KR20240039083A - 약제학적 제형 - Google Patents

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KR20240039083A
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개리 디. 글릭
주니어. 앤서니 더블유. 오피파리
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퍼스트 웨이브 바이오파마, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 특정 순도(예를 들어, 약 99.0% 초과의 화학적 순도) 및 특정 입자 크기(예를 들어, 특정 입자 크기 분포 및/또는 특정 입자 크기 범위 및/또는 비표면적 범위)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 특성을 갖는 니클로사미드 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정, 예를 들어, 니클로사미드)를 특징으로 한다. 한 양태에서, 본원에 기재된 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)은 경구 투여에 적합한 조성물, 투여형(예를 들어, 단위 투여형) 등의 일부를 형성할 수 있다. 본 개시내용은 또한 이의 제조 및 사용 방법을 특징으로 한다.

Description

약제학적 제형
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 18일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/923,290의 이익을 주장하고, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 특정 순도(예를 들어, 약 99.0% 초과의 화학적 순도) 또는 특정 입자 크기(예를 들어, 특정 입자 크기 분포 및/또는 특정 입자 크기 범위 및/또는 비표면적 범위)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 특성을 갖는 니클로사미드 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정, 예를 들어, 니클로사미드)를 특징으로 한다. 한 양태에서, 본원에 기재된 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)은 경구 투여에 적합한 조성물, 투여형(예를 들어, 단위 투여형) 등의 일부를 형성할 수 있다. 본 개시내용은 또한 이의 제조 및 사용 방법을 특징으로 한다.
궤양성 결장염(UC) 및 크론병(CD)은 인간의 주요 만성 염증성 장 질환(IBD)이다. 이러한 장애는 본질적으로 자가면역이며 감염이 없이 발생한다. IBD는 최대 2,000,000 명의 미국인에게 영향을 미치며 (연간 ~15% 증가) 수용 불가능한 높은 이환율 및 사망률과 관련이 있다. IBD는 또한 가장 효과적인 치료법이 상당히 고가인 생물학적 약물이기 때문에 미국 보건 의료 체계에 상당한 부담을 준다.
IBD는 환경 자극, 미생물 인자 및 장 면역계 간의 복잡한 상호작용에 의해 매개되는 유전적으로 민감한 개인의 부적절한 면역 반응의 결과로 발생한다. IBD의 특징은 직접적으로 또는 가용성, 전염증성 매개체의 방출을 통해 위장 조직 손상을 매개하는 과도한 면역 반응으로 나타난다.
T 세포는 장 점막에 침투하는 면역 세포의 종류이며 IBD에서 위장 조직 손상의 주요 동인이다. 이러한 세포는, 활성화된 T 세포를 검열하거나 제거하도록 설계된 정상적인 생리학적 메커니즘이 IBD의 맥락에서 작동하지 않기 때문에, 장 점막에서 지속되고 축적된다. IBD에서 T 세포 축적에 대한 정확한 근거는 완전히 밝혀지지 않았지만, 위장 조직 내의 염증 부위에서 사이토카인 환경과 함께 미생물 자극에 의한 만성 활성화가 중요한 것으로 생각된다. 이러한 세포가 어떻게 지속되는지와 관계없이, 장 점막에서 T 세포 사멸을 강화하는 것은 장에 상주하는 병원성 T 세포를 죽임으로써 IBD 기능을 (부분적으로) 관리하는 데 가장 효과적인 약물 및 IBD의 해결과 관련된다.
비록 다양한 형태의 IBD가 병태생리적 및 임상적 차이를 나타내지만, IBD를 관리하는 치료적 접근법은 많은 공통 요소를 공유한다. IBD의 의학적 관리는 대부분 경험적이며, 항염증제 또는 면역억제제를 사용한다. 살리실아조설파피리딘 및 5-아미노살리실산은 경증 IBD를 치료하기 위해, 그리고 질병 완화가 달성될 수 있는 경우 유지 요법으로서 사용된다. 코르티코스테로이드는 중등도에서 중증 질환 환자에게 사용된다. 그러나, 임상적 관해는 환자의 ~60%에서만 얻을 수 있으며, 이들 중 약 절반만이 치료를 중단한 후에도 관해 상태를 유지한다. 이 마지막 사항은 코르티코스테로이드의 장기간 사용이 심각한 부작용의 상당한 위험을 수반하기 때문에 중요하다.
면역억제제는 또한 IBD의 중등도에서 중증 사례를 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 종종 스테로이드 요법을 대체하기도 한다. 그러나, 면역억제제(예를 들어, 아자티오프린)는 일반적으로 증상의 조절을 보장할 수 없으며, 치료에는 많은 금기사항 및 부작용이 동반된다.
IBD 치료에서 흔히 최고의 효능을 나타내는 약물은, 모든 형태의 IBD(예를 들어, 체크포인트 억제에 의해 유발된 것과 같은 UC, CD, 이식편대숙주 질환, 복강 질환, 의인성 결장염 등) 동안 과생산되는 전염증성 사이토카인인 TNF-알파를 차단하는, (주사 또는 주입을 통해) 전신으로 투여되는 단일클론 항체이다. IBD의 맥락에서 TNF-알파의 수치를 낮추는 것은 두 가지 결과를 갖는다. 첫째, 염증성 사이토카인으로서, TNF-알파는 조직 손상을 매개한다. 둘째, 높은 수준의 TNF-알파는 T 세포가 생존하도록 하는 질환을 돕고 TNF-알파 활성 차단은 결국 T 세포 사멸을 초래한다. 실제로, 인플릭시맙과 같은 항-TNF-알파 약물에 의한 세포 사멸의 유도는 환자의 임상적 개선을 예측할 수 있다.
효과적이기는 하지만, 항-TNF-알파 약물의 사용은 잠복 병원체의 재활성화, 과민증 현상, 암 및 자가항체의 형성을 포함하는 심각한 전신 부작용과 관련이 있다. 일부 환자는 본질적으로 항-TNF-알파 약물에 내성이 있으며, 시간 경과에 따라 반응을 보이는 모든 환자의 거의 절반이 내성을 갖는다.
전술한 것으로부터 표준 치료에 비해 더 효과적이고, 덜 독성이고, 덜 비싸고, 투여하기에 더 편리한 IBD 치료를 위한 새로운 약물이 필요하다는 것이 분명하다.
니클로사미드 (5-클로로-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-하이드로벤즈아미드)는 구충제로 알려진 의약품 군에 속하는 할로겐화 살리실아닐리드이다. 구충제는 벌레 감염의 치료에 사용되는 의약품이다. 낮은 전신 생체이용률 및 우수한 안정성 프로파일을 갖는 니클로사미드는 긴촌충 또는 광절열두조충, 왜소조충 및 무구조충 감염을 치료하기 위해 사용된다. 니클로사미드는 산화적 인산화를 억제하고 조충(예를 들어, 촌충)의 미토콘드리아에서 아데노신 트리포스퍼테이스 활성을 자극하여, 시험관내 및 생체내 모두에서 촌충의 두절 및 근위 분절을 죽이는 것으로 생각된다 (Li, Y., et al., Cancer Lett. 2014 349, 8-14. 참조).
경구 투여는 이 경로가 일반적으로 환자에게 편리하고 수용 가능하기 때문에 제약 투여를 위한 바람직한 경로 중 하나이다. 이러한 유형의 투여에서, 약물 물질은 전형적으로 적어도 하나의 막을 통해 흡수될 필요가 있다. 약물 물질이 고체 경구 투여형의 일부인 경우, 약물 물질의 흡수는 전형적으로 고체 경구 투여형이 용해되면 발생한다. 상기한 것은 때때로 약물 약동학에 상당한 영향을 미칠 수 있으며 흡수되는 약물 물질의 실제 양을 감소시킬 수 있다.
요약
본 개시내용은 특정 순도(예를 들어, 약 99.0% 초과의 화학적 순도) 또는 특정 입자 크기(예를 들어, 특정 입자 크기 분포 및/또는 특정 입자 크기 범위 및/또는 비표면적 범위)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 특성을 갖는, 니클로사미드 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정, 예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정)을 특징으로 한다. 한 양태에서, 본원에 기재된 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)은 경구 투여에 적합한 조성물, 투여형(예를 들어, 단위 투여형) 등의 일부를 형성할 수 있다. 유리하고 예기치 않게, 본원에 기재된 바와 같이 감소된 입자 크기를 갖는 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)의 대상에 대한 투여(예를 들어, 경구 투여)는 대상에서 비교적 높은 결장 노출을 제공한다. 이와 같이, 본원에 기재된 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)은 다양한 위장("GI") 관련 적응증, 예를 들어, 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 결장염 및 크론병) 치료에 유용하다. 본 개시내용은 또한 니클로사미드 화합물 제조 및 사용 방법을 특징으로 한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 고순도 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 고순도 니클로사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
(니클로사미드).
일부 구체예에서, 고순도 니클로사미드 화합물, 예를 들어, 니클로사미드는 예를 들어 (예를 들어, 입자 크기 분포 측정에 의해 결정된) 감소된 입자 크기 범위를 갖는 니클로사미드 화합물, 예를 들어, 니클로사미드의 제조를 위한 유용한 출발 물질이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 감소된 입자 크기를 갖는 (예를 들어, 감소된 입자 크기 범위를 갖는, 감소된 입자 크기 분포를 갖는) 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 감소된 입자 크기를 갖는 (예를 들어, 감소된 입자 크기 범위를 갖는, 감소된 입자 크기 분포를 갖는) 니클로사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
(니클로사미드).
한 양태에서, 본 개시내용은 감소된 입자 크기를 갖는 (예를 들어, 감소된 입자 크기 범위를 갖는, 감소된 입자 크기 분포를 갖는) 고순도 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 감소된 입자 크기를 갖는 (예를 들어, 감소된 입자 크기 범위를 갖는, 감소된 입자 크기 분포를 갖는) 고순도 니클로사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
(니클로사미드).
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 니클로사미드 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 특징 중 임의의 하나 이상을 갖는 니클로사미드), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 공형성체를 포함하는 공결정을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 공결정은 본원에 기재된 바와 같은 감소된 입자 크기를 갖는다 (예를 들어, 공결정 자체가 니클로사미드 화합물에 대해 본원에 기재된 감소된 입자 크기 범위, 및/또는 감소된 입자 크기 분포를 갖도록 축소될 수 있다).
공형성체의 비제한적 예는 스핑고신 1-포스페이트(S1P) 수용체 조절제(예를 들어, 에스트라시모드 또는 오자니모드); 스테로이드성 항염증제(예를 들어, 베클로메타손 17 또는 부데소니드); 비스테로이드성 항염증제(예를 들어, 5-ASA); 수용체-상호작용 단백질 카이네이스 1(RIPK1) 억제제(예를 들어, GSK2982772); EP4 조절제(예를 들어, KAG-308); 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR4, TLR9) 조절제(예를 들어, JKB-122, 코비톨리모드); 야누스 카이네이스(JAK) 억제제(예를 들어, TD-1473, 토파시티닙, 우파다시티닙, 필고티닙, PF-06651600, 및 PF-06700841); 란티오닌 합성효소 C-유사 2(LANCL2) 조절제(예를 들어, BT-11); 포스파티딜콜린(예를 들어, LT-02); 인테그린(예를 들어, α4 인테그린) 조절제(예를 들어, AJM-300(카로테그라스트)); Smad7 조절제(예를 들어, 몽게르센); 포스포디에스터레이스 4(PDE4) 조절제(예를 들어, 아프레밀라스트); 종양 진행 유전자좌 2(TPL2) 억제제(예를 들어, GS-4875); 티로신 카이네이스 2(TYK2) 억제제(예를 들어, BMS-986165, PF-06700841, 및 PF-06826647); 및 TEC 카이네이스 억제제(예를 들어, PF-06651600)를 포함한다.
본원에 개시되고 청구된 주제는 부분적으로, 니클로사미드가 예를 들어 비교적 적은 양의 공통 불순물, 예컨대 다음 중 하나 이상을 함유하는 현재 순도 벤치마크를 초과하는 수준으로 정제될 수 있다는 발견에 기초한다: 5-클로로-살리실산, 2-클로로-4 니트로-아닐린, 및 수화된 니클로사미드 고체 형태. 일부 구체예에서, 비교적 적은 양의 2-클로로-4 니트로-아닐린(때때로 돌연변이유발 특성을 나타내는 것을 알려짐)이 존재한다.
본원에 개시되고 청구된 주제는 부분적으로, 니클로사미드의 입자 크기 감소가 결장 조직에서 니클로사미드의 국소 노출의 상당한 증가를 야기한다는 놀라운 발견에 또한 독립적으로 기초한다. 예로서, 약 5 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 니클로사미드의 직장 투여는 약 30 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 니클로사미드로 달성된 것보다 약 200 배 더 큰 결장 조직에서의 니클로사미드의 국소 농도를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
이와 같이, 감소된 입자 크기를 갖는 본원에 기재된 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)은 따라서, GI 관, 예를 들어 결장에서 투여된 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)의 결과적인 국소 생체이용률이 (예를 들어, 투여된 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)의 결과적인 전신 생체이용률과 비교하여) 상대적으로 높도록 용이하게 효율적으로 투여될 수 있다. 원하는 치료 영역(예를 들어, 위장관, 예를 들어, 결장)에서 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)의 국소(비전신) 투여는 환자가 현재의 일부 표준 치료와 관련된 전신 독성을 경험할 가능성을 크게 감소시킨다. 추가로 그리고 유리하게는, GI 관, 예를 들어 결장에서 원하는 API 수준을 달성하는 데 필요한 감소된 입자 크기 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)의 양이 더 큰 입자 크기를 갖는 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)에 대해 필요한 양보다 더 적을 것으로 예상된다.
따라서, 일부 구체예에서, 본원에 기재된 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드) (예를 들어, 감소된 입자 크기 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드))는 GI 관의 특정 영역(예를 들어, 결장, 예를 들어, 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장)으로의 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)의 표적화된 전달을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)의 대상에 대한 투여(예를 들어, 경구 투여)는 대상의 혈장 구획에서의 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)의 농도보다 더 높은 대상의 GI 관(예를 들어, 결장, 예를 들어, 상기)에서의 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)의 국소 농도를 생성함으로써, 예를 들어, GI 관 (예를 들어, 상기)에서 더욱 효율적으로 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)을 병든 조직에 제공하고 전신 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드) 노출과 관련된 위험(예를 들어, 독성) 감소시킨다. 더욱이, 전술한 것은 본원에 기재된 감소된 입자 크기 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)로 더 낮은 투여량을 사용하여 잠재적으로 달성될 수 있다.
위에 설명된 전술한 장점 및 특징의 관점에서, 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드), 본원에 기재된 방법 및 조성물은 또한 다양한 환자 집단에서 기능적이고 및/또는 세포 사멸 메커니즘의 차단에 덜 민감할 것으로 예상된다. 또한, 니클로사미드와 같은 전통적인 소분자를 활용하는 능력은 비용을 절감하고 환자 투여를 용이하게 하는 데 도움이 될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다양한 다른 치료 요법(예를 들어, 화학요법 및/또는 방사선)과의 병용 요법에서 사용하기에 적합하다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체 및 방법은 일부 경우에 매우 중증일 수 있는 이러한 치료 요법에 의해 생성된 부작용, 예를 들어, 화학요법 면역조절제, 예를 들어, 체크포인트 억제제에 의해 유발된 염증성 장 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 하나 이상의 추가 치료제와의 병용 요법에서 사용하기에 적합하다. 예를 들어, 치료제는 염증성 장 질환(IBD)(예를 들어, 크론병, 궤양성 결장염) 치료 또는 예방에 유용하다. 추가 치료제의 비제한적 예는 스핑고신 1-포스페이트(S1P) 수용체 조절제(예를 들어, 에스트라시모드 또는 오자니모드); 스테로이드성 항염증제(예를 들어, 베클로메타손 17 또는 부데소니드); 비스테로이드성 항염증제(예를 들어, 5-ASA); 수용체-상호작용 단백질 카이네이스 1(RIPK1) 억제제(예를 들어, GSK2982772); EP4 조절제(예를 들어, KAG-308); 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR4, TLR9) 조절제(예를 들어, JKB-122, 코비톨리모드); 야누스 카이네이스(JAK) 억제제(예를 들어, TD-1473, 토파시티닙, 우파다시티닙, 필고티닙, PF-06651600, 및 PF-06700841); 란티오닌 합성효소 C-유사 2(LANCL2) 조절제(예를 들어, BT-11); 포스파티딜콜린(예를 들어, LT-02); 인테그린(예를 들어, α4 인테그린) 조절제(예를 들어, AJM-300(카로테그라스트)); Smad7 조절제(예를 들어, 몽게르센); 포스포디에스터레이스 4(PDE4) 조절제(예를 들어, 아프레밀라스트); 종양 진행 유전자좌 2(TPL2) 억제제(예를 들어, GS-4875); 티로신 카이네이스 2(TYK2) 억제제(예를 들어, BMS-986165, PF-06700841, 및 PF-06826647); 및 TEC 카이네이스 억제제(예를 들어, PF-06651600)를 포함한다.
추가로, 본원에 기재된 화학적 개체, 방법 및 조성물은 또한 특정 치료 저항성 환자 집단, 예를 들어, 항-TNF알파 요법(예를 들어, 휴미라, 엔브렐, 레미케이드) 또는 항-인테그린 요법(예를 들어, 엔티비오, 에트롤리주맙) 또는 코르티코스테로이드 치료에 불응성이거나 저항성인 것에서 유용할 것으로 예상된다.
한 양태에서, 대상의 (예를 들어, 소화관 및/또는 위장관(GI)에서) 하나 이상의 T 세포의 세포 사멸 유도 방법이 제공된다. 상기 방법은 하나 이상의 T 세포를 유효량의 본원에 기재된 니클로사미드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정; 예를 들어, 감소된 입자 크기를 갖는 (예를 들어, 감소된 입자 크기 범위를 갖는, 감소된 입자 크기 분포를 갖는) 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정(예를 들어, 니클로사미드와 같은 니클로사미드 화합물)과 접촉시키는 것을 포함한다. 구체예에서, 니클로사미드와 같은 니클로사미드 화합물은 높은 화학적 순도를 갖거나 추가로 갖는다.
또 다른 양태에서, 대상의 (예를 들어, 소화관 및/또는 위장관(GI)에서) 하나 이상의 T 세포의 조절되지 않은 (비정상적인, 상승된) 동원 및/또는 보유와 관련된 병태를 갖는 대상 치료 방법이 제공된다. 본원에 기재된 니클로사미드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정; 예를 들어, 감소된 입자 크기를 갖는 (예를 들어, 감소된 입자 크기 범위를 갖는, 감소된 입자 크기 분포를 갖는) 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정(예를 들어, 니클로사미드와 같은 니클로사미드 화합물). 구체예에서, 니클로사미드와 같은 니클로사미드 화합물은 높은 화학적 순도를 갖거나 추가로 갖는다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 니클로사미드 화합물을 경구 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 T 세포의 적어도 일부는 대상의 소장(예를 들어, 소장의 회장 부분)에 위치한다. 이와 같이, 본원에 기재된 방법은 예를 들어 크론병과 같은 염증성 장 질환의 치료에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 T 세포의 적어도 일부는 대상의 결장에 위치한다. 이와 같이, 본원에 기재된 방법은 예를 들어 궤양성 결장염과 같은 염증성 장 질환의 치료에 사용될 수 있다.
추가 양태에서, 필요로 하는 대상에서의 비정상적 염증 반응을 특징으로 하는 병태 (또는 이의 하나 이상의 증상) 치료 방법이 제공된다 (예를 들어, 자가면역 장애, 예를 들어, 결장염, 예를 들어, 자가면역 결장염, 예를 들어, 염증성 장 질환; 예를 들어, 크론병, 궤양성 결장염). 상기 방법은 대상에게 유효량의 본원에 기재된 니클로사미드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정; 예를 들어, 감소된 입자 크기를 갖는 (예를 들어, 감소된 입자 크기 범위를 갖는, 감소된 입자 크기 분포를 갖는) 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정(예를 들어, 니클로사미드와 같은 니클로사미드 화합물)을 (예를 들어, 경구로) 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 니클로사미드와 같은 니클로사미드 화합물은 본원에 기재된 것과 같은 높은 화학적 순도를 갖거나 추가로 갖는다.
추가 양태에서, 대상의 결장염 (또는 이의 하나 이상의 증상) 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 본원에 기재된 니클로사미드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정; 예를 들어, 감소된 입자 크기를 갖는 (예를 들어, 감소된 입자 크기 범위를 갖는, 감소된 입자 크기 분포를 갖는) 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정(예를 들어, 니클로사미드와 같은 니클로사미드 화합물)을 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 니클로사미드와 같은 니클로사미드 화합물은 본원에 기재된 것과 같은 높은 화학적 순도를 갖거나 추가로 갖는다.
또 다른 양태에서, 자가면역 질환, 암, 대사 장애, 심혈관 질환, 미생물(예를 들어, 바이러스 또는 박테리아) 감염과 관련된 병태, 알레르기 질환, NF-κB 활성화 및/또는 염증성 사이토카인 생성과 관련된 병태, 아쿠아포린에 의해 매개되는 병태, 또는 신경퇴행성 또는 정신 질환 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 경구 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 직장으로 (예를 들어, 관장액을 통해) 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
구체예는 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
니클로사미드와 같은 니클로사미드 화합물이 경구 투여될 수 있다.
대상은 인간일 수 있다.
병태는 대상의 위장관(GI)에서 하나 이상의 T 세포의 조절되지 않은 (예컨대 비정상적이거나 상승된) 동원 및/또는 보유와 관련될 수 있다.
병태는 대상의 위장관(GI)에서 하나 이상의 T 세포의 조절되지 않은(예컨대 비정상적이거나 상승된) 활성화와 관련될 수 있다.
병태는 결장염일 수 있다. 예를 들어, 병태는 자가면역 결장염일 수 있고; 병태는 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 결장염 또는 크론병)일 수 있다. 병태는 의인성 자가면역 결장염일 수 있다.
병태는 하나 이상의 화학요법제에 의해 유발된 결장염(예를 들어, 의인성 자가면역 결장염)일 수 있다.
하나 이상의 화학요법제 중 적어도 하나는 면역 체크포인트 억제제와 같은 화학요법 면역조절제일 수 있다. 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, 인터루킨-2(IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게네이스(IDO), IL-10, 전환 성장 인자-β(TGFβ), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG3), MHC 클래스 II - LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함하는 부티로필린, 시글렉 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리 멤버, KIRs, ILT 및 LIR, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 수용체를 표적으로 하는 억제제일 수 있다. 면역 체크포인트 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 우렐루맙, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, 바릴루맙, CP-870893, 펨브롤리주맙 (PD1), 니볼루맙 (PD1), 아테졸리주맙 (구 MPDL3280A) (PDL1), MEDI4736 (PD-L1), 아벨루맙 (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, 리릴루맙, IPH2201, 에막투주맙, INCB024360, 갈루니세르팁, 울로쿠플루맙, BKT140, 바비툭시맙, CC-90002, 베바시주맙, 및 MNRP1685A, 및 MGA271. 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4를 표적으로 하는 억제제일 수 있다. 면역 체크포인트 억제제는 항체일 수 있다. 항체는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙일 수 있다. 면역 체크포인트 억제제는 PD1 또는 PD-L1을 표적으로 하는 억제제일 수 있다. 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 람브로이주맙, 및 BMS-936559로부터 선택될 수 있다.
병태는 복강 질환, 과민성 장 증후군, 점막염, 포도막염, 방사선 장염, 류마티스 관절염, 루푸스, 피부경화증, 건선, 피부 T-세포 림프종, 급성 이식편대숙주 질환 및 만성 이식편대숙주 질환으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
방법은 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어, 염증성 장 질환(IBD)(예를 들어, 크론병, 궤양성 결장염) 치료 또는 예방에 유용한 치료제는, 예를 들어, 스핑고신 1-포스페이트(S1P) 수용체 조절제(예를 들어, 에스트라시모드 또는 오자니모드); 스테로이드성 항염증제 (예를 들어, 베클로메타손 17 또는 부데소니드); 비스테로이드성 항염증제 (예를 들어, 5-ASA); 수용체-상호작용 단백질 카이네이스 1(RIPK1) 억제제(예를 들어, GSK2982772); EP4 조절제(예를 들어, KAG-308); 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR4, TLR9) 조절제(예를 들어, JKB-122, 코비톨리모드); 야누스 카이네이스(JAK) 억제제(예를 들어, TD-1473, 토파시티닙, 우파다시티닙, 필고티닙, PF-06651600, 및 PF-06700841); 란티오닌 합성효소 C-유사 2(LANCL2) 조절제(예를 들어, BT-11); 포스파티딜콜린(예를 들어, LT-02); 인테그린(예를 들어, α4 인테그린) 조절제(예를 들어, AJM-300(카로테그라스트)); Smad7 조절제(예를 들어, 몽게르센); 포스포디에스터레이스 4(PDE4) 조절제(예를 들어, 아프레밀라스트); 종양 진행 유전자좌 2(TPL2) 억제제(예를 들어, GS-4875); 티로신 카이네이스 2(TYK2) 억제제(예를 들어, BMS-986165, PF-06700841, 및 PF-06826647); 및/또는 TEC 카이네이스 억제제(예를 들어, PF-06651600)이다.
또 다른 예로서, 하나 이상의 치료제는 부데노시드; 표피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린; 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-메르캅토퓨린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게네이스 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라자이드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1 단일클론 항체; 항-IL-6 단일클론 항체(예를 들어, 항-IL-6 수용체 항체 및 항-IL-6 항체); 성장 인자; 엘라스테이스 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 본원에 기재된 TNF 길항제; IL-4, IL-10, IL-13 및/또는 TGF.베타. 사이토카인 또는 이의 작용제(예를 들어, 작용제 항체); IL-11; 프레드니솔론, 덱사메타손 또는 부데소니드의 글루쿠로니드- 또는 덱스트란-접합 전구약물; ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 가용성 보체 수용체 1(TP10; T Cell Sciences, Inc.); 서방성 메살라진; 메토트렉세이트; 혈소판 활성화 인자(PAF)의 길항체; 시프로플록사신; 및/또는 리그노카인일 수 있다.
추가의 예로서, 하나 이상의 추가 치료제는 자가면역 결장염을 치료하기 위한 치료제 및/또는 요법일 수 있다. 비제한적 예는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 디페녹실레이트/아트로핀, 인플릭시맙, 로페라미드, 메살라민, TIP60 억제제(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0202848 참조), 및 베돌리주맙을 포함한다.
추가의 예로서, 하나 이상의 추가 치료제는 의인성 자가면역 결장염을 치료하기 위한 치료제 및/또는 요법일 수 있다. 비제한적인 예는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 디페녹실레이트/아트로핀, 인플릭시맙, 로페라미드, TIP60 억제제(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0202848 참조) 및 베돌리주맙을 포함한다.
추가의 예로서, 하나 이상의 추가 치료제는 하나 이상의 화학요법제에 의해 유발된 결장염을 치료하기 위한 치료제 및/또는 요법일 수 있다. 비제한적인 예는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 디페녹실레이트/아트로핀, 인플릭시맙, 로페라미드, 메살라민, TIP60 억제제(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0202848 참조) 및 베돌리주맙을 포함한다.
추가의 예로서, 하나 이상의 추가 치료제는 입양 세포 요법을 사용한 치료에 의해 유발된 결장염 치료를 위한 치료제 및/또는 요법일 수 있다. 비제한적인 예는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 디페녹실레이트/아트로핀, 인플릭시맙, 로페라미드, TIP60 억제제(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0202848 참조) 및 베돌리주맙을 포함한다.
추가의 예로서, 하나 이상의 추가 치료제는 하나 이상의 동종면역 질환과 관련된 결장염을 치료하기 위한 치료제 및/또는 요법일 수 있다. 비제한적 예는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 설파살라진, 및 에이코펜탄산을 포함한다.
추가의 예로서, 하나 이상의 추가 치료제는 방사선 장염을 치료하기 위한 치료제 및/또는 요법일 수 있다. 비제한적 예는 테두글루티드, 아미포스틴, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제(예를 들어, 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 및 트란돌라프릴), 프로바이오틱스, 셀레늄 보충제, 스타틴(예를 들어, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 및 피타바스타틴), 수크랄페이트, 및 비타민 E를 포함한다.
추가의 예로서, 하나 이상의 추가 치료제는 교원성 결장염을 치료하기 위한 치료제 및/또는 요법일 수 있다. 비제한적 예는 6-메르캅토퓨린, 아자타이오프린, 비스무트 서브살리케이트, 보스웰리아 세라타(Boswellia serrata) 추출물, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 로페라미드, 메살라민, 메토트렉세이트, 프로바이오틱스, 및 설파살라진을 포함한다.
추가의 예로서, 하나 이상의 추가 치료제는 림프구성 결장염을 치료하기 위한 치료제 및/또는 요법일 수 있다. 비제한적 예는 6-메르캅토퓨린, 아자티오프린, 비스무트 서브살리실레이트, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 로페라미드, 메살라민, 메토트렉세이트, 및 설파살라진을 포함한다.
추가의 예로서, 하나 이상의 추가 치료제는 현미경적 결장염을 치료하기 위한 치료제 및/또는 요법일 수 있다. 비제한적 예는 6-메르캅토퓨린, 아자티오프린, 비스무트 서브살리실레이트, 보스웰리아 세라타(Boswellia serrata) 추출물, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 대변 미생물 이식, 로페라미드, 메살라민, 메토트렉세이트, 프로바이오틱스, 및 설파살라진을 포함한다.
추가의 예로서, 하나 이상의 추가 치료제는 UC를 치료하기 위한 치료제 및/또는 요법일 수 있다. 비제한적 예는 AbGn-168H, ABT-494, ABX464, 아프레밀라스트, PF-00547659, PF-06687234, 6-메르캅토퓨린, 아달리무맙, 아자티오프린, 베르틸리무맙, 브라지쿠맙(MEDI2070), 코비톨리모드, 세르톨리주맙 페골(Cimzia®), CP-690,550, 코르티코스테로이드(예를 들어, 멀티맥스 부데소니드, 메틸프레드니솔론), 사이클로스포린, E6007, 에스트라시모드, 에트롤리주맙, 대변 미생물 이식, 필고티닙, 구셀쿠맙, 골리무맙, IL-2, IMU-838, 인플릭시맙, 매트릭스 메탈로프로테네이스 9(MMP9) 억제제(예를 들어, GS-5745), 메살라민, 메살라민, 미리키주맙(LY3074828), RPC1063, 리산키주맙(BI 6555066), SHP647, 설파살라진, TD-1473, TJ301, 틸드라키주맙(MK 3222), 토파시티닙, 토파시티닙, 우스테키누맙, UTTR1147A, 및 베돌리주맙을 포함한다.
추가의 예로서, 하나 이상의 추가 치료제는 크론병(CD)을 치료하기 위한 치료제 및/또는 요법일 수 있다. 비제한적 예는 아달리무맙, 자가 CD34-선택 말초 혈액 줄기 세포 이식, 6-메르캅토퓨린, 아자티오프린, 세르톨리주맙 페골(Cimzia®), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 에트롤리주맙, E6011, 대변 미생물 이식, 필고티닙, 구셀쿠맙, 인플릭시맙, IL-2, JAK 억제제, 매트릭스 메탈로프로테네이스 9(MMP 9) 억제제(예를 들어, GS-5745), MEDI2070, 메살라민, 메토트렉세이트, 나탈리주맙, 오자니모드, RHB-104, 리팍시민, 리산키주맙, SHP647, 설파살라진, 탈리도미드, 우파다시티닙, V565, 및 베돌리주맙을 포함한다.
추가의 예로서, 하나 이상의 추가 치료제는 IBD를 치료하기 위한 치료제 및/또는 요법일 수 있다. 비제한적 예는 6-메르캅토퓨린, AbGn-168H, ABX464, ABT-494, 아달리무맙, AJM300, 알리카포센, AMG139, 안루킨주맙, 아프레밀라스트, ATR-107(PF0530900), 자가 CD34-선택 말초 혈액 줄기 세포 이식, 아자티오프린, 베르틸리무맙, BI 655066, BMS-936557, 세르톨리주맙 페골(Cimzia®). 코비톨리모드, 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손), CP-690,550, CT-P13, 사이클로스포린, DIMS0150, E6007, E6011, 에스트라시모드, 에트롤리주맙, 대변 미생물 이식, 필고티닙, 핀골리모드, 피라테그라스트(SB-683699) (구 T-0047), GED0301, GLPG0634, GLPG0974, 구셀쿠맙, 골리무맙, GSK1399686, HMPL-004 (안드로그라피스 파니쿨라타(Andrographis paniculata) 추출물), IMU-838, 인플릭시맙, 인터루킨 2 (IL-2), 야누스 카이네이스(JAK) 억제제, 라퀴니모드, 마시티닙(AB1010), 매트릭스 메탈로프로테네이스 9(MMP 9) 억제제(예를 들어, GS-5745), MEDI2070, 메살라민, 메토트렉세이트, 미리키주맙(LY3074828), 나탈리주맙, NNC 0142-0000-0002, NNC0114-0006, 오자니모드, 페피시티닙(JNJ-54781532), PF-00547659, PF-04236921, PF-06687234, QAX576, RHB-104, 리팍시민, 리산키주맙, RPC1063, SB012, SHP647, 설파살라진, TD-1473, 탈리도미드, 틸드라키주맙(MK 3222), TJ301, TNF-Kinoid®, 토파시티닙, 트랄로키누맙, TRK-170, 우파다시티닙, 우스테키누맙, UTTR1147A, V565, 바텔리주맙, VB-201, 베돌리주맙, 및 비도플루디무스를 포함한다.
한 양태에서, (i) 니클로사미드와 같은 니클로사미드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물; 및 (ii) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체를 포함하는 공결정이 제공된다. 일부 구체예에서, 공결정은 본원에 기재된 감소된 입자 크기를 갖는다. 구체예에서, 공결정 공형성체는 상기 및 본원의 어느 곳에서느 기재된 제2 치료제를 포함하여 본원에 기재된 임의의 공형성체를 포함할 수 있다.
정의
본원에 제시된 개시의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 아래에서 정의된다. 일반적으로, 본원에서 사용된 명명법 및 본원에서 설명된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학의 실험실 절차는 당해 분야에서 공지이고 일반적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.명세서 전반에 언급된 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물 각각 및 첨부된 부록은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
용어 "니클로사미드 화합물" 또는 "니클로사미드 화합물들"은 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 WO 2017/040864에 기재된 니클로사미드 및 니클로사미드 유사체를 포함한다. 일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물은 니클로사미드이다.
"니클로사미드"는 다음 화학 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
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니클로사미드는 IUPAC 명칭: 2'5-디클로로-4'-니트로살리실아닐리드 및 CAS 명칭: CAS: 5-클로로-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-하이드록시벤즈아미드으로 알려져 있다. 니클로사미드는 20℃에서 약 5-8 mg/L의 비교적 낮은 수용해도를 가지며, 에테르, 에탄올 및 클로로포름에 난용성이고, 아세톤에 가용성이다. 에탄올아민 염은 20℃에서 증류수에 180-280 mg/L로 용해된다.
니클로사미드는 다양한 염 또는 용매화 형태로 이용 가능하다. 이들은 IUPAC 명칭 5-클로로-살리실-(2-클로로-4-니트로) 아닐리드 2-아미노에탄올 염 또는 CAS 명칭 5-클로로-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-하이드록시벤즈아미드와 2-아미노에탄올 (1:1)로 알려진 에탄올아민 염 - 예를 들어, US 2013/0231312 참조; IUPAC 명칭 5-클로로-살리실-(2-클로로-4-니트로) 아닐리드 피페라진 염 또는 CAS 명칭 5-클로로-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-하이드록시벤즈아미드와 피페라진 (2:1)로 알려진 피페라진 염; 및 IUPAC 명칭 5-클로로-살리실-(2-클로로-4-니트로) 아닐리드 일수화물 또는 CAS 명칭 5-클로로-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-하이드록시벤즈아미드와 일수화물 (1:1)로 알려진 니클로사미드 일수화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
니클로사미드는 BAYER 73®, BAYER 2353®, BAYER 25 648®, BAYLUSCID®, BAYLUSCIDE®, CESTOCID®, CLONITRALID, DICHLOSALE®, FENASAL®, HL 2447®, IOMESAN®, IOMEZAN®, LINTEX®, MANOSIL®, NASEMO®, NICLOSAMID®, PHENASAL®, TREDEMINE®, SULQUI®, VERMITID®, VERMITIN®, YOMESAN®, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 제형으로 상업적으로 이용 가능하다.
용어 "소화관"은 입, 인두, 식도, 위, 소장(십이지장, 공장, 회장), 대장(맹장, 결장, 직장) 및 항문을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "구강"은 입, 인두 및 식도를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "위장관", 또는 "GI 관"은 위, 소장(십이지장, 공장, 회장), 대장(맹장, 결장, 직장) 및 항문을 포함하는 것으로 이해된다.
제제, 조성물 또는 성분과 관련하여, 본원에서 사용된 용어 "허용되는"은 치료되는 대상의 일반적인 건강에 지속적인 해로운 영향이 없음을 의미한다.
"API"는 활성 제약 성분(예를 들어, 니클로사미드 화합물, 예를 들어, 니클로사미드)을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화시킬, 투여되는 화학적 개체(예를 들어, 미토콘드리아 분리제로서 활성을 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드 유사체와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정)의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 필요한 본원에 기재된 화합물을 포함한는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효" 양은 용량 증가 연구와 같은 임의의 적합한 기술을 사용하여 결정된다.
용어 "부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매, 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 한 구체예에서, 각 성분은 약제학적 제제의 다른 성분과 상용성이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서 "약제학적으로 허용"된다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009를 참조하라.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 투여되는 유기체에 상당한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐지하지 않는 화합물의 제제를 지칭한다. 특정 예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물을, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 산과 반응시켜 수득된다. 일부 예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 산성 기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜 암모늄 염과 같은 염, 소듐 또는 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 형성하거나, 이전에 결정된 다른 방법에 의해 수득된다. 약리학적으로 허용되는 염은 약제에서 사용될 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 본원에 기재된 화합물이 염기와 함께 형성하는 염의 예는 다음을 포함한다: 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄과 같은 무기 염기와의 염; 메틸아민, 에틸아민 및 에탄올아민과 같은 유기 염기와의 염; 리신 및 오르니틴과 같은 염기성 아미노산과의 염; 및 암모늄 염. 염은 다음과의 산 부가염으로 구체적으로 예시되는 산 부가염일 수 있다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 및 인산과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 및 에탄설폰산과 같은 유기산; 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산.
용어 "약제학적 조성물"은 본원에 기재된 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 및/또는 증점제와 같은 다른 화학 성분(본원에서 총괄하여 "부형제"로 지칭됨)의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술은 직장, 경구, 정백내, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 및 국소 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 분야에 있다.
용어 "대상"은 영장류 (예를 들어, 인간), 원숭이, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 또는 마우스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상" 및 "환자"는, 예를 들어 인간과 같은 포유동물 대상에 대해 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
질병 또는 장애 치료의 맥락에서 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환, 또는 병태, 또는 장애, 질환, 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 완화 또는 제거하는 것; 또는 질환, 장애 또는 병태 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 늦추는 것을 포함함을 의미한다. 흔히, 대상이 치료제로부터 유도하는 유익한 효과는 질환, 장애 또는 병태의 완전한 치유를 야기하지 않는다.
본 발명의 하나 이상의 구체예의 세부 사항이 첨부된 도면 및 아래의 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 도면, 및 청구 범위로부터 명백할 것이다.
상세한 설명
본 개시내용은 특정 순도(예를 들어, 약 99.0% 초과의 화학적 순도) 및 특정 입자 크기(예를 들어, 특정 입자 크기 분포 및/또는 특정 입자 크기 범위 및/또는 비표면적 범위)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 특성을 갖는, 니클로사미드 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정, 예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정)을 특징으로 한다. 한 양태에서, 본원에 기재된 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)은 경구 투여에 적합한 조성물, 투여형(예를 들어, 단위 투여형) 등의 일부를 형성할 수 있다. 유리하고 예기치 않게, 본원에 기재된 바와 같이 감소된 입자 크기를 갖는 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)의 대상에 대한 투여(예를 들어, 경구 투여)는 대상에서 비교적 높은 결장 노출을 제공한다. 이와 같이, 본원에 기재된 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)은 다양한 위장("GI") 관련 적응증, 예를 들어, 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 결장염 및 크론병) 치료에 유용하다. 본 개시내용은 또한 니클로사미드 화합물 제조 및 사용 방법을 특징으로 한다.
니클로사미드 화합물
화학적 순도
일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)은 약 99.0% 초과; 예를 들어, 약 99.5% 초과; 또는 약 99.7% 초과; 또는 약 99.8% 초과의 화학적 순도를 갖는다.
일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)은 약 45 ppm 미만의 5-클로로-살리실산; 예를 들어 약 30 ppm 미만의 5-클로로-살리실산을 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 50 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물은 약 10 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 45 ppm 미만의 5-클로로-살리실산 및 약 50 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 30 ppm 미만의 5-클로로-살리실산 및 약 10 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 0.05% 미만 물을 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물에는 수화된 니클로사미드 고체 형태가 실질적으로 없다. 비제한적 예로서, 화합물은 무수 니클로사미드일 수 있다.
일부 구체예에서, 정제는 다음 공정에 따라 수행될 수 있다. 아세톤 및 미정제 니클로사미드를 용기에서 혼합하고 고체가 용해될 때까지 가열 환류시켰다 (~56℃). 용액을 여과에 의해 정화하고 두 번째 용기로 옮기고, 45℃ 내지 55℃로 가열하여 고체를 용해시키고, -5℃ 내지 5℃로 냉각하고 이 온도에서 적어도 2 시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한다. 결정화된 니클로사미드를 70℃에서 고체를 진공 건조한 후 수득한다. IPC LOD 테스트는 < 1.0%의 사양을 갖는 건조 고체에서 수행된다. LOD 결과가 >1.0%인 경우 건조 단계는 두 번 추가로 반복될 수 있다. IPC 테스트는 또한 출발 물질 2-클로로-4-니트로아닐린의 수준이 < 100 ppm인지를 확인하기 위해 수행된다. 2-클로로-4-니트로아닐린의 수준이 > 100 ppm인 경우, 제2 결정화가 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 순도 분석이 다음 절차에 따라 달성될 수 있다. 크로마토그래프: 펌프, 다이오드 배열로 구성된 UPLC 시스템; 검출기, 오토샘플러, 자동 주입기, 및 컬럼 냉각기/가열기, 또는 이와 동등한 것. 컬럼: Agilent Poroshell 120 EC-C18 컬럼, 4.6 × 50 mm, 2.7 μm 또는 동급. 컬럼 온도: 35℃. 이동상 A: 20 mM 암모늄 아세테이트 (pH 5.50). 이동상 B: MeOH:ACN (70:30, v/v). 희석제: MeOH:DMSO (70:30, v/v).
유량: 1.0 ml/min. 주입 부피: 3.00 μl. 표준 및 샘플 용액의 제조. 니클로사미드 표준 용액: 이 용액의 농도는 명목상 0.8 mg/mL이다. 체류 시간: 5-클로로살리실산 (2.9 분); 2-클로로-4-니트로아닐린 (7.0 분); 및 니클로사미드 (18.8 분).
입자 크기
일부 구체예에서, 화합물은 (예를 들어, 밀링을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기술에 의해 달성된) 감소된 입자 크기를 갖는다.
일부 구체예에서, 감소된 입자 크기를 갖는 니클로사미드 화합물은 예를 들어, 예를 들어 Sturtevant에 의해 제조된 2-인치, 팬케이크 미분화기인 CMTI 장비 NGMP-Mill-A를 사용하여 제트 밀링에 의해 제조될 수 있고; 밀링 공정 동안 유연한 격납 유닛이 사용되었다 (밀 및 벤투리 압력 모두 = 50 psi; 공급 속도 96.0 g/시간).
전술한 것의 일부 구체예에서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위를 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 20 μm의 입자 크기 범위를 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 10 μm의 입자 크기 범위를 갖는다.
본 출원 내에서 사용되는, 분말, 또는 입상 물질, 또는 유체에 분산된 입자의 "입자 크기 분포"라는 용어는, 크기에 따라 분류된, 존재하는 입자의 상대적 양을 정의하는 값의 목록 또는 수학적 함수이다. d(0.1), d(0.5) 및 d(0.9) 값은 측정된 입자의 10%, 50% 및 90%가 명시된 크기 이하임을 나타낸다. 예를 들어, d(0.1)=0.6, d(0.5)=3.1 및 d(0.9)=7.3의 값은 입자의 10%가 0.6 μm 이하, 50%가 3.1 μm 이하, 90%가 7.3 μm 이하임을 의미한다.
입자 크기 분포(PSD)는 레이저 회절 기술에 의해, 예를 들어, 분산 유닛으로서 "Hydro 2000 sm"이 장착된, "MALVERN MASTERSIZER 2000" (0.020 내지 2000.0 마이크론의 표준 범위), 모델 "APA 2000"을 사용하여 결정될 수 있다. 대표적인 절차는 다음을 포함한다: 약 50 mg의 니클로사미드를 25 ml의 물에 수동으로 분산시킨다; 분산 후 샘플을 2 분 동안 외부 초음파로 초음파처리했다 (초음파 주파수; 37 kHz - Elmasonic S100 (H) - Elma Schmidbauer GmbH, Germany); 다음 작동 조건 / 기계 파라미터가 고려된다: 분산제: 물 + 3 방울의 틸록사폴 1.5 %; 배경 측정 시간: 10 초; 측정 사이클의 수: 3 (평균 값을 얻기 위해); 교반 속도 (분산 유닛): 1500 rpm.
일부 구체예에서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 15.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물은 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm (예를 들어, 약 7.3 μm (예를 들어, 7.3 μm))의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는다. 다른 구체예에서, 화합물은 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 1.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물은 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물은 약 0.45 μm 내지 약 0.75 μm (예를 들어, 약 0.6 μm (예를 들어, 0.6 μm))의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 0.5 μm 내지 약 6.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 2.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는다. 다른 특정 구체예에서, 화합물은 약 2.5 μm 내지 약 3.5 μm (예를 들어, 약 3.1 μm (예를 들어, 3.1 μm))의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는다.
본원에서 사용된 파라미터 D(0.1)는 샘플의 모든 입자 전체의 10%가 통과할 수 있는 단일 개념적 체의 메쉬 크기를 지칭한다. 따라서 D(0.1)= 0.1-1.5 μm는 샘플 중 가장 작은 입자의 10%를 정의하는 입자 크기 범위의 상한이 0.1 μm 내지 1.5 μm임을 의미한다. 따라서 총 입자의 10%는 D(0.1) 이하의 입자 크기를 가지며 이는 이 경우에 0.1 μm 내지 1.5 μm의 최대 크기를 가짐을 의미한다.
파라미터 D(0.5)는 샘플의 모든 입자 전체의 50%가 통과할 수 있는 단일 개념적 체의 메쉬 크기를 지칭한다. 따라서 D(0.5)=0.5-6.0 μm은 더 작은 입자를 포함하는 샘플의 개념적 절반을 정의하는 입자 크기 범위의 상한이 0.5 μm 내지 6.0 μm임을 의미한다. 따라서 모든 입자의 50%는 D(0.5) 이하의 입자 크기를 가지며 이는 이 경우에 0.5 μm 내지 6.0 μm의 최대 크기를 가짐을 의미한다.
파라미터 D(0.9)는 샘플의 모든 입자 전체의 90%가 통과하는, 즉 샘플의 10%만이 보유되는 단일 개념적 체의 메쉬 크기를 지칭한다. 따라서, D(0.9)=1.0-15.0 μm은 샘플 중 가장 큰 입자의 10%를 정의하는 입자 크기 범위의 하한이 1.0 μm 내지 15.0 μm임을 의미한다. 따라서 모든 입자의 90%는 D(0.9) 이하의 입자 크기를 가지며 이는 이 경우에 1.0 μm 내지 15.0 μm의 최대 크기를 가짐을 의미한다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 0.05% 미만 물을 갖는다 (예를 들어, 칼 피셔 기법에 의해 결정됨). 특정 구체예에서, 화합물에는 수화된 니클로사미드 고체 형태가 실질적으로 없다. 비제한적 예로서, 화합물은 무수 니클로사미드일 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물은 결정질이다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 5 m2/g 내지 약 10 m2/g의 비표면적을 갖는다.
비제한적 조합
비제한적 조합 [A]
일부 구체예에서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 7.0 μm 내지 약 7.5 μm (예를 들어, 약 7.3 μm)의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 2.5 μm 내지 약 4.0 μm (예를 들어, 약 3.1 μm)의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.45 μm 내지 약 0.75 μm (예를 들어, 약 0.6 μm)의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 7.3 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 3.1 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.6 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
[A]의 특정 구체예에서, 화합물은 약 2.5 μm 내지 약 3.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는다.
[A]의 특정 구체예에서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 2.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는다.
[A]의 특정 구체예에서, 화합물은 약 99.5% 초과의 화학적 순도; 또는 약 99.7% 초과의 화학적 순도; 또는 약 99.8% 초과의 화학적 순도를 갖는다.
[A]의 특정 구체예에서, 화합물은 약 45 ppm 미만의 5-클로로-살리실산; 또는 약 30 ppm 미만의 5-클로로-살리실산을 갖는다.
[A]의 특정 구체예에서, 화합물은 약 50 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린; 또는 약 10 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는다.
[A]의 특정 구체예에서, 화합물은은 약 45 ppm 미만의 5-클로로-살리실산 및 약 50 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린; 또는 약 30 ppm 미만의 5-클로로-살리실산 및 약 10 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는다.
[A]의 특정 구체예에서, 화합물은 약 0.05% 미만 물을 갖는다.
[A]의 특정 구체예에서, 화합물에는 수화된 니클로사미드 고체 형태가 실질적으로 없다.
[A]의 특정 구체예에서, 화합물은 무수 니클로사미드이다.
[A]의 특정 구체예에서, 화합물은 결정질이다.
[A]의 특정 구체예에서, 화합물은 약 5 m2/g 내지 약 10 m2/g의 비표면적을 갖는다.
니클로사미드 화합물의 공결정
개관
일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드)는 (i) 니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (ii) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체를 포함하는 공결정 형태일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "공결정"은 화학량론적 또는 비화학량론적 비율로 실온에서 둘 이상의 고유한 고체로 구성된 결정질 물질을 지칭하고, 이는 하나 이상의 비공유 상호작용(예를 들어, 수소 결합, 파이-겹침, 게스트-호스트 복합화 및 반데르발스 상호작용)에 의해 결정 격자에 함께 유지된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 비공유 상호작용 중 적어도 하나는 수소 결합니다. 이들 중 특정 구체예에서, 화학적 개체는 수소 결합 공여체이고, 하나 이상의 공형성체 중 하나는 수소 결합 수용체이다. 다른 구체예에서, 화학적 개체는 수소 결합 수용체이고, 하나 이상의 공형성체 중 하나는 수소 결합 공여체이다.
본원엔 기재된 공결정은 결정 격자에 하나 이상의 용매화물(예를 들어, 물 또는 하나 이상의 하이드록실 기를 포함하는 유기 용매, 예를 들어, C1-C6 알코올 또는 디올, 예를 들어, C1-C6 알코올 또는 디올, 예를 들어, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 분자를 포함할 수 있다. 그러나, 공형성체(예를 들어, 고체 공형성체)를 추가로 포함하지 않는 화학적 개체의 용매화물은 본 개시내용에 제시된 공결정 정의에 포함되지 않는다.
일부 구체예에서, 공결정은 하나 초과의 공형성체를 포함한다. 예를 들어, 둘, 셋, 넷, 다섯, 또는 그 이상의 공형성체가 화학적 개체와 함께 공결정에 포함될 수 있다. 화학적 개체 대 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체 각각의 비율은 화학량론적 또는 비화학량론적일 수 있다. 비제한적 예로서, 화학적 개체:공형성체의 1:1, 1:1.5 및 1:2 비율이 고려된다.
니클로사미드 화합물(예를 들어, 니클로사미드) 및 각각의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체는 각각 독립적으로 유리 형태로, 또는 더욱 구체적으로, 유리 산, 유리 염기, 또는 양쪽성 이온; 염, 또는 더욱 구체적으로 예를 들어, 무기 염기 부가 염, 예컨대 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 알루미늄 염 또는 유기 염기 부가 염, 또는 무기 산 부가 염, 예컨대 HBr, HCl, 황산, 질산, 또는 인산 부가 염 또는 유기 산 부가 염, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 피부르산, 말란산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 스테아르산 또는 락트산 부가 염; 유리 형태 또는 염의 무수물 또는 수화물, 또는 더욱 구체적으로, 예를 들어, 유리 형태 또는 염의 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물, 오수화물; 또는 용매화물로 명시될 수 있다.
공형성체
일부 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체 중 적어도 하나는 공결정에서 화학적 개체와 하나 이상의 수소 결합을 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체 중 적어도 하나는 공결정에서 화학적 개체로부터 하나 이상의 수소 결합을 수용할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체 중 적어도 하나는 공결정 중의 화학적 개체와 하나 이상의 수소 결합을 형성할 수 있고, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체 중 적어도 하나는 공결정 중의 화학적 개체로부터 하나 이상의 수소 결합을 수용할 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체 중 적어도 하나는 에테르, 티오에테르, 하이드록시, 설프하이드릴, 알데하이드, 케톤, 티오케톤, 니트레이트 에스테르, 포스페이트 에스테르, 티오포스페이트 에스테르, 에스테르, 티오에스테르, 설페이트 에스테르, 카복실산, 포스폰산, 포스핀산, 설폰산, 아미도, 1차 아민, 2차 아민, 암모니아, 3차 아미노, sp2 아미노, 티오시아네이트, 시아나미드, 옥심, 니트릴, 디아조, 할로알킬, 니트로, 헤테로사이클릭 고리, 헤테로아릴 고리, 에폭사이드, 퍼옥사이드, 및 하이드록삼산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용기를 포함한다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체 각각은 아세트아미드, 벤즈아미드, (+/-)-리모넨, 1-(페닐아조)-2-나프틸아민, 1,2,6-헥산트리올, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-(포스포-s-(1-글리세롤)), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,5-나프탈렌-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 1-o-톨릴비구아니드, 2-에틸-1,6-헥산디올, 4-아미노벤조산, 4-아미노피리딘, 4-아미노살리실산, 4-클로로벤젠-설폰산, 4-에톡시페닐 우레아, 7-옥소-dhea, 아카시아, 아카시아 점액, 아카시아 시럽, 아세설팜, 아세설팜 포타슘, 아세토하이드록삼산, 아세톤 소듐 비설파이트, 아세틸화 라놀린 알코올, 아세틸화 모노글리세라이드, 아세틸시스테인, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아크릴레이트 공중합체, 아크릴산-이소옥틸 아크릴레이트 공중합체, 아데닌, 아디프산, 알라닌, 응집 알부민, 콜로이드 알부민, 인간 알부민, 알부민, 알긴산, 알킬 암모늄 설폰산 베타인, 알킬 아릴 소듐 설포네이트, 알란토인, 알로퓨리네올, 알릴 알파-이오논, 알파-테르피네올, 알파-토코페롤, 알파-토코페롤 아세테이트, 아미노벤조에이트 소듐, 아밀 아세테이트, 아네톨, 무수 시트르산, 무수 덱스트로스, 무수 락토스, 무수 삼염기 소듐 포스페이트, 무수 트리소듐 시트레이트, 아르기닌, 아라셀, 아사페티다, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스파라긴, 아스파탐, 아스파트산, 정균 소듐 클로라이드 주사, 바륨 설페이트, 벤잘코늄 클로라이드, 벤젠설폰산, 벤제토늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 벤조산, 벤질 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 벤질 클로라이드, 베타-카로텐, 베타나프톨, 베토스, 비밥시티드, 비스무트 서브카보네이트, 비스무트 서브갈레이트, 붕산, 브로크리나트, 부틸 스테아레이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸파라벤, 부티르산, C-11-1-아미노사이클로헥산카복실산, C12-15 알킬 락테이트, 카페인, 칼코부트롤, 칼디아미드 소듐, 칼록세테이트 트리소듐, 칼테리돌 칼슘, 캄포리산, 카프르산, 캅탄, 캅티솔, 카복시폴리메틸렌, 카민, 카나우바 왁스, 카나우바 옐로우 왁스, 카라기난, 카라기난 칼슘, 카라기난염, 카라기난 소듐, 세레신, 세테아레스-12, 세테아레스-15, 세테아레스-30, 세테아릴 알코올/세테아레스-20, 세테아릴 에틸헥사노에이트, 세테스-10, 세테스-2, 세테스-20, 세테스-23, 세토스테아릴 알코올, 세트리모늄 클로라이드, 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 세틸 팔미테이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로크레졸, 클로록실레놀, 콜레스테롤, 크리신, 신남알데하이드, 신남산, 시트레이트, 시트르산, 시트르산 일수화물, 클레미졸, 코카마이드 에테르 설페이트, 코카민 옥사이드, 코코 베타인, 코코 디에탄올아미드, 코코 모노에탄올아미드, 코코-카프릴레이트, 코코-글리세라이드, 크레아틴, 크레아틴, 크레졸, 쿠프릭 설페이트, 사이클람산, 사이클로메티콘, 사이클로메티콘 5, 시스테인, 달팜프리딘, 데실 메틸 설폭사이드, 데하이드로아세트산, 데나토늄 벤조에이트, 데옥시콜산, 덱스트란, 덱스트란 40, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트로스 일수화물, 디아세틸화 모노글리세라이드, 디아트리조산, 이염기성 무수 소듐 포스페이트, 이염기성 소듐 포스페이트, 이염기성 소듐 포스페이트 이수화물, 이염기성 소듐 포스페이트 십이수화물, 이염기성 소듐 포스페이트 칠수화물, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 피로카르보네이트, 디에틸 세바케이트, 디에틸아미노에틸 스테아라미드 포스페이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸헥실 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 디리놀레에이트, 디이소프로필벤조티아질-2-설페나미드, 디메티콘 의료용 유체 360, 디메틸 이소소르비드, 디메틸 프탈레이트, 디메틸 설폭사이드, 디메틸디옥타데실암모늄 벤토나이트, 디메틸글리신, 디메틸실록산/메틸비닐실록산 공중합체, 디노세브-암모늄, 디프로필렌 글리콜, 디소듐 코코암포디아세테이트, 디소듐 하이드로겐 시트레이트, 디소듐 라우레스 설포석시네이트, 디소듐 라우릴 설포석시네이트, 디소듐 올레아미도 모노에탄올아민 설포석시네이트, 디소듐 설포살리실레이트, 디소페닌, dl-a350 락트산, dl-아세틸트립토판, dl-알파-토코페롤, dl-알파-토코페롤 아세테이트, dl-디팔미토일포스파티딜글리세롤, dl-디스테아로일포스파티딜콜린, dl-글루탐산, dl-타르타르산, d-만노스, dmdm 하이단토인, 도코사놀, 도쿠세이트 소듐, d-리보스, 에데테이트 칼슘 디소듐, 에데테이트 디소듐, 에데테이트 소듐, 에데트산, 난 포스파티딜 글리세롤, 난 인지질, 엔트서폰, 엔트서폰 소듐, 에피락토스, 에피테트라사이클린 하이드로클로라이드, 에리토르브산, 에리트리톨, 에탄올아민 하이드로클로라이드, 에틸 말톨, 에틸 올레에이트, 에틸 바닐레이트, 에틸 바닐린, 에틸렌디아민 디하이드로클로라이드, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트, 에틸파라벤, 유칼립톨, 유제놀, 엑사메타짐, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 지방산 펜타에리트리올 에스테르, 지방산, 지방 알코올 시트레이트, 지방 알코올, 페릭 클로라이드, 페릭 옥사이드, 페로소페릭 옥사이드, 페러스 푸마레이트, 페러스 옥사이드, 플루오레세인, 프룩토스, 푸마르산, 푸마릴 디케토피페라진, 가돌리늄 옥사이드, 갈락타르산, 갈락토스, 감마 사이클로덱스트린, 제니스테인, 젠티스산, 젠티스산 에탄올아미드, 젠티스산 에탄올아민, 글루셉테이트 소듐, 글루콘산, 글루로노락톤, 글루코사민, 글루코스, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루탐산 하이드로클로라이드, 글루타민, 글루타르산, 글루타티온, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 리시놀레에이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 - 라우레스-23, 글리세릴 스테아레이트/페그 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트/페그-100 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트/페그-40 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트-스테아라미도에틸 디에틸아민, 글리세릴 트리올레에이트, 글리신, 글리신 하이드로클로라이드, 글리콜 디스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 글리콜산, 글리시리진, 구아니딘 하이드로클로라이드, 헥실레조시놀, 히푸르산, 히스티딘, 하이알루로네이트 소듐, 하이드로코르티손, 하이드로퀴논, 하이드러스-시트르산, 하이드록시에틸피페라진 에탄 설폰산, 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 하이스트렌, 일리시움 아니사툼, 이미다졸, 이미드우레아, 인디고틴디설포네이트 소듐, 아이오독삼산, 이오페타민 하이드로클로라이드, 이프리플라본, 이소류신, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 미리스테이트 - 미리스틸 알코올, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 이소스테아르산, 이소스테아릴 알코올, 락테이트, 락티톨 일수화물, 락토비온산, 락토스, 란달진, 라놀린, 라우랄코늄 클로라이드, 라우라민 옥사이드, 라우레스 설페이트, 라우르산, 라우릭 디에탄올아미드, 라우릭 미리스틱 디에탄올아미드, 라우로일 사르코신, 라우릴 락테이트, 라우릴 설페이트, 레시틴, 류신, 레보멘톨, 레불린산, 리도페닌, l-소듐 락테이트, 리신, 말레산, 말산, 말론산, 말티톨, 말토덱스트린, 말톨, 무수 말토스, 만델산, 만니톨, 마프로픽스, 메브로페닌, 중쇄 트리글리세리드, 메드로네이트 디소듐, 메드론산, 멘톨, 메타크레졸, 메티오닌, 메틸 살리실레이트, 메틸 스테아레이트, 메틸클로로이소티아졸리논, 메틸이소티아졸리논, 메틸파라벤, 메틸파라벤 소듐, 미리피륨 클로라이드, 모노 및 디글리세리드, 일염기성 소듐 포스페이트, 일염기성 소듐 포스페이트 무수물, 일염기성 소듐 포스페이트 이수화물, 일염기성 소듐 포스페이트 일수화물, 모노글리세리드 시트레이트, 모노글리세리드, 모노소듐 시트레이트, 모노소듐 글루타메이트, 모노스테아릴 시트레이트, 모노티오글리세롤, 미리스트산, 미리스틸 알코올, 미리스틸 락테이트, 니아신아미드, 니코틴아미드, 니코틴산, N-메틸 글루카민, 옥탄산, 올레트-20, 올레일 알코올, 올레일 올레에이트, 오로트산, 옥살산, 옥시드로네이트 디소듐, 옥시퀴놀린, 팔미타민 옥사이드, 팔미트산, 파모산, 펜타데카락톤, 펜타에리트리톨 코코에이트, 펜타소듐 펜테테이트, 펜테테이트 칼슘 트리소듐, 펜테트산, 페놀, 페노닙, 페녹시에탄올, 페닐알라닌, 페닐에틸 알코올, 인지질, 피페라진, 피페라진 육수화물, 프로카인, 프로덕트 와트, 프롤린, 프로페닐 구아에톨, 프로필 갈레이트, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 - 레시틴, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 프로필렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레에이트, 프로필렌 글리콜/디아졸리디닐 우레아/메틸파라벤/프로필파라벤, 프로필파라벤, 프로필파라벤 소듐, p-톨루엔설폰산, 피리독사민, 피리독신 (4-피리독스산), 퀘르세틴, 레스베라트롤, 리보플라빈, 사카린, 사카린 칼슘, 사카린 소듐, 무수 사카린 소듐, 살리실산, 포화 지방산 에스테르, 세바스산, 세린, 소듐 1,2-에탄디설포네이트, 소듐 2-나프탈렌설포네이트, 소듐 아세테이트, 무수 소듐 아세테이트, 소듐 알기네이트, 소듐 알킬 설페이트, 소듐 알루미늄 실리케이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 비카보네이트, 소듐 비설페이트, 소듐 비설페이트 아세톤, 소듐 비설파이트, 소듐 비타르트레이트, 소듐 보레이트, 소듐 보레이트 십수화물, 소듐 카보네이트, 소듐 카보네이트 십수화물, 소듐 카보네이트 일수화물, 소듐 카복시메틸 베타-글루칸 (ds 065-085), 소듐 카제이네이트, 소듐 셀룰로스, 소듐 세토스테아릴 설페이트, 소듐 클로레이트, 소듐 클로라이드, 소듐 클로라이드 주사제, 소듐 콜레스테릴 설페이트, 소듐 시트레이트, 가수 소듐 시트레이트, 소듐 코코일 사르코시네이트, 소듐 사이클라메이트, 소듐 데속시콜레이트, 소듐 디티오나이트, 소듐 도데실벤젠설포네이트, 소듐 에틸파라벤, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 소듐 글루코네이트, 소듐 하이드록사이드, 소듐 하이포클로라이트, 소듐 아이오다이드, 소듐 락테이트, 소듐 라우레스-2 설페이트, 소듐 라우레스-3 설페이트, 소듐 라우레스-5 설페이트, 소듐 라우로일 사르코시네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 설포아세테이트, 소듐 메타비설파이트, 소듐 니트레이트, 소듐 올레에이트, 소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트 이수화물, 소듐 포스파이트, 소듐 폴리아크릴레이트, 소듐 폴리아크릴레이트 (2500000 MW), 소듐 폴리메타포스페이트, 소듐 프로피오네이트, 소듐 파이로포스페이트, 소듐 피롤리돈 카복실레이트, 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 스타치 글리콜레이트 타입 a 콘, 소듐 스타치 글리콜레이트 타입 a 포테이토, 타입 B 포테이토 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 석시네이트 육수화물, 소듐 설페이트, 무수 소듐 설페이트, 소듐 설페이트 십수화물, 소듐 설파이트, 소듐 설포석시네이트화 운데사이클레닉 모노알킬올아미드, 소듐 타르트레이트, 소듐 티오글리콜레이트, 소듐 티오말레이트, 소듐 티오설페이트, 무수 소듐 티오설페이트, 소듐 트리메타포스페이트, 소듐 트리폴리포스페이트, 소듐 자일렌설포네이트, 소르브산, 소르비탄, 소르비탄 이소스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비톨, 스쿠알렌, 스태너스 2-에틸헥사노에이트, 스테아랄코늄 클로라이드, 스테아랄코늄 헥토라이트/프로필렌 카보네이트, 스테아라미도에틸 디에틸아민, 스테아레이트, 스테아르산, 스테아릭 디에탄올아미드, 스테아록시트리메틸실란, 스테아릴 알코올, 석신산, 수크랄로스 수크로스, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 폴리에스테르, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 시럽, 설파세트아미드 소듐, 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린, 타가토스, 타르타르산, 테가시드, tert-부틸하이드로퀴논, 테트로포스민, 테오필린, 티메로살, 트레오닌, 티몰, 토코페롤, 토코페르솔란, 트라가칸트, 트리아세틴, 삼염기성 소듐 포스페이트, 삼염기성 소듐 포스페이트 일수화물, 트리베헤닌, 트리카프릴린, 트리세테아레스-4 포스페이트, 트리에탄올아민 라우릴 설페이트, 트리에틸 시트레이트, 트리하이드록시스테아린, 트리라네스-4 포스페이트, 트리라우레스-4 포스페이트, 트리미리스틴, 트리스, 트리소듐 시트레이트 이수화물, 트리소듐 헤드타, 트리스테아린, 트롤라민, 트로만타딘, 트로메타민, 트립토판, 틸록사폴, 티로신, 운데실렌산, 우레아, 우레탄, 우르소디올, 발린, 바닐린, 베르세타미드, 비스카린, 비타민 E, 비타민 E 아세테이트, 비타민 K5, 자일리톨 및 징크 설페이트로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 그 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 7,927,613을 또한 참조하라. 기타 약제학적으로 허용되는 공형성체는 "Generally Regarded as Safe" ("GRAS") 및/또는 US FDA "Everything Added to Food in the United States" ("EAFUS") 목록에 기재된 것들을 포함한다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체 중 적어도 하나는 카페인, 우레아, p-아미노벤조산, 테오필린, 벤질 벤조에이트, 및 니코틴아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체는 카페인, 우레아, p-아미노벤조산, 테오필린, 벤질 벤조에이트, 및 니코틴아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 것 이외의 것이다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체는 아세트아미드, 벤즈아미드, 2-아미노티아졸, 및 이소니아지드로 이루어진 군으로부터 선택된 것 이외의 것이다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체는 아미노산(예를 들어, 프롤린, 예를 들어, D-프롤린 또는 L-프롤린, 또는 라세미 프롤린)이다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체는 5-10 (예를 들어, 5-9, 5-6, 또는 5) 원 헤테로아릴, 예를 들어, 질소 함유 헤테로아릴, 예를 들어, 이미다졸이다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체 중 적어도 하나는 제2 API이다. 이들 중 특정 구체예에서, 제2 API는 (-)-암로디핀, (-)-할로페네이트, (R)-살부타몰, (R)-살부타몰, (R,R)-포르모테롤, (S)-독사조신, (S)-플루옥세틴, (S)-옥시부티닌, 1,2-나프토퀴논, 17-메틸테스토스테론, 17α-하이드록시프로게스테론, 195mPt-시스플라틴, 1-나프틸 살리실레이트, 1-나프틸아민-4-, 1-테오브로민아세트산, 1α-하이드록시콜레칼시페롤, 2,4,6-트리브로모-m-크레졸, 2,6-디아미노-2'-부틸옥시-3,5'-아조피리딘, 2-[[[(1r)-2-(1h-이미다졸-4-일)-1-메틸에틸]이미노]페닐메틸]-페놀, 21-아세톡시프레그네놀론, 2-아미노-4-피콜린, 2-아미노티아졸, 2-에톡시벤조산, 2-나프톨, 2-나프틸 벤조에이트, 2-나프틸 락테이트, 2-나프틸 살리실레이트, 2-p-설파닐릴아닐리노에탄올, 2-티오우라실, 3',3",5',5"-테트라-브로모페놀프탈레인, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 3-브로모-D-캄포르, 3-하이드록시캄포르, 3-O-라우로일피리독솔 디아세테이트, 3-펜타데실카테콜, 3-퀴누클리디놀, 4,4'-옥시디-2-부탄올, 4,4'-설피닐디아닐린, 4-아미노-3-하이드록시부티르산, 4-아미노-3-페닐부티르산, 4-아미노살리실산, 4-클로로-m-크레졸, 4-헥실레조시놀, 4-살리실오일모르폴린, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐리드, 5-아미노레불린산, 5-아자시티딘, 5-브로모살리실-하이드록삼산, 5F-DF-203, 5-FU, 5-HT3 길항제, 6-아자우리딘, 6-메르캅토퓨린, 8-하이드록시퀴놀린, 9-아미노캄프토테신, A-151892, A-5021, 아바카비르, 아바페리돈, 아바렐릭스, 아브식시맙, 아베카르닐, 아베티무스, 아비라테론, ABLC, ABT-751, AC-5216, 아카데신, 아캄프로세이트, 아캄프로세이트, 아카보스, 아세브로필린, 아세부톨롤, 아세카이니드, 아세카르브로말, 아세클로페낙, 아세답손, 아세디아설폰, 아세필린, 아세글루타미드, 아세글루타미드, 아세메타신, 아세노쿠마롤, 아세포네이트, 아세탈, 아세트아미도유제놀, 아세트아미노펜, 아세트아미노살롤, 아세트아닐리드, 아세타손, 아세타졸아미드, 아세티아민, 아세토헥사미드, 아세토하이드록삼산, 아세토페나진, 아세토페니드, 아세토페논, 아세토설폰, 아세톡솔론, 아세트리조에이트, 아세틸, 아세틸카르니틴, 아세틸콜린, 아세틸콜린, 아세틸시스테인, 아세틸류신, 아세틸페네투리드, 아세틸살리실레이트, 아세틸살리실산, 아시클로비르, 아시프란, 아시피목스, 아시타자놀라스트, 아시트레틴, 아클라루비신, 아클라토늄, 아코니틴, 아크라닐®, 아크리플라빈, 아크리소르신, 아크리바스틴, 아크리바스틴, 악타가르딘 유도체, 악타리트, ACTH, 아시클로비르, 아다팔렌, ADCON-L, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아데노스칸, 아데노신 트리포스페이트, ADEPT, 아디나졸람, 아디페닌, ADL-10-0101, 아드라피닐, 아드레날론, 아드레노크롬, 아드로골리드, AEOL-10150, 아에스티놀, AET, AF-2259, 아플로쿠알론, AG-041R, AG-2037, AGN-194310, 아고멜라틴, 아히스탄, AHL-157, AIT-034, AIT-202, AJ-9677, AJG-049, 아즈말린, 악조 데소게스트렐, 알라세프릴, 알라피복실, 알바코나졸, 알벤다졸, 알부테롤, 알부토인, 알클로페낙, 알클로메타손, 알쿠로늄, 알디옥사, 알돌, 알도스테론, 알렌드로네이트, 알렌드론산, 알렉시딘, 알파칼시돌, 알파돌론, 알팍살론, 알펜타닐, 알피메프라제, 알푸조신, 알푸조신, 알제스톤, 알제스톤, 알긴, 알글루세라제, 알리벤돌, 알리스키렌, 알리테르티노인, 알리자프리드, 알칸닌, 알코파논, 알란토인, 알로바르비탈, 알로퓨리놀, 알릴 이소티오시아네이트, 알릴에스트레놀, 알마게이트, 알미노프로펜, 알미트린, 알모트립탄, 알로에-에모딘, 알로인, 알로세트론, 알로부딘, 알록시프린, 알파-, 알파-1 프로테아제, 알파프로딘, 알피뎀, 알피로프리드, 알프라졸람, 알프레놀롤, 알삭티드, ALT-711, 알티아지드, 알티니클린, 알트레타민, 알루미늄 클로라이드 육수화물, 알루미논, 알루미늄 아세테이트 용액, 알루미늄 클로레이트, 알루미늄 하이드록시클로라이드, 알루미늄 포타슘 설페이트, 알루미늄 소듐 설페이트, 알부설프, 알베린, 알비모판, 알보시딥, ALX-0646, AM-24, AM-36, AM-477, 아만타딘, 아만타늄, 암바존, 암베노늄, 암브리센탄, 암브록솔, 암부카인, 암부필린, 암부시드, 암부토늄 브로마이드, 암시노나이드, AMD-3100, 암디노실린, 암디노실린 피복실, 암독소비르, 아멜루반트, 아메리카인, 아메지늄, 암페낙, 아미드프린, 아미디노마이신, 아미포스틴, 아미글루마이드, 아미카신, 아밀로리드, 아미나크린, 아미넵틴, 아미니트로졸, 아미노산 제제, 아미노카프로산, 아미노글루테티미드, 아미노구아니딘, 아미노히푸레이트, 아미노메트라딘, 아미노펜타미드, 아미노필린, 아미노프로마진, 아미노피린, 아미노퀴누리드, 아미노렉스, 아미오다론, 아미오디핀, 아미페나졸, 아미프릴로스, 아미설프리드, 아미트립틸린, 아미트립틸린 + 케타민, 아미트립틸리녹사이드, 암렉사녹스, 암모니아쿰, 암모니아화 머큐릭 클로라이드, 암모늄 벤조에이트, 암모늄 만델레이트, 암모늄 살리실레이트, 암모늄 발레레이트, 아모바르비탈, 아모카르진, 아모디아퀸, 아모롤핀, 아모스카나트, 아모술랄롤, 아모트리펜, 아목사핀, 아목시실린, 아목시실린 + 포타슘 클라불란, AMPAlex, 암페타민, 암페타미닐, 암포테리신 B, 암피실린, 암피록시캄, 암플리젠, 암프레나비르, 암리노스, 암루비신, 암사크린, 암톨메틴 구아실, 아밀로카인, AN-152, 합성대사 스테로이드, 아나게스톤, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 아나졸렌, 안시타빈, 안크로드, 안돌라스트, 안드로이속사졸, 안드로스테네디올, 아네코르타브, 아네톨, 아네톨 트리티온, 안지오제닉스, 안지오텐신, 안하이드로빈블라스틴, 아니둘라펀진, 아닐레르딘, 아니라세탐, 아니신디온, 아니소마이신, 아니소트로핀, 안스트레플라제, 안타졸린, 안티올리민, 안트랄린, 안트라마이신, 안트라로빈, 안트락스 억제제, 항혈관신생, 안티코르트, 항우울제, 항-인바신, 안티모니 포타슘 타르트레이트, 안티모니 소듐 티오글리콜레이트, 안티모니 티오글리콜아미드, 안티프로게스틴, 안티피린, 안티피린 살리실레이트, 안티트롬빈 III, 항불안제, AP-521, AP-5280, 아팔실린, 아파지쿠온, 아마존, 아포코데인, 아포민, 아모포르민, 아프라클로니딘, 아프레피탄트, 아프린딘, 아프로바르비탈, 아프로날리드, 아프로티닌, 압티가넬, AQ4N, 아쿠아반, AR-116081, AR-A2, 아라키돈산, 아라니디핀, 아르베카신, 아르비돌, 아르부타민, 아르시투모맙, 아르데파린, 아레콜린, 아르가트로반, 아르기닌, Ariflo ®, 아리피프라졸, 아로필린, 아로티놀롤, 아르사세틴, 아르세닉 트리옥사이드, 아르페나민, 아르테에테르, 아르테플렌, 아르테메테르, 아르테미시닌, 아르테모틸, 아르테수네이트, 아르족시펜, AS-3201, ASA, 아스카리돌, 아스코르브산, 아세나핀, 아시마돌린, 아소카복사지드, 아소프리스닐, 아속심, 아스파트산, 아스피딘, 아스피디놀, 아스피린, 아스피린 디피리다몰, 아스폭시실린, AST-120, 아스테미졸, 아술라크린, AT-1015, 아타메스탄, 아타자나비르, 아테놀롤, 아테놀롤 + 클로르탈리돈, 아테놀롤 + 니페디핀, 아테비르딘, 아티파메졸, 아티프리모드 디말레에이트, ATL-146e, 아토목세틴, 아토르바스타틴, 아토시반, 아토바쿠온, 아토바쿠온 + 프로구아닐, 아트라쿠리움, 아트라센탄, 심방 나트륨 이뇨제, 아트로락타미드, 아트로핀, 오그멘틴, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아바시미브, 아보벤존, AWD-12-281, 아자시티딘, 아자사이클로놀, 아자니다졸, 아자프로파존, 아자세린, 아자세르트론, 아자타딘, 아자티프린, AZD-4282, AZD-6140, 아젤라산, 아젤라스틴, 아젤니디핀, 아지담페니콜, 아지도실린, 아지밀리드, 아진타미드, 아지트로마이신, 아즐로실린, 아조세미드, 아즈트레오남, 아줄렌, 바캄피실린, 바시트라신, 바클로펜, 바이칼레인, 발로플록사신, 발살라자이드, 밤부테롤, 바메탄, 바미필린, 바미핀, 바르비탈, 바르니디핀, BAS-118, 염기성 알루미나, 바실릴시맙, 바티마스타트, 바트록소빈, Bay-41-2272, Bay-41-8543, BAY-43-9006, BAY-57-1293, 바제독시펜, BBR-3464, BBR-3576, BBR-3610, BCH-1868, 베베린, 베클라미드, 베클로메타손, 베플록사톤, 베푸놀롤, 베메그리드, 베낙티진, 베나제프릴, 벤시클란, 벤다작, 벤드로플루메티아지드, 베네토니드, 베넥세이트, 벤플루오렉스, 벤포티아민, 벤푸로딜, 베니디핀, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 베녹시네이트, 벤페리돌, 벤프로페린, 벤세라지드, 벤타제팜, 벤티로미드, 벤토콰탐, 벤자피브레이트, 벤잘코늄, 벤자론, 벤자틴, 벤즈브로마론, 벤제토늄, 벤제티미드, 벤질로늄, 벤지오다론, 벤즈니다졸, 벤조카인, 벤족타민, 벤조나테이트, 벤족소늄 클로라이드, 벤조일 퍼옥사이드, 벤조일파스, 벤즈페타민, 벤즈피페릴론, 벤즈퀴나미드, 벤즈티아지드, 벤즈트로핀, 벤지다민, 벤질 벤조에이트, 벤질하이드로클로로-티아지드, 벤질모르핀, 베페늄, 베포타스틴, 베프리딜, 베라프로스트, 베르베린, 베르갑텐, 베르모프로펜, 베시피르딘, 베타히스틴, 베타인, 베타메타손, 베타미프론, 베타신, 베탁솔롤, 베타졸, 베타네콜, 베타니딘, 베톡시카인, 베반톨롤, 베보늄, 벡사로텐, 베지트라미드, BG-9928, BIA-2-024, BIA-2-093, BIA-3-202, 비알라미콜, 비아페넴, 비벤조늄, 비브로카톨, 비칼루타미드, 비시파딘, 비시세이트, 비사이클릭, 비디소미드, 비에타미베린, 비에타나우틴, 비에타세르핀, 비페르멜란, 비플루라놀, 비포나졸, 비마토프로스트, 비모클로몰, 비모시아모스, 비니피브레이트, 비노데노손, 비오베드-101, 비오틴, 비페리딘, 비리페론, 비를코다르, 비사코딜, 비산트렌, 비스벤티아민, 비스데쿠알리늄, 비스무트, 비스무트, 비스무트, 비스무트 알루미네이트, 비스무트 에틸, 비스무트 소듐, 비스무트 소듐 트리글리콜라메이트, 비스무트 서브카보네이트, 비스무트 서브갈레이트, 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 비소프롤롤, 비소프롤롤 + HCTZ, 비소프롤롤 + 트리클로로메티아지드, 비속사틴, 비티오놀, 비톨테롤, 비토스카나트, BL-3875, 블레오마이신, 블로난세린, BMS-184476, BMS-387032, BN-82451, BNP-7787, BO-653, 볼란디올, 볼라스테론, 볼데논, 보핀돌롤, 보르닐 클로라이드, 보르닐 살리실레이트, 보르테조밉, 보센탄, 브라디코르, 뇌 나트륨 이뇨제, 브랄로바르비탈, 브라소펜신, 브레퀴나르, 브레틸륨, 브릴리언트 그린, 브리모니딘, 브린졸아미드, 브리부딘, 브로디모프림, 브로마제팜, 브롬페낙, 브롬헥신 브로마이드, 브로민디온, 브로미소발룸, 브로모크립틴, 브로모-디펜하이드라민, 브로모포름, 브로모프리드, 브로모-살리시클로라닐리드, 브롬페리돌, 브롬페니라민, 브로파로에스트롤, 브로피리민, 브로스탈리신, 브로티졸람, 브로빈카민, 브록시퀴놀린, 브로주리딘, 브루신, 부세틴, 부실라민, 부신돌롤, 부클라데신, 부클리진, 부클로사미드, 부콜로메, 부크리카인, 부쿠몰롤, 부데소니드, 부데소니드 + 포르모테롤, 부디핀, 부드랄라진, 부페니오드, 부페톨롤, 부펙사막, 부플로메딜, 부포르민, 부푸랄롤, 부마디존, 부메타니드, 부나프틴, 부나미오딜 소듐, 부아조신, 부니트롤롤, 부피바카인, 부프라놀롤, 부프레노르핀, 부프로피온, 부라메이트, 부세렐린, 부스피론, 부설판, 부설판, 부타바르비탈, 부타카인, 부타세틴, 부탈라민, 부탈비탈, 부탈릴로날, 부탐벤, 부타미레이트, 부타닐리카인, 부타페라진, 부타베린, 부타졸라미드, 부테드론산, 부테나핀, 부테탈, 부테타메이트, 부테타민, 부탈리탈, 부티아지드, 부티부펜, 부티드린, 부토벤딘, 부토코나졸, 부톡타미드, 부토필로롤, 부토르파놀, 부톡시카인, 부트립틸린, 부트로퓸, 부틸티오라우레이트, 부티레이트 프로피오, 부제피드, BVT-5182, BXT-51072, C-1311, 카베르골린, 카베르골린, 카코딜산, 칵티노마이신, 카덱소머 아이오딘, 카드뮴 살리실레이트, 카드랄라진, 카파미놀, 카페인, 칼시페디올, 칼시포트리엔, 칼시포트리올, 칼시포트리올 + 베클로메타손, 칼시트리올, 칼슘 3-아우로티오-2-프로파놀-1-설포네이트, 칼슘 아세틸살리실레이트, 칼슘 브로모락토비오네이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 호판토테네이트, 칼슘 아이오도베헤네이트, 칼슘 아이오도스테레이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 레불리네이트, 칼슘 메속살레이트, 칼슘 N-카르바모일아스파테이트, 칼슘 폴리카르보필, 칼슘 프로피오네이트, 칼슘 석시네이트, 칼다레트, 칼루스테론, 카마제팜, 카모스타트, 캄포르, 캄포레이트, 캄포타미드, 캄프토테신, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 칸독사트릴, 카네르티닙, 칸레논, 칸타리딘, 칸투주맙 메르탄신, 카페시타빈, 카포벤산, 카프라비린, 카프로맙, 캡사이신 크림, 카프토디아민, 카프토프릴, 카프토프릴 + HCTZ, 카푸리드, 카라베르사트, 카라미펜, 카라졸롤, 카바콜, 카바마제핀, 카바미드 퍼옥사이드, 카바손, 카바릴, 카바조크롬, 카벤다짐, 카베니실린, 카베녹솔론, 카베타펜탄, 카디카브, 카비도파, 카비도파 + 레보도파-1, 카비마졸, 카비녹사민, 카보클로랄, 카보시스테인, 카보테트라클로라이드, 카르보네이트 겔, 카보플라틴, 카보프로스트, 카보프로스트, 카보쿠온, 카브로말, 카부바브, 카부타미드, 카부테롤, 카피메이트, 카글룸산, 카구토신, 카린다실린, 카리포리드, 카리포리드, 카리소프로돌, 카모푸르, 카목시롤, 카르무스틴, 카르니틴, 카로베린, 카록사존, 카페나진, 카피프라민, 카프로펜, 카살람, 카레올롤, 카티카인, 카루비신, 카루모남, 카바크롤, 카베딜롤, 카본, 카스카릴린, 카스포펀진, 카테킨, 카텝신 K 억제제, 카텝신 S 억제제, CC-401, CCI-779, CCR5 길항제, CDC-394, CDC-801, CEE-03-310, 세팍토르, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔렉신 피복실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세프부페라존, 세프카펜 피복실, 세프클리딘, 세프디니르, 세프디토렌 피복실, 세페핌, 세페타메트, 세페타메트 피복실, 세픽심, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포페라존 + 설박탐, 세포라니드, 세포셀리스, 세포타짐, 세포테탄, 세포티암, 세포티암 헥세틸, 세폭시틴, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세포독심, 세프로질, 세프록사딘, 세프설로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 세푸조남, 셀레콕십, 셀고시비르, 셀리프롤롤, 셀룰로스 에틸, CEP-1347, CEP-701, 세파세트릴, 세파엘린, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린 C, 세팔로틴, 세파피린, 세프라딘, 세리바스타틴, 세로나프릴, 세르토파린, 세룰레티드, 세르비프로스트, 세탈코늄, 세타몰롤, 세텍소늄, 세트로마이신, 세티에딜, 세티리진, 세티리진, 세티리진 + 슈도에페드린, 세토티아민, 세톡심, 세트락세이트, 세트리모늄, 세트로렐릭스, 세틸디메틸에틸-암모늄, 세틸피리디늄, 세비멜린, CG-1521, 차울무그르산, 체노디올, CHF-3381, 클로페디아놀, 클로라시진, 클로랄, 클로람부실, 클로라민-B, 클로라민-T, 클로라미노-클로람페니콜, 클로라자닐, 클로르벤족사민, 클로르베타미드, 클로르사이클리진, 클로르단토인, 클로르구아니드, 클로르헥사돌, 클로르헥시딘, 클로리아제폭시드, 클로리손다민, 클로르마디논, 클로르메로드린, 클로르메자논, 클로르미다졸, 클로르나파진, 클로로아조딘, 클로로필, 클로로프레드니손, 클로로프로카인, 클로로피라민, 클로로퀸, 클로로텐, 클로로티아지드, 클로로트리아니센, 클로록신, 클로록실레놀, 클로로조토신, 클로르페나민, 클로르페네신, 클로르페니라민, 클로르페녹사미드, 클로르페녹사민, 클로르펜테르민, 클로르프로에타진, 클로르프로구아닐, 클로르프로구아닐 + 답손, 클로르프로마진, 클로르프로파미드, 클로르프로틱센, 클로르퀴날돌, 클로르테트라사이클린, 클로르탈리돈, 클로르테녹사진, 클로르족사존, 콜산, 콜린, 콜린 테오필리네이트, 콜린-L-알포스세레이트, 크로모카브, 크로모나르, 크리소이딘, CHS-828, CI-1031, CI-1040, 시벤졸린, 사이클레소니드, 사이클레타닌, 사이클로니케이트, 사이클로피록스, 사이클로시도민, 사이클로스포린 A, 시도포비르, 시펜린, 실란세트론, 실라스타틴, 실라자프릴, 실렌지티드, 실니디핀, 실로밀라스트, 실로스타졸, 시메티딘, 시메트로퓸, 시나칼세트, 신코니딘, 신코닌, 신코펜, 시네파제트, 시네파지드, 시네파지드, 시니타프리드, 신메타신, 신나메드린, 신나리진, 시놀라제팜, 시녹사신, 시녹세이트, 신로미드, 시오테로넬, 시팜필린, 시프랄리산트, 시프로피브레이트, 시프로플록사신, 시프로플록사신 + 시라마돌, 시사프리드, 시사트라쿠륨, 시스플라틴, 시탈로프람, 시티콜린, 시티올론, 시트레이트, 시트르산, 시트룰린, 시졸리르틴, CJ-13610, CKD-602, 클라드리빈, 클라노부틴 클라리트로마이신, 클라불란, 클라불레네이트 디소듐, 클라불란산, 클레보프리드, 클레마스틴, 클레미졸, 클렌부테롤, 클렌티아젬, 클레비디핀, 클레부딘, 클리다낙, 클리디늄, 클리나플록사신, 클린다마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 + 트레티노인, 클리노피브레이트, 클린프로스트, 클로바잠, 클로벤푸롤, 클로베노시드, 클로벤제팜, 클로벤조렉스, 클로벤즈트로핀, 클로베타솔, 클로베타손, 클로부티놀, 클로카프라민, 클로시니진, 클로코나졸, 클로코르톨론, 클로드로네이트, 클로드론산, 클로파라빈, 클로파지민, 클로페나미드, 클로피브라트, 클로피브르산, 클로플루카반, 클로폭톨, 클로포렉스, 클로마크란, 클로메스트론, 클로메타신, 클로메티아졸, 클로메토실린, 클로미펜, 클로미프라민, 클로모사이클린, 클로나제팜, 클로니딘, 클로니타젠, 클로니트레이트, 클로닉신, 클로파미드, 클로펜틱솔, 클로페라스틴, 클로피도그렐, 클로피락, 클로프레드놀, 클로라놀롤, 클로라제프산, 클로렉솔론, 클로리크로멘, 클로린디온, 클로르프레날린, 클로르테르민, 클로스피라진, 클로스테볼, 클로티아핀, 클로티아제팜, 클로트리마졸, 클로트리마졸 + 베타메타손, 클록사실린, 클록사졸람, 클록소테스토스테론, 클록시퀸, 클로자핀, CMI-392, CMT-3, CNI-1493, CNS-5161, 코바마미드, 코카에틸렌, 코카인, 코데인, 코팩터, 콜히친, 콜레세벨람, 콜레스틸란, 콜레스티폴, 콜포신 다로페이트, 콜포세릴, 콜라그라프트, 콜로신틴, 콜포르몬, 콜루라세탐, 콤브레타스타틴 A-4 전구약물, 화합물 B, 코니밥틴 접합체, 콘넥티비나, 콘발락토신, 코파라피네이트, 코르티코렐린 오빈, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 코신트로핀, 코타닌, 코티닌, 코-트리마진, 쿠메타롤, CP-248, CP-461, CPC-211, CPI-1189, CRA-0450, 크레아티놀-O-포스페이트, CRL-5861, 크로베네틴, 크로코나졸, 크로모글릭산, 크로몰린, 크로프로파미드, 크로타미톤, 크로테타미드, 크리스타시드, CS-502, CS-758, CS-834, CT-052923, CT-32228, 쿠프릭 시트레이트, 쿠프록솔린, CVT-2584, CX-659S, 시아세타시드, 시아메마진, 시아니딘, CYC400, 사이클라실린, 사이클란델레이트, 사이클라조신, 사이클렉사논, 사이클렉세드린, 사이클리드롤, 사이클린 D1 억제제, 사이클리진, 사이클로바르비탈, 사이클로벤다졸, 사이클로벤자프린, 사이클로부티롤, 사이클로쿠마롤, 사이클로드린, 사이클로페닐, 사이클로구아닐, 사이클로메티카인, 사이클로니우멜로디드, 사이클로펜타민, 사이클로펜티아지드, 사이클로펜토바르비탈, 사이클로펜톨레이트, 사이클로포스파미드, 사이클로피록살라민, 사이클로세린, 사이클로티아지드, 사이클로발론, 시마린, 심세린, 시나린, cyp26 억제제, 시프로헵타딘, 시프로테론, 시스테아민, 낭성 섬유증 치료제, 시타라빈, D-24851, D-4418, DA-5018, DA-6034, DA-7867, DA-7911, DA-8159, 다카르바진, 다클리주맙, 닥티노마이신, 달바반신, 달포프리스틴, 달포프리스틴 + 퀴누프리스틴, 달테파린, 달트로반, 다나파로이드, 다나졸, 단트론, 단트롤렌, 다피프라졸, 다피비린, 다폭세틴, 답손, 답토마이신, 다르베포에틴 알파, 다리페나신, 다우노루비신, DAX< SciClone, DB-67, D-캄포카르복실릭, DCF-987, DDT, 데아미노옥시토신, 데아놀, 데브리소퀸, 데카메토늄, 데시메미드, 데시타빈, 데클로프라미드, 데페리프론, 데페록사민, 데플라자코르트, 데포스파미드, 데가렐릭스, 데하이드로아스코르브산, 데하이드로에메틴, 데하이드로콜산, 델라프리 + 마니디핀, 델라프릴, 델라비르딘, 델마디논, 델모피놀, 델로라제팜, 델루세민, 데마닐, 데메카륨, 데메클로사이클린, 데메콜신, 데메게스톤, 데멕시프틸린, 데나베린, 덴드리머, 데닐류킨 디프티톡스, 데노파민, 데노프테린, 데옥시콜산, 데옥시코르티코스테론, 데옥시디하이드로-스트렙토마이신, 데옥시에피네프린, 데프레오티드, 뎁시펩티드, 데프트로핀, 데쿠알리늄, 데르살라진, 데세르피딘, 데스페리옥사민, 데스플루란, 데시프라민, 데슬라노시드, 데슬로라타딘, 데슬로렐린, 데스모프레신, 데소게스트렐, 데소게스트렐 + 에스트라디올, 데소게스트렐 + 에티닐에스트라드 (1), 데소모르핀, 데소니드, 데속시메타손, 데탁스트란, 데바케이드, 덱사메타손, 덱사나비놀, 덱세카도트릴, 덱세파로산, 덱세티미드 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 덱스록시글루미드, 덱스메데토미딘, 덱스메틸페니데이트, 덱스판테놀, 덱스라족산, 덱스트란-1, 덱스트라노머, 덱스트로암페타민, 덱스트로메토르판, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, DF-1012, DFA-IV, D-펜콘, D-글루쿠로노락톤, 디아브 II, 디아세레인, 디암프로미드, 디암타졸, 디아티모설폰, 디아트리조에이트, 디아제팜, 디아지쿠온, 디아족시드, 디베카신, 디벤제핀, 디브로모프로파미딘, 디부카인, 디클로랄페나존, 디클로라민 T, 디클로리손, 디클로로벤질 알코올, 디클로로하이드린, 디클로로펜, 디클로로페나신, 디클로르페나미드, 디클로페낙, 디클로페낙 + HA, 디클록사실린, 디쿠마롤, 디쿠마롤, 디사이클로민, 디다노신, 디데옥시아데노신, 디독스, 디엔스트롤, 디에노게스트, 디에노게스트 + 에스트라디올, 디에타디온, 디에타진, 디에틸아미드, 디에틸브로모-아세타미드, 디에틸카르바마진, 디에틸프로피온, 디에틸스틸베스트롤, 디페메린, 디페나미졸, 디페녹신, 디펜피라미드, 디플로모테칸, 디플로라손, 디플록사신, 디플루코르톨론, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디지탈린, 디지톡신, 디곡신, 디헥시베린, 디하이드랄라진, 디하이드로코데인, 디하이드로코데이논 에놀, 디하이드로에르고크립틴, 디하이드로에르고크립틴, 디하이드로에르고타민, 디하이드로모르핀, 디하이드로스트렙토마이신, 디하이드로타키스테롤, 디하이드록시알루미늄, 디이소프로민, 디이소프로필 파라옥손, 디이소프로필아민, 딜라제프, 딜레발롤, 딜록사니드, 딜티아젬, 디메크로트산, 디메플린, 디메글루민, 디메모르판, 디멘하이드리네이트, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디머카프롤, 디메타크린, 디메타디온, 디메타잔, 디메틴덴, 디메티소퀸, 디메티스테론, 디메토카인, 디메톡사네이트, 디메틸 설폭사이드, 디메틸티암부텐, 디메토프린, 디모르폴라민, 디노프로스톤, 디오스멕타이트, 디오스민, 디옥사드롤, 디옥사페틸, 디옥세테드린, 디옥시벤존, 디페마닐, 디페나디온, 디펜시프론, 디펜하이드라민, 디페니돌, 디페녹실레이트, 디페닐피랄린, 디페타손, 디프테리아 및 파상풍 톡소이드 및 무세포 백일해 백신 흡착, 디피파논, 디피베프린, 디피리다몰, 디피리다몰, 디피로세틸, 디피론, 디쿠아포솔, 디리트로마이신, 디소듐 파미드로네이트, 디소페닌, 디소피라미드, 디스티그민, 디설파미드, 디설피람, 디타졸, 디티아자닌, 디트라놀, 디티오카브, 딕산토겐, 딕시라진, DJ-927, DK-507k, DL-락트산, DMDC, DMXAA, DNA 스텔스, 도베실레이트, 도부타민, 도카르파민, 도세탁셀, 도코사헥사엔산, 도코사놀, 도쿠세이트, 도페틸리드, 돌라세트론 메실레이트, 도미오돌, 도미펜, 도미트로반, 돔페리돈, 도네페질, 도니트립탄, 도파민, 도펙사민, 도라마피모드, 도라니다졸, 도리페넴, 도르졸라미드, 도르졸라미드 + 티몰롤, 도스말페이트, 도술레핀, 도타리진, 도티에핀, 독사쿠리움, 독사프람, 독사조신, 독세파제팜, 독세니토인, 독세핀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소필린, 독소루비신, 독시사이클린, 독실아민, DPC-817, DPI-3290, DQ-113, 드로페닌, 드롤록시펜, 드로메트리졸, 드로모스타놀론, 드로나비놀, 드로네다론, 드로페리돌, 드로프레닐라민, 드로프로피진, 드로스피레논, 드로타베린, 드로테바놀, 드록시캄, 드록시도파, 드록시도파, DU-125530, 둘록세틴, 듀라마이신, 듀라파티트, 듀타스테리드, DW-1141, DW-286a, DW-471, DX-9065a, DY-9760e, 다이클로닌, 다이드로게스테론, 다이만틴, 다이필린, E-1010, E-2101, E2F 길항제, E-3620, E-5564, E-5842, E-6259, EAA-90, 에바스틴, 에베르코나졸, 에브로티딘, 엡셀렌, 에부르나모닌, 에카바피드, 에카베트, 에카도트릴, 에크고니딘, 에크고닌, 에코티오페이트, 에코나졸, 에코피팜, 에크라프로스트, 엑틸우레아, ED-71, 에다라본, 에다트렉세이트, 에데테이트 칼슘 디소듐, 에데테이트 디소듐, 에데테이트 소듐, 에데테이트 트리소듐, 에도넨탄, 에도트레오티드, 에독수딘, 에드레콜로맙, 에드로포늄, 에팔리스, 에파프록시랄, 에파비렌즈, 에플레티리진, 에플로르니틴, 에플록세이트, 에플루시미브, 에포니디핀, EGIS-7229, 에글루메가드, 에구알렌, 엘라로피반, 엘카토닌, 엘코사펜타엔산, 엘레도이신, 엘레트립탄, 엘고디핀, 엘라그산, 엘립티늄, 엘토프라진, 엘부시타빈, 엘자소난, 엠벨린, 엠브라민, 에메다스틴, 에메프로늄, 에메틴, 에미테푸르, EMM-210525, 에모딘, 에모르파존, EMR-62203, 엠트리시타빈, 에밀카메이트, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 에날릴프로피말, 엔카이니드, 엔시프라진, 엔드랄라진, 엔페남산, 엔플루란, 에닐코나졸, 에닐우라실, ENMD-0995, 에노시타빈, 에놀-3-IPA, 에녹사신, 에녹사파린, 에녹시몬, 에녹솔론, 엔프로스틸, 엔라센탄, 엔타카폰, 엔테카비르, 엔비오마이신, 에피네프린, 에팔레스타트, 에파비르, EPC-K1, 에페리손, 에페르부딘, 에페드린, 에피실린, 에피메스트롤, 에피나스틴, 에피리졸, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에플레레논, 에플리반세린, 에포프로스테놀, 에포스탄, 에프라논, 에프리스테리드, 에프로사르탄, 에프로지놀, 엡타피론, 엡타플라틴, 엡타스티그민, 엡타조신, 엡티피바티드, 에퀼레닌, 에퀼린, ERA-923, 에르도스테인, 에르고코르닌, 에르고코르니닌, 에르골로이드 메실레이트, 에르고노빈, 에르고스테롤, 에르고타민, 에리타데닌, 에를로티닙, 에르타페넴, 에리트리틸 테트라니트레이트, 에리트로센타우린, 에리트로마이신 아시스트레이트, 에리트로마이신 에리트로플레인, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 글루코헵토네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 프로피오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 에리트로마이신 스티노프레이트, 에사프라졸, 에스시탈로프람, 에스쿨린, 에세리딘, 에스몰롤, 에소메프라졸, 에스타졸람, 에스테르, 에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에스트리올, 에스트로겐, 에스트론, 에스조피클론, 에타페드린, 에타페논, 에타미필린, 에타네르셉트, 에타니다졸, 에타쿠알론, 에테로바브, 에타크리딘, 에타크린산, 에타디온, 에탐부톨, 에타미반, 에탑실레이트, 에탄올아민, 에타베린, 에트클로르비놀, 에텐자미드, 에티아지드, 에티나메이트, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티오나미드, 에티스테론, 에토헵타진, 에토프로파진, 에토석시미드, 에토토인, 에톡스졸라미드, 에티벤즈트로핀, 에틸 알코올, 에틸 비스쿠마세테이트, 에틸 클로라이드, 에틸 디부네이트, 에틸 에테르, 에틸 이코사펜테이트, 에틸 로플라제페이트, 에틸 로플라제페이트, 에틸아민, 에틸렌, 에틸레스트레놀, 에틸리덴, 에틸메틸-티암부텐, 에틸모르핀, 에틸노레피네프린, 에티노디올, 에티닐시티딘, 에티도카인, 에티드로네이트, 에티드론산, 에티펠민, 에티폭신, 에틸레프린, 에티레보도파, 에티프레드놀, 에티록세이트, 에티졸람, 에토돌락, 에토드록시진, 에토페나메이트, 에토피브레이트, 에토필린, 에토필린 클로피브레이트, 에토필린 니코티네이트, 에토글루시드, 에토미데이트, 에토미돌린, 에토니타젠, 에토노게스트렐, 에토페리돈, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에토리콕시브, 에톡사드롤, 에토졸린, 에트레티네이트, 에트립타민, 에티메마진, 유카트로핀, 유제놀, EUK-134, EUK-189, 에반스 블루, 에베롤리무스, 엑살라미드, 엑사메타짐, 엑사테칸, 엑세메스탄, 엑시폰, 엑시술린드, Exosurf ®, 에제티미브, 인자 IX, 인자 VIII, 인자 XIII, 파돌미딘, 파드로졸, 팔레칼시트리올, 팜시클로비르, 파모티딘, 팜프리딘, 판도플록사신, 판토파론, 파로페넴, 파로페넴 달록세이트, 파시도트릴, 파수딜, 파자디늄 브로마이드, 페바바메이트, 페부프롤, 페북소스타트, 페도토진, 펠바메이트, 펠비낙, 펠로디핀, 펠리프레신, 페목세틴, 펜베니실린, 펜부펜, 펜부트라제이트, 펜캄파민, 펜카민, 펜클로진산, 펜딜린, 펜도살, 페네틸린, 펜플루라민, 페니펜톨, 페노피브레이트, 페놀도팜, 페노프로펜, 페노테롤, 페노베린, 페녹사졸린, 페녹세딜, 페노졸론, 펜펜타디올, 펜피프란, 펜피베리늄, 펜프로포렉스, 펜퀴존, 펜레티니드, 펜스피리드, 펜타닐, 펜티아작, 펜티클로르, 펜티코나졸, 펜토늄 브로마이드, 페프라디놀, 페프라존, 페릭 소듐 에데테이트, 페리옥사민 B, 페로콜리네이트, 페러스 글루코네이트, 페루목시톨, 페소테로딘, 펙소페나딘, 피브로스타트, 피다레스타트, 피둑소신, 피나스테리드, 핀로졸, 피펙시드, FK-960, 플라보피리돌, 플라복세이트, 플레카이니드, 플레록사신, 플레시녹산, 플리반세린, 플록타페닌, 플로목세프, 플로프로피온, 플로란티론, 플로세퀴난, 플록사실린, 플록수리딘, 플루아시진, 플루아니손, 플루아리진, 플루아스테론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루클록사실린, 플루코나졸, 플루시토신, 플루다라빈, 플루데옥시글루코스 F18, 플루디아제팜, 플루드로코르티손, 플루페남산, 플루인디온, 플루마제닐, 플루메시놀, 플루메퀸, 플루메타손, 플루메티아지드, 플루니솔리드, 플루니트라제팜, 플루녹사프로펜, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 SAL, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오레세인, 플루오레손, 플루오로메톨론, 플루오로살란, 플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루옥시메스테론, 플루텐틱솔, 플루페롤론, 플루페나진, 플루피르틴, 플루프레드니 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루프로쿠아존, 플루란드레놀리드, 플루라제팜, 플루르비프로펜, 플루리트로마이신, 플루로제스톤, 플루로틸, 플루록센, 플루스피릴렌, 플루타미드, 플루타졸람, 플루티카손, 플루토프라제팜, 플루트리마졸, 플루트로퓸 브로마이드, 플루바스타틴, 플루복사민, 폴산, 폴린산, 포메피졸, 포미노벤, 포미비르센, 포모카인, 포나진, 폰다파리눅스, 포르메볼론, 포르메스탄, 포르모코르탈, 포르모테롤, 포스암프레나비르, 포스카르네트, 포스페스트롤, 포스플루코나졸, 포스포마이신, 포스포마이신, 포스포살, 포시노프릴, 포스페니토인, 포테무스틴, 프로페넴, 프로바트립탄, 프럭토스, 프럭토스-1,6-디포스페이트, FTC, FTY-720, 푸도스테인, 풀베스트란트, 푸마길린, 푸마길린, 푸랄타돈, 푸라자볼, 푸라졸리돈, 푸라졸륨 클로라이드, 푸로나지드, 푸로세미드, 푸르설티아민, 푸르트레토늄, 푸시드산, G1, YM BioSciences, G25, 가바-A 알파5, 가바펜틴, 가벡세이트, 가복사돌, 가도베나트, 가도부트롤, 가도디아미드, 가돌리늄, 가도펜테트산, 가도테리돌, 가도베르세타미드, 가독세트산, 갈란타민, 갈란타민, 갈라루비신, 갈라민 트리에티오다이드, 갈산, 갈륨 말토레이트, 갈륨 니트레이트, 갈로파밀, 가낙솔론, 간시클로비르, 가니렐릭스, 간스티그민, 간토피반, 가레녹사신, 가르노세스팀, 가티플록사신, 게파르네이트, 제피티닙, 젬카벤, 젬시타빈, 제메프로스트, 젬피브로질, 제미플록사신, 젠타미신, 젠티안 바이올렛, 젠티오피크린, 젠티스산, 제페프린, 제피론, 게스토덴, 게스토덴 + 에티닐레스트, 게스토노론 카프로에이트, 게스트리논, 지마테칸, 지락티드, 지톡신, GL-406349, 글라페닌, 글라티라머, 글리보누리드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리솔아미드, 글리속세피드, 글로불린 (인간), 글루카메타신, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루코사민, 글루코설폰, 글루포스파미드, 글루탐산, 글루타르알데하이드, 글루테티미드, 글리부리드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리세롤, 글리세로포스페이트, 글리코시아민, 글리콜 살리실레이트, 글리코니아지드, 글리코피롤레이트, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, GMDP, 골드 소듐, 고세렐린, GPI-1485, GPI-5693, 그라프트스킨, 그라니세트론, 그레파플록사신, 그리세오풀빈, 구아이아콜, 구아이아페이트, 구아이아줄렌, 구아이페네신, 구아이메살, 구아이아콜설포네이트, 구아메사이클린, 구아나벤즈, 구아나드렐, 구아네티딘, 구안파신, 구아녹사벤즈, 구아녹산, 구굴리피드, 구스페리무스, GW-280430A, GW-320659, GYKI-16084, 하치마이신, 할라제팜, 할시노나이드, 할로베타솔, 할로판트린, 할로메타손, 할로페리돌, 할로프레돈, 할로프로긴, 할로프로판, 할로탄, 할록사졸람, 하르코세리드, HE-2000, 힐로스, 헤마토포르피린, 헤프로니케이트, 헵타바르비탈, 헵타미놀, 헤타실린, 헤타스타치, 헥사세토니드, 헥사클로로펜, 헥사디메트린, 헥사플루오레늄, 헥사메토늄, 헥사미딘, 헥사프로피메이트, 헥세딘, 헥세스트롤, 헥세스트롤 비스(β-디에틸아미노에틸 에테르), 헥세탈, 헥세티딘, 헥소바르비탈, 헥소벤딘, 헥소사이클륨 메틸 설페이트, 헥소프레날린, 헥스텐드, 헥실카인, HF-0299, HGP-2, HGP-6A, 히드로스민, 히스타민, 히스타피로딘, 히스트렐린, HM-101, HMN-214, 호마트로핀, 호모캄핀, 호모클로르사이클리진, 호판텐산, HP-228, 후퍼진 A, 하이알루로난, 하이칸톤, 하이드로카르프산, 하이드랄라진, 하이드라스틴, 하이드라스티닌, 하이드로클로로티아지드, 하이드로코돈, 하이드로코르타메이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손, 하이드로플루메티아지드, 하이드로모르폰, 하이드로퀴니딘, 하이드로퀴닌, 하이드로퀴논, 하이드록시드, 하이드록소코발라민, 하이드록시암페타민, 하이드록시클로로퀸, 하이드록시디온, 하이드록시에틸 에테르, 하이드록시나프토에이트, 하이드록시페티딘, 하이드록시페나메이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시스틸바미딘, 하이드록시테트라카인, 하이드록시진, 하이란(Hylan) G-F 20, 하이메크로몬, 히오시아민, 하이페리신, IACFT, 이반드론산, 이보파민, 이보파민, 이브리투모맙, 이브롤리핌, 이부딜라스트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프로펜 피코놀, 이부프록삼, 이부틸리드, ICA-17043, 이코덱스트린, 이다루비신, 이다족산, IdB-1016, 이데베논, IDN-5109, 이독시펜, 이드라파리눅스, 이드로실아미드, 이펜프로딜, 이포스파미드, 이구라티모드, 일라프라졸, 일로마스타트, 일로페리돈, 일로프로스트 트로메타몰, ILX23-7553, 이마티닙, 이미다프릴, 이미다졸 살리실레이트, 이미페넴, 이미프라민, 이미프라민 N-옥사이드, 이미퀴모드, 이몰라민, 임플리타피드, 임프로설판, 비활성화, 이나페리손, 인카드로네이트, 인카드론산, 인달핀, 인다나졸린, 인다파미드, 인데카이니드, 인델록사진, 인델록사진, 인데놀롤, 인디나비르, 인디플론, 인디세트론, 인디술람, 인도부펜, 인도시아닌 그린, 인도메타신, 인도프로펜, 인도라민, 인두클렘, 인플릭시맙, 억제제, 억제제, 이노신 프라노벡스, 이노시톨, 이노시톨 니아시네이트, 역작용제 Mer, 아이오벤구안, 아이오벤잠산, 아이오비트리돌, 아이오캄산, 아이오세탐산, 아이오다미드, 아이오다이드, 아이오딘, 아이오디파미드, 아이오딕사놀, 아이오도알피온산, 아이오도클로르하이드록시퀸, 아이오도포름, 아이오도피라세트, 아이오도피롤, 아이오도퀴놀, 아이오도서브갈레이트, 아이오페타민 123I, 아이오글리캄산, 아이오헥솔, 아이오메글람산, 아이메프롤, 아이오파미돌, 아이오파노산, 아이오펜톨, 아이오펜딜레이트, 아이오페녹스산, 아이오프로미드, 아이오프론산, 아이오피돌, 아이오피돈, 아이오탈람산, 아이오트롤란, 아이오베르솔, 아이옥사글산, 아옥실란, IP-751, 이피다크린, IPL-576092, 이포데이트, 이포니아지드, 이프라트포퓸, 이프라트로퓸, 이프라트로퓸 브로마이드, 이프라조크롬, 이프리플라본, 이프린돌, 이프로클로지드, 이프사피론, 이르베사르탄, IRFI-042, IRFI-165, 이리도미르메신, 이린달론, 이리노테칸, 이로풀벤, 아이언 소르비텍스, 이르소글라딘, IS-741, 이사글리타존, ISAtx-247, 이스보그렐, 이세파미신, 이소아미닐, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 이소코나졸, 이소에타린, 이소플록시테핀, 이소플루란, 이소플루로페이트, 이소라돌, 이소메타돈, 이소메트헵텐, 이소니아지드, 이소닉신, 이소프로메타진, 이소프로파미드 아이오다이드, 이소프로필 알코올, 이소프로필 우노프로스톤, 이소프로테레놀, 이소소르비드, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소티펜딜, 이소트레티노인, 이소발레릴, 이속세팍, 이속시캄, 이속수프린, 이스라디핀, 이스라파판트, ISV-403, 이타세트론, ITF-282, 이토프리드, 이트라코나졸, 이트라민, 이트리글루미드, 이투렐릭스, 이바브라딘, 익사베필론, J-104132, J-107088, J-113397, 자넥스-1, 조사마이신, JTV-519, K-777, 카인산, 칼리메이트, 칼리딘, KB-130015, KCB-328, 케부존, 케타민, 케탄세린, 케타졸람, 케톡살, 케토베미돈, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토롤락, 케토롤락, 케토티펜, 켈린, 키네틴, KNI-272, KP-103, KP-157, KP-544, KRN-5500, KT-136, KUL-7211, KW-2170, KW-6002, KW-7158, L-365260, L-5-하이드록시-트립토판, L-745337, L-758298, L-826141, 라베탈롤, 라시디핀, 락트산, 락티톨, 락툴로스, 라푸티딘, 라미피반, 라미부딘, 라모트리진, 란디올롤, 라니세민, 라니퀴다르, 라노코나졸, 라노테플라제, 란레오티드, 란소프라졸, 란타넘 카보네이트, 라파티닙, 라퀴니모드, 라소폭시펜, 라타목세프, 라타노프로스트, 라우로구아딘, 라우롤리늄 아세테이트, 로손, LAX-111, 라자베미드, LB-30057, L-시스테인, 레페타민, 레플루노미드, 레플루노미드, 레이오피롤, 레남피실린, 렌티난, 레피루딘, 레르카니디핀, 레리세트론, 레소피트론, 레테프리님, 레토스테인, 레트로졸, 류코시아니딘, 뉴프롤리드, 뉴프롤리드 아세테이트, 류프로렐린, 레발로르판, 레바민솔, 레브크로마칼림, 레베티라세탐, 레보베탁솔롤, 레보부놀롤, 레보부피바카인, 레보카바스틴, 레보세티리진, 레보도파, 레보드로프로피진, 레보플록사신, 레보메타딜 아세테이트, 레보모프롤롤, 레보노르게스트렐, 레보파세토페란, 레보프로폭시펜, 레보르파놀, 레보시멘단, 레보설프리드, 레보티록신, 레보비린, 렉시드로남, 렉시파판트, LF-15-0195, LF-16-0687, LGD-1550, LH, LH-RH, 리아로조트, 리코펠론, 리코스티넬, 리다드로네이트, 리다미딘, 리도카인, 리도페닌, 리도플라진, 리마프로스트, 린코마이신, 린단, 리네졸리드, 리놀레산, 리놀렌산, 리오티로닌, 리파제, 리포-덱사메타손, 리포-플루르비프로펜, 리포겔 HA, 리퀴벤트, 리라나프테이트, 리시노프릴, 리소필린, 리수리드, 리튬, 리튬 시트레이트, 릭시밥탄, LJP-1082, LLUAlpha, LMP-160, LMP-420, 론자핀, 로바플라틴, 로벨린, 로벤자리트, 로독사미드, 로펜타닐, 로페프라민, 로펙시딘, 로플루카르반, 로메플록사신, 로메리진, 로미필린, 로무스틴, 로나파르닙, 로나팔렌, 로나졸락, 로니다민, 로페라미드, 로페라미드 옥사이드, 로프라졸람, 로프리논, 로라카르베프, 로라즈민, 로라타딘, 로라제팜, 로르카이니드, 로르메타제팜, 로르녹시캄, 로사르탄, 로테프레드놀, 로트라피반, 로바스타틴, 록사핀, 록시글루미드, 록소프로펜, Lu-35-138, 루벨루졸, 루비프로스톤, 루칸톤, 루칸톤, 루메판트린, 루미라콕십, 루르토테칸, 루테튬 텍사피린, LV-216, LX-104, LY-156735, LY-293111, LY-293558, LY-355703, 리아폴레이트, 리메사이클린, 리네스트레놀, 리프레신, 리신 아세틸살리실레이트, 리신 살리실레이트, 리소인지질, M-40403, 마부프로펜, 마부테롤, 대식세포 집락 자극 인자, MADU, 마페니드, 마포스파미드, 마갈드레이트, 마젠타 I, 마그네슘, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 시트레이트, 마그네슘 글루코네이트, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 살리실레이트, 말라티온, 말로틸레이트, 만델산, 만델산 이소아밀, 만가포디피르, 마니디핀, 만노무스틴, 만노스-6-포스페이트, 마프로틸린, 마리바비르, 마리마스타트, 막사칼시톨, 마진돌, 마지프레돈, MC-5723, MCC-478, MCI-154, m-크레실 아세테이트, MDAM, MDI-101, MDI-403, MDL-100907, 메벤다졸, 메베베린, 메브하이드롤린, 메브로페닌, 메부타메이트, 메카밀아민, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드, 메실리남, 메클리진, 메클로사이클린, 메클로페나메이트, 메클로페남산, 메클로페녹세이트, 메클로쿠알론, 메시스테인, 메다제팜, 메디폭사민, 메드로게스톤, 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오사테론, 오셀타미비르, OSI-7836, OSI-7904, 오스페미펜, 오틸로늄 브로마이드, 오우아바인, 옥사세프롤, 옥사실린, 옥사플로잔, 옥살리클라틴, 옥살리트-C, 옥사마린, 옥사메타신, 옥사미니퀸, 옥산드롤론, 옥산텔, 옥사프로파늄, 옥사프로진, 옥사토미드, 옥사제팜, 옥사졸람, 옥스카르바제핀, 옥셀라딘, 옥센돌론, 옥세타자인, 옥세토론, 옥시코나졸, 옥시드론산, 옥시니아스산, 옥시라세탐, 옥시트로퓸, 옥솔라민, 옥솔린스산, 옥소페나르신, 옥스프레놀롤, 옥시벤존, 옥시부티닌, 옥시신코펜, 옥시코돈, 옥시젠트, 옥시메스테론, 옥시메타졸린, 옥시메톨론, 옥시메트우레아, 옥시모르폰, 옥시펜딜, 옥시퍼틴, 옥시펜부타존, 옥시펜시클리민, 옥시페니사틴, 옥시페노늄, 옥시피노캄폰, 옥시퓨리놀, 옥시테드린, 옥시테트라사이클린, 오자그렐, p-(벤질설폰아미도)-벤조산, P-100, P-1202, P32/98, PA-824, PACAP 38, 팍티탁셀, PADRE, 파고클론, PAI 억제제, 팔린도어, 팔리비주맙, 팔로노세트론, 파마브롬, 파마퀸, 파미코그랄, 파미드로네이트, p-아미노벤조산, p-아미노히푸르산, p-아미노-프로피오페논, p-아미노살리실산, 파나비르, 판쿠로늄, 파니페넴, 판테틴, 판토프라졸, 판토텐산, 파파인, 파파베린, 파라세타몰, 파라플루티지드, 파르알데하이드, 파라메타디온, 파라메타손, 파라닐린, 부갑상선 호르몬, 파레콕십, 파레톡시카인, 파르길린, 파리칼시톨, 파로모마이신, 파록세틴, 파록시프로피온, 파르살미드, 파트린-2, 파지나클론, 파주플록사신, p-브로모아세타닐리드, PC-NSAID, PD-0166285, 페실로신, 페플록사신, 페그비소만트, 펠레티에린, 페메트렉세드, 페미롤라스트, 페몰린, 펨피딘, PEN-203, 페나메실린, 펜부톨롤, 펜시클로비르, 페네타메이트, 펜플루리돌, 페니실라민, 페니실린 G, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니메피사이클린, 펜투스, 펜타에리트리톨, 펜타에리트리톨, 펜타에리트리톨 클로랄, 펜타가스트린, 펜타게스트론, 펜탈라이트, 펜탐 토늄, 펜타미딘, 펜타조신, 펜테테이트, 펜테트산, 펜테트레오티드, 펜티에네이트, 펜티필린, 펜티게티드, 펜티소미드, 펜토바르비탈, 펜톨리늄, 펜토렉스, 펜토산, 펜토스타틴, 펜톡시필린, 펜톡실, 펜트리니트롤, 펜틸렌테트라졸, 페플로마이신, 펩티드, 펩티드, 페라진, 페르피로마이신, 퍼플루브론, 퍼포스파미드, 퍼골리드, 퍼헥실린, 페리시아진, 페리포신, 페릴릴 알코올, 페리메타진, 페린도프릴, 페리오딜, 페리속살, 퍼라핀, 퍼망가네이트, 퍼메트린, 페로스피론, 퍼페나진, 석유 벤진, PH-10, 판퀴논, 파르마코르, 파르마프로젝트 번호 6362, 파르마프로젝트 번호 4994, 파르마프로젝트 번호 5325, 파르마프로젝트 번호 5972, 파르마프로젝트 번호 6446, 파르마프로젝트 번호 6590, 파르마프로젝트 번호 6656, 파르마프로젝트 번호 6691, 파르마프로젝트 번호 6743, 파르마프로젝트 번호 6748, 페나카인, 페나세미드, 페나세틴 페나독손, 페날릴말, 페나메트, 페나미드, 페나조신, 페나조피리딘, 펜부타미드, 펜사이클리딘, 펜디메트라진, 페넬진, 펜스테린, 펜타르비탈, 페네티실린, 펜투리드, 펜포르민, 펜글루타리미드, 페닌다민, 페닌디온, 페니프라진, 페니라민, 펜메트라진, 페노바르비탈, 페노부티오딜, 페노콜, 페톡티드, 페놀프탈레인, 페놀프탈롤, 페놀설폰프탈레인, 페놀-테트라클로로프탈레인, 페노페리딘, 페노설파졸, 페녹시벤자민, 페녹시프로파진, 펜프로바메이트, 펜프로쿠몬, 펜세린, 펜석시미드, 펜터민, 펜테티오탈레인, 펜톨라민, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 아미노살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 페닐부타존, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐머큐리, 페닐메틸바르비투르산, 페닐프로파놀아민, 페닐프로필-메틸아민, 페닐톡솔라민, 페니라미돌, 페니토인, 페테닐레이트, 플로로글루시놀, 폴코딘, 폴레드린, 포라미드, 포스페이트, 포스페이트, 포스포크레아틴, 포스포시스테아민, 포스포릴콜린, 프탈릴설파티아졸, 프탈리설파세타미드, p-하이드록시에페드린, 필로퀴논, 피소스티그민, 피트산, PI-88, 피베랄린, 피보세로드, 피실로렉스, 피클록시딘, 피코페린, 피코설페이트, 피코타미드, 피쿠마스트, 피도티모드, 피파르닌, 피케토프로펜, 필드랄라진, 필로카르핀, 필로플렉스, 필시카이니드, 피메클론, 피메크롤리무스, 피메필린, 피밀프로스트, 피미노딘, 피모벤단, 피모지드, 피나시딜, 피나베륨, 피나제팜, 핀돌롤, 피오글리타존, 피파사이클린, 피파마진, 피팜페론, 피파제테이트, 피페부존, 피페큐륨, 피페큐로늄, 피페미드산, 피펜졸레이트 브로마이드, 피페라세타진, 피페라실린, 피페라진 아디페이트, 피페리디온, 피페리돌레이트, 피페릴레이트, 피페린 유사체, 피페로카인, 피페로날, 피페록산, 피페릴론, 피포브로만, 피포설판, 피포티아진, 피폭솔란, 피프라드롤, 피프로졸린, 피라세탐, 피라루비신, 피라졸락, 피르부테롤, 피레녹신, 피렌제핀, 피레타니드, 피르페니돈, 피리베딜, 피리도카인, 피리피브레이트, 피리트라미드, 피리트렉심, 피르린돌, 피르메놀, 피록톤, 피로펩틴, 피로미드산, 피록시캄, 피록시캄 베타덱스, 피록시캄 신나메이트, 피로자딜, 피르프로펜, 피타바스타틴, 피바가빈, 피발로일옥시메틸, 피발릴벤즈하이드라진, 피밤피실린, 피밤피실린/피브메실리남, 피브세팔렉신, 피브메실리남, 픽산트론, 피조티펜, 피조틸린, PKI-166, p-락토페네티드, 플라피브라이드, 플라스미노겐 활성화제, 플라스모시드, 플라토닌, 플라우노톨, PLD-118, PLD-147, 플레코나릴, 플리카마이신, p-메틸디펜하이드라민, PMS-601, 폐렴구균, PNU-288034, 포도필로톡신, 폴라프레징크, 폴딘 메틸설페이트, 폴리크레줄렌, 폴리덱시드, 폴리도카놀, 폴리오바이러스 백신, 폴리-ADPRT 억제제, 폴리에스트라디올, 폴리페논 E, 폴리티아지드, 포르피머, 포사코나졸, 포사티렐린, 포타슘, 포타슘, 포타슘, 포타슘 클로라이드, 포타슘 글루코네이트, 포타슘 p-아미노벤조에이트, 포비돈, 포비돈-아이오딘, PP-117, PR-2699, PR-608, 프락톨롤, 프라즈말린, 프랄리독심, 프랄나카산, 프라미펙솔, 프라미라세탐, 프라미베린, 프람린티드, 프라목신, 프라니디핀, 프란루카스트, 프라노프로펜, 프라스테론, 프라토사르탄, 프라바스타틴, 프라제팜, 프라지콴텔, 프라조신, 프레드니카르베이트, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-디에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 파르네실, 프레드니솔론 소듐, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 프레가발린, 프레그난-3α-올-20-온, 프레마린 + 트리메게스톤, 프레날테롤, 프레녹스디아진, 프레닐아민, 프레자티드, 프리디놀, 프리피늄, 프릴로카인, 프리마퀸, 프리미돈, 프리노마스타트, 프로-2000, 프로베네시드, 프로부콜, 프로카인아미드, 프로카인, 프로카르바진, 프로카테롤, 프로클로르페라진, 프로코다졸, 프로사이클리딘, 프로사이메이트, 프로디핀, 프로플라빈, 프로가비드, 프로게스테론, 프로글루메타신, 프로글루미드, 프로헵타진, 프로락틴, 프로린탄, 프롤로늄, 프로마진, 프로메돌, 프로메게스톤, 프로메스트리엔, 프로메타진, 프로네탈롤, 프로파세타몰, 프로파페논, 프로파게르마늄, 프로팔릴로날, 프로파미딘, 프로판-1,2-디올, 프로파니디드, 프로판텔린, 프로파라카인, 프로파틸, 프로페니다졸, 프로펜토필린, 프로피실린, 프로피오마진, 프로피온산, 프로피오닐 l-카르니틴, 프로피포카인, 프로피람, 프로피베린, 프로피제핀, 프로포폴, 프로폭시카인, 프로폭시펜, 프로프라놀롤, 프로필헥세드린, 프로필아이오돈, 프로필티오우라실, 프로피페나존, 프로쿠아존, 프로실라리딘, 프로스타사이클린, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 F2α, 프로설티아민, 단백질 C, 프로테오브로민, 프로티펜딜, 프로티오페이트, 프로티온아미드, 프로티진산, 프로토아네모닌, 프로토클롤, 프로토포르피린 IX, 프로트립틸린, 프로-우로카이네이스, 프록사졸, 프록세틸, 프록시바르발, 프록시게르마늄, 프록시필린, 프로자핀, 프루칼로프리드, 프룰리플록사신, 슈도코카인, 슈도에페드린, 슈도에페드린, 슈도에페드린 + 트리프롤리딘, 실로시빈, PSK-3841, p-설파닐릴-벤질아민, PT-141, 프테롭테린, 퓨로마이신, PX-12, 피란텔, 피라지나미드, 피리디놀 카바메이트, 피리도스티그민, 피리독살 5-포스페이트, 피리독신, 피릴라민, 피리메타민, 피리놀린, 피리석시데아놀, 피리티온, 피리틸디온, 피리티놀, 피로카테콜, 피로갈롤, 피로나리딘, 피로포스페이트, 피로발레론, 피록실린, 피로부타민, 피로카인, 피롤니트린, 피르비늄 파모에이트, 콰제팜, 퀘르세틴, 퀘티아핀, 퀴나실린, 퀴나크린, 퀴나골리드, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 퀴나피라민, 퀸볼론, 퀴네스트라디올, 퀴네스트롤, 퀴네타존, 퀸파미드, 퀴니딘, 퀴닌, 퀴노시드, 퀴누프라민, 퀴누프리스틴, R-107500, R-667, 라베프라졸, 라세카도트릴, 라세메토르판, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라마트로반, 라미페나존, 라미프릴, 라모세트론, 라모트 프로젝트 번호 1097, 라니무스틴, 라니티딘, 라니티딘 비스무트, 라놀라진, 란피르나제, 라파쿠로늄, 라사길린, 라우바신, 라부코나졸, 락소펠라스트, 라족산, RC-529, 레바미피드, 레비마스타트, 레복세틴, 레마세미드, 레미펜타닐, 레미네탄트, 레목시프리드, 렌자프리드, 레파글리니드, 레퍼탁신 L-리신 염, 레피노탄, 레피리나스트, 레포살, 레프로테롤, 레시메톨, 레신나민, 레세르필린, 레세르핀, 레시부포게닌, 레시퀴모드, 레조르시놀, 레테플라제, 레티가빈, 레티노산, 레비미드, R-플루르비프로펜, 로 (D) 면역, 로-카이네이스 억제제, 리바비린, 리보플라빈, 리보스타마이신, 리시놀레산, 리도그렐, 리파부틴, 리팔라질, 리파메탄, 리파미드, 리팜피신 + 트리메토프림, 리팜핀, 리파마이신 SV, 리파펜틴, 리팍시민, 리팍시민 크림, 릴마자폰, 릴메니딘, 릴루졸, 리만타딘, 리마졸륨, 리멕솔론, 리미테롤, 리모나반트, 리오독솔, 리오프로스틸, 리세드로네이트, 리세드론산, 리스페리돈, 리탄세린, 리티페넴, 리토드린, 리토나비르, 리툭시맙, 리바스티그민, 리자트립탄, RJR-2403, RNA 스텔스, Ro-0094889, Ro-61-1790, 로시베린, 로쿠로늄, 로페콕십, 로플루밀라스트, 로키타마이신, 롤리프람, 롤리테트라사이클린, 로무르티드, 로니피브레이트, 로피니롤, 로피바카인, 로퀴니멕스, 로사프로스톨, 로사라미신, 로즈 벵갈, 로시글리타존, 로속사신, 로스타포르핀, 로수바스타틴, 로티고틴, 로트락세이트, 록사르손, 록사티딘, 록시피반, 록신돌, 록시트로마이신, RPR-109881A, RPR-130401, R-로스코비틴, RS-0406, RSR-13, 루비제르빈, 루비테칸, 루복시스타우린, 루피나미드, 루플록사신, 루파타딘, 루틴, RWJ-54428, S-0139, S-15535, S-18886, S-34730, S-3578, S-36496, S-36527, S-5751, S-8510, S-8921, 사브코멜린, 사벨루졸, S-아데노실메티오닌, 사피나미드, 살라세타미드, 살라조설파디미딘, 살부타몰, 살리신, 살리실 알코올, 살리실아미드, 살리실아미드 O-아세트산, 살리실아닐리드, 살리실산, 살리실실푸르산, 살리나지드, 살메테롤, 살살레이트, 살베린, 사마륨 153Sm, 삼파트릴라트, 산사이클린, 사페르코나졸, 사프로프테린, 사퀴나비르, 사랄라신, 사레두탄트, 사레두탄트, 사리조탄, 사리조탄, 사르포그렐레이트, 사르포그렐레이트, 사티그렐, 사티그렐, 사트라플라틴, 사트라플라틴, 사투모맙, 사투모맙, SB-237376, SB-237376, SB-238039, SB-238039, SB-277011, SB-277011, 스칼렛 레드, SCH-00013, SCH-00013, Sch-23863, Sch-23863, Sch-57790, Sch-63390, 실라레닌, 사코폴라민, 스코폴라민, 스코폴라민 N-옥사이드, SCS 테크놀로지, 세칼시페롤, 세크니다졸, 세코바르비탈, 셀레길린, 셀레노메티오닌, 세마틸리드, 세모티아딜, 세오칼시톨, 세피모스타트, 세라트로다스트, 세르타코나졸, 세르타코나졸, 세르틴돌, 세르틴돌, 세르트랄린, 세르트랄린, 세스타미비, 세타스틴, 세타스틴, 세벨라머, 세벨라머, 세베플루란, 세보플루란, SG-210, 시부트라민, 시카닌, 실데나필, 실로도신, 실프로스톤, 실버 락테이트, 실버 피크레이트, 실버 설파디아진, 시메트리드, 심피브레이트, 심바스타틴, 신칼리드, 신트로퓸 브로마이드, 시소미신, 시타플록사신, 시타마퀸, 시탁센탄, 시벨레스타트, SJA-6017, SL-65-1498, SLV-306, SLV-308, Sm153 렉시드로남, S-메틸메티오닌, SMP-300, SN-38, SNAP-7941, SOA-132, 소블리도틴, 소브레롤, 소부족산, 소듐 아르사닐레이트, 소듐 아르스페나민, 소듐 클로라이드, 소듐 디부네이트, 소듐 폴레이트, 소듐 포름알데하이드설폭실레이트, 소듐 하이알루로네이트, 소듐 아이오도메타메이트, 소듐 니트라이트, 소듐 니트로프루시드, 소듐 옥시베이트, 소듐 페놀-설포네이트, 소듐 페닐부티레이트, 소듐 포스페이트, 소듐 프라스테론 설페이트, 소듐 프로피오네이트, 소듐 살리실레이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 소팔콘, 솔라설폰, 솔리페나신, 소르비니케이트, 소르비톨, 소리부딘, 소탈롤, 소테레놀, 소조아이오돌산, 스파글룸산, 스파르플록사신, 스파르테인, SPA-S-843, 스파스몰리톨, SPD-754, 스펙티노마이신, SPI-339, 스피페론, 스피라프릴, 스피로게르마늄, 스피로노락톤, SR-121463, SR-144190, SR-146131, SR-271425, SR-27897, SR-31747, SR-58611, SS732, SS-750, SSR-149415, SSR-180575, SSR-181507, SSR-591813, SST-101, SSY-726, ST-200, 스타치필린, 스탈리마이신, 스탐피딘, 스타너스, 스탄소포르핀, 스타놀론, 스타노졸롤, 스타프 아우레우스 치료제, STAT4 억제제, 스타부딘, 스텐볼론, 스테프로님, 스티보카프테이트, 스티보펜, 스틸바미딘, 스티리펜톨, 스트렙토도르네이스, 스트렙토마이신, 스트렙토니코지드, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 스트론튬 라넬레이트, 스트론튬-89 클로라이드, 석시머, 석시니미드, 석시닐콜린, 석시닐콜린, 석시닐설파티아졸, 석시설폰, 수클로페티드, 수크랄페이트, 수펜타닐, 설박탐, 설박탐 + 암피실린, 설베니실린, 설벤틴, 설부티아민, 설코나졸, 설렙타네이트, 설레소맙, 설파벤즈아미드, 설파세타미드, 설파클로르피리다진, 설파크리소이딘, 설파시틴, 설파디아진, 설파디크라미드, 설파디메톡신, 설파독신, 설파에티돌, 설파구아니딘, 설파구아놀, 설팔렌, 설팔록산, 설파메라진, 설파미터, 설파메타진, 설파메티졸, 설파메토미딘, 설파메톡사졸, 설파메톡시피라진, 설파메톡시피리다진, 설파메트롤, 설파미도크리소이딘, 설파목솔, 설파닐아미드, 설파닐산, 설파닐릴우레아, 설파페린, 설파페나졸, 설파프록실린, 설파피라진, 설파피리딘, 설파르시드, 설파르스페나민, 설파살라진, 설파소미졸, 설파시마진, 설파티아졸, 설파티오우레아, 설피날롤, 설핀피라존, 설피람, 설피소미딘, 설피속사졸, 설포브로모프탈레인, 설폰에틸메탄, 설포니아지드, 설폰산, 설폰메탄, 설포리다진, 설폭손, 설린닥, 설리사틴, 설리소벤존, 설마린, 설마졸, 설록티딜, 설판 블루, 설피리드, 설타미실린, 설티암, 설토프리드, 설토실산, 수마니롤, 수마트립탄, SUN-N8075, 수플라타스트, 수프로펜, 수라민, 계면활성제 TA, 수리클론, 석시부존, SYM-1010, SYM-2081, SYM-2207, 심클로센, Syn-1253, Syn-2190, Syn-2869, 시네프린, 시로신고핀, T-1095, T-1249, T-3912, T-588, T-67, T-82, TA-2005, TA-2005, TA-993, 타비모렐린, 타칼시톨, 타세디날린, 타크린, 타크롤리무스, 타달라필, 타페노퀸, 타플루포시드, TAK-375, TAK-427, TAK-559, 타카-디아스타제, 탈람파넬, 탈람피실린, 탈라포르핀, 탈라스틴, 탈부탈, 탈리놀롤, 탈리펙솔, 탈네탄트, 탈니플루메이트, 탈티렐린, 타목시펜, 탐설로신, 탄도스피론, 탄노포름, 타프로스텐, 타리퀴다르, TAS-103, 타소사르탄, 타우로콜산, 타우롤리딘, 타자놀라스트, 타자로텐, 타조박탐, 타조박탐 + 피페라실린, TBC-3711, TCH-346, 테비페넴, 테보록심, 테카데노손, 테카스테미졸, 테크네튬 99Tc, 테클로티아지드, 테클로잔, 테디사밀, 테플루란, 테가푸르, 테가푸르 + 우라실, 테가세로드, 테이코플라닌, 텔비부딘, 텔렌제핀, 텔리트로마이신, 텔메스테인, 텔미사르탄, 텔로머라제 억제제, 테마제팜, 테미베린, 테모카프릴, 테모실린, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테나토프라졸, 테네크테플라제, 테니다프, 테니포시드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노니트로졸, 테녹시캄, 테누아존산, 테프레논, 테라조신, 테르비나핀, 테르부탈린, 테르코나졸, 테르페나딘, 테르구리드, 테르리프레신, 테로딜린, 테로페나메이트, 테르핀, 테르탈롤롤, tert-펜틸 알코올, 테사글리타자르, 테스밀리펜, 테스토락톤, 테스토스테론, 테트라바메이트, 테트라바르비탈, 테트라베나진, 테트라카인, 테트라클로로에틸렌, 테트라신, 테트라사이클린, 테트라하이드로졸린, 테트란드린, 테트란토인, 테트라제팜, 테트로포스민, 테트록소프림, Tevenel ®, 테자시타빈, 테조센탄, 탈리도미드, 테날딘, 테닐디아민, 테오브로민, 테오피브레이트, 테오필린, 티아벤다졸, 티아세타존, 티아심세린, 티알바르비탈, 티아민, 티아미프린, 티암페니콜, 티아밀랄, 티아제심, 티아지나뮴, 티아졸리노부타존, 티아졸설폰, 티벤다졸린, 티에말라트, 티에틸페라진, 티메르포네이트, 티메로살, 티오바르비탈, 티오부타바르비탈, 티오카르바미진, 티오카르바손, 티오콜키신, 티오크레졸, 티옥트산, 티오글리세롤, 티오구아닌, 티오임라그, 티오펜탈, 티오포스포라미드, 티오프로파제이트, 티오프로페라진, 티오리다진, 티오설페이트, 티오틱센, 티오비르, 티페나밀, 티람, 톤질아민, 토잘리논, 트롬보플라스틴, 투르필(thurfyl) 니코티네이트, 티멕타신, 티몰, 티모펜틴, 티밀 N-이소아밀카르바메이트, 티로프로프산, 티록신, 티아데놀, 티아가빈, 티아메니딘, 티아넵틴, 티아프리드, 티아프로펜산, 티아라미드, 티아조푸린, 티베조늄, 티볼론, 티카르실린, 티클로피딘, 티크리나펜, 티에모늄, 티게사이클린, 티게모남, 티글로이딘, 틸리딘, 틸리솔롤, 틸마콕십, 틸루드론산, 티멘틴, 티메피듐, 티미페론, 티몰롤, 티모나식, 틴 에틸 에티오푸르푸린, 티나졸린, 티니다졸, 티노리딘, 티오카를리드, 티오클로마롤, 티오코나졸, 티오프로닌, 티오트로퓸, 티옥솔론, 티페피딘, 티피파르닙, 티프라나비르, 티퀴지움, 티라파자민, 티라트리콜, 티릴라자드, 티로피반, 티로프라미드, 티타늄 설페이트, 티욱세탄, 틱소코르톨, 티자니딘, TLK-199, TLK-286, TNF-β 유사체, TNP-470, TO-186, 토브라마이신, 토카이니드, 토캄필, 토클라데신, 토코레티네이트, 토드랄라진, 토페나신, 토피밀라스트, 토피소팜, 톨라자미드, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨카폰, 톨시클레이트, 톨시클라미드, 톨레바머, 톨페남산, 톨린데이트, 톨리프롤롤, 톨메틴, 톨나프테이트, 톨로니딘, 톨로늄, 톨록사톤, 톨페리손, 톨프로파민, 톨레스타트, 톨세린, 톨테로딘, 톨밥탄, 톨리카인, 토피라메이트, 토포이소머라제, 토포테칸, 토라세미드, 토르세타핍, 토르시타빈, 토레미펜, 토르세미드, 토시투모맙, 토설플록사신, 트라마돌, 트라마졸린, 트란돌라프릴, 트라넥삼산, 트라닐라스트, 트랜스-레티노산, 트라닐시프로민, 트라피딜, 트라스투주맙, 트라보프로스트, 트락사녹스, 트락소프로딜, 트라조돈, 트레마캄라, 트렌볼론, 트렌게스톤, 트레오설판, 트레피부톤, 트레프로스티놀, 트레티노인, 트레토퀴놀, TRH, 트리-50b, 트리아세틴, 트리암시놀론, 트리암시놀론, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암테렌, 트리아핀, 트리아지쿠온, 트리아졸람, 트리베노시드, 트리브로모페네이트, 트리클로르폰, 트리클로르메티아지드, 트리클로르메틴, 트리클로로에틸렌, 트리클로비소늄, 트리클로카르반, 트리클로페놀 피페라진, 트리클로포스, 트리클로산, 트리크로밀, 트리디헥세틸 아이오다이드, 트리엔틴, 트리에탄올아민, 트리에틸렌멜라민, 트리플루오페라진, 트리플루페리돌, 트리플루프로마진, 트리플루리딘, 트리플루살, 트리플루테이트, 트리헥시페니딜, 트리마조신, 트리메부틴, 트리메카인, 트리메프라진, 트리메타지딘, 트리메타디온, 트리메타판, 트리메토벤즈아미드, 트리메토프림, 트리메토진, 트리메트렉세이트, 트리미프라민, 트리모프로스틸, 트리올스탄, 트리옥살렌, 트리파미드, 트리파라놀, 트리펠렌나민, 트리프롤리딘, 트립토렐린, 트리티오진, 트리토쿠알린, TRK-530, TRK-820, 트로클로센, 트로포스파미드, 트로글리타존, 트롤레안도마이신, 트롤니트레이트, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로메타몰, 트로메타민, 트로메타민, 트로파신, 트로페신, 트로피카미드, 트로핀, 트로피세트론, 트로스펙토마이신, 트로스피움, 트로바플록사신, 트록사시타빈, 트록세루틴, 트록시피드, 트리판 레드, 트리파르사미드, 트립토판, TSH, TSN-09, TU-2100, 투아미노헵탄, 투베르시딘, 투보쿠라린 클로라이드, 툴로부테롤, TV-3326, TY-11223, TY-12533, TYB-3215, 티바메이트, 틸록사폴, 티마졸린, 티라민, 티로파노에이트, 우베니벡스, 우페나메이트, 운데실렌산, 우노프로스톤, UR-8880, 우라실 머스타드, 우랄라이트-U, 우라피딜, 우레아, 우레데파, 우레탄, 우리딘 5'-트리포스페이트, 우리나스타틴, 우르소데옥시콜린산, 우르소디올, 우셔셀, 우자린, 백신, 디프테리아 백신, 다가 백신, 발라시클로비르, 발데콕시브, 발데타미드, 발레타메이트, 발간시클로비르, 발녹타미드, 발로마시클로비르, 발프로에이트, 발프로산, 발프로미드, 발로세미드, 발루비신, 발사르탄, 발스포다르, 바르데나필, 바레스플라딥, 수두 바이러스, 바타니디핀, VEA, 베쿠로늄, 벨나크린, 벤라팍신, 베랄리프리드, 베라파밀, 베르테포르핀, 베스나리논, 베트라부틴, VF-233, VI-0134, 비다라빈, 비가바트린, 빌라조돈, 빌록사진, 비미놀, 빈바르비탈, 빈블라스틴, 빈버닌, 빈카민, 빈코네이트, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 빈포세틴, 비닐 에테르, 비닐비탈, 비퀴딜, 비리딘, 비스나딘, 비타민 A, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D2, 비타민 D3, 비타민 K5, 산전 비타민, VLA-4 길항제, VNP-4010M, 보글리보스, 보리코나졸, 보로졸, VUF-K-8788, 와파린, WF-10, WMC-79, 상처 치유 매트릭스, WP-170, 잘리프로덴, 자모테롤, 자노멜린, 잔티놀 니아시네이트, 제밀로피반, 젠부신, 지베놀롤, 지보르놀, 지멜라가트란, 지모프로펜, 지파미드, 조르파놀, XR-5118, XR-5944, 자일로메타졸린, 자일로스, YH-1885, YM-511, YM-598, 요힘빈, YT-146, Z-321, Z-335, 자피르루카스트, 잘시타빈, 잘다리드, 잘레플론, 잘토프로펜, 자나미비르, 자나페질, 자테브라딘, ZD-0473, ZD-0947, ZD-6126, ZD-9331, 제불라린, 젤란도팜, 제나레스타트, 지코노티드, 지도부딘, 질류톤, 지멜딘, 징크 아세테이트, 징크 아섹사메이트, 징크 이부프로페네이트, 아연 p-페놀설포네이트, 아연 살리실레이트, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 지페프롤, 지프라시돈, 조페노프릴, 조펜프릴 + HCTZ, 졸레드론산, 졸리미딘, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조메피락, 조남파넬, 조니포리드, 조니사미드, 조피클론, 조폴레스타트, 조루비신, 조수퀴다르, 조테핀, ZP-123, Z-타목시펜, 주클로펜틱솔, α1-항트립신, α-비사볼롤, α-클로랄로스, α-에틸벤질 알코올, α-글루코스-1-포스페이트, α-페닐부티라미드, α-산토닌, α-테르피네올, α-토코페롤, β-알레틴, β-벤잘부티라미드, β-카로텐, β-유카인, β-프로피오락톤, β-시토스테롤, γ-아미노부티르산, γ-하이드록시부티레이트, γ-리놀렌산, δ-아미노레불린산, ε-아세트아미도카프로산, 및 ε-아미노카프로산으로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 그 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 7,927,613을 또한 참조하라. 기타 약제학적으로 허용되는 공형성체는 "Generally Regarded as Safe" ("GRAS") 및/또는 US FDA "Everything Added to Food in the United States" ("EAFUS") 목록에 기재된 것들을 포함한다.
이들 중 일부 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체 중 적어도 하나는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 10,292,951에 기재된 화학식 (I), (XVIII)-(XXV), 및 XXVII (예를 들어, 화학식 XXIV 또는 XXV) 중 임의의 하나를 갖는 화합물; 또는 위에서 기술된 화합물 중 임의의 하나일 수 있다. 이들 중 특정 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체 중 적어도 하나는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 10,292,951에 기재된 화학식 (I), (XVIII)-(XXV), 및 XXVII (예를 들어, 화학식 XXIV 또는 XXV; 또는 XXVI) 중 임의의 하나를 갖는 니클로사미드 유사체; 또는 위에서 구체적으로 기술된 화합물 중 임의의 하나일 수 있다.
일부 구체예에서, 공형성체는 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 추가 치료제일 수 있다.
일부 구체예에서, 공형성체는 스핑고신 1-포스페이트(S1P) 수용체 조절제; 스테로이드성 항염증제; 비스테로이드성 항염증제; 수용체-상호작용 단백질 카이네이스 1(RIPK1) 억제제; EP4 조절제; 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR4, TLR9) 조절제; 야누스 카이네이스(JAK) 억제제; 란티오닌 합성효소 C-유사 2(LANCL2) 조절제; 포스파티딜콜린; 인테그린(예를 들어, α4 인테그린) 조절제; Smad7 조절제; 포스포디에스터레이스 4(PDE4) 조절제; 종양 진행 유전자좌 2(TPL2) 억제제; 티로신 카이네이스 2(TYK2) 억제제; 및 TEC 카이네이스 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 공형성체는 스핑고신 1-포스페이트(S1P) 수용체 조절제이다.
특정 구체예에서, 공형성체는 에스트라시모드 또는 오자니모드이다.
특정 구체예에서, 공형성체는 스테로이드성 항염증제이다. 비제한적 예로서, 공형성체는 베클로메타손 17 또는 부데소니드일 수 있다.
특정 구체예에서, 공형성체는 5-ASA와 같은 비스테로이드성 항염증제이다.
특정 구체예에서, 공형성체는 GSK2982772와 같은 수용체-상호작용 단백질 카이네이스 1(RIPK1) 억제제이다.
특정 구체예에서, 공형성체는 KAG-308과 같은 EP4 조절제이다.
특정 구체예에서, 공형성체는 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR4, TLR9) 조절제이다. 이들 중 특정 구체예에서, 공형성체는 JKB-122와 같은 TLR4 조절제이다. 특정 구체예에서, 공형성체는 코비톨리모드와 같은 TLR9 조절제이다.
특정 구체예에서, 공형성체는 야누스 카이네이스(JAK) 억제제이다. 이들 중 특정 구체예에서, 공형성체는 TD-1473, 토파시티닙, 우파다시티닙, 필고티닙, PF-06651600, 및 PF-06700841로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 공형성체는 BT-11과 같은 란티오닌 합성효소 C-유사 2(LANCL2) 조절제이다.
특정 구체예에서, 공형성체는 LT-02와 같은 포스파티딜콜린이다.
특정 구체예에서, 공형성체는 인테그린 조절제이다. 이들 중 특정 구체예에서, 공형성체는 AJM-300(카로테그라스트)와 같은 α4 인테그린 조절제이다.
특정 구체예에서, 공형성체는 몽게르센과 같은 Smad7 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다.
특정 구체예에서, 공형성체는 아프레밀라스트와 같은 포스포디에스터레이스 4(PDE4) 조절제이다.
특정 구체예에서, 공형성체는 GS-4875와 같은 종양 진행 유전자좌 2(TPL2) 억제제이다.
특정 구체예에서, 공형성체는 티로신 카이네이스 2(TYK2) 억제제이다.
이들 중 특정 구체예에서, 공형성체는 BMS-986165, PF-06700841, 또는 PF-06826647이다.
특정 구체예에서, 공형성체는 PF-06651600과 같은 TEC 카이네이스 억제제이다.
비제한적 조합
일부 구체예에서, 공결정은 (i) 니클로사미드; 및 (ii) 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염; 또는 니클로사미드 유사체의 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물을 포함한다.
일부 구체예에서, 공결정은 (i) 니클로사미드; 및 (ii) 제2 API를 포함한다.
일부 구체예에서, 공결정은 (i) 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (ii) 제2 API를 포함한다.
일부 구체예에서, 공결정은 (i) 니클로사미드; 및 (ii) 제2 API를 포함한다.
일부 구체예에서, 공결정은 (i) 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (ii) 아미노산(예를 들어, 프롤린, 예를 들어, D-프롤린, 또는 L-프롤린, 또는 라세미 프롤린)을 포함한다.
일부 구체예에서, 공결정은 (i) 니클로사미드; 및 (ii) 아미노산(예를 들어, 프롤린, 예를 들어, D-프롤린, 또는 L-프롤린, 또는 라세미 프롤린)을 포함한다.
일부 구체예에서, 공결정은 (i) 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (ii) 5-10 (예를 들어, 5-9, 5-6, 또는 5) 원 헤테로아릴, 예를 들어, 질소 함유 헤테로아릴, 예를 들어, 이미다졸을 포함한다.
일부 구체예에서, 공결정은 (i) 니클로사미드; 및 (ii) 5-10 (예를 들어, 5-9, 5-6, 또는 5) 원 헤테로아릴, 예를 들어, 질소 함유 헤테로아릴, 예를 들어, 이미다졸을 포함한다.
예를 들어, Sanphui, P. Cryst. Growth Des. 2012, 12, 4588; Imramovsk
Figure pct00006
, A. Crystals 2012, 2, 349-361; 및 Grifasi, F. Cryst. Growth Des. 2015, 15, 4588을 참조하라.
공결정의 니클로사미드 화합물
일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물의 화학적 순도는 본원에서 정의된 바와 같을 수 있다.
공결정의 입자 크기
일부 구체예에서, 공결정은 니클로사미드 화합물에 대해 본원에 정의된 감소된 입자 크기를 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 감소된 입자 크기를 갖는 공결정은, 예를 들어 Sturtevant에 의해 제조된 2-인치, 팬케이크 미분화기인 CMTI 장비 NGMP-Mill-A를 사용하여 제트 밀링에 의해 제조될 수 있다.
입자 크기 분포(PSD)는 레이저 회절 기술에 의해, 예를 들어, 분산 유닛으로서 "Hydro 2000 sm"이 장착된, "MALVERN MASTERSIZER 2000" (0.020 내지 2000.0 마이크론의 표준 범위), 모델 "APA 2000"을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 공결정은 감소된 입자 크기 범위를 갖는다.
일부 구체예에서, 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위를 갖는다. 특정 구체예에서, 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 20 μm의 입자 크기 범위를 갖는다. 특정 구체예에서, 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 10 μm의 입자 크기 범위를 갖는다.
일부 구체예에서, 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 15.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는다. 특정 구체예에서, 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는다. 특정 구체예에서, 공결정은 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는다. 특정 구체예에서, 공결정은 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는다.
일부 구체예에서, 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 1.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다. 특정 구체예에서, 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다. 특정 구체예에서, 공결정은 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 공결정은 약 0.5 μm 내지 약 6.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는다. 특정 구체예에서, 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는다. 특정 구체예에서, 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 2.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는다. 특정 구체예에서, 공결정은 약 2.5 μm 내지 약 3.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는다.
일부 구체예에서, 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 공결정은 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 공결정은 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖고; 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖고; 공결정은 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖고; 공결정은 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖고; 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖고; 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖고; 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
전술한 구체예 중 특정한 것에서, 공결정은 약 2.5 μm 내지 약 3.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는다.
전술한 구체예 중 다른 특정한 것에서, 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 2.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는다.
약제학적 조성물 및 투여
일반
니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정은 화합물을 생물학적 이용 가능(예를 들어, 국소적으로 생물학적 이용 가능)하에 만드는 임의의 경로에 의해 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 특정 구체예에서, 경로는 경구 투여이다.
일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정은 화학적 개체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 그리고 선택적으로 본원에 기재된 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여된다.
일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물은 하나 이상의 통상적인 제약 부형제와 조합으로 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자체 유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 약제학적 투여형에서 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴록사머 또는 기타 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 트리스, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 하이드로젠 포스페이트, 소듐-클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 공중합체, 및 양모 지방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사이클로덱스트린, 예컨대 α-, β, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변성된 유도체, 예컨대 2- 및 3-하이드록시프로필-β사이클로덱스트린을 포함하는 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 다른 가용화 유도체가 본원에 기재된 화합물의 전달을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 0.005% 내지 100% 범위의 본원에 기재된 화학적 개체를 포함하고 잔부가 무독성 부형제로 이루어진 투여형 또는 조성물이 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 0.001%-100%, 한 구체예에서 0.1-95%, 다른 구체예에서 75-85%, 추가 구체예에서 20-80%의 본원에 제공된 화학적 개체를 포함할 수 있다. 그러한 투여형을 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지이거나 명백할 것이고; 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)를 참조하라.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 니클로사미드 화합물 또는 이의 약제학적 조성물이 필요로 하는 대상에게 임의의 허용되는 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 허용되는 투여 경로는 협측, 피부, 자궁경내, 부비동내, 기관내, 장, 경막외, 간질, 복부내, 동맥내, 기관지내, 점액낭내, 뇌내, 수조내, 관상동맥내, 피내, 관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 임파선내, 골수내, 수막내, 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내, 폐내, 비강내, 척주내, 활액강내, 고환내, 척추강내, 세관내, 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 비강, 비위, 구강, 비경구, 경피, 경막주위, 직장, 호흡기 (흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경진피, 경점막, 경기관, 요관, 요도 및 질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
국소 투여
일부 구체예에서, 본원에 기재된 니클로사미드 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 국소 투여, 예를 들어, 니클로사미드 화합물 또는 이의 조성물을 특정 치료 부위(예를 들어, 소화관, 위장("GI") 관, 예를 들어, 결장)에서 화학적 개체의 국소 투여를 통해 치료가 필요한 영역(예를 들어, 구강; GI 관, 예를 들어, 결장; 눈, 피부; 또는 관절)에 제공하도록 투여하는 것을 통한 국소 투여에 적합하다. 특정 구체예에서, 니클로사미드 화합물의 비교적 낮은 전신 노출이 상기 국소 투여 동안 발생한다. 이러한 조성물의 예는 예를 들어 경구 투여를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 니클로사미드 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 GI 관, 예를 들어, 결장으로 국소 투여하기에 적합하다. 특정 구체예에서, 투여 시, GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도는 혈장 구획 중의 화학적 개체의 농도보다 (예를 들어, 약 2 배 내지 약 1,000 배; 약 2 배 내지 약 900 배; 약 2 배 내지 약 800 배; 약 2 배 내지 약 700 배; 약 2 배 내지 약 500 배; 약 2 배 내지 약 400 배; 약 2 배 내지 약 300 배; 약 2 배 내지 약 200 배; 약 2 배 내지 약 100 배; 약 2 배 내지 약 50 배, 약 5 배 내지 약 1,000 배; 약 5 배 내지 약 900 배; 약 5 배 내지 약 800 배; 약 2 배 내지 약 700 배; 약 5 배 내지 약 500 배; 약 5 배 내지 약 400 배; 약 5 배 내지 약 300 배; 약 5 배 내지 약 200 배; 약 5 배 내지 약 100 배; 약 5 배 내지 약 50 배; 약 5 배 내지 약 25 배; 약 5 배 내지 약 15 배; 예를 들어, 약 1,000 배, 약 900 배, 약 800 배, 약 700 배, 약 600 배, 약 500 배, 약 400 배, 약 300 배, 약 200 배, 약 100 배, 약 50 배, 약 25 배, 약 20 배, 약 15 배, 약 10 배, 약 5 배) 더 높다. 이들 중 특정 구체예에서, 혈장 구획 중의 화학적 개체는 초회 통과 대사를 거친다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 니클로사미드 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 소화관 또는 GI 관, 예를 들어, 결장 내의 하나 이상의 특정 위치에 국소 투여하기에 적합하다. 예를 들어, 니클로사미드 화합물 중 적어도 일부는 상부 GI 관(예를 들어, 위)에 존재하고; 또는 니클로사미드 화합물 중 적어도 일부는 하부 GI 관(예를 들어, 대장, 예를 들어, 결장, 예를 들어, 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장; 또는 소장)에 존재한다. 추가의 예로서, 니클로사미드 화합물의 적어도 일부는 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장 및/또는 소장 및/또는 위에 존재한다. 상기 국소 투여 방법은, 제한 없이, 경구 투여를 포함할 수 있다.
한 양태에서, 본원에 기재된 니클로사미드 화합물 또는 공결정 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 본원에 제공되고, 여기서 조성물은 경구 투여에 적합하다.
일부 구체예에서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 더 높은 대상의 GI 관(예를 들어, 결장) 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성한다.
일부 구체예에서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 200 배 더 높은 대상의 GI 관(예를 들어, 결장) 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성한다.
일부 구체예에서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 300 배 더 높은 대상의 GI 관(예를 들어, 결장) 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성한다.
일부 구체예에서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 500 배 더 높은 대상의 GI 관(예를 들어, 결장) 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성한다.
일부 구체예에서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 700 배 더 높은 대상의 GI 관(예를 들어, 결장) 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성한다.
일부 구체예에서, 대상의 GI 관(예를 들어, 결장) 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도는 제2 니클로사미드 화합물을 포함하는 단일 용량의 제2 조성물의 경구 투여에 의해 생성된 국소 농도보다 더 높고, 여기서 제2 니클로사미드 화합물은 니클로사미드 화합물보다 더 큰 입자 크기를 갖는다.
일부 구체예에서, 대상의 GI 관(예를 들어, 결장) 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도는 제2 니클로사미드 화합물을 포함하는 단일 용량의 제2 조성물의 경구 투여에 의해 생성된 국소 농도보다 적어도 약 100 배 더 높고, 여기서 제2 니클로사미드 화합물은 니클로사미드 화합물보다 더 큰 입자 크기를 갖는다.
일부 구체예에서, 대상의 GI 관(예를 들어, 결장) 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도는 제2 니클로사미드 화합물을 포함하는 단일 용량의 제2 조성물의 경구 투여에 의해 생성된 국소 농도보다 적어도 약 100 배 더 높고, 여기서 제2 니클로사미드 화합물은 니클로사미드 화합물보다 더 큰 입자 크기를 갖는다.
일부 구체예에서, 제2 니클로사미드 화합물은 약 25.0 μm 내지 약 65.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는다.
일부 구체예에서, 제2 니클로사미드 화합물은 약 4.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 조성물을 포함하는 투여형(예를 들어, 단위 투여형)이 본원에 제공되고, 여기서 투여형은 경구 투여에 적합하다.
일부 구체예에서, 투여형은 상행 결장으로의 화합물의 전달을 위해 투여형을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 투여형은 횡행 결장으로의 화합물의 전달을 위해 투여형을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 투여형은 원위 결장으로의 화합물의 전달을 위해 투여형을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 투여형은 소장으로의 화합물의 전달을 위해 투여형을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다.
다른 구체예는 청구항 168-178 및/또는 179-183 중 어느 하나 이상의 항에 기술된 것을 포함한다.
경구 전달
다른 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체 또는 이의 약제학적 조성물은 경구 투여에 의해 (예를 들어, 고체 또는 액체 제형) 소화관 또는 GI 관으로 국소 전달하기에 적합하다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 투여형에서, 화학적 개체는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는: a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 사차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여, 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 조성물은 환제 또는 정제와 같은 단위 제형 형태를 취할 것이고, 따라서 조성물은 본원에 제공된 화학적 개체와 함께, 희석제, 예컨대 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 등; 및 결합제, 예컨대 전분, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 포함할 수 있다. 또 다른 고체 제형에서, 분말, 마룸(marume), 용액 또는 현탁액이 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세라이드 중) 캡슐(젤라틴 또는 셀룰로스 기반 캡슐)에 캡슐화된다. 본원에 제공된 하나 이상의 화학적 개체 또는 추가 활성제가 물리적으로 분리된 단위 제형이 또한 고려되고; 예를 들어, 각 약물의 과립이 있는 캡슐 (또는 캡슐 내의 정제); 2 층 정제; 2 구획 젤 캡슐 등이다. 장용 코팅 또는 지연 방출 경구 제형이 또한 고려된다.
다른 생리학적으로 허용되는 화합물은 습윤제, 유화제, 분산제 또는 미생물의 성장 또는 작용 방지에 특히 유용한 보존제를 포함한다. 다양한 보존제가 공지이고, 예를 들어, 페놀 및 아스코르브산을 포함한다.
특정 구체예에서 부형제는 멸균되고 일반적으로 원하지 않는 물질이 없다. 이러한 조성물은 통상적인 공지 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 다양한 경구 제형 부형제의 경우, 멸균이 필요하지 않다. 일반적으로 USP/NF 표준이 충분하다.
특정 구체예에서, 고체 경구 투여형은 위 또는 하부 GI; 예를 들어, 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장 및/또는 소장으로의 화학적 개체의 전달을 위해 조성물을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 제형화 기술은, 예를 들어 Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry , 2013 , 13 , 776-802에 설명되고, 이는 본원에 그 전체가 참조로 포함된다.
예는 상부-GI 표적화 기술, 예를 들어 Accordion Pill(Intec Pharma), 부유 캡슐, 및 점막 벽에 부착할 수 있는 물질을 포함한다.
다른 예는 하부-GI 표적화 기술을 포함한다. 장관의 다양한 영역을 표적으로 하기 위해, 여러 장/pH-반응성 코팅 및 부형제를 사용할 수 있다. 이들 물질은 일반적으로 원하는 약물 방출의 GI 영역을 기반으로 선택되는 특정 pH 범위에서 용해 또는 침식되도록 설계된 중합체이다. 이러한 물질은 또한 활성 성분이 상부 GI를 자극할 수 있는 경우 위액으로부터 산성 불안정 약물을 보호하거나 노출을 제한하는 기능을 한다 (예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 시리즈, Coateric (폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, Eudragit 시리즈(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체), 및 Marcoat) . 다른 기술은 GI 관의 국소 균총에 반응하는 투여형, 압력 제어 결장 전달 캡슐, 및 펄신캡(Pulsincap)을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 약학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 본원에 기재된 화학적 개체 이외에도, 액체 투여형은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 액체 투여형은 구강청결제이다. 특정 구체예에서, 이러한 액체 경구 투여형은 소화관 또는 GI 관, 예를 들어, 소화관, 예를 들어, 구강에 국소 및 국부 투여하기에 유용하다.
다른 전달 형태
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체 또는 이의 약제학적 조성물은 눈에 국소 및 국부 투여하기에 적합하다 (예를 들어, 점안액). 다른 조성물은, 제한 없이, 다음 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다: 증점제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜); 안정화제 (예를 들어, Pluronic (삼블록 공중합체), 사이클로덱스트린); 보존제 (예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, ETDA, SofZia (붕산, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 및 징크 클로라이드; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (안정화된 옥시클로로 복합체; Allergan, Inc.)).
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체 또는 이의 약제학적 조성물은 피부에 국소 및 국부 투여하기에 적합하다 (예를 들어, 연고 및 크림). 연고는 일반적으로 페트롤라툼 또는 기타 석유 유도체를 기반으로 하는 반고체 제제이다. 선택된 활성제를 포함하는 크림은 일반적으로 다양한 액체 또는 흔히 수중유 또는 유중수인 반고체 에멀젼이다. 크림 기제는 일반적으로 물로 세척 가능하며, 유상, 유화제 및 수성상을 포함한다. 때때로 "내부" 상으로도 지칭되는 유상은, 일반적으로 페트롤라툼 및 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 구성되며; 수성상은 반드시 그럴 필요는 없지만 일반적으로, 부피가 유상을 초과하며, 일반적으로 보습제를 포함한다. 크림 제제의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 다른 담체 또는 비히클과 마찬가지로, 연고 기제는 불활성이고 안정하며 자극이 없고 민감하지 않아야 한다.
투여량
투여량은 환자의 요구사항, 치료 중인 병태의 중증도 및 사용되는 특정 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 적절한 투여량의 결정은 의학 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 총 일일 투여량은 하루에 걸쳐 일부분씩 또는 연속 전달을 제공하는 수단에 의해 분할되고 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 니클로사미드 화합물은 약 0.01 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg(예를 들어, 약 0.01 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg; 약 0 1 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg)의 투여량으로 투여된다.
특정 구체예에서, 니클로사미드 화합물은 약 15 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg(예를 들어, 약 15 mg/Kg 내지 약 90 mg/Kg, 약 20 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg; 약 20 mg/Kg 내지 약 90 mg/Kg; 약 20 mg/Kg 내지 약 80 mg/Kg; 약 30 mg/Kg 내지 약 90 mg/Kg; 약 30 mg/Kg 내지 약 80 mg/Kg; 약 35 mg/Kg 내지 약 75 mg/Kg; 약 10 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 15 mg/Kg 내지 약 45 mg/Kg; 예를 들어, 약 35 mg/Kg 또는 약 75 mg/Kg)의 투여량으로 투여된다. 다른 구체예에서, 화학적 개체는 약 0.1 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg(예를 들어, 약 0.1 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 1 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 1 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg)의 투여량으로 투여된다.
일부 구체예에서, 제형은 약 0.5 mg 내지 약 2500 mg(예를 들어, 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.5 mg 내지 약 750 mg, 약 0.5 mg 내지 약 600 mg, 약 0.5 mg 내지 약 500 mg, 약 0.5 mg 내지 약 400 mg, 약 0.5 mg 내지 약 300 mg, 약 0.5 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 5 mg 내지 약 2500 mg, 약 5 mg 내지 약 2000 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg; 약 5 mg 내지 약 750 mg; 약 5 mg 내지 약 600 mg; 약 5 mg 내지 약 500 mg; 약 5 mg 내지 약 400 mg; 약 5 mg 내지 약 300 mg; 약 5 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 50 mg 내지 약 2000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 2500 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 2500 mg, 약 150 mg 내지 약 2000 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 500 mg; 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 2500 mg, 약 300 mg 내지 약 2000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg; 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 2500 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 약 400 mg 내지 약 500 mg; 예를 들어, 150 mg 또는 450 mg)의 니클로사미드 화합물을 포함한다.
특정 구체예에서, 제형은 약 50 mg 내지 약 250 mg(예를 들어, 약 100 mg 내지 약 200; 예를 들어, 약 150 mg)의 니클로사미드 화합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 투여량은 직장 투여에 의해 (예를 들어, 관장액에 의해) 투여되는 투여형에 적합하다.
특정 구체예에서, 관장액 제형은 약 350 mg 내지 약 550 mg(예를 들어, 약 400 mg 내지 약 500; 예를 들어, 약 450 mg)의 니클로사미드 화합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 투여량은 직장 투여에 의해 (예를 들어, 관장액에 의해) 투여되는 투여형에 적합하다.
전술한 투여량은 매일 (예를 들어, 일당 단일 용량으로; 또는 일당 둘 이상의 분할된 용량으로; 또는 2 회 이상 용량; 예를 들어, 일당 2회 용량, 일당 3회 용량) 또는 비일일 기준으로 (예를 들어, 격일, 이틀마다, 사흘마다, 주 1회, 주 2회, 2주에 1회, 월 1회) 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 투여량은 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 5 주, 약 6 주, 약 7 주, 약 8 주, 약 3 개월, 약 6 개월, 약 1 년 또는 그 이상 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 액체 담체 중의 화학적 개체의 투여량(예를 들어, 약 2.5 mg/mL 또는 약 7.5 mg/mL)은 약 6 주 동안 매일 1일 2회 투여될 수 있다. 이들 중 특정 구체예에서, 화학적 개체는 니클로사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다. 예를 들어, 액체 담체 중의 약 2.5 mg/mL 또는 약 7.5 mg/mL의 니클로사미드가 약 6 주 동안 매일 1일 2회 투여될 수 있다. 대표적인 액체 담체는 예를 들어 성분 (ii)와 관련하여 앞서 기재된 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 제형은 약 500 mg 내지 약 2500 mg (예를 들어, 약 600 mg 내지 약 1800 mg, 약 700 mg 내지 약 1700 mg, 약 800 mg 내지 약 1600 mg, 약 900 mg 내지 약 1500 mg, 약 1000 mg 내지 약 1400 mg, 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 예를 들어, 약 1200 mg을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 투여량은 경구 투여에 의해 (예를 들어, 정제 또는 환제에 의해) 투여되는 투여형에 적합하다.
특정 구체예에서, 제형은 약 100 mg 내지 약 700 mg (예를 들어, 약 200 mg 내지 약 600 mg; 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 500 mg; 예를 들어, 약 350 mg 내지 약 450 mg; 예를 들어, 약 400 mg)의 니클로사미드 화합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 투여량은 경구 투여에 의해 (예를 들어, 정제 또는 환제에 의해) 투여되는 투여형에 적합하다.
전술한 투여량은 매일 (예를 들어, 일당 단일 용량으로; 일당 둘 이상의 분할된 용량으로; 또는 둘 이상의 용량; 예를 들어, 일당 2회 용량; 또는 일당 3회 용량; 또는 일당 4회 용량; 또는 일당 5회 용량; 예를 들어, 일당 3회 용량) 또는 비일일 기준으로 (예를 들어, 격일, 이틀마다, 사흘마다, 주 1회, 주 2회, 2주에 1회, 월 1회) 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 투여량은 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 5 주, 약 6 주, 약 7 주, 약 8 주, 약 3 개월, 약 6 개월, 약 1 년 또는 그 이상; 예를 들어, 2 주 동안 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 투여형은 약 100 mg 내지 약 700 mg(예를 들어, 약 200 mg 내지 약 600 mg; 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 500 mg; 예를 들어, 약 350 mg 내지 약 450 mg; 예를 들어, 약 400 mg)의 니클로사미드 화합물을 포함하고, 전술한 투여량은 매일 투여된다. 특정 구체예에서, 전술한 투여량은 일당 단일 용량으로서 (예를 들어, 14 일 동안) 투여된다. 특정 구체예에서, 상기 투여량은 경구 투여에 의해 (예를 들어, 정제 또는 환제에 의해) 투여되는 투여형에 적합하다.
일부 구체예에서, 제형은 약 500 mg 내지 약 2500 mg (예를 들어, 약 600 mg 내지 약 1800 mg, 약 700 mg 내지 약 1700 mg, 약 800 mg 내지 약 1600 mg, 약 900 mg 내지 약 1500 mg, 약 1000 mg 내지 약 1400 mg, 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 예를 들어, 약 1200 mg을 포함한다. 특정 구체예에서, 전술한 투여량은 매일 투여된다. 특정 구체예에서, 전술한 투여량은 일당 2회 이상의 분할 용량; 또는 2회 이상의 용량; 예를 들어, 일당 2회 용량; 또는 일당 3회 용량; 또는 일당 4회 용량; 또는 일당 5회 용량; 예를 들어, 일당 3회 용량)으로 예를 들어 14 일 동안 투여된다. 특정 구체예에서, 상기 투여량은 경구 투여에 의해 (예를 들어, 정제 또는 환제에 의해) 투여되는 투여형에 적합하다. 특정 구체예에서, 전술한 투여량은 예를 들어 14 일 동안 일당 둘 이상의 분할 투여량, 예를 들어, 일당 3회 용량; 예를 들어, 일당 3회 400 mg 투여량으로 투여된다.
치료 방법
일부 구체예에서, 대상의 (예를 들어, 소화관 및/또는 위장관(GI), 피부, 눈, 또는 관절에서) 하나 이상의 T 세포의 세포 사멸 유도 방법이 제공된다. 상기 방법은 하나 이상의 T 세포를 본원에서 정의된 유효량의 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 방법은 이 단락에서 상기 기재된 접촉 단계로 본질적으로 이루어지거나 이루어진다.
일부 구체예에서, 대상의 (예를 들어, 소화관 및/또는 위장관(GI), 예를 들어, 결장, 예를 들어, 피부, 눈 또는 관절에서) 하나 이상의 T 세포의 조절되지 않은 (비정상적인, 상승된) 동원 및/또는 보유와 관련된 병태를 갖는 대상 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 하나 이상의 T 세포를 본원에서 정의된 유효량의 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 방법은 이 단락에서 상기 기재된 접촉 단계로 본질적으로 이루어지거나 이루어진다.
일부 구체예에서, (예를 들어, 소화관 및/또는 위장관(GI), 예를 들어, 결장에서) 하나 이상의 T 세포 대상의 조절되지 않은(비정상적인, 상승된) 활성화와 관련된 병태를 갖는 대상 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 하나 이상의 활성화 T 세포를 (i) 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 예를 들어, 니클로사미드와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 유효량의 공결정; 및 (ii) 본원의 어디에서나 정의된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 공형성체와 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 방법은 이 단락에서 상기 기재된 접촉 단계로 본질적으로 이루어지거나 이루어진다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 T 세포의 세포 사멸 유도는 다음 경로 중 하나 이상을 포함한다: 프로그램 세포 사멸, 네크롭토시스(Necroptosis), 세포자멸(Apoptosis), 괴사(Necrosis), 파이롭토시스(Pyroptosis), 페롭토시스(Ferroptosis), 아노이키스(Anoikis), 유사분열 파국(Mitotic cathastrophe), 파랍토시스(Paraptosis), 파이로네크로시스(Pyronecrosis), 엔토시스(Entosis), 네토시스(Netosis), 파르타나토스(Parthanatos), 자가소화(Autophagic) 세포 사멸, RGD: 조절된 세포 사멸, 비세포자멸 프로그램 세포 사멸, 하나 이상의 T 세포의 괴사 또는 세포자멸을 포함하는 카스페이스 의존성(Caspase-independent) 프로그램 세포 사멸, 예를 들어, 하나 이상의 T 세포의 괴사 또는 세포자멸. 특정 구체예에서, 유효량은 (예를 들어, 위에 기재된 임의의 하나 이상의 경로, 예를 들어, 하나 이상의 T 세포의 괴사 또는 세포자멸사에 의한) 하나 이상의 T 세포 중 적어도 하나의 세포 사멸을 유도하기에 충분한 양이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 T 세포는 하나 이상의 활성화 T 세포, 예를 들어, 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 활성화 T 세포를 포함한다:
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L- ;
CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+ TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+ TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L- TCRγδ+CTLA4+; 및
CD45+CD3+ TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+.
특정 구체예에서, 유효량은 (예를 들어, 위에 기재된 임의의 하나 이상의 경로, 예를 들어, 하나 이상의 활성화 T 세포의 괴사 또는 세포자멸사에 의한) 하나 이상의 활성화 T 세포 중 적어도 하나의 세포 사멸을 유도하기에 충분한 양이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 T 세포는 장 상피 내에 및/또는 점막고유층 내에 및/또는 파이어 패치(Peyer's patch, PP) 내에 및/또는 GALT (장 관련 림프 조직) 내에 및/또는 장 점막 내에 및/또는 장 점막하층 내에 및/또는 장 근육층 내에 및/또는 장 장막 내에 존재한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 T 세포는 하나 이상의 장 친화성(gut tropic) T 세포를 포함한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 장 친화성 T 세포 각각은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 장 귀소(gut-homing) 수용체를 독립적으로 발현한다:
(CD3+CCR9+;
CD3+α4+ or CD3+β7+;
CD3+α4+ β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+ β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; 및
CD3+CCR10+.
일부 구체예에서, 필요로 하는 대상에서의 비정상적 염증 반응을 특징으로 하는 병태 (또는 이의 하나 이상의 증상) 치료 방법이 제공된다 (예를 들어, 자가면역 장애, 예를 들어, 결장염, 예를 들어, 자가면역 결장염, 예를 들어, 염증성 장 질환; 예를 들어, 크론병 또는 궤양성 결장염). 상기 방법은 대상에게 유효량의 본원에서 정의된 화학적 개체(예를 들어, 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정)를 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 방법은 이 단락에서 상기 기재된 투여 단계로 본질적으로 이루어지거나 이루어진다.
일부 구체예에서, 필요로 하는 대상에서의 비정상적 염증 반응을 특징으로 하는 병태 (또는 이의 하나 이상의 증상) 치료 방법이 제공된다 (예를 들어, 자가면역 장애, 예를 들어, 결장염, 예를 들어, 자가면역 결장염, 예를 들어, 염증성 장 질환; 예를 들어, 크론병 또는 궤양성 결장염). 상기 방법은 대상에게 유효량의 본원에서 정의된 화학적 개체(예를 들어, 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정)를 국부적으로 또는 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 방법은 이 단락에서 상기 기재된 투여 단계로 본질적으로 이루어지거나 이루어진다.
이들 중 특정 구체예에서, 병태는 자가면역 질환이다. 자가면역 질환의 비제한적 예는 관절염(류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염 포함), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 전신성 홍반 루푸스, 자가면역 갑상선염(예를 들어, 하시모토 갑상선염), 피부염(아토피성 피부염 및 습진성 피부염 포함), 건선, 쇼그렌 증후군에 속발성인 건성 각결막염을 포함하는 쇼그렌 증후군, 원형 탈모증, 절지동물 교상 반응으로 인한 알르레기 반응, 크론병, 아프타 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 결장염, 천식, 알르레기성 천식, 피부 홍반성 루푸스, 피부경화증, 질염, 직장염, 약물 발진, 나병 역전 반응, 나성 결절 홍반, 자가면역 포도막염, 알르레기성 뇌척수염, 급성 괴사성 출혈성 뇌병증, 특발성 양측 진행성 감각신경 난청, 재생 불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 다발성 연골염, 베게너 육아종증, 만성 활동성 간염, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루, 편평 태선, 크론병, 그레이브스 안병증, 사르코이드증, 원발성 담즙성 간경변, 후방 포도막염, 및 간질성 폐 섬유증을 포함한다.
일부 구체예에서, 대상의 결장염, 예를 들어, 자가면역 결장염, 예를 들어, 염증성 장 질환; 예를 들어, 크론병 또는 궤양성 결장염 (또는 이의 하나 이상의 증상) 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 본원에서 정의된 화학적 개체(예를 들어, 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정)를 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 방법은 이 단락에서 상기 기재된 투여 단계로 본질적으로 이루어지거나 이루어진다.
일부 구체예에서, 대상의 복강 질환, 과민성 장 증후군, 점막염, 포도막염, 교원성 결장염, 림프구성 결장염, 현미경적 결장염, 방사선 장염, 류마티스 관절염, 루푸스, 피부경화증, 건선, 피부 T-세포 림프종, 급성 이식편대숙주 질환 및 만성 이식편대숙주 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 병태(또는 이의 하나 이상의 증상)을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 본원에서 정의된 화학적 개체(예를 들어, 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정)를 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 방법은 이 단락에서 상기 기재된 투여 단계로 본질적으로 이루어지거나 이루어진다.
일부 구체예에서, 병태는 결장염, 예를 들어, 자가면역 결장염이다. 예를 들어, 자가면역 결장염은 염증성 장 질환일 수 있다. 염증성 장 질환은 크론병일 수 있다. 염증성 장 질환은 궤양성 결장염일 수 있다. 결장염(예를 들어, 자가면역 결장염)은 의인성 자가면역 결장염, 예를 들어, 하나 이상의 화학요법제에 의해 유발된 결장염, 입양 세포 요법을 사용한 치료에 의해 유발된 결장염, 하나 이상의 동종면역 질환(예컨대 이식편대숙주 질환, 예를 들어, 급성 이식편대숙주 질환 및 만성 이식편대숙주 질환)과 관련된 결장염일 수 있다. 다른 구체예에서, 의인성 자가면역 결장염은 산업화된 세계에서 병원내 설사 및 결장염의 주요 원인이고 광범위한 항상제를 복용하는 대상에서 일반적으로 발생하는 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile) 감염으로부터 야기될 수 있다. 결장염은 교원성 결장염, 림프구성 결장염, 또는 현미경적 결장염일 수 있다.
이들 중 특정 구체예에서, 병태는 자가면역 질환이다. 특정 구체예에서, 병태는 자가면역 결장염, 예를 들어, 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 또는 궤양성 결장염)이다. 특정 구체예에서, 병태는 크론병, 자가면역 결장염, 의인성 자가면역 결장염, 궤양성 결장염, 하나 이상의 화학요법제에 의해 유발된 결장염, 입양 세포 요법을 사용한 치료에 의해 유발된 결장염, 하나 이상의 동종면역 질환(예컨대 이식편대숙주 질환, 예를 들어, 급성 이식편대숙주 질환 및 만성 이식편대숙주 질환)과 관련된 결장염, 방사선 장염, 교원성 결장염, 림프구성 결장염, 현미경적 결장염, 및 방사선 장염이다.
이들 중 특정 구체예에서, 병태는 동종면역 질환(예컨대 이식편대숙주 질환, 예를 들어, 급성 이식편대숙주 질환 및 만성 이식편대숙주 질환), 복강 질환, 과민성 장 증후군, 류마티스 관절염, 루푸스, 피부경화증, 건선, 피부 T-세포 림프종, 포도막염, 및 점막염(예를 들어, 구강 점막염, 식도 점막염 또는 장 점막염)이다.
특정 구체예에서, 병태는 자가면역 결장염이다.
이들 중 특정 구체예에서, 자가면역 결장염은 하나 이상의 화학요법제, 예를 들어, 화학요법 면역조절제, 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제에 의해 유발된다. 이들 중 특정 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, 인터루킨-2(IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게네이스(IDO), IL-10, 전환 성장 인자-β(TGFβ), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 3(TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG3), MHC 클래스 II - LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함하는 부티로필린, 시글렉 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리 멤버, KIRs, ILT 및 LIR, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155; 예를 들어, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 수용체를 표적으로 한다. 예를 들어, Postow, M. J. Clin. Oncol. 2015, 33, 1을 참조하라.
이들 중 특정 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 우렐루맙, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, 바릴루맙, CP-870893, 펨브롤리주맙 (PD1), 니볼루맙 (PD1), 아테졸리주맙 (구 MPDL3280A) (PDL1), MEDI4736 (PD-L1), 아벨루맙 (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, 리릴루맙, IPH2201, 에막투주맙, INCB024360, 갈루니세르팁, 울로쿠플루맙, BKT140, 바비툭시맙, CC-90002, 베바시주맙, 및 MNRP1685A, 및 MGA271.
이들 중 특정 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, 예를 들어, 항체, 예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙을 표적으로 한다.
이들 중 특정 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD1 또는 PD-L1, 예를 들어, 니볼루맙, 람브로이주맙, 또는 BMS-936559를 표적으로 한다.
특정 구체예에서, 병태는 구내염으로도 알려진 점막염이며, 이는 단독으로 또는 조합으로 화학요법 또는 방사선 요법의 결과 및 방사선 요법의 상황 이외의 방사선 노출에 의해 야기된 손상으로서 발생할 수 있다. 단독으로 또는 조합으로 사용 시 점막염을 유발할 수 있는 화학요법제는 백금, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리클라틴, 메클로르에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 에토포시드 및 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 5-플루오로우라실, 류코보린, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 탁산, 류코보린, 미토마이신 C, 테가푸르-우라실, 이다루비신, 플루다라빈, 미톡산트론, 이포스파미드 및 독소루비신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 제제는 라파마이신, 에베롤리무스, 템시롤리무스 및 데포롤리무스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 mTOR의 억제제(라파마이신의 포유동물 표적)를 포함한다.
특정 구체예에서, 병태는 포도막의 염증인 포도막염(예를 들어, 전방 포도막염, 예를 들어, 홍채섬모체염 또는 홍채염; 중간체 포도막염(평면부염으로도 알려짐); 후방 포도막염; 또는 맥락망막염, 예를 들어, 전체포도막염)이다.
일부 구체예에서, 병태는 암이다. 암의 비제한적 예는 다발성 골수종, 백혈병(HTLV-1 의존성, 적백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 및 거대 과립 림프구 백혈병(LGL), 림프종(EBV-관련/버킷), 균상 식육종, 피부 T-세포 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 역형성 대세포 림프종(ALCL), 유방암, 삼중 음성 유방암, 두경부암, 흑색종, 난소암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 카포시 육종, 유잉 육종, 간세포암, 신경교종, 신경모세포종, 성상세포종, 결장직장암, 윌름 종양, 신장암, 방광암, 자궁내막암, 자궁경부암, 식도암, 피부 편평 세포 암, 기저 세포 암, 및 전이성 암을 포함한다.
일부 구체예에서, 병태는 대사 장애이다. 본원에서 사용된 용어 "대사 장애"는 대상의 비정상적인 대사(즉, 필수적인 과정 및 활동에 에너지가 제공되는 살아 있는 세포에서의 화학적 변화)에 의해 야기되거나 특징지어지는 장애, 질환, 또는 병태를 지칭한다. 대사 장애는 비정상적인 열발생 또는 비정상적인 지방성 세포(예를 들어, 갈색 또는 흰색 지방성 세포) 함량 또는 기능과 관련된 질환, 장애, 또는 병태를 포함한다. 대사 장애는 PGC-1 활성의 오조절(예를 들어, 하향조절 또는 상향조절)을 특징으로 할 수 있다. 대사 장애는 세포 기능, 예컨대 세포 증식, 성장, 분화, 또는 이동, 항상성의 세포 조절, 세포간 또는 세포내 소통; 조직 기능, 예컨대 간 기능, 근육 기능, 또는 지방세포 기능; 유기체의 전신 반응, 예컨대 호르몬 반응(예를 들어, 인슐린 반응)에 해로운 영향을 미칠 수 있다. 대사 장애의 예는 인슐린 저항성 비만을 포함하는 비만, 당뇨병, 과식증, 내분비 이상, 트리글리세라이드 저장 질환, 바르데-비들(Bardet-Biedl) 증후군, 로렌스-문(Lawrence-Moon) 증후군, 프라더-라브하트-윌리(Prader-Labhart-Willi) 증후군, 식욕부진, 및 악액증을 포함한다. 대사 장애의 비제한적 예는 비만, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증(예를 들어, 당뇨병성 이상지질혈증), 고지질혈증, 고혈압, 당뇨병(예를 들어, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 소아 당뇨병), 고혈당증, 통풍, LADA, 식후 고혈당증, 고지단백혈증, 미세-/거대알부민뇨, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 간 포도당 생성 증가, 고인슐린혈증, 비알코올성 지방간 질환(NAFD), 비알코올성 지방간염(NASH), 신병증, 망막병증, 신경병증, 및 당뇨병 합병증(심혈관 질환, 심혈관 장애, 지질 대사 장애, 신경퇴행성 및 정신 장애, 녹내장을 포함하는 안압 조절 장애, 죽상경화증, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 담낭 질환, 신병증, 망막병증, 또는 당뇨병성 궤양을 포함)을 포함한다.
일부 구체예에서, 병태는 심혈관 질환, 예컨대 심근 경색 및 심장 비대이다. 심혈관 질환은 추가로 관상 심장 질환(심장 마비 및 협심증 또는 흉통 포함); 뇌졸중; 울혈성 심부전; 고혈압 (예를 들어, 폐동맥 고혈압), 고혈압; 심부전; 류마티스 열/류마티스 심장 질환; 선천성 심혈관 결함; 부정맥(심장 리듬 장애); 동맥, 세동맥 및 모세혈관의 질환(동맥경화증 및 가와사키병 포함); 세균성 심내막염; 심근병증; 판막 심장 질환; 폐순환 질환; 정맥 및 림프관 질환; 및 순환계의 기타 질환을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 본원의 방법 중 하나 이상은 심장에서 경색 치유, 증가된 혈관신생, 및/또는 약화된 비대 반응에 대한 유익한 효과를 생성한다.
일부 구체예에서, 병태는 미생물 감염(예를 들어, 바이러스, 박테리아, 균류, 및/또는 기생충 감염)과 관련된 병태이다. 비제한적 예는 다음을 포함한다: 결핵(예를 들어 폐결핵, 비폐결핵(예컨대 림프선 결핵, 비뇨생식기 결핵, 뼈 및 관절의 결핵, 결핵성 뇌수막염) 및 속립성 결핵), 탄저병, 농양, 심상성 여드름, 방선균증, 천식, 세균성 이질, 세균성 결막염, 세균성 각막염, 세균성 질염, 보툴리누스 중독, 부룰리 궤양, 뼈 및 관절 감염, 기관지염(급성 또는 만성), 브루셀라병, 화상 상처, 고양이 찰상열, 봉와직염, 연성하감, 담관염, 담낭염, 피부 디프테리아, 낭포성 섬유증, 방광염, 미만성 범세기관지염, 디프테리아, 치아 우식, 상기도 질환, 습진, 농흉, 심내막염, 자궁내막염, 창자열, 장염, 부고환염, 후두개염, 단독, 유단독, 홍색음선, 안구 감염, 종기, 가드네렐라 질염, 위장 감염(위장염), 생식기 감염, 치은염, 임질, 서혜부 육아종, 하버힐 열, 감염된 잇몸, 치과 수술 후 감염, 구강 부위 감염, 보철물 관련 감염, 복강내 농양, 레지오넬라병, 나병, 렙토스피라증, 리스테리아증, 간 농양, 라임병, 성병성 림프육아종, 유선염, 유양돌기염, 수막염 및 신경계 감염, 균종, 노카르디아증(예를 들어 마두라 족), 비특이성 요도염, 안염(예를 들어 신생아 안염), 골수염, 이염( 예를 들어 외이도염 및 중이염), 고환염, 췌장염, 손발톱주위염, 골반복막염, 복막염, 충수염을 수반하는 복막염, 인두염, 연조직염, 핀타, 흑사병, 흉막 삼출, 폐렴, 수술 후 상처 감염, 수술 후 가스 괴저, 전립선염, 위막성 대장염, 앵무새병, 폐기종, 신우신염, 화농피부증(예를 들어 농가진), Q 열, 서교열, 그물증, 리신 중독, 리터병, 살모넬라증, 난관염, 패혈성 관절염, 패혈성 감염, 패혈증, 부비동염, 피부 감염(예를 들어 피부 육아종, 농가진, 모낭염 및 종기증), 매독, 전신 감염, 편도염, 독성 쇼크 증후군, 트라코마, 야토병, 장티푸스, 발진티푸스(예를 들어 유행성 발진티푸스, 쥐 발진티푸스, 츠츠가무시병 및 발진열), 요도염, 상처 감염, 요스, 아스페르길루스증, 칸디다증(예를 들어 구인두 칸디다증, 질 칸디다증 또는 귀두염), 크립토코쿠스증, 황선, 히스토플라스마증, 간찰진, 털곰팡이증, 백선( 예를 들어 체부백선, 두부백선, 완선, 족부백선 및 조갑백선), 손발톱진균증, 어루러기, 버짐 및 스포로트릭스증; 또는 MSSA, MRSA, 스타필로코쿠스 에피더미스(Staph. epidermidis), 스트렙토코쿠스 아갈락티아(Strept. agalactiae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Strept. pyogenes), 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebs. pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebs. oxytoca), 프로테우스 미라빌리스(Pr. mirabilis), 프로비덴시아 레트게리(Pr. rettgeri), 프루넬라 불가리스(Pr. vulgaris), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilis injluenzae), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)으로 인한 감염. 비제한적 예는 또한 예를 들어 오르토믹소바이러스 (인플루엔자 바이러스 A형 및 B형), 파라믹소바이러스(호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 아급성 경화 범뇌염(SSPE) 바이러스) 홍역 및 파라인플루엔자 3형), 헤르페스 바이러스(HSV-1, HSV-2, HHV-6, HHV-7, HHV-8, 엡스타인 바 바이러스(EBV), 거대세포바이러스(HCMV) 및 수두 대상포진 바이러스(VZV)), 레트로 바이러스(HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2), 플라비- 및 페스티바이러스(황열 바이러스 (YFV), C형 간염 바이러스(HCV), 뎅기열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV), 간친화 바이러스(A형 간염 바이러스(HAV), B형 간염 바이러스(HBV), HCV, D형 간염 바이러스(HDV), E형 간염 바이러스(HEV), G형 간염 바이러스(HGV), 크리미안-콩고 출혈열 바이러스(CCHF), 분야바이러스(푼타 토로 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스(RVFV), 및 샌드플라이 열 시칠리아 바이러스), 한탄 바이러스, 카라파루 바이러스), 인유두종 바이러스, 뇌염 바이러스(라 크로스 바이러스), 아레나 바이러스(주닌 및 타카리베 바이러스), 레오바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 린브바이러스, 엔테로바이러스(폴리오 바이러스, 콕사키 바이러스, 뇌심근염 바이러스(EMC)), 라싸열 바이러스, 토가바이러스(신드비스 및 셈리키 숲 바이러스), 및 수두바이러스에 의한 감염에 의해 야기된 DNA 및 RNA 바이러스 질환을 포함한다. 추가의 비제한적 예는 칸디다(Candida), 스포로트릭스 쉔키(Sporothrix schenkii), 히스토플라스마(Histoplasma), 파라콕시디오데스(coccidiodes), 아스페르길루스(Aspergillus) 등과 같은 균류; 또는 리슈만편모충, 말라리아, 아칸토아메바, 조충 등과 같은 기생충에 의한 감염을 포함한다.
일부 구체예에서, 병태는 알레르기 질환이다. 비제한적 예는 두드러기, 음식 알레르기, 아나필락시 쇼크, 과다호산구 증후군, 천식, 알레르기성 비염, 알르레기성 결막염, 및 아토피성 피부염을 포함한다.
일부 구체예에서, 병태는 NF-κB 활성화 및/또는 염증성 사이토카인 생성과 관련된 병태이다. 비제한적 예는 자가면역 질환, 예컨대 만성 류머티즘, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스, 전신 피부경화증, 다발근육염, 쇼그렌 증후군, 혈관염 증후군, 항인지질 증후군, 스틸병, 베체트병, 결절동맥주위염, 궤양성 결장염, 크론병, 활동성 만성 간염, 사구체신염, 및 만성 신장염, 만성 췌장염, 통풍, 죽상경화증, 다발성 경화증, 동맥경화증, 내피세포 증식증, 건선, 건선성 관절염, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 알르레기 질환, 예컨대 화분증, 천식, 기관지염, 간질성 폐렴, 육아종을 수반하는 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 폐혈전색전증, 염증성 결장염, 인슐린 저항성, 비만, 당뇨병 및 이의 합병증(신장병증, 망막병증, 신경증, 고인슐린혈증, 동맥경화증, 하이퍼센티노아, 말초 혈관 폐쇄 증) 비정상적 혈관 증식을 수반하는 질환, 예컨대 고지혈증, 망막병증, 및 폐렴, 알츠하이머병, 뇌척수염, 급성 간염, 만성 간염, 약물 유발성 간병증, 알코올성 간염, 바이러스성 간염, 황달, 간경변, 간부전, 심방 점액종, 카슬만 증후군, 간질 신염, 신장암, 폐암, 간암, 유방암, 자궁암, 췌장암, 기타 고형암, 육종, 골육종, 암의 전이성 침윤, 염증성 병소의 암, 암성 악액증, 암의 전이, 백혈병, 예컨대 급성 골수모구성 백혈병, 다발성 골수종, 레너트 림프종, 악성 림프종, 암의 발암 저항성 발병, 병소의 감돈, 예컨대 바이러스성 간염 및 간경변, 결장 용종으로 인한 감돈, 뇌종양, 신경종양, 내독성 쇼크, 패혈증, 거대세포바이러스 폐렴, 거대세포바이러스 망막병증, 아데노바이러스 감기, 아데노바이러스 풀열, 아데노바이러스 안염, 결막염, AIDS, 포도막염, 다른 박테리아, 바이러스 및 진균 감염에 의한 질환 또는 합병증, 수술 후 합병증, 예컨대 전신 염증 증상, 경피 관상동맥 성형술 후 재협착, 혈관 폐색 개방 후 재관류 장애, 예컨대 허혈성 재관류 장애, 심장, 간, 신장 등의 장기 이식 거부 및 관류 장애, 가려움증, 식욕부진, 권태감, 만성 피로 증후군 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 병태는 아쿠아포린에 의해 매개되는 병태, 예를 들어, 수분 불균형의 질환 또는 병태이다. 비제한적 예는 뇌 또는 척수의 부종(예를 들어, 뇌부종, 예를 들어 두부 외상으로 인한 뇌부종), 허혈성 뇌졸중, 신경아교종, 수막염, 급성 고산병, 간질 발작, 감염, 대사 장애, 저산소증(일반적인 전신 저산소증 및 심정지로 인한 저산소증 포함), 물 중독, 간부전, 간성 뇌병증, 당뇨병성 케톤산증, 농양, 자간, 크로이츠펠트-야콥병, 루푸스 뇌염, 또는 침습성 중추신경계 시술(예를 들어, 신경외과, 혈관내 혈전 제거, 척수 천자, 동맥류 수복, 또는 심부 뇌 자극, 또는 예를 들어, 척수 외상, 예를 들어 척수 압박으로 인한 척수 부종), 또는 극미중력 및/또는 방사선 노출로 인한 대뇌 및/또는 시신경 부종; 망막 부종; 예를 들어, 심부전(HF), 간경변, 신장 장애, 또는 부적절한 항이뇨 호르몬 분비(SIADH) 증후군으로 인한 저나트륨혈증 과도 체액 저류; 간질, 망막 허혈 또는 안압 및/또는 조직 수분의 이상과 관련된 눈의 기타 질환, 심근 허혈, 심근 허혈/재관류 손상, 심근 경색, 심근 저산소증, 울혈성 심부전, 패혈증, 또는 시신경 척수염; 및 편두통을 포함한다.
일부 구체예에서, 병태는 신경퇴행성 또는 정신 질환이다. 신경퇴행성 또는 정신 질환의 비제한적 예는 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뉴런 사멸, 인지 기능 장애, 우울, 불안, 섭식 장애, 식용 조절, 편두통, 간질 및 화학 물질 중독을 포함한다.
일부 구체예에서, 병태는 발기 부전(남성 또는 여성), 근병증, 근육 조직 손실, 근육 소모, 근육 이화작용, 골다공증, 또는 감소된 선형 성장이다. 일부 구체예에서, 병태는 전신 경화증이다.
본 개시는 단일 요법 및 조합 요법 모두를 고려한다.
일부 구체예에서, 단일요법은 대상 유효량의 화학적 개체에게 본원의 어디에서나 정의된 (예를 들어, 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 공결정))를 (예를 들어, 국부적으로 및 국소적으로) 투여하는 것을 포함하지만, 다른 치료제(예를 들어, 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 8,148,328에 개시된 활성 화합물, 예를 들어, 펩티드)의 투여를 제외한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 제2 치료제 또는 요법을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학적 개체와 접촉 또는 이를 투여하기 전 (예를 들어, 약 1 시간 전, 또는 약 6 시간 전, 또는 약 12 시간 전, 또는 약 24 시간 전, 또는 약 48 시간 전, 또는 약 1 주 전, 또는 약 1 개월 전) 대상에게 투여된다.
다른 구체예에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학적 개체와 접촉 또는 이를 투여함과 거의 동시에 대상에게 투여된다. 예로서, 제2 치료제 또는 요법 및 화학적 개체는 동일한 투여형으로 대상에게 동시에 제공된다. 또 다른 예로서, 제2 치료제 또는 요법 및 화학적 개체는 별개의 투여형으로 대상에게 동시에 제공된다.
또 다른 구체예에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학적 개체와 접촉 또는 이를 투여한 후 (예를 들어, 약 1 시간 후, 또는 약 6 시간 후, 또는 약 12 시간 후, 또는 약 24 시간 후, 또는 약 48 시간 후, 또는 약 1 주 후, 또는 약 1 개월 후) 대상에게 투여된다.
특정 구체예에서, 제2 치료제는 화학요법 면역조절제, 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제이며, 이는 본원의 어디에서나 정의될 수 있다. 다른 구체예에서, 제2 치료제 또는 요법은 GI 관에서 국소적으로 작용하는 하나 이상의 항염증제 또는 면역조절제이다. 다른 구체예에서, 제2 치료제 또는 요법 5-ASA (및 관련 전달 시스템), 항-SMAD7 안티센스, 경구 제형화된 항-TNF, 항-인테그린, 설파살라진, 발살라자이드, 스테로이드, 아자티오프린, 및 메토트렉세이트이다. 추가의 구체예에서, 제2 치료제 또는 요법은 방사선 또는 수술이다.
특정 구체예에서, 제2 치료제는 백금, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리클라틴, 메클로르에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 에토포시드 및 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 5-플루오로우라실, 류코보린, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 탁산, 류코보린, 미토마이신 C, 테가푸르-우라실, 이다루비신, 플루다라빈, 미톡산트론, 이포스파미드 및 독소루비신이다. 추가 제제는 라파마이신, 에베롤리무스, 템시롤리무스 및 데포롤리무스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 mTOR의 억제제(라파마이신의 포유동물 표적)를 포함한다.
병용 요법
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다양한 다른 치료 요법(예를 들어, 화학요법 및/또는 방사선)과의 병용 요법에서 사용하기에 적합하다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체 및 방법은 일부 경우에 매우 중증일 수 있는 이러한 치료 요법에 의해 생성된 부작용, 예를 들어, 화학요법 면역조절제, 예를 들어, 체크포인트 억제제에 의해 유발된 염증성 장 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 하나 이상의 추가 치료제와의 병용 요법에서 사용하기에 적합하다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 화학적 개체와 접촉 또는 이를 투여하기 전 (예를 들어, 약 1 시간 전, 또는 약 6 시간 전, 또는 약 12 시간 전, 또는 약 24 시간 전, 또는 약 48 시간 전, 또는 약 1 주 전, 또는 약 1 개월 전) 대상에게 투여된다.
다른 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 화학적 개체와 접촉 또는 이를 투여함과 거의 동시에 대상에게 투여된다. 예로서, 제2 치료제 또는 요법 및 화학적 개체는 동일한 투여형으로 대상에게 동시에 제공된다. 또 다른 예로서, 제2 치료제 또는 요법 및 화학적 개체는 별개의 투여형으로 대상에게 동시에 제공된다.
또 다른 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 화학적 개체와 접촉 또는 이를 투여한 후 (예를 들어, 약 1 시간 후, 또는 약 6 시간 후, 또는 약 12 시간 후, 또는 약 24 시간 후, 또는 약 48 시간 후, 또는 약 1 주 후, 또는 약 1 개월 후) 대상에게 투여된다.
또 다른 예로서, 하나 이상의 치료제는 부데노시드; 표피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린; 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-메르캅토퓨린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게네이스 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라자이드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1 단일클론 항체; 항-IL-6 단일클론 항체(예를 들어, 항-IL-6 수용체 항체 및 항-IL-6 항체); 성장 인자; 엘라스테이스 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 본원에 기재된 TNF 길항제; IL-4, IL-10, IL-13 및/또는 TGF.베타. 사이토카인 또는 이의 작용제(예를 들어, 작용제 항체); IL-11; 프레드니솔론, 덱사메타손 또는 부데소니드의 글루쿠로니드- 또는 덱스트란-접합 전구약물; ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 가용성 보체 수용체 1(TP10; T Cell Sciences, Inc.); 서방성 메살라진; 메토트렉세이트; 혈소판 활성화 인자(PAF)의 길항체; 시프로플록사신; 및/또는 리그노카인일 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 염증성 장 질환(IBS)(예를 들어, 크론병, 궤양성 결장염)을 치료 또는 예방하기 위한 하나 이상의 추가 치료제와의 병용 요법에 사용하기에 적합하다. 추가 치료제의 비제한적 예는 스핑고신 1-포스페이트(S1P) 수용체 조절제(예를 들어, 에스트라시모드 또는 오자니모드); 스테로이드성 항염증제(예를 들어, 베클로메타손 17 또는 부데소니드); 비스테로이드성 항염증제(예를 들어, 5-ASA); 수용체-상호작용 단백질 카이네이스 1(RIPK1) 억제제(예를 들어, GSK2982772); EP4 조절제(예를 들어, KAG-308); 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR4, TLR9) 조절제(예를 들어, JKB-122, 코비톨리모드); 야누스 카이네이스(JAK) 억제제(예를 들어, TD-1473, 토파시티닙, 우파다시티닙, 필고티닙, PF-06651600, 및 PF-06700841); 란티오닌 합성효소 C-유사 2(LANCL2) 조절제(예를 들어, BT-11); 포스파티딜콜린(예를 들어, LT-02); 인테그린(예를 들어, α4 인테그린) 조절제(예를 들어, AJM-300(카로테그라스트)); Smad7 조절제(예를 들어, 몽게르센); 포스포디에스터레이스 4(PDE4) 조절제(예를 들어, 아프레밀라스트); 종양 진행 유전자좌 2(TPL2) 억제제(예를 들어, GS-4875); 티로신 카이네이스 2(TYK2) 억제제(예를 들어, BMS-986165, PF-06700841, 및 PF-06826647); 및 TEC 카이네이스 억제제(예를 들어, PF-06651600)를 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 류마티스 관절염 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 비스테로이드성 항염증제(NSAID; 예를 들어, 이부프로펜 및 나프록센), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 질환-조절 항류마시트제(DMARD; 예를 들어, 메토트렉세이트(Trexall®, Otrexup®, Rasuvo®, Rheumatrex®), 레플루노미드(Arava®), 하이드록시클로로퀸(Plaquenil), PF-06650833, 이구라티모드, 토파시티닙(Xeljanz®), ABBV-599, 에보브루티닙, 및 설파살라진(Azulfidine®)), 및 생물학적 제제(예를 들어, 아바타셉트(Orencia®), 아달리무맙(Humira®), 아나킨라(Kineret®), 세르톨리주맙(Cimzia®), 에타너셉트(Enbrel®), 골리무맙(Simponi®), 인플릭시맙(Remicade®), 리툭시맙(Rituxan®), 토실리주맙(Actemra®), 보바릴리주맙, 사릴루맙(Kevzara®), 세쿠키누맙, ABP 501, CHS-0214, ABC-3373, 및 토실리주맙(ACTEMRA®))을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 루푸스 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 스테로이드, 국소 면역조절제(예를 들어, 타크롤리무스 연고(Protopic®) 및 피메크롤리무스 크림(Elidel®)), 탈리도미드(Thalomid®), 비스테로이드성 항염증제(NSAID; 예를 들어, 이부프로펜 및 나프록센), 항말라리아제(예를 들어, 하이드록사이클로로퀸 (Plaquenil)), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손) 및 면역조절제(예를 들어, 에보브루티닙, 이베르도미드, 보클로스포린, 세네리모드, 아자티오프린(Imuran®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®, Endoxan®) 및 사이클로스포린(Neoral, Sandimmune®, Gengraf®), 및 미코페놀레이트 모페틸) 바리시티닙, 이구라티모드, 필로고티닙, GS-9876, 라파마이신, 및 PF-06650833), 및 생물학적 제제(예를 들어, 벨리무맙(Benlysta®), 아니프롤루맙, 프레잘루맙, MEDI0700, 오비누투주맙, 보바릴리주맙, 룰리주맙, 아타시셉트, PF-06823859, 및 루피조르, 리툭시맙, BT063, BI655064, BIIB059, 알데스류킨(Proleukin®), 다피롤리주맙, 에드라티드, IFN-α-키노이드, OMS721, RC18, RSLV-132, 테랄리주맙, XmAb5871, 및 우스테키누맙(Stelara®))을 포함한다. 예를 들어, 전신 홍반성 루푸스에 대한 비제한적 치료는비스테로이드성 항염증제(NSAID; 예를 들어, 이부프로펜 및 나프록센), 항말라리아제(예를 들어, 하이드록사이클로로퀸(Plaquenil)), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손) 및 면역조절제(예를 들어, 이베르도미드, 보클로스포린, 아자티오프린(Imuran®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®, Endoxan®) 및 사이클로스포린(Neoral, Sandimmune®, Gengraf®), 및 미코페놀레이트 모페틸, 바리시티닙, 필로고티닙, 및 PF-06650833), 및 생물학적 제제(예를 들어, 벨리무맙(Benlysta®), 아니프롤루맙, 프레잘루맙, ME디0700, 보바릴리주맙, 룰리주맙, 아타시셉트, PF-06823859, 루피조르, 리툭시맙, BT063, BI655064, BIIB059, 알데스류킨(Proleukin®), 다피롤리주맙, 에드라티드, IFN-α-키노이드, RC18, RSLV-132, 테랄리주맙, XmAb5871, 및 우스테키누맙(Stelara®))을 포함한다. 또 다른 예로서, 피부 루푸스에 대한 치료의 비제한적 예는 스테로이드, 면역조절제(예를 들어, 타크롤리무스 연고(Protopic®) 및 피메크롤리무스 크림(Elidel®)), GS-9876, 필로고티닙, 및 탈리도미드(Thalomid®)를 포함한다. 약물 유발성 및/또는 신생아 루푸스 치료를 위한 제제 및 요법이 또한 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 IBD 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 6-메르캅토퓨린, AbGn-168H, ABX464, ABT-494, 아달리무맙, AJM300, 알리카포센, AMG139, 안루킨주맙, 아프레밀라스트, ATR-107(PF0530900), 자가 CD34-선택 말초 혈액 줄기 세포 이식, 아자티오프린, 베르틸리무맙, BI 655066, BMS-936557, 세르톨리주맙 페골(Cimzia®), 코비톨리모드, 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손), CP-690,550, CT-P13, 사이클로스포린, DIMS0150, E6007, E6011, 에스트라시모드, 에트롤리주맙, 대변 미생물 이식, 필고티닙, 핀골리모드, 피라테그라스트(SB-683699) (구 T-0047), GED0301, GLPG0634, GLPG0974, 구셀쿠맙, 골리무맙, GSK1399686, HMPL-004 (안드로그라피스 파니쿨라타(Andrographis paniculata) 추출물), IMU-838, 인플릭시맙, 인터루킨 2 (IL-2), 야누스 카이네이스(JAK) 억제제, 라퀴니모드, 마시티닙(AB1010), 매트릭스 메탈로프로테네이스 9(MMP 9) 억제제(예를 들어, GS-5745), MEDI2070, 메살라민, 메토트렉세이트, 미리키주맙(LY3074828), 나탈리주맙, NNC 0142-0000-0002, NNC0114-0006, 오자니모드, 페피시티닙(JNJ-54781532), PF-00547659, PF-04236921, PF-06687234, QAX576, RHB-104, 리팍시민, 리산키주맙, RPC1063, SB012, SHP647, 설파살라진, TD-1473, 탈리도미드, 틸드라키주맙(MK 3222), TJ301, TNF-Kinoid®, 토파시티닙, 트랄로키누맙, TRK-170, 우파다시티닙, 우스테키누맙, UTTR1147A, V565, 바텔리주맙, VB-201, 베돌리주맙, 및 비도플루디무스를 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 과민성 장 증후군 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 알로세트론, 담즙산 격리제(예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람), 클로라이드 채널 활성화제(예를 들어, 루비프로스톤), 코팅된 페퍼민트 오일 캡슐, 데시프라민, 디사이클로민, 에바스틴, 엘룩사돌린, 파네소이드 X 수용체 작용제(예를 들어, 오베티콜산), 대변 미생물군 이식, 플루옥세틴, 가바펜틴, 구아닐레이트 사이클라제-C 작용제(예를 들어, 리나클로티드, 플레카나티드), 이보두탄트, 이미프라민, JCM-16021, 로페라미드, 루비프로스톤, 노르트립틸린, 온단세트론, 아편유사제, 파록세틴, 피나베륨, 폴리에틸렌 글리콜, 프레가발린, 프로바이오틱스, 라모세트론, 리팍시민, 및 탄파노르를 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 피부경화증 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 비스테로이드성 항염증제(NSAID; 예를 들어, 이부프로펜 및 나프록센), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 면역조절제(예를 들어, 아자티오프린, 메토트렉세이트(Trexall®, Otrexup®, Rasuvo®Rheumatrex®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®, Endoxan®), 및 사이클로스포린(Neoral®, Sandimmune®, Gengraf®), 항흉선세포 글로불린, 미코페놀레이트 모페틸, 정맥 면역글로불린, 리툭시맙, 시롤리무스, 및 알레파셉트), 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 니페디핀), 알파 차단제, 세로토닌 수용체 길항제, 안지오텐신 II 수용체 억제제, 스타틴, 국소 니트레이트, 일로프로스트, 포스포디에스터레이스 5 억제제(예를 들어, 실데나필), 보센탄, 테트라사이클린 항생제, 엔도텔린 수용체 길항제, 프로스타노이드, 및 티로신 카이네이스 억제제(예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙 및 다사티닙)을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 크론병(CD) 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 아달리무맙, 자가 CD34-선택 말초 혈액 줄기 세포 이식, 6-메르캅토퓨린, 아자티오프린, 세르톨리주맙 페골(Cimzia®코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 에트롤리주맙, E6011, 대변 미생물 이식, 필고티닙, 구셀쿠맙, 인플릭시맙, IL-2, JAK 억제제, 매트릭스 메탈로프로테네이스 9(MMP 9) 억제제(예를 들어, GS-5745), MEDI2070, 메살라민, 메토트렉세이트, 나탈리주맙, 오자니모드, RHB-104, 리팍시민, 리산키주맙, SHP647, 설파살라진, 탈리도미드, 우파다시티닙, V565, 및 베돌리주맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 UC 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 AbGn-168H, ABT-494, ABX464, 아프레밀라스트, PF-00547659, PF-06687234, 6-메르캅토퓨린, 아달리무맙, 아자티오프린, 베르틸리무맙, 브라지쿠맙(MEDI2070), 코비톨리모드, 세르톨리주맙 페골(Cimzia®CP-690,550, 코르티코스테로이드(예를 들어, 멀티맥스 부데소니드, 메틸프레드니솔론), 사이클로스포린, E6007, 에스트라시모드, 에트롤리주맙, 대변 미생물 이식, 필고티닙, 구셀쿠맙, 골리무맙, IL-2, IMU-838, 인플릭시맙, 매트릭스 메탈로프로테네이스 9(MMP9) 억제제(예를 들어, GS-5745), 메살라민, 메살라민, 미리키주맙(LY3074828), RPC1063, 리산키주맙(BI 6555066), SHP647, 설파살라진, TD-1473, TJ301, 틸드라키주맙(MK 3222), 토파시티닙, 토파시티닙, 우스테키누맙, UTTR1147A, 및 베돌리주맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 자가면역 결장염 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적인 예는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 디페녹실레이트/아트로핀, 인플릭시맙, 로페라미드, 메살라민, TIP60 억제제(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0202848 참조) 및 베돌리주맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 의인성 자가면역 결장염 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적인 예는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 디페녹실레이트/아트로핀, 인플릭시맙, 로페라미드, TIP60 억제제(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0202848 참조) 및 베돌리주맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 하나 이상의 화학요법제에 의해 유발된 결장염 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적인 예는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 디페녹실레이트/아트로핀, 인플릭시맙, 로페라미드, 메살라민, TIP60 억제제(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0202848 참조) 및 베돌리주맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 입양 세포 요법을 사용한 치료에 의해 유발된 결장염 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적인 예는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 디페녹실레이트/아트로핀, 인플릭시맙, 로페라미드, TIP60 억제제(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0202848 참조) 및 베돌리주맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 하나 이상의 동종면역 질환과 관련된 결장염 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 설파살라진, 및 에이코펜탄산을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 방사선 장염 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 테두글루티드, 아미포스틴, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제(예를 들어, 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 및 트란돌라프릴), 프로바이오틱스, 셀레늄 보충제, 스타틴(예를 들어, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 및 피타바스타틴), 수크랄페이트, 및 비타민 E를 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 교원성 결장염 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 6-메르캅토퓨린, 아자타이오프린, 비스무트 서브살리케이트, 보스웰리아 세라타(Boswellia serrata) 추출물, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 로페라미드, 메살라민, 메토트렉세이트, 프로바이오틱스, 및 설파살라진을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 림프구성 결장염 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 6-메르캅토퓨린, 아자티오프린, 비스무트 서브살리실레이트, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 로페라미드, 메살라민, 메토트렉세이트, 및 설파살라진을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 현미경적 결장염 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 6-메르캅토퓨린, 아자티오프린, 비스무트 서브살리실레이트, 보스웰리아 세라타(Boswellia serrata) 추출물, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 대변 미생물 이식, 로페라미드, 메살라민, 메토트렉세이트, 프로바이오틱스, 및 설파살라진을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 동종면역 질환 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 자궁내 혈소판 수혈, 정맥내 면역글로빈, 모체 스테로이드, 아바타셉트, 알렘투주맙, 알파1-항트립신, AMG592, 항흉선세포 글로불린, 바르시티닙, 바실릭시맙, 보르테조밉, 브렌툭시맙, 칸나비디올, 코르티코스테로이드(예를 들어, 메틸프레드니손, 프레드니손), 사이클로스포린, 다실주맙, 데프리브로티드, 데닐류킨 디피톡스, 글라스데깁, 이브루티닙, IL-2, 인플릭시맙, 이타시티닙, LBH589, 마라비록, 미코페놀레이트 모페틸, 나탈리주맙, 네이훌리주맙, 펜토스타틴, 페보네디스타트, 광생물조절, 광분반술, 룩소리티닙, 시롤리무스, 소니데깁, 타크롤리무스, 토실리주맙, 및 비스모데깁을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 다발성 경화증(MS) 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 알렘투주맙(Lemtrada®ALKS 8700, 아밀로라이드, ATX-MS-1467, 아자티오프린, 바클로펜(Lioresal®베타 인터페론(예를 들어, IFN-β-1a, IFN-β-1b), 클라드리빈, 코르티코스테로이드(예를 들어, 메틸프레드니솔론), 다클리주맙, 디메틸 푸마레이트(Tecfidera®핀골리모드(Gilenya®플루옥세틴, 글라티라머 아세테이트(Copaxone®), 하이드록시클로로퀸, 이부딜라스트, 이데베논, 라퀴니모드, 리포산, 로사르탄, 마시티닙, MD1003(비오틴), 미톡산트론, 몬텔루카스트, 나탈리주맙 (Tysabri®NeuroVaxTM, 오크렐리주맙, 오파투무맙, 피오글리타존, 및 RPC1063을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 이식편대숙주 질환 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 아바타셉트, 알렘투주맙, 알파1-항트립신, AMG592, 항흉선세포 글로불린, 바르시티닙, 바실릭시맙, 보르테조밉, 브렌툭시맙, 칸나비디올, 코르티코스테로이드(예를 들어, 메틸프레드니손, 프레드니손), 사이클로스포린, 다실주맙, 데프리브로티드, 데닐류킨 디피톡스, 글라스데깁, 이브루티닙, IL-2, 이마티닙, 인플릭시맙, 이타시티닙, LBH589, 마라비록, 미코페놀레이트 모페틸, 나탈리주맙, 네이훌리주맙, 펜토스타틴, 페보네디스타트, 광생물조절, 광분반술, 룩소리티닙, 시롤리무스, 소니데깁, 타크롤리무스, 토실리주맙, 및 비스모데깁을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 급성 이식편대숙주 질환 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 알렘투주맙, 알파-1 항트립신, 항흉선세포 글로불린, 바실릭시맙, 브렌툭시맙, 코르티코스테로이드(예를 들어, 메틸프레드니손, 프레드니손), 사이클로스포린, 다실주맙, 데프리브로티드, 데닐류킨 디피톡스, 이브루티닙, 인플릭시맙, 이타시티닙, LBH589, 미코페놀레이트 모페틸, 나탈리주맙, 네이훌리주맙, 펜토스타틴, 광분반술, 룩소리티닙, 시롤리무스, 타크롤리무스, 및 토실리주맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 만성 이식편대숙주 질환 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 아바타셉트, 알렘투주맙, AMG592, 항흉선세포 글로불린, 바실릭시맙, 보르테조밉, 코르티코스테로이드(예를 들어, 메틸프레드니손, 프레드니손), 사이클로스포린, 다실주맙, 데닐류킨 디피톡스, 글라스데깁, 이브루티닙, IL-2, 이마티닙, 인플릭시맙, 미코페놀레이트 모페틸, 펜토스타틴, 광생물조절, 광분반술, 룩소리티닙, 시롤리무스, 소니데깁, 타크롤리무스, 토실리주맙, 및 비스모데깁을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 복강 질환 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 AMG 714, AMY01, 아스페르길루스 니게르(Aspergillus niger) 프롤릴 엔도프로테아제, BL-7010, CALY-002, GBR 830, Hu-Mik-베타-1, IMGX003, 쿠마맥스, 라라조티드 아세테이트, Nexvan2®췌장리파제, TIMP-GLIA, 베돌리주맙, 및 ZED1227을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 건선 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 국소 코르티코스테로이드, 국소 크리사보롤/AN2728, 국소 SNA-120, 국소 SAN021, 국소 타피나로프, 국소 토카피닙, 국소 IDP-118, 국소 M518101, 국소 칼시포트리엔 및 베타메타손 디프로피오네이트(예를 들어, MC2-01 크림 및 Taclonex®), 국소 P-3073, 국소 LEO 90100(Enstilar®), 국소 베타메타손 디프로프리에이트(Sernivo®), 할로베타솔 프로피오네이트(Ultravate®), 비타민 D 유사체(예를 들어, 칼시포트리엔(Dovonex®) 및 칼시트리올(Vectical®)), 안트랄린(예를 들어, Dritho-scalp® 및 Dritho-creme®), 국소 레티노이드(예를 들어, 타자로텐(예를 들어, Tazorac® 및 Avage®)), 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 타크롤리무스 (Prograf®) 및 피메크롤리무스(Elidel®)), 살리실산, 콜타르, 보습제, 광요법(예를 들어, 햇빛 노출, UVB 광요법, 협대역 UVB 광요법, Goeckerman 요법, 소랄렌과 자외선 A (PUVA) 요법, 및 엑시머 레이저), 레티노이드(예를 들어, 아시트레틴(Soriatane®)), 메토트렉세이트(Trexall®, Otrexup®, Rasuvo®, Rheumatrex®), Apo805K1, 바리시티닙, FP187, KD025, 프루리솔, VTP-43742, XP23829, ZPL-389, CF101(피클리데노손), LAS41008, VPD-737(세를로피탄트), 우파다시티닙(ABT-494), 아프르밀라스트, 토파시티빈, 사이클로스포린(Neoral®, Sandimmune®, Gengraf®), 생물학적 제제(예를 들어, 에타너셉트(Enbrel®), 엔타더셉트-szzs(Elrezi®), 인플릭시맙(Remicade®), 아달리무맙(Humira®), 아달리무맙-adbm(Cyltezo®), 우스테키누맙(Stelara®), 골리무맙(Simponi®), 아프레밀라스트(Otezla®), 세쿠키누맙(Cosentyx®), 세르톨릭수맙 페골, 세쿠키누맙, 틸드라키주맙-asmn, 인플릭시맙-dyyb, 아바타셉트, 익세키주맙(Taltz®), ABP 710, BCD-057, BI695501, 비메키주맙(UCB4940), CHS-1420, GP2017, 구셀쿠맙(CNTO 1959), HD203, M923, MSB11022, 미리키주맙(LY3074828), PF-06410293, PF-06438179, 리산키주맙(BI655066), SB2, SB4, SB5, siliq(브로달루맙), 나릴루맙(MT203, 틸드라키주맙(MK-3222), 및 익세키주맙(Taltz®)), 티오구아닌, 및 하이드록시우레아(예를 들어, Droxia® 및 Hydrea®)를 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 피부 T-세포 림프종 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 광요법(예를 들어, 햇빛 노출, UVB 광요법, 협대역 UVB 광요법, Goeckerman 요법, 소랄렌과 자외선 A(PUVA) 요법, 및 엑시머 레이저), 체외 광분반술, 방사선 요법(예를 들어, 스팟 방사선 및 전체 스킨 바디 전자 빔 요법), 줄기 세포 이식, 코르티코스테로이드, 이미퀴모드, 벡사로텐 겔, 국소 비스-클로로에틸-니트로우레아, 메클로르에타민 겔, 보리노스타트(Zolinza®), 로미뎁신(Istodax®), 프랄라트렉세이트(Folotyn®) 생물학적 제제(예를 들어, 알렘투주맙(Campath®), 브렌툭시맙 베도틴(SGN-35), 모가물리주맙, 및 IPH4102)을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 포도막염 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 포도막염 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 코르티코스테로이드(예를 들어, 유리체내 트리암시놀론 아세토니드 주사용 현탁액), 항생제, 항바이러스제(예를 들어, 사이클로비르), 덱사메타손, 면역조절제(예를 들어, 타크롤리무스, 레플루노미드, 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®, Endoxan®), 및 사이클로스포린(Neoral®, Sandimmune®, Gengraf®), 클로람부실, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 및 미코페놀레이트 모페틸), 생물학적 제제(예를 들어, 인플릭시맙(Remicade®), 아달리무맙(Humira®), 에타너셉트(Enbrel®), 골리무맙(Simponi®), 세르톨리주맙(Cimzia®), 툭시맙 (Rituxan®), 아바타셉트(Orencia®), 바실릭시맙(Simulect®), 아나킨라(Kineret®), 카나키누맙(Ilaris®), 게보킥수맙(XOMA052), 실리주맙 (Actemra®), 알렘투주맙(Campath®), 아팔리주맙(Raptiva®), LFG316, 시롤리무스(Santen®), 아바타셉트, 사리루맙(Kevzara®), 및 다클리주맙(Zenapax®)), 세포독성 약물, 외과적 임플란트(예를 들어, 플루오시놀론 삽입물), 및 유리체절제술을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 점막염 치료를 위한 제제/요법으로부터 선택된다. 비제한적 예는 AG013, SGX942(두스퀘티드), 아미포스틴(Ethyol®), 냉동요법, 세파콜 로젠지, 캡사이신 로젠지, 점막접착제(예를 들어, MuGard®) 경구 디펜하이드라민(예를 들어, Benadry® 엘릭시르), 경구 생체접착제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈-소듐 하이알루로네이트 겔(Gelclair®)), 경구 윤활제(예를 들어, 경구 Balance®), 카포솔, 마모밀라 레쿠티타 구강청결제, 식용 포도 식물 엑소좀, 소독 구강청결제(예를 들어, 클로르헥시딘 글루코네이트(예를 들어, Peridex® 또는 Periogard®), 국소 통증 완화제(예를 들어, 리도카인, 벤조카인, 디클로닌 하이드로클로라이드, 자일로카인(예를 들어, 점성 자일로카인 2%), 및 Ulcerease®(0.6% 페놀)), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 진통제(예를 들어, 이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜, 및 아편유사제), GC4419, 팔리페민(각질세포 성장 인자; Kepivance®), ATL-104, 클로니딘 라우리아드, IZN-6N4, SGX942, 레바미피드, 레피데르민, 가용성 β-1,3/1,6 글루칸, P276, LP-0004-09, CR-3294, ALD-518, IZN-6N4, 퀘르세틴, 백시늄 미르틸루스 추출물, 마클레아야 코르다타 알칼로이드 및 에키나세아 안구스티폴리아 추출물을 포함하는 과립(예를 들어, SAMITAL®), 및 위장 칵테일(알루미늄 하이드록사이드 및 마그네슘 하이드록사이드(예를 들어, Maalox)와 같은 산 감소제, 항진균제(예를 들어, 니스타틴), 및 진통제(예를 들어, 허리케인 리퀴드))를 포함한다. 예를 들어, 구강 점막염 치료의 비제한적 예는 AG013, 아미포스틴(Ethyol®), 냉동요법, 세파콜 로젠지, 점막접착제(예를 들어, MuGard®) 경구 디펜하이드라민(예를 들어, Benadry® 엘릭시르), 경구 생체접착제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈-소듐 하이알루로네이트 겔(Gelclair®)), 경구 윤활제(예를 들어, 경구 Balance®), 카포솔, 카모밀라 레쿠티타 구강청결제, 식용 포도 식물 엑소좀, 소독 구강청결제(예를 들어, 클로르헥시딘 글루코네이트 (예를 들어, Peridex® 또는 Periogard®), 국소 통증 완화제(예를 들어, 리도카인, 벤조카인, 디클로닌 하이드로클로라이드, 자일로카인(예를 들어, 점성 자일로카인2%), 및 Ulcerease® (0.6% 페놀)), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 진통제(예를 들어, 이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜, 및 아편유사제), GC4419, 팔리페민(각질세포 성장 인자; Kepivance®), ATL-104, 클로니딘 라우리아드, IZN-6N4, SGX942, 레바미피드, 네피데르민, 가용성 β-1,3/1,6 글루칸, P276, LP-0004-09, CR-3294, ALD-518, IZN-6N4, 퀘르세틴, 및 위장 칵테일(알루미늄 하이드록사이드 및 마그네슘 하이드록사이드(예를 들어, Maalox)와 같은 산 감소제, 항진균제(예를 들어, 니스타틴), 및 진통제(예를 들어, 허리케인 리퀴드))를 포함한다. 또 다른 예로서, 식도 점막염 치료의 비제한적 예는 자일로카인(예를 들어, 겔 점성 자일로카인 2%)을 포함한다. 또 다른 예로서, 장 점막염에 대한 치료, 장 점막염을 조정하기 위한 치료, 및 장 점막염 징후 및 증상에 대한 치료는 위장 칵테일(산 감소제, 예컨대 알루미늄 하이드록사이드 및 마그네슘 하이드록사이드 (예를 들어, Maalox), 항진균제(예를 들어, 니스타틴), 및 진통제(예를 들어, 허리케인 리퀴드))를 포함한다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 화학요법 면역조절제, 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제이며, 이는 본원의 어디에서나 정의될 수 있다. 다른 구체예에서, 제2 치료제 또는 요법은 GI 관에서 국소적으로 작용하는 하나 이상의 항염증제 또는 면역조절제이다. 다른 구체예에서, 제2 치료제 또는 요법 5-ASA (및 관련 전달 시스템), 항-SMAD7 안티센스, 경구 제형화된 항-TNF, 항-인테그린, 설파살라진, 발살라자이드, 스테로이드, 아자티오프린, 및 메토트렉세이트이다. 추가의 구체예에서, 제2 치료제 또는 요법은 방사선 또는 수술이다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 백금, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리클라틴, 메클로르에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 에토포시드 및 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 5-플루오로우라실, 류코보린, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 탁산, 류코보린, 미토마이신 C, 테가푸르-우라실, 이다루비신, 플루다라빈, 미톡산트론, 이포스파미드 및 독소루비신이다. 추가 제제는 라파마이신, 에베롤리무스, 템시롤리무스 및 데포롤리무스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 mTOR의 억제제(라파마이신의 포유동물 표적)를 포함한다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 상기 기재된 것들로부터 선택될 수 있다 (전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 7,927,613 참조).
특정 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 WO 2004/006906; WO 2006/120178; US 2009/0062396; WO 2012/143377; WO 2012/068274; 미국 특허 7,132,546; 미국 특허 7,989,498; 및 미국 특허 8,263,857 중 임의의 하나 이상에 일반적으로, 하위 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물로부터 선택될 수 있고; 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 나타족사니드, 클로산텔, 피르비늄 파모에이트, 및 살리노마이신으로부터 선택된 구충제일 수 있다. 예를 들어, Senkowski, W., et al., Mol. Cancer Ther. 2015, 14, 1504를 참조하라.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 (예를 들어, 생검, 내시경검사, 또는 당업계에 공지된 다른 통상적인 방법을 통해) 이러한 치료가 필요한 대상(예를 들어, 환자)을 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화학적 개체, 방법, 및 조성물은 특정 치료 저항성 환자 집단, 예를 들어 항-TNF알파 요법(예를 들어, 휴미라, 엔브렐, 레미케이드, 심지아, 심포니, 엔브렐, 잔틴 유도체, 예를 들어, 펜톡시필린 및 부프로피온; (R)-DOI, TCB-2, LSD 및 LA-SS-Az)을 사용하는 치료에 반응이 없거나 내성인 집단에 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 환자는 항-TNF알파 요법(예를 들어, 휴미라, 엔브렐, 레미케이드, 심지아, 심포니, 엔브렐, 잔틴 유도체, 예를 들어, 펜톡시필린 및 부프로피온; (R)-DOI, TCB-2, LSD 및 LA-SS-Az)을 사용하여 처리를 겪는 중 및/또는 겪었다.
본 발명을 추가로 설명하기 위해 하기 실시예가 포함된다. 물론, 실시예가 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 청구범위의 범위 내에서 이러한 실시예의 변형은 당업자의 이해 범위 내에 있고 본원에 기재되고 청구된 바와 같이 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다. 독자는 본 개시내용 및 당해 기술로 무장한 당업자가 완전한 실시예 없이 본 발명을 준비하고 사용할 수 있음을 인식할 것이다.
실시예
실시예 1. 결장 노출 수준에 대한 입자 크기의 영향
실험은 (1) 약 30 마이크로미터의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 밀링되지 않은 니클로사미드 API 및 (2) 약 5 마이크로미터의 감소된 입자 크기를 갖는 제트 밀링된(미세화된, 이하 "밀링된"으로 지칭됨) 니클로사미드로 수행되었다. 이러한 니클로사미드의 제제는 현탁액으로 제형화되었다. 토끼는 지정된 용량 수준에서 단일 용량의 이러한 니클로사미드 현탁액으로 처리되었다. 투여 후, 혈액 샘플 및 직장 점막 샘플을 지시된 시점에 수득했다.
결과의 요약:
밀링되지 않은 니클로사미드(7.5 mg)의 직장 투여는 투여 후 1 시간에 3.93 ng/ml(표준편차 1.37)의 혈장 농도와 비교하여 22.55 ng/ml(표준편차 14.49)의 평균 결장 조직 니클로사미드 농도를 야기한다. 이 차이는 니클로사미드의 결장 조직 농도가 1 시간에 혈장 농도의 5 배 이상임을 의미한다.
밀링된 니클로사미드(7.5 mg)의 직장 투여는 이 실험에서 니클로사미드의 최대 혈장 농도가 측정되는 시점인 1 시간에 6.576(표준편차 4.50)의 니클로사미드의 혈장 농도와 비교하여 5030 ng/ml(표준편차 367)의 평균 결장 조직 니클로사미드 농도를 야기한다. 이 차이는 니클로사미드의 결장 조직 농도가 최대 측정 혈장 농도보다 750 배 이상 높음을 의미한다.
밀링된 니클로사미드(22.5 mg)의 직장 투여는 이 실험에서 니클로사미드의 최대 혈장 농도가 측정되는 시점인 1 시간에 20.24(표준편차 21.00)의 니콜로사미드의 혈장 농도와 비교하여 6090 ng/ml (표준편차 2828)의 평균 결장 조직 니클로사미드 농도를 야기한다. 이 차이는 니클로사미드의 결장 조직 농도가 최대 측정 혈장 농도보다 300 배 이상 높음을 의미한다.
밀링된 니클로사미드(7.5 mg)의 직장 투여는 투여 후 1 시간에 22.55 ng/ml(표준편차 14.49)의 평균 직장 농도를 야기하는 밀링되지 않은 니클로사미드와 비교하여 5030 ng/ml(표준편차 367)의 평균 결장 조직 니클로사미드 농도를 야기한다. 이러한 차이는 밀링된 물질로 제형화된 니클로사미드의 결장 조직 농도는 밀링되지 않은 물질로 제형화된 니클로사미드의 결장 조직 농도보다 200-배 더 큼을 의미한다.
본 발명의 다수의 구체예가 설명되었다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 다른 구체예가 다음 청구항의 범위 내에 있다.

Claims (222)

  1. 고순도 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 다음 화학식을 갖는 화합물:
    (니클로사미드).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 99.5% 초과의 화학적 순도를 갖는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 99.7% 초과의 화학적 순도를 갖는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 99.8% 초과의 화학적 순도를 갖는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 45 ppm 미만의 5-클로로-살리실산을 갖는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 30 ppm 미만의 5-클로로-살리실산을 갖는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 50 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 10 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 45 ppm 미만의 5-클로로-살리실산 및 약 50 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는 화합물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 30 ppm 미만의 5-클로로-살리실산 및 약 10 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.05% 미만 물을 갖는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물에는 수화된 니클로사미드 고체 형태가 실질적으로 없는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 무수 니클로사미드인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 결정질인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 감소된 입자 크기 범위를 갖는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위를 갖는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 20 μm의 입자 크기 범위를 갖는 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 10 μm의 입자 크기 범위를 갖는 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 15.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 화합물.
  22. 제1항 내지 제18항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 화합물.
  23. 제1항 내지 제18항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 화합물.
  24. 제1항 내지 제18항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 1.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.5 μm 내지 약 6.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 2.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 화합물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 2.5 μm 내지 약 3.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 화합물.
  32. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  33. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  34. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  35. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  36. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  37. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  38. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  39. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  40. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  41. 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 2.5 μm 내지 약 3.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 화합물.
  42. 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 2.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 화합물.
  43. 제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 99.5% 초과의 화학적 순도; 또는 약 99.7% 초과의 화학적 순도; 또는 약 99.8% 초과의 화학적 순도를 갖는 화합물.
  44. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 45 ppm 미만의 5-클로로-살리실산; 또는 약 30 ppm 미만의 5-클로로-살리실산을 갖는 화합물.
  45. 제32항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 50 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린; 또는 약 10 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는 화합물.
  46. 제32항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 45 ppm 미만의 5-클로로-살리실산 및 약 50 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린; 또는 약 30 ppm 미만의 5-클로로-살리실산 및 약 10 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는 화합물.
  47. 제32항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.05% 미만 물을 갖는 화합물.
  48. 제32항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물에는 수화된 니클로사미드 고체 형태가 실질적으로 없는 화합물.
  49. 제32항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 무수 니클로사미드인 화합물.
  50. 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 결정질인 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 5 m2/g 내지 약 10 m2/g의 비표면적을 갖는 화합물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 니클로사미드 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물로서, 조성물은 경구 투여에 적합한 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 더 높은 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성하는 조성물.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 200 배 더 높은 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성하는 조성물.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 300 배 더 높은 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성하는 조성물.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 500 배 더 높은 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성하는 조성물.
  57. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 700 배 더 높은 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성하는 조성물.
  58. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도는 제2 니클로사미드 화합물을 포함하는 제2 조성물의 단일 용량의 경구 투여에 의해 생성된 국소 농도보다 더 높고, 제2 니클로사미드 화합물은 니클로사미드 화합물보다 더 큰 입자 크기를 갖는 조성물.
  59. 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도는 제2 니클로사미드 화합물을 포함하는 제2 조성물의 단일 용량의 경구 투여에 의해 생성된 국소 농도보다 적어도 약 100 배 더 높고, 제2 니클로사미드 화합물은 니클로사미드 화합물보다 더 큰 입자 크기를 갖는 조성물.
  60. 제52항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도는 제2 니클로사미드 화합물을 포함하는 제2 조성물의 단일 용량의 경구 투여에 의해 생성된 국소 농도보다 적어도 약 100 배 더 높고, 제2 니클로사미드 화합물은 니클로사미드 화합물보다 더 큰 입자 크기를 갖는 조성물.
  61. 제52항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 니클로사미드 화합물은 약 25.0 μm 내지 약 65.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 조성물.
  62. 제52항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 니클로사미드 화합물은 약 4.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 조성물.
  63. 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 투여형(예를 들어, 단위 투여형)으로서, 투여형은 경구 투여에 적합한 투여형.
  64. 제63항에 있어서, 상행 결장으로의 화합물의 전달을 위해 투여형을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 투여형.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 횡행 결장으로의 화합물의 전달을 위해 투여형을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 투여형.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 원위 결장으로의 화합물의 전달을 위해 투여형을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 투여형.
  67. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 소장으로의 화합물의 전달을 위해 투여형을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 투여형.
  68. 감소된 입자 크기를 갖는 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  69. 제68항에 있어서, 화합물은 다음 화학식을 갖는 화합물:
    (니클로사미드).
  70. 제68항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위를 갖는 화합물.
  71. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 20 μm의 입자 크기 범위를 갖는 화합물.
  72. 제68항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 10 μm의 입자 크기 범위를 갖는 화합물.
  73. 제68항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 15.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 화합물.
  74. 제68항 내지 제69항 및 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 화합물.
  75. 제68항 내지 제69항, 제73항 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 화합물.
  76. 제68항 내지 제69항 및 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 화합물.
  77. 제68항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 1.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  78. 제68항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  79. 제68항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  80. 제68항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 0.5 μm 내지 약 6.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 화합물.
  81. 제68항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 화합물.
  82. 제68항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 2.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 화합물.
  83. 제68항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 2.5 μm 내지 약 3.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 화합물.
  84. 제68항 또는 제69항에 있어서, 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  85. 제68항 또는 제69항에 있어서, 화합물은 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  86. 제68항 또는 제69항에 있어서, 화합물은 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  87. 제68항 또는 제69항에 있어서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  88. 제68항 또는 제69항에 있어서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  89. 제68항 또는 제69항에 있어서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  90. 제68항 또는 제69항에 있어서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  91. 제68항 또는 제69항에 있어서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  92. 제68항 또는 제69항에 있어서, 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도, 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 화합물.
  93. 제84항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 2.5 μm 내지 약 3.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖거나; 화합물은 약 1.0 μm 내지 약 2.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 화합물.
  94. 제68항 내지 제94항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 투여형.
  95. 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 공형성체를 포함하는 공결정.
  96. 제95항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 다음 화학식을 갖는 공결정:
    (니클로사미드).
  97. 제95항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 스핑고신 1-포스페이트(S1P) 수용체 조절제; 스테로이드성 항염증제; 비스테로이드성 항염증제; 수용체-상호작용 단백질 카이네이스 1(RIPK1) 억제제; EP4 조절제; 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR4, TLR9) 조절제; 야누스 카이네이스(JAK) 억제제; 란티오닌 합성효소 C-유사 2(LANCL2) 조절제; 포스파티딜콜린; 인테그린(예를 들어, α4 인테그린) 조절제; Smad7 조절제; 포스포디에스터레이스 4(PDE4) 조절제; 종양 진행 유전자좌 2(TPL2) 억제제; 티로신 카이네이스 2(TYK2) 억제제; 및 TEC 카이네이스 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 공결정.
  98. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 스핑고신 1-포스페이트(S1P) 수용체 조절제인 공결정.
  99. 제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 에스트라시모드 또는 오자니모드인 공결정.
  100. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 스테로이드성 항염증제인 공결정.
  101. 제95항 내지 제97항 및 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 베클로메타손 17 또는 부데소니드인 공결정.
  102. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 5-ASA와 같은 비스테로이드성 항염증제인 공결정.
  103. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 GSK2982772와 같은 수용체-상호작용 단백질 카이네이스 1(RIPK1) 억제제인 공결정.
  104. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 KAG-308과 같은 EP4 조절제인 공결정.
  105. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR4, TLR9) 조절제인 공결정.
  106. 제95항 내지 제97항 및 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 JKB-122와 같은 TLR4 조절제인 공결정.
  107. 제95항 내지 제97항 및 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 코비톨리모드와 같은 TLR9 조절제인 공결정.
  108. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 야누스 카이네이스(JAK) 억제제인 공결정.
  109. 제95항 내지 제97항 및 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 TD-1473, 토파시티닙, 우파다시티닙, 필고티닙, PF-06651600, 및 PF-06700841로 이루어진 군으로부터 선택되는 공결정.
  110. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 BT-11과 같은 란티오닌 합성효소 C-유사 2(LANCL2) 조절제인 공결정.
  111. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 LT-02와 같은 포스파티딜콜린인 공결정.
  112. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 인테그린 조절제인 공결정.
  113. 제95항 내지 제97항 및 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 AJM-300(카로테그라스트)과 같은 α4 인테그린 조절제인 공결정.
  114. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 몽게르센과 같은 Smad7 안티센스 올리고뉴클레오타이드인 공결정.
  115. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 아프레밀라스트와 같은 포스포디에스터레이스 4(PDE4) 조절제인 공결정.
  116. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 GS-4875와 같은 종양 진행 유전자좌 2(TPL2) 억제제인 공결정.
  117. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 티로신 카이네이스 2(TYK2) 억제제인 공결정.
  118. 제95항 내지 제97항 및 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 BMS-986165, PF-06700841, 또는 PF-06826647인 공결정.
  119. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 공형성체는 PF-06651600과 같은 TEC 카이네이스 억제제인 공결정.
  120. 제95항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖는 공결정.
  121. 제95항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 99.5% 초과의 화학적 순도를 갖는 공결정.
  122. 제95항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 99.7% 초과의 화학적 순도를 갖는 공결정.
  123. 제95항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 99.8% 초과의 화학적 순도를 갖는 공결정.
  124. 제95항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 45 ppm 미만의 5-클로로-살리실산을 갖는 공결정.
  125. 제95항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 30 ppm 미만의 5-클로로-살리실산을 갖는 공결정.
  126. 제95항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 50 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는 공결정.
  127. 제95항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 10 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는 공결정.
  128. 제95항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 45 ppm 미만의 5-클로로-살리실산 및 약 50 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는 공결정.
  129. 제95항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 30 ppm 미만의 5-클로로-살리실산 및 약 10 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는 공결정.
  130. 제95항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 0.05% 미만 물을 갖는 공결정.
  131. 제95항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물에는 수화된 니클로사미드 고체 형태가 실질적으로 없는 공결정.
  132. 제95항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 무수 니클로사미드인 공결정.
  133. 제95항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 결정질인 공결정.
  134. 제95항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 감소된 입자 크기 범위를 갖는 공결정.
  135. 제95항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위를 갖는 공결정.
  136. 제95항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 20 μm의 입자 크기 범위를 갖는 공결정.
  137. 제95항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 10 μm의 입자 크기 범위를 갖는 공결정.
  138. 제95항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 15.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 공결정.
  139. 제95항 내지 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 공결정.
  140. 제95항 내지 제135항 및 제138항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 공결정.
  141. 제95항 내지 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 공결정.
  142. 제95항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 1.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 공결정.
  143. 제95항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 공결정.
  144. 제95항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 공결정.
  145. 제95항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 0.5 μm 내지 약 6.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 공결정.
  146. 제95항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 공결정.
  147. 제95항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 2.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 공결정.
  148. 제95항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 2.5 μm 내지 약 3.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 공결정.
  149. 제95항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 공결정.
  150. 제95항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 공결정.
  151. 제95항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 공결정.
  152. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖고; 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 공결정.
  153. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖고; 공결정은 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 공결정.
  154. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖고; 공결정은 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 공결정.
  155. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖고; 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 1.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.1 μm 내지 약 1.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 공결정.
  156. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖고; 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 6.0 μm 내지 약 8.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 공결정.
  157. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 99.0% 초과의 화학적 순도를 갖고; 공결정은 약 0.1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 범위, 약 2.2 μm 내지 약 3.2 μm의 입자 크기 분포 D(0.9), 약 1.0 μm 내지 약 4.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5), 및 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 공결정.
  158. 제149항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 2.5 μm 내지 약 3.5 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 공결정.
  159. 제149항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정은 약 1.0 μm 내지 약 2.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.5)를 갖는 공결정.
  160. 제149항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 99.5% 초과의 화학적 순도; 또는 약 99.7% 초과의 화학적 순도; 또는 약 99.8% 초과의 화학적 순도를 갖는 공결정.
  161. 제149항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 45 ppm 미만의 5-클로로-살리실산; 또는 약 30 ppm 미만의 5-클로로-살리실산을 갖는 공결정.
  162. 제149항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 50 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린; 또는 약 10 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는 공결정.
  163. 제149항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 45 ppm 미만의 5-클로로-살리실산 및 약 50 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린; 또는 약 30 ppm 미만의 5-클로로-살리실산 및 약 10 ppm 미만의 2-클로로-4 니트로-아닐린을 갖는 공결정.
  164. 제149항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 0.05% 미만 물을 갖는 공결정.
  165. 제149항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물에는 수화된 니클로사미드 고체 형태가 실질적으로 없는 공결정.
  166. 제149항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 무수 니클로사미드; 및/또는 니클로사미드 화합물은 결정질인 공결정.
  167. 제149항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 니클로사미드 화합물은 약 5 m2/g 내지 약 10 m2/g의 비표면적을 갖는 공결정.
  168. 제95항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 공결정 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물로서, 조성물은 경구 투여에 적합한 조성물.
  169. 제168항에 있어서, 대상에 대한 단일 용량의 조성물의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 더 높은 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성하는 조성물.
  170. 제168항 또는 제169항에 있어서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 200 배 더 높은 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성하는 조성물.
  171. 제168항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 300 배 더 높은 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성하는 조성물.
  172. 제168항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 500 배 더 높은 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성하는 조성물.
  173. 제168항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에 대한 조성물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 700 배 더 높은 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도를 생성하는 조성물.
  174. 제168항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도는 제2 니클로사미드 화합물을 포함하는 제2 조성물의 단일 용량의 경구 투여에 의해 생성된 국소 농도보다 더 높고, 제2 니클로사미드 화합물은 니클로사미드 화합물보다 더 큰 입자 크기를 갖는 조성물.
  175. 제168항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도는 제2 니클로사미드 화합물을 포함하는 단일 용량의 제2 조성물의 경구 투여에 의해 생성된 국소 농도보다 적어도 약 100 배 더 높고, 제2 니클로사미드 화합물은 니클로사미드 화합물보다 더 큰 입자 크기를 갖는 조성물.
  176. 제168항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 GI 관 중의 니클로사미드 화합물의 국소 농도는 제2 니클로사미드 화합물을 포함하는 단일 용량의 제2 조성물의 경구 투여에 의해 생성된 국소 농도보다 적어도 약 100 배 더 높고, 제2 니클로사미드 화합물은 니클로사미드 화합물보다 더 큰 입자 크기를 갖는 조성물.
  177. 제168항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 니클로사미드 화합물은 약 25.0 μm 내지 약 65.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.9)를 갖는 조성물.
  178. 제168항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 니클로사미드 화합물은 약 4.0 μm 내지 약 10.0 μm의 입자 크기 분포 D(0.1)를 갖는 조성물.
  179. 제168항 내지 제178항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 투여형(예를 들어, 단위 투여형)으로서, 투여형은 경구 투여에 적합한 투여형.
  180. 제179항에 있어서, 상행 결장으로의 화합물의 전달을 위해 투여형을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 투여형.
  181. 제179항 또는 제180항에 있어서, 횡행 결장으로의 화합물의 전달을 위해 투여형을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 투여형.
  182. 제179항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 원위 결장으로의 화합물의 전달을 위해 투여형을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 투여형.
  183. 제179항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 소장으로의 화합물의 전달을 위해 투여형을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 투여형.
  184. 대상의 위장관(GI)에서 하나 이상의 T 세포의 조절되지 않은 (예컨대 비정상적이거나 상승된) 동원 및/또는 보유와 관련된 병태를 갖는 대상 치료 방법, 상기 방법은 하나 이상의 T 세포를 유효량의 제1항 내지 제51항 및 제68항 내지 제94항 중 어느 한 항의 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 제52항 내지 제62항 및 제168항 내지 제178항 중 어느 한 항의 조성물; 제63항 내지 제67항 및 제179항 내지 제183항 중 어느 한 항의 투여형; 또는 제95항 내지 제167항 중 어느 하나의 공결정과 접촉시키는 것을 포함함.
  185. 대상의 위장관(GI)에서 하나 이상의 T 세포의 조절되지 않은 (예컨대 비정상적이거나 상승된) 활성화와 관련된 병태를 갖는 대상 치료 방법, 상기 방법은 하나 이상의 활성화 T 세포를 유효량의 제1항 내지 제51항 및 제68항 내지 제94항 중 어느 한 항의 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 제52항 내지 제62항 및 제168항 내지 제178항 중 어느 한 항의 조성물; 제63항 내지 제67항 및 제179항 내지 제183항 중 어느 한 항의 투여형; 또는 제95항 내지 제167항 중 어느 하나의 공결정과 접촉시키는 것을 포함함.
  186. 필요로 하는 대상의 결장염 치료 방법, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제51항 및 제68항 내지 제94항 중 어느 한 항의 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 제52항 내지 제62항 및 제168항 내지 제178항 중 어느 한 항의 조성물; 제63항 내지 제67항 및 제179항 내지 제183항 중 어느 한 항의 투여형; 또는 제95항 내지 제167항 중 어느 하나의 공결정을 투여하는 것을 포함함.
  187. 제186항에 있어서, 제1항 내지 제51항 및 제68항 내지 제94항 중 어느 한 항의 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 소화관 또는 GI 관으로의 국소 전달에 적합한 약제학적 조성물로서 투여하는 것을 포함하는 방법.
  188. 제187항에 있어서, 조성물은 하부 GI로의 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 전달을 위해 조성물을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 방법.
  189. 제187항에 있어서, 조성물은 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장으로의 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 전달을 위해 조성물을 화학적으로 및/또는 구조적으로 취약하게 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 방법.
  190. 제188항에 있어서, 니클로사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 정제, 환제, 또는 구강청결제로 투여되는 방법.
  191. 제186항에 있어서, 투여 시, GI 관 중의 니클로사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 국소 농도는 혈장 구획 중의 제제의 농도보다 더 높은 방법.
  192. 제191항에 있어서, 투여 시, GI 관 중의 제제의 국소 농도는 혈장 구획 중의 니클로사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도보다 약 5 배 더 높은 방법.
  193. 제191항에 있어서, 혈장 구획 중의 니클로사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 초회 통과 대사를 거치는 방법.
  194. 제186항에 있어서, 제제의 적어도 일부는 하부 GI 관에 존재하는 방법.
  195. 제192항에 있어서, 제제의 적어도 일부는 결장에 존재하는 방법.
  196. 제193항에 있어서, 제제의 적어도 일부는 상행 결장에 존재하는 방법.
  197. 제193항에 있어서, 제제의 적어도 일부는 횡행 결장에 존재하는 방법.
  198. 제193항에 있어서, 제제의 적어도 일부는 원위 결장에 존재하는 방법.
  199. 제186항에 있어서, 대상은 인간인 방법.
  200. 제186항에 있어서, 결장염은 자가면역 결장염인 방법.
  201. 제200항에 있어서, 자가면역 결장염은 염증성 장 질환인 방법.
  202. 제201항에 있어서, 염증성 장 질환은 궤양성 결장염인 방법.
  203. 제201항에 있어서, 염증성 장 질환은 크론병인 방법.
  204. 제200항에 있어서, 자가면역 결장염은 의인성 자가면역 결장염인 방법.
  205. 제204항에 있어서, 의인성 자가면역 결장염은 하나 이상의 화학요법제에 의해 유발되는 결장염인 방법.
  206. 제205항에 있어서, 하나 이상의 화학요법제 중 적어도 하나는 화학요법 면역조절제인 방법.
  207. 제206항에 있어서, 화학요법 면역조절제는 면역 체크포인트 억제제인 방법.
  208. 제207항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, 인터루킨-2(IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게네이스(IDO), IL-10, 전환 성장 인자-β(TGFβ), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 3(TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG3), MHC 클래스 II - LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함하는 부티로필린, 시글렉 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리 멤버, KIRs, ILT 및 LIR, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 수용체를 표적으로 하는 방법.
  209. 제208항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 우렐루맙, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, 바릴루맙, CP-870893, 펨브롤리주맙 (PD1), 니볼루맙 (PD1), 아테졸리주맙 (구 MPDL3280A) (PDL1), MEDI4736 (PD-L1), 아벨루맙 (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, 리릴루맙, IPH2201, 에막투주맙, INCB024360, 갈루니세르팁, 울로쿠플루맙, BKT140, 바비툭시맙, CC-90002, 베바시주맙, 및 MNRP1685A, 및 MGA271.
  210. 제208항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4를 표적으로 하는 방법.
  211. 제210항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 항체인 방법.
  212. 제211항에 있어서, 항체는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙인 방법.
  213. 제208항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD1 또는 PD-L1을 표적으로 하는 방법.
  214. 제213항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 람브로이주맙, 및 BMS-936559로부터 선택되는 방법.
  215. 제186항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제51항 및 제68항 내지 제94항 중 어느 한 항의 니클로사미드 화합물이 경구 투여되는 방법.
  216. 제69항에 있어서, 화합물은 약 99.5% 초과의 화학적 순도; 또는 약 99.7% 초과의 화학적 순도; 또는 약 99.8% 초과의 화학적 순도를 갖는 화합물.
  217. 제69항에 있어서, 화합물은 약 5 m2/g 내지 약 10 m2/g의 비표면적을 갖는 화합물.
  218. 제69항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  219. 제218항에 있어서, 조성물은 경구 투여에 적합한 조성물.
  220. 제218항에 있어서, 조성물은 흡입에 의한 투여에 적합한 조성물.
  221. 제69항에 있어서, 대상에 대한 화합물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 300 배 더 높은 대상의 GI 관 중의 화합물의 국소 농도를 생성하는 화합물.
  222. 제69항에 있어서, 대상에 대한 화합물의 단일 용량의 투여는 대상의 혈장 구획 중의 화합물의 농도보다 적어도 약 300 배 더 높은 대상의 결장 조직 중의 화합물의 국소 농도를 생성하는 화합물.
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