的剂量给予。
在一些实施方式中，制剂包括约0.5mg至约2500mg(例如，约0.5mg至约2000mg、约0.5mg至约1000mg、约0.5mg至约750mg、约0.5mg至约600mg、约0.5mg至约500mg、约0.5mg至约400mg、约0.5mg至约300mg、约0.5mg至约200mg；例如、约5mg至约2500mg、约5mg至约2000mg、约5mg至约1000mg；约5mg至约750mg；约5mg至约600mg；约5mg至约500mg；约5mg至约400mg；约5mg至约300mg；约5mg至约200mg；例如、约50mg至约2000mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约750mg、约50mg至约600mg、约50mg至约500mg、约50mg至约400mg、约50mg至约300mg、约50mg至约200mg；例如、约100mg至约2500mg、约100mg至约2000mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约750mg、约100mg至约700mg、约100mg至约600mg、约100mg至约500mg、约100mg至约400mg、约100mg至约300mg、约100mg至约200mg；例如、约150mg至约2500mg、约150mg至约2000mg、约150mg至约1000mg、约150mg至约750mg、约150mg至约700mg、约150mg至约600mg、约150mg至约500mg、约150mg至约400mg、约150mg至约300mg、约150mg至约200mg；例如、约150mg至约500mg；例如、约300mg至约2500mg、约300mg至约2000mg、约300mg至约1000mg、约300mg至约750mg、约300mg至约700mg、约300mg至约600mg；例如、约400mg至约2500mg、约400mg至约2000mg、约400mg至约1000mg、约400mg至约750mg、约400mg至约700mg、约400mg至约600约400mg至约500mg；例如、150mg或450mg)的氯硝柳胺化合物。
在某些实施方式中，制剂包括约50mg至约250mg(例如，约100mg至约200；例如，约150mg)的氯硝柳胺化合物。在某些实施方式中，所述剂量适于通过直肠给予(例如，通过灌肠)来给予的制剂。
在某些实施方式中，灌肠制剂包括约350mg至约550mg(例如，约400mg至约500；例如，约450mg)的氯硝柳胺化合物。在某些实施方式中，所述剂量适于通过直肠给予(例如，通过灌肠)来给予的制剂。
前述剂量可以是每天(例如，每天单剂；或每天两或更多个分拆的剂量；或两或更多个剂量；例如，每天两剂、每天三剂)或非每天(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)给予。在某些实施方式中，剂量可以给予约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约3个月、约6个月、约1年、或超过。例如，液体运载体中化学实体的剂量(例如，约2.5mg/mL或约7.5mg/mL)可以每天给予两次，持续约6周。在这些实施方式中的某些实施方式中，化学实体是氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共结晶。例如，液体运载体中约2.5mg/mL或约7.5mg/mL的氯硝柳胺可以每天给予两次，持续约6周。代表性的液体运载体包括，例如，先前结合组分(ii)描述的那些。
在一些实施方式中，制剂包括约500mg至约2500mg(例如、约600mg至约1800mg、约700mg至约1700mg、约800mg至约1600mg、约900mg至约1500mg、约1000mg至约1400mg、约1100mg至约1300mg、例如、约1200mg。在某些实施方式中，所述剂量适于制剂通过口服给予(例如，通过片剂或丸剂)来给予的制剂。
在某些实施方式中，制剂包括约100mg至约700mg(例如、约200mg至约600mg；例如、约300mg至约500mg；例如、约350mg至约450mg；例如、约400mg)的氯硝柳胺化合物。在某些实施方式中，所述剂量适于通过口服给予(例如，通过片剂或丸剂)来给予的制剂。
前述剂量可以是每天(例如，每天单剂；或每天两或更多个分拆的剂量；或两或更多个剂量；例如，两剂每天；或三剂每天；或四剂每天；或五剂每天；例如，三剂每天)或非每天(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)给予。在某些实施方式中，剂量可以给予约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约3个月、约6个月、约1年、或超过；例如2周。
在某些实施方式中，制剂包括约100mg至约700mg(例如、约200mg至约600mg；例如、约300mg至约500mg；例如、约350mg至约450mg；例如、约400mg)的氯硝柳胺化合物，并且上述剂量每天给予。在某些实施方式中，前述剂量以单剂每天给予(例如，持续14天)。在某些实施方式中，所述剂量适于通过口服给予(例如，通过片剂或丸剂)来给予的制剂。
在一些实施方式中，制剂包括约500mg至约2500mg(例如、约600mg至约1800mg、约700mg至约1700mg、约800mg至约1600mg、约900mg至约1500mg、约1000mg至约1400mg、约1100mg至约1300mg、例如、约1200mg。在某些实施方式中，前述剂量每天给予。在某些实施方式中，前述剂量以每天两或更多个分拆的剂量；或两或更多个剂量；例如，每天两剂；例如，每天三剂；例如，每天四剂；例如，每天五剂；例如，三剂每天)；例如，持续14天给予。在某些实施方式中，所述剂量适于通过口服给予(例如，通过片剂或丸剂)来给予的制剂。在某些实施方式中，前述剂量以每天两或更多个分拆的剂量，例如，每天三剂；例如，每天三剂400mg；例如，持续14天给予。
治疗方法
在一些实施方式中，提供了用于诱导对象的(例如消化道和/或胃肠道(GI)、皮肤、眼睛或关节中的)一种或多种T细胞的细胞死亡的方法。该方法包括使一种或多种T细胞与有效量的氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐和/或共结晶接触；例如，化合物如氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐和/或共结晶，如本文任何地方所定义。在某些实施方式中，该方法基本上由或由本段中上述的接触步骤组成。
在一些实施方式中，提供了用于治疗患有与对象的(例如消化道和/或胃肠道(GI)，例如结肠，例如皮肤、眼睛或关节中的)一种或多种T细胞的不受调节的(异常的、升高的)募集和/或滞留相关的病症的对象的方法。该方法包括使一种或多种T细胞与有效量的氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐和/或共结晶接触；例如，化合物如氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐和/或共结晶，如本文任何地方所定义。在某些实施方式中，该方法基本上由或由本段中上述的接触步骤组成。
在一些实施方式中，提供了用于治疗患有与对象的(例如消化道和/或胃肠道(GI)，例如结肠中的)一种或多种T细胞的不受调节的(异常的、升高的)活化相关的病症的对象的方法。该方法包括使一种或多种活化的T细胞与有效量的共结晶接触，该共结晶包含(i)氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐；例如，化合物，如氯硝柳胺、或药学上可接受的盐；和(ii)一种或多种药学上可接受的共形成物，如本文任何地方所定义。在某些实施方式中，该方法基本上由或由本段中上述的接触步骤组成。
在一些实施方式中，诱导一种或多种T细胞的细胞死亡包括一种或多种以下途径：程序性细胞死亡、坏死性凋亡(Necroptosis)、细胞凋亡、坏死、细胞焦亡(Pyroptosis)、铁死亡(Ferroptosis)、失巢凋亡(Anoikis)、有丝分裂风暴(Mitotic cathastrophe)、类凋亡(Paraptosis)、焦坏死(Pyronecrosis)、侵入性细胞死亡(entosis)、中性粒细胞的炎性细胞死亡(NETosis)、PARP-1依赖性细胞死亡(Parthanatos)、自噬性细胞死亡、RGD：调节的细胞死亡、非凋亡程序性细胞死亡、诱导一种或多种T细胞的坏死或凋亡(例如一种或多种T细胞的坏死或凋亡)的不依赖半胱天冬酶的程序性细胞死亡。在某些实施方式中，有效量是足以诱导一种或多种T细胞中的至少一种细胞死亡(例如，通过上述任何一种或多种途径，例如一种或多种T细胞的坏死或凋亡)的量。
在一些实施方式中，一种或多种T细胞包括一种或多种活化的T细胞，例如，一种或多种活化的T细胞独立地选自下组：
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-；
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-；
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+；
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+；
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+；
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+；
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-；
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-；
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+；
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+；
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+；和
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+。
在某些实施方式中，有效量是足以诱导一种或多种活化的T细胞中的至少一种细胞死亡(例如，通过上述任何一种或多种途径，例如一种或多种活化的T细胞的坏死或凋亡)的量。
在一些实施方式中，一种或多种T细胞存在于肠上皮细胞内和/或固有层内和/或派尔氏斑(PP)内和/或GALT(肠道相关淋巴组织)内和/或肠黏膜内和/或肠黏膜下层内和/或肠肌层内和/或肠浆膜内。
在一些实施方式中，一种或多种T细胞包括一种或多种肠道嗜性T细胞。在某些实施方式中，一种或多种肠道嗜性T细胞中的每一种独立地表达一种或多种选自下组的肠道归巢受体：
(CD3+CCR9+；
CD3+α4+或CD3+β7+；
CD3+α4+β7+；
CD3+β1+；
CD3+α4+β1+；
CD3+LFA1；
CD3+CCR4+；和
CD3+CCR10+。
在一些实施方式中，提供了在有需要的对象中治疗以异常炎症反应为特征的病症(或其一种或多种症状)的方法(例如，自身免疫性疾病，例如，结肠炎，例如，自身免疫性结肠炎，例如，炎症性肠病，例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)。该方法包括给予对象有效量的化学实体(例如氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐和/或共结晶；例如，化合物如氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐和/或共结晶)，如本文任何地方所定义。在某些实施方式中，该方法基本上由或由本段中上述的给予步骤组成。
在一些实施方式中，提供了在有需要的对象中治疗以异常炎症反应为特征的病症(或其一种或多种症状)的方法(例如，自身免疫性疾病，例如，结肠炎，例如，自身免疫性结肠炎，例如，炎症性肠病，例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)。该方法包括外用或局部给予对象有效量的化学实体(例如氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐和/或共结晶；例如，化合物如氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐和/或共结晶)，如本文任何地方所定义。在某些实施方式中，该方法基本上由或由本段中上述的给予步骤组成。
在这些实施方式中的某些实施方式中，所述病症是自身免疫疾病。自身免疫疾病的非限制性实例包括：关节炎(包括类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎)、多发性硬化症、重症肌无力、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎(例如桥本氏甲状腺炎)、皮炎(包括特应性皮炎和湿疹性皮炎)、牛皮癣、干燥综合征、包括继发于干燥综合征的干燥性角膜结膜炎、斑秃、节肢动物叮咬反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤性红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、结直肠炎、药疹、麻风逆转反应、麻风性结节性红斑、自身免疫性葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、急性坏死性出血性脑病、特发性双侧进行性感觉神经性听力减退、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、特发性血小板减少症、多发性软骨炎、韦格纳肉芽肿病、慢性活动性肝炎、史蒂文斯·约翰逊综合征、特发性注药、扁平苔藓、克罗恩病、格雷夫斯氏病、结节病、原发性胆汁性肝硬化、后葡萄膜炎、和间质性肺纤维化。
在一些实施方式中，用于治疗结肠炎例如自身免疫性结肠炎例如炎性肠病的方法；例如，提供了对象的克罗恩病或溃疡性结肠炎(或其一种或多种症状)。该方法包括给予对象有效量的化学实体(例如氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐和/或共结晶；例如，化合物如氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐和/或共结晶)，如本文任何地方所定义。在某些实施方式中，该方法基本上由或由本段中上述的给予步骤组成。
在一些实施方式中，提供了用于治疗对象的选自下组的病症(或其一种或多种症状)的方法：乳糜泻、肠易激综合征、粘膜炎、葡萄膜炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微结肠炎、放射性肠炎、类风湿关节炎、狼疮、硬皮病、银屑病、皮肤T细胞淋巴瘤、急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病。该方法包括给予对象有效量的化学实体(例如氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐和/或共结晶；例如，化合物如氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐和/或共结晶)，如本文任何地方所定义。在某些实施方式中，该方法基本上由或由本段中上述的给予步骤组成。
在一些实施方式中，病症是结肠炎，例如，自身免疫性结肠炎。例如，自身免疫性结肠炎可以是炎症性肠病。炎症性肠病可以是克罗恩病。炎症性肠病可以是溃疡性结肠炎。结肠炎(例如，自身免疫性结肠炎)可以是医源性自身免疫性结肠炎，例如，一种或多种化疗剂诱导的结肠炎，用过继细胞疗法诱导的结肠炎，与一种或多种同种免疫疾病相关的结肠炎(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)。在其他实施方式中，医源性自身免疫性结肠炎可由艰难梭菌(Clostridium difficile)感染引起，其是工业化世界中医院内腹泻和结肠炎的主要原因，并且通常发生在服用广谱抗生素的对象中。结肠炎可以是胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎或显微镜下结肠炎。
在这些实施方式中的某些实施方式中，病症是自身免疫疾病。在某些实施方式中，病症是自身免疫性结肠炎，例如，炎症性肠病(例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎)。在某些实施方式中，病症是克罗恩病、自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、一种或多种化疗剂诱导的结肠炎、用过继细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微结肠炎、和放射性肠炎。
在这些实施方式中的某些实施方式中，病症是同种免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)、乳糜泻、肠易激综合征、类风湿关节炎、狼疮、硬皮病、银屑病、皮肤T细胞淋巴瘤、葡萄膜炎、和粘膜炎(例如，口腔粘膜炎、食管粘膜炎或肠粘膜炎)。
在某些实施方式中，病症是自身免疫性结肠炎。
在这些实施方式中的某些实施方式中，自身免疫性结肠炎诱导自一种或多种化疗剂，例如，化疗免疫调节剂，例如，免疫检查点抑制剂。在这些实施方式中的某些实施方式中，免疫检查点抑制剂靶向选自下组的免疫检查点受体：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1–PD-L1、PD-1–PD-L2、白细胞介素-2(IL-2)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IL-10、转化生长因子-β(TGFβ)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9–TIM3、磷脂酰丝氨酸–TIM3、淋巴细胞激活基因3蛋白(LAG3)、MHC II类–LAG3、4-1BB–4-1BB配体、OX40–OX40配体、GITR、GITR配体-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25–TL1A、CD40L、CD40–CD40配体、HVEM–LIGHT–LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM–BTLA–CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS–ICOS配体、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2–TMIGD2、丁酰肌醇、包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT和PVR家族成员、KIR、ILT和LIR、NKG2D和NKG2A、MICA和MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷–CD39–CD73、CXCR4–CXCL12、磷脂酰丝氨酸、TIM3、磷脂酰丝氨酸–TIM3、SIRPA–CD47、VEGF、神经纤毛蛋白、CD160、CD30、和CD155；例如，CTLA-4或PD1或PD-L1。参见例如Postow,M.J.Clin.Oncol.2015,33,1。
在这些实施方式中的某些实施方式中，免疫检查点抑制剂选自下组：乌瑞芦单抗(Urelumab)、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、伐立鲁单抗(Varlilumab)、CP-870893、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)(PD1)、纳武单抗(Nivolumab)(PD1)、阿替利珠单抗(Atezolizumab)(原称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、阿维鲁单抗(Avelumab)(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、利瑞鲁单抗(Lirilumab)、IPH2201、依米妥珠单抗(Emactuzumab)、INCB024360、Galunisertib、乌洛鲁单抗(Ulocuplumab)、BKT140、巴维妥昔单抗(Bavituximab)、CC-90002、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、和MNRP1685A、和MGA271。
在这些实施方式中的某些实施方式中，免疫检查点抑制剂靶向CTLA-4，例如，抗体，例如，伊皮木单抗(ipilimumab)或曲美木单抗(tremelimumab)。
在这些实施方式中的某些实施方式中，免疫检查点抑制剂靶向PD1或PD-L1，例如，纳武单抗(Nivolumab)，兰布罗珠单抗(lambroizumab)，或BMS-936559。
在某些实施方式中，病症是这种情况是粘膜炎，也称为口腔炎，可能由于化疗或放疗(单独或联合使用)以及在放疗范围之外暴露于辐射造成的损害而发生。单独或联合使用时可诱发粘膜炎的化疗剂包括但不限于铂、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲氯乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、依托泊苷和替尼泊苷、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、甲氨蝶呤、吉西他滨、紫杉烷、亚叶酸、丝裂霉素C、优福定(tegafur-uracil)、伊达比星、氟达拉滨、米托蒽醌、异环磷酰胺和多柔比星。其他药剂包括mTOR(雷帕霉素(rapamycin)的哺乳动物靶标)抑制剂，包括但不限于雷帕霉素(rapamycin)，依维莫司(everolimus)，替西罗莫司(temsirolimus)和德福莫司(deforolimus)。
在某些实施方式中，病症是葡萄膜炎，其是葡萄膜的炎症(例如，前葡萄膜炎，例如，虹膜睫状体炎或虹膜炎；中间葡萄膜炎(也称为平坦部炎)；后葡萄膜炎；或脉络膜视网膜炎，例如，全葡萄膜炎)。
在一些实施方式中，病症是癌症。癌症的非限制性实例包括：多发性骨髓瘤、白血病(HTLV-1依赖性、红白血病、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)和大颗粒淋巴细胞白血病(LGL))、淋巴瘤(EBV相关/伯基特和伯基特样型、蕈样肉芽肿、皮肤T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、乳腺癌、三阴性乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、尤文肉瘤、肝细胞癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、结直肠癌、威尔姆氏肿瘤、肾癌、膀胱癌、子宫内膜癌、宫颈癌、食道癌、皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和转移性癌。
在一些实施方式中，病症是代谢紊乱。如本文所用，术语“代谢紊乱”是指由对象的异常代谢(即为重要过程和活动提供能量的活细胞中的化学变化)引起或表征的紊乱、疾病或病症。代谢紊乱包括与异常产热或异常脂肪细胞(例如棕色或白色脂肪细胞)含量或功能相关的疾病、障碍或病症。代谢紊乱的特征可以是PGC-1活性的失调(例如下调或上调)。代谢紊乱会对细胞功能产生不利影响，例如细胞增殖、生长、分化或迁移、细胞内稳态调节、细胞间或细胞内通讯；组织功能，例如肝功能、肌肉功能或脂肪细胞功能；生物体的全身反应，例如激素反应(例如，胰岛素反应)。代谢紊乱的例子包括肥胖症，包括胰岛素抵抗性肥胖症、糖尿病、食欲过盛、内分泌异常、甘油三酯贮积病、Bardet-Biedl综合征、Lawrence-Moon综合征、Prader-Labhart-Willi综合征、厌食症和恶病质。代谢紊乱的非限制性实例包括肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常(例如糖尿病血脂异常)、高脂血症、高血压、糖尿病(例如、2型糖尿病、1型糖尿病、小儿糖尿病)、高血糖、痛风、LADA、餐时高血糖、高脂蛋白血症、微量/大量白蛋白尿、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、肝葡萄糖生成增加、高胰岛素血症、非酒精性脂肪肝(NAFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾病、视网膜病、神经病和糖尿病并发症(包括心血管疾病、心血管疾病、脂质代谢疾病、神经退行性和精神疾病、眼压失调、包括青光眼、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、胆囊疾病、肾病、视网膜病或糖尿病溃疡)。
在一些实施方式中，所述病症是心血管疾病，例如心肌梗塞和心脏肥大。心血管疾病可进一步包括冠心病(包括心脏病发作和心绞痛或胸痛)；中风；充血性心力衰竭；高血压(例如肺动脉高压)，高血压；心脏衰竭；风湿热/风湿性心脏病；先天性心血管缺陷；心律不齐(心率病况)；动脉、微血管和毛细血管疾病(包括动脉粥样硬化和川崎病)；细菌性心内膜炎；心肌病；瓣膜心脏病；肺循环疾病；静脉和淋巴小血管疾病；和其它循环系统疾病。在一些实施方式中，本文中的一种或多种方法导致对梗塞愈合、增加的血管生成和/或减弱的心脏肥大反应的有益作用。
在一些实施方式中，病症是与微生物感染(例如，病毒、细菌、真菌和/或寄生虫感染)相关的病症。非限制性例子包括：肺结核(如肺结核、非肺结核(如淋巴结结核、泌尿生殖系统结核、骨关节结核、结核性脑膜炎)和粟粒性结核)、炭疽、脓肿、寻常痤疮、放线菌病、哮喘、杆菌性痢疾、细菌性结膜炎、细菌性角膜炎、细菌性阴道病、肉毒杆菌中毒、布鲁里溃疡、骨和关节感染、支气管炎(急性或慢性)、布鲁氏菌病、烧伤、猫抓热、蜂窝组织炎、软下疳、胆管炎、胆囊炎、皮肤白喉、囊性纤维化、膀胱炎、弥漫性全细支气管炎、白喉、龋齿、上呼吸道疾病、湿疹、脓胸、心内膜炎、子宫内膜炎、肠热、肠炎,附睾炎,会厌炎,丹毒,丹毒,丹毒,红癣,眼部感染,疖,加德纳菌阴道炎,胃肠道感染(肠胃炎),生殖器感染,牙龈炎,淋病,腹股沟肉芽肿,黑弗里尔热,感染的烧伤,牙科手术后感染、口腔感染、假肢相关感染、腹腔脓肿、军团病、麻风病、钩端螺旋体病、李斯特菌病、肝脓肿、莱姆病、性病性淋巴肉芽肿、乳腺炎、乳突炎、脑膜炎和神经系统感染、足菌肿，诺卡菌病(例如马杜拉足)，非特异性尿道炎、眼病(如新生儿眼病)、骨髓炎、中耳炎(如外耳炎和中耳炎)、睾丸炎、胰腺炎、甲沟炎、盆腔腹膜炎、腹膜炎、腹膜炎伴阑尾炎、咽炎、痰、斑疹伤寒、鼠疫、胸腔积液、肺炎、术后伤口感染、术后气性坏疽、前列腺炎、伪膜性结肠炎、鹦鹉热、肺气肿、肾盂肾炎、脓皮病(如脓疱病)、Q热、鼠咬热、网织菌病、蓖麻毒素中毒、里特氏病、沙门氏菌病、输卵管炎、脓毒性关节炎、脓毒性感染、败血症、鼻窦炎、皮肤感染(如皮肤肉芽肿、脓疱疮、毛囊炎和疖病)、梅毒、全身感染、扁桃体炎、中毒性休克综合征、沙眼、土拉菌病、伤寒、斑疹伤寒(例如流行性斑疹伤寒、鼠斑疹伤寒、恙虫病和斑疹伤寒)，尿道炎、伤口感染、雅司病、曲霉病、念珠菌病(例如口咽念珠菌病、阴道念珠菌病或龟头炎)、隐球菌病、favus、组织胞浆菌病、擦伤、毛霉菌病、癣(例如体癣、头癣、股癣、足癣和甲癣)，甲癣，花斑癣，癣和孢子丝菌病；或MSSA,MRSA,表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)，无乳链球菌(Strept.agalactiae)，化脓性链球菌(Strept.pyogenes),大肠杆菌(Escherichia coli),肺炎克雷伯菌(Klebs.pneumoniae)，催产克氏菌(Klebs.oxytoca),奇异变杆菌(Pr.mirabilis),雷氏普罗威登菌(Pr.rettgeri),普通变形杆菌(Pr.vulgaris),嗜血杆菌流感(Haemophilis injluenzae),粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和乳酸肠球菌(Enterococcus faecium)感染。非限制性实例还包括由感染引起的DNA和RNA病毒性疾病，例如由以下引起的：正粘病毒(A型和B型流感病毒)、副粘病毒(呼吸道合胞病毒(RSV)、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)病毒)麻疹和3型副流感病毒)、疱疹病毒(HSV-1、HSV-2、HHV-6、HHV-7、HHV-8、爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)、巨细胞病毒(HCMV)和水痘带状疱疹病毒(VZV))，逆转录病毒(HIV-1、HIV-2、HTLV-1、HTLV-2)、黄病毒和瘟病毒(黄热病病毒(YFV)、丙型肝炎病毒(HCV)、登革热病毒、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、肝营养病毒(甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、HCV、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)、庚型肝炎病毒(HGV)、克里米亚-刚果出血热病毒(CCHF)),布尼亚病毒(蓬塔托罗病毒、裂谷热病毒(RVFV)和白蛉热西西里病毒)、汉坦病毒、卡拉帕鲁病毒)、人乳头瘤病毒、脑炎病毒(拉克罗斯病毒)、竞技场病毒(朱宁和塔卡里贝病毒)、呼肠孤病毒,水泡性口炎病毒,鼻病毒,肠道病毒(脊髓灰质炎病毒,柯萨奇病毒,脑心肌炎病毒(EMC))、拉沙热病毒、披膜病毒(Sindbis和Semliki森林病毒)和痘病毒。其他非限制性实例包括真菌感染，例如念珠菌属、申基孢子丝菌、组织胞浆菌属、副球孢子菌属、曲霉属等；或寄生虫，如利什曼原虫、疟疾、棘阿米巴原虫、绦虫等。
在一些实施方式中，病症是过敏性疾病。非限制性实例包括荨麻疹、食物过敏、过敏性休克、嗜酸性粒细胞增多症、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、和特应性皮炎。
在一些实施方式中，病症是与NF-κB活化相关的病症和/或提供了炎性细胞因子产生。非限制性实例包括自身免疫疾病如慢性风湿病、骨关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、多发性肌炎、干燥综合征、血管炎综合征、抗磷脂综合征、斯蒂尔病、白塞病、结节性动脉周围炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、活动性慢性肝炎、肾小球肾炎、慢性肾炎、慢性胰腺炎、痛风、动脉粥样硬化、多发性硬化、动脉硬化、内皮肥大、银屑病、银屑病关节炎、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性疾病如花粉病、哮喘、支气管炎、间质性肺炎、肉芽肿肺病、慢性阻塞性肺病、慢性肺血栓栓塞症、炎症性结肠炎、胰岛素抵抗、肥胖症、糖尿病及其并发症(肾病、视网膜病、神经症、高胰岛素血症、动脉硬化、肥大、外周血管阻塞等)涉及异常血管增殖的疾病、如高脂血症、视网膜病和肺炎、阿尔茨海默病、脑脊髓炎、急性肝炎、慢性肝炎、药物性中毒性肝病、酒精性肝炎、病毒性肝炎、黄疸、肝硬化、肝功能不全、心房粘液瘤、卡斯勒曼综合征、系膜肾炎、肾癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、子宫癌、胰腺癌、其他实体癌、肉瘤、骨肉瘤、转移性癌症侵袭、炎性病灶的癌化、癌性恶病质、癌症转移、白血病、例如急性成髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、伦纳特氏淋巴瘤、恶性淋巴瘤、癌症的抗癌性发展、病毒性肝炎和肝硬化等病灶的癌化、结肠息肉的癌、脑肿瘤、神经肿瘤、内毒素休克、败血症、细胞组、病毒性肺炎、巨细胞病毒性视网膜病、腺病毒性感冒、腺病毒池热、腺病毒性眼炎、结膜炎、艾滋病、葡萄膜炎、其他细菌、病毒和真菌感染引起的疾病或并发症、手术后的并发症、如全身性炎症症状、经皮输卵管冠状动脉整形手术后的再狭窄、血管闭塞开放后的再灌注障碍、例如缺血再灌注障碍、器官移植排斥和心脏、肝脏、肾脏等的灌注障碍、瘙痒、厌食、不适、慢性疲劳综合症等。
在一些实施方式中，病症是由水通道蛋白介导的病症，例如，水不平衡的疾病或病症。非限制性例子包括：脑或脊髓水肿(例如，脑水肿，例如头部外伤引起的脑水肿)、缺血性中风、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫发作、感染、代谢紊乱、缺氧(包括全身性缺氧和心脏骤停引起的缺氧)、水中毒、肝功能衰竭、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病、狼疮性脑炎或侵入性中枢神经系统手术(例如，神经外科手术、血管内血栓清除术、脊椎穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激，或例如，脊髓损伤(例如脊髓压迫)引起的脊髓水肿)，或因微重力和/或辐射暴露引起的脑和/或视神经水肿；视网膜水肿；低钠血症过多的液体潴留，例如，心力衰竭(HF)、肝硬化、肾病疾病或抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)所致；癫痫、视网膜缺血或与眼压异常和/或组织水合异常、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤相关的其他眼部疾病，心肌梗塞、心肌缺氧、充血性心力衰竭、败血症或视神经脊髓炎；和偏头痛。
在一些实施方式中，病症是神经退行性疾病或精神疾病。神经退行性疾病或精神疾病的非限制性实例包括：肌萎缩侧索硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、神经元死亡、认知功能受损、抑郁、焦虑、饮食失调、食欲调节、偏头痛、癫痫和化学物质成瘾。
在一些实施方式中，所述病症是勃起功能障碍(男性或女性)、肌病、肌肉组织损失、肌肉消瘦、肌肉分解代谢、骨质疏松症或线性生长减少。在一些实施方式中，病症是全身性硬化症。
本公开内容涵盖了单一疗法方案以及联合疗法方案。
在一些实施方式中，单一疗法包括向对象给予(例如，外用和局部)有效量的本文任何地方定义的化学实体(例如，氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐和/或共结晶；例如，化合物如氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐和/或共结晶)，但不包括给予其他治疗剂(例如，在美国专利8,148,328中公开的活性化合物，例如肽，其通过引用整体并入本文)。
在一些实施方式中，本文所述的方法可进一步包括给予第二治疗剂或方案。
在某些实施方式中，在接触或给予化学实体之前将第二治疗剂或方案给予对象(例如，约1小时前，或约6小时前，或约12小时前，或约24小时前，或约48小时前，或约1周前，或约1个月前)。
在其他实施方式中，第二治疗剂或方案在与接触或给予化学实体大约相同的时间给予对象。例如，第二治疗剂或方案和化学实体以相同的剂型同时提供给对象。作为另一个实例，第二治疗剂或方案和化学实体以单独的剂型同时提供给对象。
在其他实施方式中，第二治疗剂或方案在接触或给予化学实体后给予对象(例如，约1小时后，或约6小时后，或约12小时后，或约24小时后，或约48小时后，或约1周后，或约1个月后)。
在某些实施方式中，第二治疗剂是化疗免疫调节剂，例如免疫检查点抑制剂，其可以如本文任何地方所定义。在其他实施方式中，第二治疗剂或方案是一种或多种在胃肠道中局部作用的抗炎剂或免疫调节剂。在其他实施方式中，第二治疗剂或方案是5-ASA(和相关的递送系统)、抗SMAD7反义物、口服配制的抗-TNF、抗整合素、柳氮磺吡啶、巴柳氮、类固醇、硫唑嘌呤、和甲氨蝶呤。在进一步的实施方式中，第二治疗剂或方案是放射或手术。
在某些实施方式中，第二治疗剂是铂、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲氯乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、依托泊苷和替尼泊苷、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、甲氨蝶呤、吉西他滨、紫杉烷、亚叶酸、丝裂霉素C、优福定(tegafur-uracil)、伊达比星、氟达拉滨、米托蒽醌、异环磷酰胺和多柔比星。其他药剂包括mTOR(雷帕霉素(rapamycin)的哺乳动物靶标)抑制剂，包括但不限于雷帕霉素(rapamycin)，依维莫司(everolimus)，替西罗莫司(temsirolimus)和德福莫司(deforolimus)。
联合治疗
在一些实施方式中，本文所述的方法和组合物适合用于与各种其他治疗方案(例如，化学疗法和/或放射疗法)的联合疗法。在某些实施方式中，本文所述的化学实体和方法可用于治疗由此类治疗方案产生的副作用，例如由化学治疗性免疫调节剂(例如检查点抑制剂)诱导的炎症性肠病，其在一些情况下可能非常严重。
在一些实施方式中，本文所述的方法和组合物适合用于与一种或多种其他治疗剂的联合治疗。
在某些实施方式中，在接触或给予化学实体之前将一种或多种其他治疗剂给予对象(例如，约1小时前，或约6小时前，或约12小时前，或约24小时前，或约48小时前，或约1周前，或约1个月前)。
在其他实施方式中，一种或多种其他治疗剂在与接触或给予化学实体大约相同的时间给予对象。例如，第二治疗剂或方案和化学实体以相同的剂型同时提供给对象。作为另一个实例，第二治疗剂或方案和化学实体以单独的剂型同时提供给对象。
在其他实施方式中，一种或多种其他治疗剂在接触或给予化学实体后给予对象(例如，约1小时后，或约6小时后，或约12小时后，或约24小时后，或约48小时后，或约1周后，或约1个月后)。
作为另一个实例，该一种或多种治疗剂可以是：布地奈德；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢素；柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪氧合酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗IL-1单克隆抗体；抗IL-6单克隆抗体(例如，抗IL-6受体抗体和抗IL-6抗体)；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶-咪唑化合物；如本文所述的TNF拮抗剂；IL-4，IL-10，IL-13和/或TGF beta，细胞因子或其激动剂(例如，激动剂抗体)；IL-11；葡糖苷酸或右旋糖苷偶联的泼尼松龙的前药，地塞米松或布地奈德(budesonide)；ICAM-1反义硫代磷酸寡核苷酸(ISIS 2302；伊希斯制药公司)；可溶性补体受体1(TP10；T细胞科学公司)；缓释美沙拉秦；甲氨蝶呤；血小板活化因子(PAF)的拮抗剂；环丙沙星；和/或利多卡因。
在一些实施方式中，本文所述的方法和组合物适合用于与一种或多种用于治疗或预防炎症性肠病(IBS)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)的其他治疗剂的联合治疗。其他的治疗剂的非限制性实例包括：1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂(例如，艾曲莫德(etrasimod)或奥扎莫德(ozanimod))；甾体抗炎药(例如，倍氯米松(beclomethasone)17或布地奈德(budesonide))；非甾体抗炎药(例如，5-ASA)；受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂(例如，GSK2982772)；EP4调节剂(例如，KAG-308)；toll样受体(例如，TLR4，TLR9)调节剂(例如，JKB-122，可比托莫德(cobitolimod))；Janus激酶(JAK)抑制剂(例如，TD-1473，托法替尼(tofacitinib)，乌帕替尼(upadacitinib)，非戈替尼(filgotinib)，PF-06651600，和PF-06700841)；羊毛硫氨酸合成酶C样2(LANCL2)调节剂(例如，BT-11)；磷脂酰胆碱(例如，LT-02)；整合素(例如，α4整合素)调节剂(例如，AJM-300(卡泰司特(carotegrast)))；Smad7调节剂(例如，蒙格生(mongersen))；磷酸二酯酶4(PDE4)调节剂(例如，阿普斯特(apremilast))；肿瘤进展位点2(TPL2)抑制剂(例如，GS-4875)；酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂(例如，BMS-986165，PF-06700841，和PF-06826647)；和TEC激酶抑制剂(例如，PF-06651600)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗类风湿关节炎的药剂/方案。非限制性实例包括非甾体抗炎药(NSAIDs；例如，布洛芬和萘普生)，皮质类固醇(例如，强的松)，改善疾病的抗风湿药(DMARDs；例如，甲氨蝶呤来氟米特(leflunomide)羟氯喹(hydroxychloroquine)(赛能(Plaquenil))，PF-06650833，艾拉莫德(iguratimod)，托法替尼(tofacitinib)/>ABBV-599，埃沃布替尼(evobrutinib)，和柳氮磺吡啶/>)，和生物制品(例如，阿巴西普(Abatacept)/>阿达木单抗(adalimumab)/>阿那白滞素(anakinra)赛妥珠单抗(certolizumab)/>依那西普(etanercept)戈利木单抗(golimumab)/>英夫利昔单抗/>利妥昔单抗(rituximab)/>托珠单抗(tocilizumab)/>沃巴利珠单抗(vobarilizumab)，沙立芦单抗(sarilumab)/>苏金单抗(secukinumab)，ABP501，CHS-0214，ABC-3373，和托珠单抗(tocilizumab)/>
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗狼疮的药剂/方案。非限制性实例包括类固醇、外用免疫调节剂(例如、他克莫司(tacrolimus)软膏剂和匹美克莫司(pimecrolimus)乳膏剂/>)、沙利度胺(thalidomide)/>非甾体抗炎药(NSAIDs；例如、布洛芬和萘普生)、抗疟药(例如、羟氯喹(hydroxychloroquine)(赛能(Plaquenil)))、皮质类固醇(例如、强的松)和免疫调节剂(例如、埃沃布替尼(evobrutinib)、伊伯多胺(iberdomide)、伏环孢素(voclosporin)、西尼莫德(cenerimod)、硫唑嘌呤/>环磷酰胺(cyclophosphamide)/>和环孢素(Neoral、)、和麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil))巴瑞克替尼(baricitinb)、艾拉莫德(iguratimod)、非洛替尼(filogotinib)、GS-9876、雷帕霉素(rapamycin)、和PF-06650833)、和生物制品(例如、贝利单抗(belimumab)/>阿尼弗鲁单抗(anifrolumab)、普瑞鲁单抗(prezalumab)、MEDI0700、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、沃巴利珠单抗(vobarilizumab)、培罗利组单抗(lulizumab)、阿他西普(atacicept)、PF-06823859、和鲁皮唑尔(lupizor)、利妥昔单抗(rituximab)、BT063、BI655064、BIIB059、阿地白介素(aldesleukin)/>达匹罗珠单抗(dapirolizumab)、依地雷肽(edratide)、IFN-α-kinoid、OMS721、RC18、RSLV-132、西拉利珠单抗(theralizumab)、XmAb5871、和乌司奴单抗(ustekinumab)/>)。例如、全身性红斑狼疮的非限制性治疗包括非甾体抗炎药(NSAIDs；例如、布洛芬和萘普生)、抗疟药(例如、羟氯喹(hydroxychloroquine)(赛能(Plaquenil)))、皮质类固醇(例如、强的松)和免疫调节剂(例如、伊伯多胺(iberdomide)、伏环孢素(voclosporin)、硫唑嘌呤/>环磷酰胺(cyclophosphamide)/>和环孢素(Neoral、 )、和麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)、巴瑞克替尼(baricitinb)、非洛替尼(filogotinib)、和PF-06650833)、和生物制品(例如、贝利单抗(belimumab)/>阿尼弗鲁单抗(anifrolumab)、普瑞鲁单抗(prezalumab)、MEDI0700、沃巴利珠单抗(vobarilizumab)、培罗利组单抗(lulizumab)、阿他西普(atacicept)、PF-06823859、鲁皮唑尔(lupizor)、利妥昔单抗(rituximab)、BT063、BI655064、BIIB059、阿地白介素(aldesleukin)/>达匹罗珠单抗(dapirolizumab)、依地雷肽(edratide)、IFN-α-kinoid、RC18、RSLV-132、西拉利珠单抗(theralizumab)、XmAb5871、和乌司奴单抗(ustekinumab)/>)。作为另一个实例，皮肤狼疮的治疗的非限制性实例包括类固醇、免疫调节剂(例如、他克莫司(tacrolimus)软膏剂/>和匹美克莫司(pimecrolimus)乳膏剂/>)、GS-9876、非洛替尼(filogotinib)、和沙利度胺(thalidomide)/>也可以给予用于治疗药物诱导的和/或新生儿狼疮的药剂和方案。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗IBD的药剂/方案。非限制性实例包括6-巯基嘌呤、AbGn-168H、ABX464、ABT-494、阿达木单抗(adalimumab)、AJM300、阿利福生(alicaforsen)、AMG139、安芦珠单抗(anrukinzumab)、阿普斯特(apremilast)、ATR-107(PF0530900)、自体CD34选择的外周血干细胞移植、硫唑嘌呤、柏替木单抗(bertilimumab)、BI 655066、BMS-936557、赛妥珠单抗聚乙二醇(certolizumabpegol)可比托莫德(cobitolimod)、皮质类固醇(例如、强的松、Methyl泼尼松龙、强的松)、CP-690,550、CT-P13、环孢素、DIMS0150、E6007、E6011、艾曲莫德(etrasimod)、依曲利珠单抗(Etrolizumab)、粪便微生物移植、非戈替尼(figlotinib)、芬戈莫德(fingolimod)、非拉司特(firategrast)(SB-683699)(formerly T-0047)、GED0301、GLPG0634、GLPG0974、古塞奇尤单抗(guselkumab)、戈利木单抗(golimumab)、GSK1399686、HMPL-004(Andrographis paniculata extract)、IMU-838、英夫利昔单抗、白细胞介素2(IL-2)、Janus激酶(JAK)抑制剂、拉喹莫德(laquinimod)、马赛替尼(masitinib)(AB1010)、基质金属蛋白酶9(MMP 9)抑制剂(例如、GS-5745)、MEDI2070、美沙拉秦、甲氨蝶呤、米吉珠单抗(mirikizumab)(LY3074828)、那他珠单抗(natalizumab)、NNC 0142-0000-0002、NNC0114-0006、奥扎莫德(ozanimod)、吡西替尼(peficitinib)(JNJ-54781532)、PF-00547659、PF-04236921、PF-06687234、QAX576、RHB-104、利福昔明(rifaximin)、瑞莎珠单抗(risankizumab)、RPC1063、SB012、SHP647、柳氮磺吡啶、TD-1473、沙利度胺(thalidomide)、替拉珠单抗(tildrakizumab)(MK3222)、TJ301、TNF-/>托法替尼(tofacitinib)、曲罗芦单抗(tralokinumab)、TRK-170、乌帕替尼(upadacitinib)、乌司奴单抗(ustekinumab)、UTTR1147A、V565、vatelizumab、VB-201、维得利珠单抗(vedolizumab)、和维多氟拉迪莫(vidofludimus)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗肠易激综合征的药剂/方案。非限制性实例包括阿洛司琼(alosetron)、胆汁酸螯合剂(bileacid sequesterants)(例如、消胆胺、考来替泊(ColestiPol)、考来维仑(colesevelam))、氯离子通道激活剂(例如、鲁比前列酮(lubiprostone))、包衣薄荷油胶囊、地昔帕明(desipramine)、双环胺(dicyclomine)、依巴斯汀(ebastine)、艾沙度林(eluxadoline)、法尼醇X受体激动剂(例如、奥贝胆酸(Obeticholic Acid))、粪便微生物群移植、氟西汀(fluoxetine)、加巴喷丁(gabapentin)、鸟苷酸环化酶-C激动剂(例如、利那洛肽(linaclotide)、普卡那肽(plecanatide))、伊布杜坦(ibodutant)、丙咪嗪(imipramine)、JCM-16021、洛哌丁胺、鲁比前列酮(lubiprostone)、去甲替林(nortriptyline)、昂丹司琼(ondansetron)、阿片类(opioids)、帕罗西汀(paroxetine)、pinaverium、聚乙二醇、普瑞巴林(pregabalin)、益生菌(probiotics)、雷莫司琼(ramosetron)、利福昔明(rifaximin)、和坦帕诺(tanpanor)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗硬皮病的药剂/方案。非限制性实例包括非甾体抗炎药(NSAIDs；例如、布洛芬和萘普生)、皮质类固醇(例如，强的松)、免疫调节剂(例如、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤环磷酰胺(cyclophosphamide)/>和环孢素抗胸腺细胞球蛋白、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)、静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗(rituximab)、西罗莫司(sirolimus)、和阿法赛特(alefacept))、钙通道阻滞剂(例如、硝苯地平(nifedipine))、α受体阻滞剂、血清素受体拮抗剂、血管紧张素II受体抑制剂、他汀类、局部硝酸盐、伊洛前列素(iloprost)、磷酸二酯酶5抑制剂(例如，西地那非(sildenafil))、波生坦(bosentan)、四环素类抗生素、内皮素受体拮抗剂、前列腺素、和酪氨酸激酶抑制剂(例如、伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)达沙替尼(dasatinib))。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗克罗恩病(CD)的药剂/方案。非限制性实例包括阿达木单抗(adalimumab)、自体CD34选择的外周血干细胞移植、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、赛妥珠单抗聚乙二醇(certolizumab pegol)皮质类固醇(例如、强的松)、依曲利珠单抗(Etrolizumab)、E6011、粪便微生物移植、非戈替尼(figlotinib)、古塞奇尤单抗(guselkumab)、英夫利昔单抗、IL-2、JAK抑制剂、基质金属蛋白酶9(MMP 9)抑制剂(例如、GS-5745)、MEDI2070、美沙拉秦、甲氨蝶呤、那他珠单抗(natalizumab)、奥扎莫德(ozanimod)、RHB-104、利福昔明(rifaximin)、瑞莎珠单抗(risankizumab)、SHP647、柳氮磺吡啶、沙利度胺(thalidomide)、乌帕替尼(upadacitinib)、V565、和维得利珠单抗(vedolizumab)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗UC的药剂/方案。非限制性实例包括AbGn-168H、ABT-494、ABX464、阿普斯特(apremilast)、PF-00547659、PF-06687234、6-巯基嘌呤、阿达木单抗(adalimumab)、硫唑嘌呤、柏替木单抗(bertilimumab)、布雷库单抗(brazikumab)(MEDI2070)、可比托莫德(cobitolimod)、赛妥珠单抗聚乙二醇(赛妥珠单抗(certolizumab)pegol)CP-690,550、皮质类固醇(例如、multimax布地奈德(budesonide)、Methyl泼尼松龙)、环孢素、E6007、艾曲莫德(etrasimod)、依曲利珠单抗(Etrolizumab)、粪便微生物移植、非戈替尼(figlotinib)、古塞奇尤单抗(guselkumab)、戈利木单抗(golimumab)、IL-2、IMU-838、英夫利昔单抗、基质金属蛋白酶9(MMP9)抑制剂(例如、GS-5745)、美沙拉秦、美沙拉秦、米吉珠单抗(mirikizumab)(LY3074828)、RPC1063、瑞莎珠单抗(risankizumab)(BI6555066)、SHP647、柳氮磺吡啶、TD-1473、TJ301、替拉珠单抗(tildrakizumab)(MK 3222)、托法替尼(tofacitinib)、托法替尼(tofacitinib)、乌司奴单抗(ustekinumab)、UTTR1147A、和维得利珠单抗(vedolizumab)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗自身免疫性结肠炎的药剂/方案。非限制性实例包括皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、地芬诺酯/阿托品、英夫利昔单抗、洛哌丁胺、美沙拉秦、TIP60抑制剂(参见、例如、美国专利申请公开第2012/0202848))、和维得利珠单抗(vedolizumab)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗医源性自身免疫性结肠炎的药剂/方案。非限制性实例包括皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、地芬诺酯/阿托品、英夫利昔单抗、洛哌丁胺、TIP60抑制剂(参见、例如、美国专利申请公开第2012/0202848))、和维得利珠单抗(vedolizumab)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗一种或多种化疗剂诱导的结肠炎的药剂/方案。非限制性实例包括皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、地芬诺酯/阿托品、英夫利昔单抗、洛哌丁胺、美沙拉秦、TIP60抑制剂(参见、例如、美国专利申请公开第2012/0202848))、和维得利珠单抗(vedolizumab)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗用过继细胞疗法治疗引起的结肠炎的治疗剂和/或方案。非限制性实例包括皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、地芬诺酯/阿托品、英夫利昔单抗、洛哌丁胺、TIP60抑制剂(参见、例如、美国专利申请公开第2012/0202848))、和维得利珠单抗(vedolizumab)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗与一种或多种同种免疫疾病相关的结肠炎的药剂/方案。非限制性实例包括皮质类固醇(例如，布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、柳氮磺吡啶、和二十碳烯酸。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗放射性肠炎的药剂/方案。非限制性实例包括替度鲁肽(teduglutide)、氨磷汀(amifostine)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(例如、贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、和泉多普利(trandolapril))、益生菌(probiotics)、硒补充剂、他汀类(例如、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、和匹伐他汀(pitavastatin))、硫糖铝、和维生素E。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗胶原性结肠炎的药剂/方案。非限制性实例包括6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、次水杨酸铋、消胆胺、考来替泊(ColestiPol)、皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、洛哌丁胺、美沙拉秦、甲氨蝶呤、和柳氮磺吡啶。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗淋巴细胞性结肠炎的药剂/方案。非限制性实例包括6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、次水杨酸铋、齿叶乳香(Boswelliaserrata)提取物、消胆胺、考来替泊(ColestiPol)、皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、粪便微生物移植、洛哌丁胺、美沙拉秦、甲氨蝶呤、益生菌(probiotics)、和柳氮磺吡啶。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗显微结肠炎的药剂/方案。非限制性实例包括6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、次水杨酸铋、齿叶乳香(Boswellia serrata)提取物、消胆胺、考来替泊(ColestiPol)、皮质类固醇(例如、布地奈德(budesonide)、强的松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松)、粪便微生物移植、洛哌丁胺、美沙拉秦、甲氨蝶呤、益生菌(probiotics)、和柳氮磺吡啶。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗同种免疫疾病的药剂/方案。非限制性实例包括宫内血小板输注、静脉注射免疫球蛋白、母体类固醇、阿巴西普(abatacept)、阿仑单抗(alemtuzumab)、α1-抗胰蛋白酶、AMG592、抗胸腺细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、巴西替尼(barcitinib)、巴利昔单抗(basiliximab)、硼替佐米(bortezomib)、布伦妥昔单抗(brentuximab)、大麻二酚(cannabidiol)、皮质类固醇(例如甲基强的松、强的松)、环孢素、达西珠单抗(dacilzumab)、去纤维苷(defribrotide)、地尼白介素(denileukin diftitox)、格拉斯地吉(glasdegib)、依鲁替尼(ibrutinib)、IL-2、英夫利昔单抗、伊他替尼(itacitinib)、LBH589、马拉维若(maraviroc)、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)、那他珠单抗(natalizumab)、奈胡利珠单抗(neihulizumab)、喷司他丁(pentostatin)、派伏司他(pevonedistat)、光生物调节、光置换术、鲁索利替尼(ruxolitinib)、西罗莫司(sirolimus)、索尼德吉(sonidegib)、他克莫司(tacrolimus)、托珠单抗(tocilizumab)、和维莫地吉(Vismodegib)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂/方案。非限制性实例包括阿仑珠单抗(alemtuzumab)ALKS 8700、阿米洛利(amiloride)、ATX-MS-1467、硫唑嘌呤、巴氯芬(baclofen)/>乙型干扰素(beta interferons)(例如、IFN-β-1a、IFN-β-1b)、克拉屈滨(cladribine)、皮质类固醇(例如、甲基泼尼松龙)、达珠单抗(daclizumab)、富马酸二甲酯/>芬戈莫德(fingolimod)/>氟西汀(fluoxetine)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)羟氯喹(hydroxychloroquine)、异丁司特(ibudilast)、艾地苯醌(idebenone)、拉喹莫德(laquinimod)、硫辛酸(lipoic acid)、氯沙坦(losartan)、马赛替尼(masitinib)、MD1003(biotin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、孟鲁司特(montelukast)、那他珠单抗(natalizumab)/>NeuroVaxTM、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、比格列酮(pioglitazone)、和RPC1063。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗移植物抗宿主病的药剂/方案。非限制性实例包括阿巴西普(abatacept)、阿仑单抗(alemtuzumab)、α1-抗胰蛋白酶、AMG592、抗胸腺细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、巴西替尼(barcitinib)、巴利昔单抗(basiliximab)、硼替佐米(bortezomib)、布伦妥昔单抗(brentuximab)、大麻二酚(cannabidiol)、皮质类固醇(例如甲基强的松、强的松)、环孢素、达西珠单抗(dacilzumab)、去纤维苷(defribrotide)、地尼白介素(denileukin diftitox)、格拉斯地吉(glasdegib)、依鲁替尼(ibrutinib)、IL-2、伊马替尼(imatinib)、英夫利昔单抗、伊他替尼(itacitinib)、LBH589、马拉维若(maraviroc)、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)、那他珠单抗(natalizumab)、奈胡利珠单抗(neihulizumab)、喷司他丁(pentostatin)、派伏司他(pevonedistat)、光生物调节、光置换术、鲁索利替尼(ruxolitinib)、西罗莫司(sirolimus)、索尼德吉(sonidegib)、他克莫司(tacrolimus)、托珠单抗(tocilizumab)、和维莫地吉(Vismodegib)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗急性移植物抗宿主病的药剂/方案。非限制性实例包括阿仑珠单抗(alemtuzumab)、α-1抗胰蛋白酶、抗胸腺细胞球蛋白、巴西利昔单抗(basiliximab)、布伦妥昔单抗(brentuximab)、皮质类固醇(例如、甲基强的松、强的松)、环孢素、达珠单抗(daclizumab)、去纤维苷(defribrotide)、登尼白介素(denileukin diftitox)、依鲁替尼(ibrutinib)、英夫利昔单抗、伊他替尼(itacitinib)、LBH589、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)、那他珠单抗(natalizumab)、奈胡利珠单抗(neihulizumab)、喷司他丁(pentostatin)、光置换术、鲁索替尼(ruxolitinib)、西罗莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、和托珠单抗(tocilizumab)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗慢性移植物抗宿主病的药剂/方案。非限制性实例包括阿巴西普(abatacept)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、AMG592、抗胸腺细胞球蛋白、巴西利昔单抗(basiliximab)、硼替佐米(bortezomib)、皮质类固醇(例如、甲基强的松、强的松)、环孢素、达珠单抗(daclizumab)、登尼白介素(denileukindiftitox)、格拉吉布(glasdegib)、依鲁替尼(ibrutinib)、IL-2、伊马替尼(imatinib)、英夫利昔单抗、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)、喷司他丁(pentostatin)、光生物调节、光置换术、鲁索替尼(ruxolitinib)、西罗莫司(sirolimus)、索尼德吉(sonidegib)、他克莫司(tacrolimus)、托珠单抗(tocilizumab)、和维莫德吉(vismodegib)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗乳糜泻的药剂/方案。非限制性实例包括AMG 714、AMY01、黑曲霉(Aspergillus niger)脯氨酰内切蛋白酶、BL-7010、CALY-002、GBR 830、Hu-Mik-Beta-1、IMGX003、KumaMax、醋酸拉唑肽、胰脂肪酶、TIMP-GLIA、维得利珠单抗(vedolizumab)、和ZED1227。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗银屑病的药剂/方案。非限制性实例包括外用皮质类固醇、外用克瑞沙硼(crisaborole)/AN2728、外用SNA-120、外用SAN021、外用本维莫德(tapinarof)、外用托卡非尼(tocafinib)、外用IDP-118、外用M518101、外用钙泊三醇(calcipotriene)和二丙酸倍他美松(betamethasonedipropionate)(例如、MC2-01乳膏剂和)、外用P-3073、外用LEO 90100/>外用二丙酸倍他美松(betamethasone dipropionate)/>卤代倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)/>维生素D类似物(例如、钙泊三醇(calcipotriene)/>和骨化三醇(calcitriol)/>)、蒽林(anthralin)(例如、Dritho-/>和Dritho-/>)、外用类视黄醇(例如、他扎罗汀(tazarotene)(例如、/>和/>))、钙调神经磷酸酶(calcineurin)抑制剂(例如、他克莫司(tacrolimus)/>和匹美克莫司(pimecrolimus)/>)、水杨酸、焦油、保湿剂、光疗法(例如、暴露于阳光、UVB光疗法、窄带UVB光疗法、格克曼疗法、补骨脂素加紫外线A(PUVA)疗法、和准分子激光)、类视黄醇(例如、阿曲汀(acitretin))、甲氨蝶呤/> Apo805K1、巴瑞克替尼(baricitinib)、FP187、KD025、prurisol、VTP-43742、XP23829、ZPL-389、CF101(匹立地松(piclidenoson))、LAS41008、VPD-737(司洛匹坦(serlopitant))、乌帕替尼(upadacitinib)(ABT-494)、阿普斯特(aprmilast)、托法替尼(tofacitibin)、环孢素(/>S和/>)、生物制品(例如、依那西普(etanercept)依他西普-szzs(entanercept-szzs)/>英夫利昔单抗/>阿达木单抗(adalimumab)/>阿达木单抗(adalimumab)-adbm乌司奴单抗(ustekinumab)/>戈利木单抗(golimumab)阿普斯特(apremilast)/>苏金单抗(secukinumab)赛妥昔单抗聚乙二醇、苏金单抗(secukinumab)、替拉珠单抗(tildrakizumab)-asmn、英夫利昔单抗-dyyb、阿巴西普(abatacept)、伊克珠单抗(ixekizumab)/>ABP 710、BCD-057、BI695501、比美吉珠单抗(bimekizumab)(UCB4940)、CHS-1420、GP2017、古塞奇尤单抗(guselkumab)(CNTO 1959)、HD203、M923、MSB11022、米吉珠单抗(Mirikizumab)(LY3074828)、PF-06410293、PF-06438179、瑞莎珠单抗(risankizumab)(BI655066)、SB2、SB4、SB5、siliq(brodalumab)、那美芦单抗(namilumab)(MT203、替拉珠单抗(tildrakizumab)(MK-3222)、和伊克珠单抗(ixekizumab))、硫鸟嘌呤、和羟基脲(例如、/>和/>)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的药剂/方案。非限制性实例包括光疗法(例如、暴露于阳光、UVB光疗法、窄带UVB光疗法、格克曼疗法、补骨脂素加紫外线A(PUVA)疗法、和准分子激光)、体外光采、放疗(例如、点放射和全身皮肤电子束治疗)、干细胞移植、皮质类固醇、咪喹莫特(imiquimod)、贝沙罗汀凝胶(bexarotene gel)、外用双氯乙基硝基脲、氯乙胺凝胶、伏立诺他(vorinostat)罗米地辛(romidepsin)/>普拉曲沙(pralatrexate)生物制品(例如、阿仑珠单抗(alemtuzumab)/>布伦妥昔单抗(brentuximab)维多丁(vedotin)(SGN-35)、莫加木单抗(mogamulizumab)、和IPH4102)。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗葡萄膜炎的药剂/方案。非限制性实例包括皮质类固醇(例如、玻璃体内曲安奈德(triamcinolone)可注射混悬液)、抗生素、抗病毒药(例如、阿昔洛韦(acyclovir))、地塞米松、免疫调节剂(例如、他克莫司(tacrolimus)、来氟米特(leflunomide)、环磷酰胺(cyclophosphamide) 和环孢素/>chlorambucil、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、和麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil))、生物制品(例如、英夫利昔单抗/>阿达木单抗(adalimumab)/>依那西普(etanercept)/>戈利木单抗(golimumab)/>赛妥珠单抗(certolizumab)/>利妥昔单抗(rituximab)/>阿巴西普(阿巴西普(abatacept))/>巴西利昔单抗(basiliximab)/>阿那白滞素(anakinra)/>canakinumab/>吉沃珠单抗(gevokixumab)(XOMA052)、托珠单抗(tocilizumab)/>阿仑珠单抗(alemtuzumab)efalizumab/>LFG316、西罗莫司(sirolimus)/>阿巴西普(abatacept)、沙立芦单抗(sarilumab)/>和达珠单抗(daclizumab))、细胞毒药物、手术植入物(例如、氟轻松插入物)、和玻璃体切除术。
在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂选自用于治疗粘膜炎的药剂/方案。非限制性实例包括AG013、SGX942(dusquetide)、氨磷汀(amifostine)冷冻疗法、思必乐锭剂(cepacol lonzenges)、辣椒素锭剂(capsaicin lozenges)、粘膜粘合剂(例如、/>)口服苯海拉明(diphenhydramine)(例如、/>elixir)、口服生物粘附剂(例如、聚乙烯吡咯烷酮-透明质酸钠凝胶/>)、口服润滑剂(例如、口服)、碳酸钾、母菊(chamomilla recutita)漱口水、食用葡萄植物外泌体、防腐漱口水(例如、葡萄糖酸氯己定(例如、/>或/>)、外用止痛药(例如、利多卡因(lidocaine)、苯佐卡因(benzocaine)、盐酸达克罗宁、木卡因(xylocaine)(例如、黏稠的木卡因(xylocaine)2％)、和/>(0.6％苯酚))、皮质类固醇(例如、强的松)、止痛药(例如、布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚、和阿片类(opioids))、GC4419、帕利弗明(palifermin)(角质细胞生长因子；/>)、ATL-104、可乐定月桂酸(clonidinelauriad)、IZN-6N4、SGX942、瑞巴派特(rebamipide)、神经皮素(nepidermin)、可溶性β-1,3/1,6葡聚糖、P276、LP-0004-09、CR-3294、ALD-518、IZN-6N4、槲皮素(quercetin)、含有欧洲越桔(vaccinium myrtillus)提取物的颗粒、博落回(macleaya cordata)生物碱和狭叶松果菊(echinacea angustifolia)提取物(例如、/>)、和胃肠鸡尾酒(酸还原剂such氢氧化铝和氢氧化镁(例如、Maalox)、抗真菌药(例如、制霉菌素(nystatin))、和镇痛药(例如、hurricane液))。例如、口腔粘膜炎的治疗的非限制性实例包括AG013、氨磷汀(amifostine)/>冷冻疗法、思必乐锭剂(cepacol lonzenges)、粘膜粘合剂(例如、/>)口服苯海拉明(diphenhydramine)(例如、/>elixir)、口服生物粘附剂(例如、聚乙烯吡咯烷酮-透明质酸钠凝胶/>)、口服润滑剂(例如、口服)、碳酸钾、母菊(chamomilla recutita)漱口水、食用葡萄植物外泌体、防腐漱口水(例如、葡萄糖酸氯己定(例如、/>或/>)、外用止痛药(例如、利多卡因(lidocaine)、苯佐卡因(benzocaine)、盐酸达克罗宁、木卡因(xylocaine)(例如、黏稠的木卡因(xylocaine)2％)、和/>(0.6％苯酚))、皮质类固醇(例如、强的松)、止痛药(例如、布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚、和阿片类(opioids))、GC4419、帕利弗明(palifermin)(角质细胞生长因子；/>)、ATL-104、可乐定月桂酸(clonidinelauriad)、IZN-6N4、SGX942、瑞巴派特(rebamipide)、神经皮素(nepidermin)、可溶性β-1,3/1,6葡聚糖、P276、LP-0004-09、CR-3294、ALD-518、IZN-6N4、槲皮素(quercetin)、和胃肠鸡尾酒(酸还原剂如氢氧化铝和氢氧化镁(例如、Maalox)、抗真菌药(例如、制霉菌素(nystatin))、和镇痛药(例如、hurricane液体))。作为另一个实例，食管粘膜炎治疗的非限制性实例包括木卡因(xylocaine)(例如，凝胶黏稠的木卡因(xylocaine)2％)。作为另一个例子，肠粘膜炎的治疗、改善肠粘膜炎的治疗以及肠粘膜炎体征和症状的治疗包括胃肠道混合物胃肠鸡尾酒(酸还原剂如氢氧化铝和氢氧化镁(例如、Maalox)、抗真菌药(例如、制霉菌素(nystatin))、和镇痛药(例如、hurricane液))。
在某些实施方式中，一种或多种其他治疗剂是化疗免疫调节剂，例如免疫检查点抑制剂，其可以如本文任何地方所定义。在其他实施方式中，第二治疗剂或方案是一种或多种在胃肠道中局部作用的抗炎剂或免疫调节剂。在其他实施方式中，第二治疗剂或方案是5-ASA(和相关的递送系统)、抗SMAD7反义物、口服配制的抗-TNF、抗整合素、柳氮磺吡啶、巴柳氮、类固醇、硫唑嘌呤、和甲氨蝶呤。在进一步的实施方式中，第二治疗剂或方案是放射或手术。
在某些实施方式中，一种或多种其他治疗剂是铂、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲氯乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、依托泊苷和替尼泊苷、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、甲氨蝶呤、吉西他滨、紫杉烷、亚叶酸、丝裂霉素C、优福定(tegafur-uracil)、伊达比星、氟达拉滨、米托蒽醌、异环磷酰胺和多柔比星。其他药剂包括mTOR(雷帕霉素(rapamycin)的哺乳动物靶标)抑制剂，包括但不限于雷帕霉素(rapamycin)，依维莫司(everolimus)，替西罗莫司(temsirolimus)和德福莫司(deforolimus)。
在某些实施方式中，一种或多种其他治疗剂可以选自以上描述的那些(参见美国专利7,927,613，其以引用方式全文纳入本文)。
在某些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂可以选自在WO2004/006906；WO2006/120178；US 2009/0062396；WO 2012/143377；WO 2012/068274；美国专利7,132,546；美国专利7,989,498；和美国专利8,263,857的任何一项或多项中一般、亚一般和具体公开的化合物；其每个以引用方式全文纳入本文。
在某些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂可以是选自硝唑尼特、氯生太尔(closantel)、双羟萘酸吡啶和盐霉素的驱虫剂。参见例如Senkowski,W.等,Mol.CancerTher.2015,14,1504。
在一些实施方式中，本文所述的方法还包括识别需要这种治疗的对象(例如，患者)的步骤(例如，通过活检、内窥镜检查或本领域已知的其他常规方法)。
在一些实施方式中，本文所述的化学实体、方法、和组合物可以被给予是某些难治性患者人群，例如，一种对抗TNFα治疗(例如，修美乐，恩利，类克，Cimzia，Simponi，恩利，黄嘌呤衍生物，例如，己酮可可碱和安非他酮(Bupropion)；(R)-DOI，TCB-2，LSD和LA-SS-Az)无反应或耐药的人群。在某些实施方式中，患者正在经历和/或已经经历过抗TNFalpha疗法(例如，修美乐，恩利，类克，Cimzia，Simponi，恩利，黄嘌呤衍生物，例如，己酮可可碱和安非他酮(Bupropion)；(R)-DOI，TCB-2，LSD和LA-SS-Az)的治疗。
为了进一步说明本发明，包括以下实施例。当然，这些实施例不应理解为对本发明构成特定限定。在权利要求范围内的这些示例的变体在本领域技术人员的范围内并且被认为落入如本文所述和要求保护的本发明的范围内。读者将认识到，具备本公开内容的本领域技术人员和本领域的技术人员能够在没有详尽示例的情况下制备和使用本发明。
实施例
实施例1.粒径对结肠暴露水平的影响。
进行了实验：(1)未研磨的氯硝柳胺API，其粒径分布D(0.9)约为30微米，和(2)喷射研磨(微粉化，以下称为“研磨”)的氯硝柳胺，其具有约5微米的减小的粒径。这些氯硝柳胺制剂配制成混悬液。用指定剂量水平的单剂量这些氯硝柳胺混悬液治疗兔子。给予后，在指定时间点获得血液样品和直肠粘膜样品。
结果总结：
在给予后1小时，与血浆浓度3.93ng/ml(标准差1.37)相比，直肠给予未研磨的氯硝柳胺(7.5mg)导致平均结肠组织氯硝柳胺浓度为22.55ng/ml(标准差14.49)。这种差异意味着在1小时时，氯硝柳胺的结肠组织浓度是血浆浓度的5倍以上。
直肠给予研磨的氯硝柳胺(7.5mg)导致给予后1小时的平均结肠组织氯硝柳胺浓度为5030ng/ml(标准差367)，而1小时时氯硝柳胺的血浆浓度为6.576(标准差4.50)，该时间点是在该实验中测得了氯硝柳胺的最大血浆浓度的时间点。这种差异意味着氯硝柳胺的结肠组织浓度是最大测量血浆浓度的750倍以上。
直肠给予研磨的氯硝柳胺(22.5mg)导致平均结肠组织氯硝柳胺浓度为6090ng/ml(标准差2828)，而1小时时氯硝柳胺的血浆浓度为20.24(标准差21.00)，这是在该实验中测得了氯硝柳胺的最大血浆浓度的时间点。这种差异意味着氯硝柳胺的结肠组织浓度是最大测量血浆浓度的300倍以上。
与未研磨的氯硝柳胺相比，经研磨的氯硝柳胺(7.5mg)直肠给予导致平均结肠组织氯硝柳胺浓度为5030ng/ml(标准差367)，后者在给予后1小时导致平均直肠浓度为22.55ng/ml(标准差14.49)。这种差异意味着用研磨材料配制的氯硝柳胺的结肠组织浓度是用未研磨材料配制的氯硝柳胺的结肠组织浓度的200倍以上。
描述了本发明的许多实施方式。然而，应理解，可进行各种改进而不背离本发明的精神和范围。因此，其他实施方式包括在所附权利要求书的范围内。

Claims (222)

1.高纯度氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.5％的化学纯度。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.7％的化学纯度。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.8％的化学纯度。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约30ppm的5-氯-水杨酸。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
11.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸和少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
12.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约30ppm的5-氯-水杨酸和少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约0.05％的水。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物基本上不含水和氯硝柳胺固体形式。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物是无水氯硝柳胺。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物是晶体。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有减小的粒径范围。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约30μm的粒径范围。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约20μm的粒径范围。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约10μm的粒径范围。
21.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约15.0μm的粒径分布D(0.9)。
22.如权利要求1-18和21中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)。
23.如权利要求1-18、21和22中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)。
24.如权利要求1-18和21中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约1.5μm的粒径分布D(0.1)。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
27.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.5μm至约6.0μm的粒径分布D(0.5)。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布D(0.5)。
31.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布D(0.5)。
32.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
33.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
34.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
35.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
36.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
37.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
38.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
39.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
40.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
41.如权利要求32-40中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布D(0.5)。
42.如权利要求32-40中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布D(0.5)。
43.如权利要求32-42中任一项所述的化合物，化合物具有高于约99.5％的化学纯度；或高于约99.7％的化学纯度；或高于约99.8％的化学纯度。
44.如权利要求32-43中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸；或少于约30ppm的5-氯-水杨酸。
45.如权利要求32-44中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺；或少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
46.如权利要求32-45中任一项所述的化合物，化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸和少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺；或少于约30ppm的5-氯-水杨酸和少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
47.如权利要求32-46中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约0.05％的水。
48.如权利要求32-47中任一项所述的化合物，其中所述化合物基本上不含水和氯硝柳胺固体形式。
49.如权利要求32-48中任一项所述的化合物，其中所述化合物是无水氯硝柳胺。
50.如权利要求32-49中任一项所述的化合物，其中所述化合物是晶体。
51.如权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约5m2/g至约10m2/g的比表面积。
52.一种组合物，其包含如权利要求1-51中任一项所述的氯硝柳胺化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物适于口服给予。
53.如权利要求52所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
54.如权利要求52或53所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约200倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
55.如权利要求52-54中任一项所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约300倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
56.如权利要求52-55中任一项所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约500倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
57.如权利要求52-56中任一项所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约700倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
58.如权利要求52-57中任一项所述的组合物，对象的胃肠道中的氯硝柳胺化合物的局部浓度高于单剂量的包含第二氯硝柳胺化合物的第二组合物的口服给予所产生的局部浓度，其中第二氯硝柳胺化合物具有比氯硝柳胺化合物更高的粒径。
59.如权利要求52-58中任一项所述的组合物，其中对象的胃肠道中的氯硝柳胺化合物的局部浓度高于单剂量的包含第二氯硝柳胺化合物的第二组合物的口服给予所产生的局部浓度至少约100倍，其中第二氯硝柳胺化合物具有比氯硝柳胺化合物更高的粒径。
60.如权利要求52-59中任一项所述的组合物，其中对象的胃肠道中的氯硝柳胺化合物的局部浓度高于单剂量的包含第二氯硝柳胺化合物的第二组合物的口服给予所产生的局部浓度至少约100倍，其中第二氯硝柳胺化合物具有比氯硝柳胺化合物更高的粒径。
61.如权利要求52-60中任一项所述的组合物，其中第二氯硝柳胺化合物具有约25.0μm至约65.0μm的粒径分布D(0.9)。
62.如权利要求52-61中任一项所述的组合物，其中第二氯硝柳胺化合物具有约4.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.1)。
63.一种剂型(例如，单位剂型)，其包含如权利要求52-62中任一项所述的组合物，其中所述剂型适于口服给予。
64.如权利要求63所述的剂型，其进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至升结肠的组分。
65.如权利要求63或64所述的剂型，其进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至横结肠的组分。
66.如权利要求63-65中任一项所述的剂型，其进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至远端结肠的组分。
67.如权利要求63-66中任一项所述的剂型，其进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至小肠的组分。
68.一种氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐，其具有减小的粒径。
69.如权利要求68所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式：
70.如权利要求68-69中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约30μm的粒径范围。
71.如权利要求68-70中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约20μm的粒径范围。
72.如权利要求68-71中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约10μm的粒径范围。
73.如权利要求68-69中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约15.0μm的粒径分布D(0.9)。
74.如权利要求68-69和73中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)。
75.如权利要求68-69、73和74中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)。
76.如权利要求68-69和73中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)。
77.如权利要求68-76中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约1.5μm的粒径分布D(0.1)。
78.如权利要求68-77中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
79.如权利要求68-77中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
80.如权利要求68-79中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.5μm至约6.0μm的粒径分布D(0.5)。
81.如权利要求68-80中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)。
82.如权利要求68-81中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布D(0.5)。
83.如权利要求68-81中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布D(0.5)。
84.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
85.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
86.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
87.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
88.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
89.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
90.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
91.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
92.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
93.如权利要求84-92中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布D(0.5)；或其中所述化合物具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布D(0.5)。
94.如权利要求52-62中任一项所述的组合物或如权利要求63-67中任一项所述的剂型，其包含如权利要求68-94中任一项所述的化合物。
95.一种共结晶，其包含氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的共形成物。
96.如权利要求95所述的共结晶，其中氯硝柳胺化合物具有式：
97.如权利要求95-96中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物选自下组：1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂；甾体抗炎药；非甾体抗炎药；受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂；EP4调节剂；Toll样受体(例如，TLR4、TLR9)调节剂；Janus激酶(JAK)抑制剂；羊毛硫氨酸合成酶C样2(LANCL2)调节剂；磷脂酰胆碱；整合素(例如，α4整合素)调节剂；Smad7调节剂；磷酸二酯酶4(PDE4)调节剂；肿瘤进展位点2(TPL2)抑制剂；酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂；和TEC激酶抑制剂。
98.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂。
99.如权利要求95-98中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是艾曲莫德(etrasimod)或奥扎莫德(ozanimod)。
100.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是甾体抗炎药。
101.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是倍氯米松(beclomethasone)17或布地奈德(budesonide)。
102.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是非甾体抗炎药如5-ASA。
103.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂如GSK2982772。
104.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是EP4调节剂如KAG-308。
105.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是Toll样受体(例如，TLR4，TLR9)调节剂。
106.如权利要求95-97和105中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是TLR4调节剂如JKB-122。
107.如权利要求95-97和105中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是TLR9调节剂如可比托莫德(cobitolimod)。
108.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是Janus激酶(JAK)抑制剂。
109.如权利要求95-97和108中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物选自下组：TD-1473，托法替尼(tofacitinib)，乌帕替尼(upadacitinib)，非戈替尼(filgotinib)，PF-06651600，和PF-06700841。
110.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是羊毛硫氨酸合成酶C样2(LANCL2)调节剂如BT-11。
111.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是磷脂酰胆碱如LT-02。
112.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是整合素调节剂。
113.如权利要求95-97和112中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是α4整合素调节剂如AJM-300(卡泰司特(carotegrast))。
114.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是Smad7反义寡核苷酸如蒙格生(mongersen)。
115.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是磷酸二酯酶4(PDE4)调节剂如阿普斯特(apremi last)。
116.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是肿瘤进展位点2(TPL2)抑制剂如GS-4875。
117.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂。
118.如权利要求95-97和117中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是BMS-986165，PF-06700841，或PF-06826647。
119.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是TEC激酶抑制剂如PF-06651600。
120.如权利要求95-119中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有高于约99.0％的化学纯度。
121.如权利要求95-120中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有高于约99.5％的化学纯度。
122.如权利要求95-121中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有高于约99.7％的化学纯度。
123.如权利要求95-122中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有高于约99.8％的化学纯度。
124.如权利要求95-123中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸。
125.如权利要求95-124中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有少于约30ppm的5-氯-水杨酸。
126.如权利要求95-125中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
127.如权利要求95-126中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
128.如权利要求95-123中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸和少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
129.如权利要求95-123中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有少于约30ppm的5-氯-水杨酸和少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
130.如权利要求95-129中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有少于约0.05％的水。
131.如权利要求95-130中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物基本上不含水和氯硝柳胺固体形式。
132.如权利要求95-131中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物是无水氯硝柳胺。
133.如权利要求95-132中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物是晶体。
134.如权利要求95-133中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有减小的粒径范围。
135.如权利要求95-134中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约0.1μm至约30μm的粒径范围。
136.如权利要求95-135中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约0.1μm至约20μm的粒径范围。
137.如权利要求95-136中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约0.1μm至约10μm的粒径范围。
138.如权利要求95-135中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约1.0μm至约15.0μm的粒径分布D(0.9)。
139.如权利要求95-135和138中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)。
140.如权利要求95-135和138-139中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)。
141.如权利要求95-135和138中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)。
142.如权利要求95-141中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约0.1μm至约1.5μm的粒径分布D(0.1)。
143.如权利要求95-142中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
144.如权利要求95-142中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
145.如权利要求95-144中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约0.5μm至约6.0μm的粒径分布D(0.5)。
146.如权利要求95-145中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)。
147.如权利要求95-146中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布D(0.5)。
148.如权利要求95-146中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布D(0.5)。
149.如权利要求95-133中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
150.如权利要求95-133中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
151.如权利要求95-133中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
152.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有高于约99.0％的化学纯度；并且所述共结晶具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
153.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有高于约99.0％的化学纯度；并且所述共结晶具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
154.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有高于约99.0％的化学纯度；并且所述共结晶具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
155.如权利要求95-97所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有高于约99.0％的化学纯度；并且所述共结晶具有约0.1μm至约30μm的粒径范围，约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
156.如权利要求95-97所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有高于约99.0％的化学纯度；并且所述共结晶具有约0.1μm至约30μm的粒径范围，约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
157.如权利要求95-97所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有高于约99.0％的化学纯度；并且所述共结晶具有约0.1μm至约30μm的粒径范围，约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
158.如权利要求149-157中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布D(0.5)。
159.如权利要求149-157中任一项所述的共结晶，其中所述共结晶具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布D(0.5)。
160.如权利要求149-159中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有高于约99.5％的化学纯度；或高于约99.7％的化学纯度；或高于约99.8％的化学纯度。
161.如权利要求149-160中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸；或少于约30ppm的5-氯-水杨酸。
162.如权利要求149-161中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺；或少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
163.如权利要求149-162中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸和少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺；或少于约30ppm的5-氯-水杨酸和少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
164.如权利要求149-163中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有少于约0.05％的水。
165.如权利要求149-164中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物基本上不含水和氯硝柳胺固体形式。
166.如权利要求149-165中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物是无水氯硝柳胺；和/或其中所述氯硝柳胺化合物是晶体。
167.如权利要求149-166中任一项所述的共结晶，其中所述氯硝柳胺化合物具有约5m2/g至约10m2/g的比表面积。
168.一种组合物，其包含如权利要求95-167中任一项所述的共结晶和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物适于口服给予。
169.如权利要求168所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
170.如权利要求168或169所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约200倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
171.如权利要求168-170中任一项所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约300倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
172.如权利要求168-171中任一项所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约500倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
173.如权利要求168-172中任一项所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约700倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
174.如权利要求168-173中任一项所述的组合物，对象的胃肠道中的氯硝柳胺化合物的局部浓度高于单剂量的包含第二氯硝柳胺化合物的第二组合物的口服给予所产生的局部浓度，其中第二氯硝柳胺化合物具有比氯硝柳胺化合物更高的粒径。
175.如权利要求168-174中任一项所述的组合物，其中对象的胃肠道中的氯硝柳胺化合物的局部浓度高于单剂量的包含第二氯硝柳胺化合物的第二组合物的口服给予所产生的局部浓度至少约100倍，其中第二氯硝柳胺化合物具有比氯硝柳胺化合物更高的粒径。
176.如权利要求168-175中任一项所述的组合物，其中对象的胃肠道中的氯硝柳胺化合物的局部浓度高于单剂量的包含第二氯硝柳胺化合物的第二组合物的口服给予所产生的局部浓度至少约100倍，其中第二氯硝柳胺化合物具有比氯硝柳胺化合物更高的粒径。
177.如权利要求168-176中任一项所述的组合物，其中第二氯硝柳胺化合物具有约25.0μm至约65.0μm的粒径分布D(0.9)。
178.如权利要求168-177中任一项所述的组合物，其中第二氯硝柳胺化合物具有约4.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.1)。
179.一种剂型(例如，单位剂型)，其包含如权利要求168-178中任一项所述的组合物，其中所述剂型适于口服给予。
180.如权利要求179所述的剂型，其进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至升结肠的组分。
181.如权利要求179或180所述的剂型，其进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至横结肠的组分。
182.如权利要求179-181中任一项所述的剂型，其进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至远端结肠的组分。
183.如权利要求179-182中任一项所述的剂型，其进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至小肠的组分。
184.一种用于治疗患有与对象胃肠道(GI)中一种或多种T细胞的不受调节的(如异常的或升高的)募集和/或滞留相关的病症的对象的方法，所述方法包括使一种或多种T细胞与有效量的如权利要求1-51和68-94中任一项所述的氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐；如权利要求52-62和168-178中任一项所述的组合物；如权利要求63-67和179-183中任一项所述的剂型；或如权利要求95-167中任一项所述的共结晶接触。
185.一种用于治疗患有与对象胃肠道(GI)中一种或多种T细胞的不受调节的(如异常的或升高的)活化相关的病症的对象的方法，所述方法包括使一种或多种T细胞与有效量的如权利要求1-51和68-94中任一项所述的氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐；如权利要求52-62和168-178中任一项所述的组合物；如权利要求63-67和179-183中任一项所述的剂型；或如权利要求95-167中任一项所述的共结晶接触。
186.一种用于治疗有需要的对象的结肠炎的方法，所述方法包括给予有效量的：如权利要求1-51和68-94中任一项所述的氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐；如权利要求52-62和168-178中任一项所述的组合物；如权利要求63-67和179-183中任一项所述的剂型；或如权利要求95-167中任一项所述的共结晶。
187.如权利要求186所述的方法，其中所述方法包含给予如权利要求1-51和68-94中任一项所述的氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐，作为适合局部递送至消化道或胃肠道的药物组合物。
188.如权利要求187所述的方法，其中所述组合物进一步包含一种或多种组分，其在化学上和/或结构上使组合物易于将氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐递送至下胃肠道。
189.如权利要求187所述的方法，其中所述组合物进一步包含一种或多种组分，其在化学上和/或结构上使组合物易于将氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐递送至升结肠和/或横结肠和/或远端结肠。
190.如权利要求188所述的方法，其中所述氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐通过片剂、丸剂或漱口水给予。
191.如权利要求186所述的方法，其中给予后，氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在胃肠道中的局部浓度高于药剂在血浆室中的浓度。
192.如权利要求191所述的方法，其中给予后，药剂在胃肠道的局部浓度比氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在血浆室中的浓度高约5倍。
193.如权利要求191所述的方法，其中血浆室中的氯硝柳胺或其药学上可接受的盐经历首过代谢。
194.如权利要求186所述的方法，其中至少一些药剂存在于下胃肠道中。
195.如权利要求192所述的方法，其中药剂的至少一些存在于结肠。
196.如权利要求193所述的方法，其中药剂的至少一些存在于升结肠。
197.如权利要求193所述的方法，其中药剂的至少一些存在于横结肠。
198.如权利要求193所述的方法，其中药剂的至少一些存在于远端结肠。
199.如权利要求186所述的方法，其中所述对象是人。
200.如权利要求186所述的方法，其中所述结肠炎是自身免疫性结肠炎。
201.如权利要求200所述的方法，其中所述自身免疫性结肠炎是炎症性肠病。
202.如权利要求201所述的方法，其中所述炎症性肠病是溃疡性结肠炎。
203.如权利要求201所述的方法，其中所述炎症性肠病是克罗恩病。
204.如权利要求200所述的方法，其中所述自身免疫性结肠炎是医源性自身免疫性结肠炎。
205.如权利要求204所述的方法，其中所述医源性自身免疫性结肠炎是一种或多种化疗剂诱导的结肠炎。
206.如权利要求205所述的方法，其中一种或多种化疗剂中的至少一种是化疗免疫调节剂。
207.如权利要求206所述的方法，其中所述化疗免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
208.如权利要求207所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂靶向选自下组的免疫检查点受体：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1–PD-L1、PD-1–PD-L2、白细胞介素-2(IL-2)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IL-10、转化生长因子-β(TGFβ)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9–TIM3、磷脂酰丝氨酸–TIM3、淋巴细胞激活基因3蛋白(LAG3)、MHCII类–LAG3、4-1BB–4-1BB配体、OX40–OX40配体、GITR、GITR配体-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25–TL1A、CD40L、CD40–CD40配体、HVEM–LIGHT–LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM–BTLA–CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS–ICOS配体、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2–TMIGD2、丁酰肌醇、包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT和PVR家族成员、KIR、ILT和LIR、NKG2D和NKG2A、MICA和MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷–CD39–CD73、CXCR4–CXCL12、磷脂酰丝氨酸、TIM3、磷脂酰丝氨酸–TIM3、SIRPA–CD47、VEGF、神经纤毛蛋白、CD160、CD30、和CD155。
209.如权利要求208所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自下组：乌瑞芦单抗(Urelumab)、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、伐立鲁单抗(Varlilumab)、CP-870893、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)(PD1)、纳武单抗(Nivolumab)(PD1)、阿替利珠单抗(Atezolizumab)(原称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、阿维鲁单抗(Avelumab)(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、利瑞鲁单抗(Lirilumab)、IPH2201、依米妥珠单抗(Emactuzumab)、INCB024360、Galunisertib、乌洛鲁单抗(Ulocuplumab)、BKT140、巴维妥昔单抗(Bavituximab)、CC-90002、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、和MNRP1685A、和MGA271。
210.如权利要求208所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂靶向CTLA-4。
211.如权利要求210所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体。
212.如权利要求211所述的方法，其中所述抗体是伊皮木单抗(ipilimumab)或曲美木单抗(tremelimumab)。
213.如权利要求208所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂靶向PD1或PD-L1。
214.如权利要求213所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自纳武单抗(Nivolumab)，兰布罗珠单抗(lambroizumab)，和BMS-936559。
215.如权利要求186-214中任一项所述的方法，其中权利要求1-51和68-94中任一项所述的氯硝柳胺化合物被口服给予。
216.如权利要求69所述的化合物，化合物具有高于约99.5％的化学纯度；或高于约99.7％的化学纯度；或高于约99.8％的化学纯度。
217.如权利要求69所述的化合物，其中所述化合物具有约5m2/g至约10m2/g的比表面积。
218.一种药学组合物，其包含如权利要求69所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
219.如权利要求218所述的组合物，其中所述组合物适于口服给予。
220.如权利要求218所述的组合物，其中所述组合物适于通过吸入给予。
221.如权利要求69所述的化合物，其中向对象给予单剂量的化合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约300倍的化合物的局部浓度。
222.如权利要求69所述的化合物，其中向对象给予单剂量的化合物在对象的结肠组织中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约300倍的化合物的局部浓度。
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