TW202220649A

TW202220649A - 三叉神經痛之治療方法

Info

Publication number: TW202220649A
Application number: TW110128158A
Authority: TW
Inventors: 喬治加里鮑迪
Original assignee: 瑞士商諾埃瑪製藥公司
Priority date: 2020-07-30
Filing date: 2021-07-30
Publication date: 2022-06-01
Also published as: MX2023001288A; CN115989024A; IL300124A; AU2021316675A1; BR112023001621A2; EP4188370A1; CA3182457A1; US20230172922A1; JP2023540849A; AR123108A1; WO2022023519A1; CL2023000261A1; KR20230047132A

Abstract

本文提供治療有此需要的個體之三叉神經痛之方法，藉由向該個體投與包含mGlu5負向異位性調節劑(NAM)之組合物，該mGlu5負向異位性調節劑(NAM)具有式I之結構：

Description

三叉神經痛之治療方法

本發明係關於三叉神經痛之醫學及治療領域。更具體言之，本發明係關於一種包含2-氯-4-[1-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-1 H-咪唑-4-基乙炔基]吡啶或其醫藥上可接受之鹽之組合物於治療或改善三叉神經痛之用途。

三叉神經痛(TGN或TN)係影響三叉神經之慢性疼痛病狀，三叉神經將感覺從面部攜帶至腦部。TGN包括兩種主要形式：典型及非典型三叉神經痛。典型形式導致面部一側嚴重、突然、類似休克之疼痛發作，該疼痛持續數秒至幾分鐘，而非典型形式導致較不嚴重的持續性灼痛。TGN引起的疼痛對日常生活活動具有顯著影響，此可導致嚴重抑鬱及焦慮。

雖然藥物諸如抗驚厥劑(例如卡馬西平(carbamazepine))或抗抑鬱劑(例如阿米替林(amitriptyline))可幫助減輕TGN引起的疼痛，但此等藥物中之一些具有顯著副作用，藉此限制其醫學使用。

因此，對開發用於治療TGN而無顯著副作用之新穎方法存在未滿足的醫學需求。

在一個態樣中，本文提供治療三叉神經痛(TGN)之方法，該方法包括向有此需要的個體投與包含治療有效量之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物，其中該化合物具有式I：

(I)。

在一些實施例中，治療使用包含式I化合物之單硫酸鹽之結晶無水物形式(形式A)之組合物，其中形式A具有實質上如圖1中所顯示的X射線粉末繞射(XRPD)圖。具體言之，形式A之特徵係利用Cu _Kα 輻射獲得的在以下2θ (2 Theta)處之X射線粉末繞射峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1及29.9 (±0.2°)。藉由差示掃描量熱法(DSC)分析，結晶形式A通常具有約180至190℃之T _m。

在一些實施例中，治療使用包含式I化合物之單硫酸鹽之結晶單水合物形式(形式B)之組合物，其中形式B具有實質上如圖2中所顯示的XRPD圖。藉由DSC分析，結晶形式B通常具有約60至70℃之T _m。

在一些實施例中，治療使用包含式I化合物之半硫酸鹽之結晶半水合物形式(形式C)之組合物，其中形式C具有實質上如圖3中所顯示的XRPD圖。藉由DSC分析，結晶形式C通常具有約90至100℃之T _m。

在一些實施例中，所使用的組合物係錠劑調配物(諸如改良釋放型錠劑調配物)或基質丸粒調配物(諸如改良釋放型基質丸粒調配物)，其可封裝於膠囊中，如本文所定義。

在一些實施例中，治療使用包含式I化合物之醫藥上可接受之鹽之組合物，其中結晶形式A中該鹽基於存在於組合物中之鹽之總重量計為90重量%或更多(例如95重量%或更多、或99重量%或更多)。

本發明亦包括包含式I化合物之固體形式之固體醫藥組合物：

(I)，其中該固體形式係式I化合物之單硫酸鹽之結晶無水物形式(形式A)，其特徵係至少三個選自利用Cu _Kα 輻射獲得的在以下2θ處之XRPD峰之峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1及29.9 (±0.2°)；且具有小於或等於約100 µm之中值粒度(Dv50)，其中該固體醫藥組合物係基質丸粒形式。在一些實施例中，固體形式具有小於47 µm (例如約25 µm或更小、或約10 µm或更小)之粒度。

在一些實施例中，醫藥組合物包含形式A單硫酸鹽，其特徵係利用Cu _Kα 輻射獲得的在以下2θ處之XRPD峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1及29.9 (±0.2°)。

在一些實施例中，醫藥組合物包含形式A單硫酸鹽，其特徵在於實質上如圖1中所顯示的XRPD圖。

本發明亦包括一種製備包含式I化合物之單硫酸鹽之結晶無水物形式(形式A)之基質丸粒之方法：

(I)，其中該方法包括：用純水將形式A單硫酸鹽及一或多種聚合物製粒以形成混合物；將混合物擠出、滾圓(spheronizing)、乾燥及過篩以提供固體材料；且將固體材料與另一種醫藥賦形劑摻合以提供基質丸粒。

在一些實施例中，該製備方法進一步包括將基質丸粒填充至膠囊中以形成基質丸粒膠囊。在一些實施例中，該一或多種聚合物係選自由纖維素(諸如微晶纖維素、甲基丙烯酸共聚物及羥丙基甲基纖維素(hypromellose))組成之群。在一些實施例中，該其他醫藥賦形劑係滑石。

在另一個態樣中，本文提供治療TGN之方法，該方法包括向有此需要的個體投與包含治療有效量之mGlu5負向異位性調節劑(NAM)或其醫藥上可接受之鹽之組合物，其中該mGlu5 NAM係式I化合物：

(I)。

本發明之一或多個實施例之詳細內容闡述於以下描述中。從以下附圖、描述及申請專利範圍當可明瞭本發明之其他特徵、目標及優點。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2020年7月30日申請之U.S.S.N. 63/058,630之優先權，該案之全部內容係引用之方式併入本文中。

如本文大體描述，本發明提供治療有此需要的個體之三叉神經痛(TGN)之方法。本發明亦描述藉由使用式I化合物之醫藥上可接受之鹽之某些結晶形式來治療TGN。此外，本發明提供式I化合物之單硫酸鹽之結晶無水物形式(形式A)之固體形式，其中該固體形式具有小於或等於約100 µm (例如小於47 µm、或10 µm或更小)之粒度(Dv50)。定義

為了有利於理解本發明，下文定義許多術語及片語。

除非另有定義，否則本文使用的所有技術及科學術語與本發明所屬技術的一般技術人員通常所理解相同的含義。除非另有定義，否則本使用的所有縮寫均具有化學及生物技術內的習知含義。根據化學技術中已知的化學價之標準規則建構闡述於本文中之化學結構及式。

在整篇描述中，在組合物描述為具有、包括或包含特定組分之情況下，或在製程及方法描述為具有、包括或包含特定步驟之情況下，另外考慮的是存在基本上由或由所列舉組分組成的本發明組合物，及存在基本上由或由所列舉加工步驟組成的根據本發明之製程及方法。

在本申請案中，在要素或組分被稱為是包含在及/或選自所列舉要素或組分清單之情況下，應理解，該要素或組分可係所列舉要素或組分中之任何一者，或該要素或組分可選自由所列舉要素或組分中之兩者或更多者組成之群。

此外，應理解，本文描述的組合物或方法之要素及/或特徵可以多種方式組合而不脫離本發明之精神及範疇，無論是本文明確的還是隱含的。例如，在提及特定化合物之情況下，除非從上下文另有理解，否則該化合物可用於本發明組合物之各種實施例及/或本發明方法中。換言之，在本申請案中，已以能夠編寫及繪製清晰且簡潔之應用之方式描述及描繪實施例，但意圖且將明瞭，實施例可在不脫離本教示及發明下進行各種組合或分離。例如，應明瞭，本文描述及描繪的所有特徵可適用於本文描述及描繪之本發明之所有態樣。

除非上下文不合適，否則在本發明中使用冠詞「一」及「一個」以指冠詞之一個或多於一個(亦即至少一個)文法對象。舉例而言，「要素」意指一個要素或多於一個要素。

除非另有指示，否則術語「及/或」在本發明中用於意指「及」或「或」。

應理解，除非從上下文及使用另外理解，否則表述「…中之至少一者」單獨地包括該表述之後的所列舉對象中之各者及所列舉對象中之兩者或更多者之各種組合。除非從上下文另有理解，否則表述「及/或」搭配三個或更多個所列舉對象時應理解為具有相同含義。

除非另有具體說明或從上下文理解，否則術語「包含(comprise)」、「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「包括(include)」、「包括(includes)」、「包括(including)」、「具有(have)」、「具有(has)」、「具有(having)」、「含有(contain)」、「含有(contains)」或「含有(containing)」 (包括其文法等效物)的使用應一般理解為開放式且非限制性的，例如，不排除另外未列舉的要素或步驟。

在定量值之前使用術語「約」之情況下，除非另有具體說明，否則本發明亦包括特定定量值本身。如本文所用，除非另有指示或從上下文推斷，否則術語「約」係指與標稱值的±10%變化。

在本說明書之不同處，變數或參數以組或範圍揭示。本描述具體言之意圖包括此類組及範圍之成員之每一個單獨子組合。例如，在0至40之範圍內之整數具體言之意圖個別地揭示0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39及40，及在1至20之範圍內之整數具體言之意圖個別地揭示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20。

任何及所有實例或本文中的示例性語言(例如「諸如」或「包括」)的使用僅意圖更好地說明本發明且除非主張否則不對本發明之範疇構成限制。本說明書中的任何語言均不應被解釋為指示對於本發明的實務必不可少之任何未主張的要素。

一般而言，除非另有指明，否則指定百分比之組合物係以重量計。此外，若變數沒有定義，則以變數之先前定義為準。

如本文所用，「組合物」或「醫藥組合物」或「醫藥調配物」係指活性劑與賦形劑或載劑(惰性或活性)之組合，使得組合物尤其適用於活體內或活體外的診斷或治療用途。

「醫藥上可接受」係指當適當地投與動物或人類時不會產生不良反應、過敏反應或其他不希望出現的反應及/或由或可由聯邦或州政府的監管機構或美國以外國家的相應機構批准或列於美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他公認的用於動物，且更特別地用於人類之藥典列中之化合物、分子實體、組合物、材料及/或劑型。

如本文所用，「醫藥上可接受之鹽」係指可存在於本發明化合物(例如式I化合物)中的酸性或鹼性基團之任何鹽，該鹽與藥物投與相容。

酸之實例包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯-對磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸及苯磺酸。其他酸，諸如草酸，雖然本身不是醫藥上可接受的，但可用於製備適用作中間體之鹽以獲得本文描述的化合物及其醫藥上可接受之酸加成鹽。

鹼之實例包括但不限於鹼金屬(例如鈉及鉀)氫氧化物、鹼土金屬(例如鎂及鈣)氫氧化物、氨及式NW ₄ ⁺化合物，其中W係C _1-4烷基、及類似者。

鹽之實例包括但不限於乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、氟庚酸鹽(flucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、單硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽及類似者。鹽之其他實例包括經與適宜陽離子(諸如Na ⁺、K ⁺、Ca ²⁺、NH ₄ ⁺及NW ₄ ⁺(其中W可係C _1-4烷基基團))及類似者配混之本發明化合物之陰離子。

對於治療用途，本發明化合物之鹽經考慮為醫藥上可接受的。然而，非醫藥上可接受的酸及鹼之鹽亦可用於例如醫藥上可接受之化合物的製備或純化。

如本文所用，「醫藥上可接受之賦形劑」係指有助於向個體投與活性劑及/或個體的吸收且可包含在本發明組合物中而不對患者造成顯著不利毒理學效應的物質。醫藥上可接受之賦形劑之非限制性實例包括水、NaCl、生理鹽水溶液(諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液)、乳液(例如諸如油/水或水/油乳液)、乳酸化林格氏液(Ringer’s)、正常蔗糖、正常葡萄糖、黏結劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、塗料、甜味劑、矯味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液(Ringer’s solution))、醇、油、明膠、碳水化合物(諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及色素(colors)及類似者。此類製劑可經滅菌且若需要，則與不會與本發明化合物有害反應的助劑(諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽、緩沖劑、著色劑及/或芳族物質及類似者)混合。關於賦形劑之實例，參見Martin，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publ. Co.，Easton, PA (1975)。

經考慮投與的「個體」包括但不限於人類(亦即任何年齡組的男性或女性，例如兒科個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成年個體(例如年輕成年、中間年齡成年或老年成年))及/或非人類的動物，例如哺乳動物，諸如靈長類動物(例如食蟹獼猴、恆河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、囓齒動物、貓及/或狗。在某些實施例中，個體係人類。在某些實施例中，個體係非人類的動物。

如本文所用，「固體劑型」意指呈固體形式之醫藥劑量，例如錠劑、膠囊、顆粒、粉末、小袋(sachets)、可復水粉末、乾燥粉末吸入劑及咀嚼劑(chewables)。

如本文所用，「投與」意指個體之經口投與、呈栓劑投與、局部接觸、靜脈內投與、非經腸投與、腹膜內投與、肌肉內投與、病灶內投與、鞘內投與、顱內投與、鼻內投與、經黏膜投與(例如口頰、舌下、鼻或經皮)、或皮下投與、或植入緩慢釋放裝置(例如微型滲透泵(微型滲透泵))。非經腸式投藥包括例如靜脈內、肌肉內、動脈內、皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內。其他遞送模式包括但不限於使用脂質體調配物、靜脈內輸注、穿皮貼劑等。

「共同投與」意指在投與一或多種另外療法(例如抗癌劑、化療劑、或用於神經退化性疾病之治療)的同時、恰好之前或恰好之後投與本文描述的化合物。式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可單獨投與或可共同投與給患者。共同投與意欲包括單獨或組合(多於一種化合物或藥劑)地同時或依序投與化合物。因此，製劑亦可在需要時與其他活性物質組合(例如以減少代謝降解)。

如本文所用且除非另有指明，否則術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」包括在個體罹患特定疾病、病症或病狀時發生的降低疾病、病症或病狀之嚴重度或延緩或減緩疾病、病症或病狀之進展之動作(例如「治療性治療」)。「治療(Treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」如本文所用可包括導致病狀、疾病、病症及類似者(包括其一或多種症狀)的改良的任何效應，例如減輕、減少、調節、改善或消除。治療可係治癒、改良或至少部分改善病症。

片語「治療有效量」如本文所用係指將引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫生正在尋找的組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之化合物(例如式I化合物)或其醫藥上可接受之鹽之量。描述於本發明中之化合物或其醫藥上可接受之鹽可以治療有效量投與以治療疾病。化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量可係達成所需治療及/或預防效應所需的量，諸如導致減輕疾病(諸如TGN)之症狀之量。

三叉神經痛(TGN)係一種影響三叉神經之長期疼痛病症。TGN通常由於血管壓迫三叉神經而引起，其特徵係沿著三叉神經的嚴重面部疼痛發作，該三叉神經係一對顱神經，其具有三個主要分支：眼神經(V ₁)、上頜神經(V ₂)及下頜神經(V ₃)。雖然神經之所有三個分支均可能受到影響，但TGN最常累及三叉神經之中間分支(上頜神經或V ₂)及下分支(下頜神經或V ₃)。

目前TGN的治療包括在某些情況下的微血管減壓手術及藥物(諸如抗驚厥劑(例如卡馬西平)或抗抑鬱劑(例如阿米替林))的使用。由於顯著副作用，故現有的治療可展現不太有利之有效性或提供有限益處。 化合物

如下文所描繪之式I化合物係mGlu5負向異位性調節劑(NAM)，亦稱為2-氯-4-[1-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-1 H-咪唑-4-基乙炔基]吡啶：

(I)。

化學合成式I化合物(包括本文提供的實例1)之方法描述於美國專利第7,332,510號中，該案之全文係以引用之方式併入。在一些實施例中，式I化合物稱為帕司格魯(Basimglurant)。

應理解，如本文所述的式I化合物包括如本文所述的式I化合物之游離鹼或醫藥上可接受之鹽之結晶固體形式。

在某些實施例中，式I化合物之醫藥上可接受之鹽可係式I化合物與生理學相容之無機酸(諸如鹽酸、硫酸(sulfuric acid/sulphuric acid)、亞硫酸或磷酸)之鹽；或與有機酸(諸如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸)之鹽。式I化合物之示例性醫藥上可接受之鹽係單硫酸鹽或半硫酸鹽。

在某些實施例中，式I化合物之醫藥上可接受之鹽係單硫酸鹽或半硫酸鹽，各呈水合物或無水物形式(例如無水物、半水合物或單水合物)。

在某些實施例中，式I化合物之醫藥上可接受之鹽係呈結晶形式或非晶形式。

在一些實施例中，該化合物呈式I化合物之單硫酸鹽之結晶無水物形式(形式A)，其中形式A具有實質上如圖1中所顯示的X射線粉末繞射(XRPD)圖。在一些實施例中，形式A之特徵係選自利用Cu _Kα 輻射獲得的在以下2θ處之X射線粉末繞射峰之至少三個峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1及29.9 (±0.2°)。藉由DSC分析，結晶形式B通常具有約180至190℃之T _m。在一些實施例中，形式A之特徵係具有在3068、2730、2618、2236、2213、1628、1587、1569、1518、1384、1374、1295、1236、1168、1157、1116、1064、1019、902、855、786及674 cm ^-1(±3 cm ^-1)處之窄譜帶之紅外光譜。

在一些實施例中，該化合物呈式I化合物之單硫酸鹽之結晶單水合物形式(形式B)，其中形式B具有實質上如圖2中所顯示的XRPD圖。藉由DSC分析，結晶形式B通常具有約60至70℃之T _m。

在一些實施例中，該化合物呈式I化合物之半硫酸鹽之結晶半水合物形式(形式C)，其中形式C具有實質上如圖3中所顯示的XRPD圖。藉由DSC分析，結晶形式B通常具有約90至100℃之T _m。 醫藥組合物

在一個態樣中，本發明係關於一種組合物，諸如包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於治療有此需要的個體之TGN。在各種實施例中，該組合物係固體醫藥組合物。

在各種實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量可為約0.01 mg至約30 mg、約0.05 mg至約20 mg、約0.1 mg至約10 mg、約0.5 mg至約10 mg、約1 mg至約10 mg、約2 mg至約10 mg、約3 mg至約10 mg、約4 mg至約10 mg、約5 mg至約10 mg、約6 mg至約10 mg、約7 mg至約10 mg、約8 mg至約10 mg、約9 mg至約10 mg、約1 mg至約9 mg、約1 mg至約8 mg、約1 mg至約7 mg、約1 mg至約6 mg、約1 mg至約5 mg、約1 mg至約4.5 mg、約1 mg至約4 mg、約1 mg至約3.5 mg、約1 mg至約3 mg、約1 mg至約2.5 mg、約1 mg至約2 mg、約1 mg至約1.5 mg、約1.5 mg至約9 mg、約1.5 mg至約8 mg、約1.5 mg至約7 mg、約1.5 mg至約6 mg、約1.5 mg至約5 mg、約1.5 mg至約4.5 mg、約1.5 mg至約4 mg、約1.5 mg至約3.5 mg、約1.5 mg至約3 mg、約1.5 mg至約2.5 mg、約1.5 mg至約2 mg、約2 mg至約9 mg、約2 mg至約8 mg、約2 mg至約7 mg、約2 mg至約6 mg、約2 mg至約5 mg、約2 mg至約4.5 mg、約2 mg至約4 mg、約2 mg至約3.5 mg、約2 mg至約3 mg、約2 mg至約2.5 mg、約2.5 mg至約9 mg、約2.5 mg至約8 mg、約2.5 mg至約7 mg、約2.5 mg至約6 mg、約2.5 mg至約5 mg、約2.5 mg至約4.5 mg、約2.5 mg至約4 mg、約2.5 mg至約3.5 mg、約2.5 mg至約3 mg、約3 mg至約9 mg、約3 mg至約8 mg、約3 mg至約7 mg、約3 mg至約6 mg、約3 mg至約5 mg、約3 mg至約4.5 mg、約3 mg至約4 mg、約3 mg至約3.5 mg、約3.5 mg至約9 mg、約3.5 mg至約8 mg、約3.5 mg至約7 mg、約3.5 mg至約6 mg、約3.5 mg至約5 mg、約3.5 mg至約4.5 mg、約3.5 mg至約4 mg、約4 mg至約9 mg、約4 mg至約8 mg、約4 mg至約7 mg、約4 mg至約6 mg、約4 mg至約5 mg、約4 mg至約4.5 mg、約4.5 mg至約9 mg、約4.5 mg至約8 mg、約4.5 mg至約7 mg、約4.5 mg至約6 mg、約4.5 mg至約5 mg、約5 mg至約9 mg、約5 mg至約8 mg、約5 mg至約7 mg、約5 mg至約6 mg、約6 mg至約9 mg、約6 mg至約8 mg、約6 mg至約7 mg、約7 mg至約9 mg、約7 mg至約8 mg、或約8 mg至約9 mg。

在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量可為約0.1 mg至約1.5 mg。

在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量可為每天一次約0.1 mg至約4.0 mg、約0.1 mg至約3.5 mg、約0.1 mg至約3.0 mg、約1.5 mg至約3.5 mg、或約1.0 mg至約3.0 mg。在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量可為每天一次約4.0 mg、約3.5 mg、約3.0 mg、約2.5 mg、約2.0 mg、約1.5 mg或約1.0 mg之量。

在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量為約4.0 mg。在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量為約3.5 mg。在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量為約3.0 mg。在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量為約2.5 mg。在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量為約2.0 mg。在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量為約1.5 mg。在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量為約1.0 mg。

在各種實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量可為約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約1.0 mg、約1.5 mg、約2 mg、約2.5 mg、約3 mg、約3.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9 mg、約9.5 mg或約10 mg。

在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量可為約0.1 mg至約0.2 mg (例如約0.13 mg)。

在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量可為約0.2 mg至約0.3 mg (例如約0.26 mg)。

在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量可為約0.6 mg至約0.7 mg (例如約0.65 mg)。

在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物中式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量可為約1.2 mg至約1.4 mg (例如約1.3 mg)。

在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以基於該組合物之總重量計約0.01重量%至約20重量%、約0.05重量%至約15重量%、約0.1重量%至約10重量%、約0.1重量%至約5重量%、約0.1重量%至約1%重量%、或約0.1重量%至約0.5重量%之量存在於組合物中。

在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以約0.05重量%至約15重量%之量存在於組合物中。

在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以約0.1重量%至約0.5重量%之量存在於組合物中。

在各種實施例中，本文描述的醫藥組合物包含治療有效量之式I化合物之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式I化合物之醫藥上可接受之鹽可係式I化合物與生理上相容之無機酸(諸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸)之鹽；或與有機酸(諸如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸)之鹽。

在某些實施例中，式I化合物之醫藥上可接受之鹽呈結晶形式或非晶形式。

在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物包含式I化合物之單硫酸鹽之結晶無水物形式(形式A)，其中形式A具有實質上如圖1中所顯示的X射線粉末繞射(XRPD)圖。藉由DSC分析，結晶形式A通常具有約180至190℃之T _m(例如180±1℃、182±1℃、184±1℃、186±1℃、188±1℃或190±1℃)。

在一些實施例中，本文描述的醫藥組合物包含式I化合物之單硫酸鹽之結晶單水合物形式(形式B)，其中形式B具有實質上如圖2中所顯示之XRPD圖。藉由DSC分析，結晶形式B通常具有約60至70℃之T _m(例如60±1℃、62±1℃、64±1℃、66±1℃、68±1℃或70±1℃)。

在一些實施例中，本文描述的醫藥組合物包含式I化合物之半硫酸鹽之結晶半水合物形式(形式C)，其中形式C具有實質上如圖3中所顯示之XRPD圖。藉由DSC分析，結晶形式C通常具有約90至100℃之T _m(例如90±1℃、92±1℃、94±1℃、96±1℃、98±1℃或100±1℃)。

在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物包含式I化合物之單硫酸鹽形式之非晶形式，其中該非晶形式之特徵係具有在2730、2592、2219、1633、1586、1570、1513、1375、1343、1293、1226、1157、1130、1084、1040、986、903、848、788、712及670 cm ^-1(±3 cm ^-1)處之譜帶之紅外光譜。

在一些實施例中，醫藥組合物係錠劑調配物(諸如改良釋放型錠劑調配物)或基質丸粒調配物(諸如改良釋放型基質丸粒調配物)，其可封裝於膠囊中。「改良釋放型調配物」或「改良釋放型劑量」如本文所用係指(與立即釋放型劑量相反)在其投與(延遲釋放型劑量)後延遲遞送藥物或遞送藥物一段延長的時段(延長釋放型劑量)的機制。參見Perrie等人，Pharmaceutics: Drug Delivery and Targeting (第2版)，2012，7-13。

在某些實施例中，醫藥組合物係經封裝於膠囊中之改良釋放型基質丸粒調配物，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約0.05 mg至約20 mg (例如約0.1 mg至約0.2 mg、約0.2 mg至約0.3 mg、約0.6 mg至約0.7 mg、或約1.2 mg至約1.4 mg)之量存在。

在某些實施例中，醫藥組合物係經封裝於膠囊中之改良釋放型丸粒調配物，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係以基於該組合物之總重量計約0.01重量%至約20重量%(例如約0.05重量%至約15重量%、約0.1重量%至約1重量%、或約0.1重量%至約0.5重量%)之量存在於組合物中。

在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物包含式I化合物之單硫酸鹽之結晶無水物形式(形式A)，其中形式A具有實質上如圖1中所顯示之XRPD圖；且該形式A單硫酸鹽係以約0.05 mg至約20 mg (例如約0.1 mg至約0.2 mg、約0.2 mg至約0.3 mg、約0.6 mg至約0.7 mg、或約1.2 mg至約1.4 mg)之量存在於組合物中。

在某些實施例中，本文描述的醫藥組合物包含式I化合物之單硫酸鹽之結晶無水物形式(形式A)，其中形式A具有實質上如圖1中所顯示的XRPD圖；且該形式A單硫酸鹽係以基於該組合物之總重量計約0.01重量%至約20重量% (例如約0.05重量%至約15重量%、約0.1重量%至約1重量%、或約0.1重量%至約0.5重量%)之量存在於組合物中。

如本文所述，本發明包括包含式I化合物之固體形式之固體醫藥組合物，亦即式I化合物之單硫酸鹽之結晶無水物形式(形式A)；其中該調配物呈基質丸粒之形式及該固體形式具有小於或等於約100 µm之平均粒度(Dv50)。Dv50可藉由LA-950雷射繞射法測定。參見，例如https://static.horiba.com/fileadmin/Horiba/Products/Scientific/Particle_Characterization/Downloads/Technical_Notes/TN159_LA-950_Laser_Diffraction_Technique.pdf。

在各種實施例中，醫藥組合物包含具有小於47 µm、小於45 µm、小於40 µm、小於35 µm、小於30 µm、小於25 µm、小於20 µm、小於15 µm、小於10 µm、或小於5 µm之粒度之固體形式之基質丸粒。在某些實施例中，該固體形式具有約10 µm或更小(例如約10 µm、約9 µm、約8 µm、約7 µm、約6 µm、約5 µm、約4 µm、約3 µm、約2 µm或約1 µm)之粒度。

在某些實施例中，該固體形式具有小於47 µm之粒度且該形式A單硫酸鹽係以基於該組合物之總重量計1重量%或更小之量存在於組合物中。

在某些實施例中，該固體形式具有約10 µm或更小(例如約3.3 µm)之粒度，且該形式A單硫酸鹽係以基於該組合物之總重量計0.5重量%或更小(例如0.1重量%)之量存在於組合物中。

在某些實施例中，醫藥組合物包含醫藥賦形劑，該醫藥賦形劑包含聚合物、黏結劑、崩解劑、潤滑劑或助滑劑。

在某些實施例中，聚合物係基質形成聚合物(例如微晶纖維素)、pH反應聚合物(例如甲基丙烯酸共聚物)或黏結劑(例如羥丙基甲基纖維素)。在某些實施例中，聚合物係一或多種選自由纖維素(諸如微晶纖維素、甲基丙烯酸共聚物及羥丙基甲基纖維素)組成之群之聚合物。在某些實施例中，助滑劑係滑石。

本文提供的醫藥組合物可藉由多種途徑(包括但不限於口服投與、呈栓劑投與、局部接觸、非經腸式投與(例如靜脈內、肌肉內、動脈內、皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內)、病灶內投與、鞘內投與、鼻內投與、經黏膜投與(例如口頰、舌下、鼻或經皮))或植入緩慢釋放型裝置(例如微型滲透泵)投與給個體。在某些實施例中，本文揭示的醫藥組合物係口服投與。

本文提供的醫藥組合物亦可長期投與(「長期投與」)。長期投與係指在一段延長的時間段內，例如，例如在3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等內投與化合物或其醫藥組合物或可無限期地繼續，例如持續個體的餘生。在某些實施例中，長期投與意圖提供血液中化合物之恆定含量，例如在延長的時間段內在治療窗內。

本文提供的醫藥組合物可以單位劑型存在以促進準確給藥。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單位，各單位含有經計算以產生所需治療效應之預先確定量之活性材料以及適宜醫藥賦形劑。在各種實施例中，本文描述的醫藥劑型可以單位劑量投與。在固體組合物之情況下，典型單位劑型包括液體組合物或丸粒、錠劑、膠囊或類似者之預填充、預先測量之安瓿或注射器。

在某些實施例中，本文提供的醫藥組合物呈固體劑型投與給患者。在某些實施例中，該固體劑型係膠囊(例如經封裝於膠囊中之改良釋放型丸粒調配物)。在某些實施例中，該固體劑型係錠劑(例如改良釋放型錠劑調配物)。

在某些實施例中，本文提供的醫藥組合物包含作為唯一活性劑之式I化合物、或與其他活性劑之組合。

儘管本文提供的醫藥組合物之描述主要關於適合投與給人類之醫藥組合物，但熟練技術者將理解，此類組合物一般適用於投與給各種動物。為使組合物適合於投與給各種動物而修飾適合於投與給人類之醫藥組合物係充分明瞭的，且一般技術的獸醫藥理學家可利用尋常實驗設計及/或進行此類修飾。在醫藥組合物的調配及/或製造上之一般考量可參見例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins，2005。 使用及治療方法

在一個態樣中，本文提供治療有此需要的個體(例如人類)之三叉神經痛(TGN)之方法。

在各種實施例中，本文提供用於治療有此需要的個體之TGN之方法，該方法包括向有此需要的個體投與包含治療有效量之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物，其中該化合物具有式I：

(I)。

在某些實施例中，本文提供治療有此需要的個體之TGN之方法，該方法包括向有此需要的個體投與包含治療有效量之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物，其中該化合物具有式I：

(I)，其中投與包括每天一次以約1.5 mg至約3.5 mg之量投與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該個體具有至少約71 kg之體重。在一些實施例中，該個體具有小於約71 kg (例如30、35、40、45、50、55、60、65或70 kg)之體重。在一些實施例中，該個體具有約71 kg至約150 kg (例如70、71、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150 kg)之體重。

在各種實施例中，投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包括向個體投與約0.05 mg至約20 mg (例如約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2 mg、約2.5 mg、約3 mg、約3.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9 mg、約9.5 mg、或約10 mg)之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在各種實施例中，投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包括向個體投與約0.1 mg至約4.0 mg、約0.1 mg至約3.5 mg、約0.1 mg至約3.0 mg、約1.5 mg至約3.5 mg、或約1.0 mg至約4.0 mg。在某些實施例中，投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包括向個體投與約1.5 mg至約3.5 mg。

在某些實施例中，投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包括每天一次向個體投與約1.0 mg。在某些實施例中，投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包括每天一次向個體投與約1.5 mg。在某些實施例中，投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包括每天一次向個體投與約2.0 mg。在某些實施例中，投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包括每天一次向個體投與約2.5 mg。在某些實施例中，投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包括每天一次向個體投與約3.0 mg。在某些實施例中，投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包括每天一次向個體投與約3.5 mg。在某些實施例中，投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包括每天一次向個體投與約4.0 mg。在某些實施例中，投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包括向有此需要的個體投與約0.1 mg至約1.5 mg之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本文提供一種投與式I化合物之游離鹼形式以治療有此需要的個體之TGN之方法。

在某些實施例中，本文提供一種投與式I化合物之醫藥上可接受之鹽以治療有此需要的個體之TGN之方法。

在某些實施例中，治療包括每天一次、兩次、三次、四次或五次投與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，治療包括每天一次投與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，治療包括藉由多種途徑(包括但不限於口服投與、呈栓劑投與、局部接觸、非經腸投與(例如靜脈內、肌肉內、動脈內、皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內)、病灶內投與、鞘內投與、鼻內投與、經黏膜投與(例如口頰、舌下、鼻或經皮))或植入緩慢釋放型裝置(例如微型滲透泵)向個體投與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，治療包括藉由口服投與投與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，治療包括投與呈單位劑量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，治療包括投與呈游離鹼形式之式I化合物。

在某些實施例中，治療包括投與呈其醫藥上可接受之鹽之形式之式I化合物。在一些實施例中，式I化合物之醫藥上可接受之鹽可係式I化合物與生理上相容之無機酸(諸如鹽酸、硫酸(sulfuric acid/sulphuric acid)、亞硫酸或磷酸)之鹽；與有機酸(諸如甲磺酸、對-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸)之鹽。

在某些實施例中，如上文所述，治療包括以硫酸鹽形式(例如單硫酸鹽或半硫酸鹽)投與呈結晶形式(例如形式A、形式B或形式C)之式I化合物。

在各種實施例中，本文提供治療TGN之方法，該方法包括向有此需要的個體投與包含治療有效量之mGlu5負向異位性調節劑(NAM)或其醫藥上可接受之鹽之組合物，其中該mGlu5 NAM係式I化合物：

(I)。

在某些實施例中，治療包括作為單藥療法投與式I化合物。

在某些實施例中，本文提供的方法進一步包括向個體投與治療有效量之另一治療劑。

如本文所述，本發明係關於一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽於治療三叉神經痛(TGN)之用途。在一些實施例中，該TGN係典型TGN，此導致面部一側持續數秒至幾分鐘之嚴重、突然、類似休克之疼痛發作。在一些實施例中，該TGN係非典型TGN，其導致較不嚴重的持續灼痛(burning pain)。在某些實施例中，該TGN由國際頭痛分類(ICHD-3)分類。在某些實施例中，該TGN係典型TGN。在一些實施例中，該TGN係繼發性TGN。在某些實施例中，該TGN係特發性TGN。

在某些實施例中，治療之治療效應係藉由以下確定： a) 高電壓活化鈣通道之活性的降低； b) 電壓門控鈉通道之活性的降低； c) 離子通道動作電位之傳播的抑制；或 d) 神經元之快速擊發的抑制。

在一些實施例中，化合物之功效係藉由簡明疼痛調查表-面部(Brief Pain Inventory-Facial；BPI-F)量表確定。在一些實施例中，化合物之功效係藉由整體印象變化(Global Impression of change)確定。在一些實施例中，化合物之功效係藉由希漢失能量表(Sheehan Disability Scale；SDS)確定。在一些實施例中，化合物之功效係藉由患者日記卡確定。在一些實施例中，化合物之功效係藉由發作(陣發)之次數及嚴重度或無痛天數確定。在一些實施例中，化合物之功效藉由用藥滿意度問卷(Medication Satisfaction Questionnaire；MSQ)之評級確定。在一些實施例中，化合物之功效係藉由患者整體印象變化(Patient Global Impression of Change；PGI-C)確定。在一些實施例中，化合物之功效係藉由患者相關整體印象(patient-rated Global Impression)-嚴重度確定。

無進一步詳細闡述，咸信熟習此項技術者可基於上文描述最大限度地利用本發明。因此，以下特定實例應被解釋為僅係示例性，而不以任何方式限制本發明之其餘部分。本文引用的所有公開案均以其全文引用之方式併入。實例

為了可更充分地理解本文描述的本發明，闡述以下實例。提供描述於本申請案中之實例以說明本文描述之化合物、醫藥組合物及方法且不應以任何方式解釋為限制其範疇。實例 1 ：合成 2- 氯 -4-[1-(4- 氟苯基 )-2,5- 二甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基乙炔基 ] 吡啶(式I化合物，同上) [參見美國專利第7,332,510號] 。

將2-氯-4-[1-(4-氟苯基)-2-甲基-l H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(200 mg，0.6 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃(THF)中且冷卻至-75℃。加入二異丙基醯胺鋰(0.45 mL，0.91 mmol)且將該混合物在-75℃下攪拌15分鐘。加入碘甲烷(0.05 mL，0.85 mmol)且在-75℃下繼續攪拌2小時。用飽和NaHCO ₃溶液淬滅反應混合物且以水及乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥合併的有機萃取物，過濾然後蒸發。粗產物藉由在矽膠上之急驟層析(庚烷/乙酸乙酯，90:10至20:80梯度)且藉由從乙酸乙酯再結晶純化。獲得呈白色固體之標題化合物。MS: m/z = 326.5 (M+H+)。實例 2 ：製備式 I 化合物之鹽之多晶型物[參見美國專利第8,063,076號] 。

形式 A 單硫酸鹽：將61.0 g 2-氯-4-[1-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-l H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶溶解於610 mL 2-丙醇中。過濾溶液且用31 mL 2-丙醇沖洗過濾器。向合併的溶液滴加30 mL水及18.91 g硫酸(97%)之混合物。將溶液冷卻至0至5℃。根據需要在58℃下進行接晶種。過濾固體殘餘物，用2-丙醇(0至5℃)洗滌且在50℃及小於l毫巴下乾燥18小時，以69.1 g (87.1%)之產率提供式I化合物之單硫酸鹽。形式A接種晶體可在250 mg單硫酸鹽在10 mL 2-丙醇中之熱溶液的冷卻結晶後製備。冷卻至0℃後，可在50℃在真空下過濾及乾燥固體殘餘物以提供形式A單硫酸鹽，其藉由實質上如圖1中所顯示的XRPD圖證實。

形式 B 單硫酸鹽：在60℃下，將300 mg式I化合物之形式A單硫酸鹽溶解於3 mL 2-丙醇及1 mL水中以產生澄清溶液。用形式B單硫酸鹽接晶種澄清溶液且在室溫(例如約25℃)下密封。3天後形成單晶。接種晶體可藉由在室溫下形成式I化合物之形式A單硫酸鹽在2-丙醇及水(3:1 v/v)中之飽和漿液來製備。在室溫下攪拌漿液約3週。經由玻璃35過濾器過濾固體以提供結晶形式B單硫酸鹽，其藉由實質上如圖2中所顯示的XRPD圖證實。

形式 C 半硫酸鹽：將41 g式I化合物之形式A單硫酸鹽與128 g水混合。在室溫下攪拌漿液2至16小時。在所有形式A單硫酸鹽已轉化為半硫酸鹽後，藉由過濾收集所得晶體且用水沖洗。在40℃下在真空烘箱中乾燥由此獲得的濕濾餅48小時，以93%之產率提供形式C半硫酸鹽。形式C半硫酸鹽藉由實質上如圖3中所顯示的XRPD圖證實。

非晶型單硫酸鹽：在約65℃下，將0.53 g式I化合物之單硫酸鹽溶解於10 mL甲醇中。在真空下完全蒸發溶劑後，在約50℃下在5至20毫巴下進一步乾燥固體(發泡體) 18小時。分析(XRPD及DSC)顯示獲得式I化合物之非晶形式。非晶型單硫酸鹽之特徵係具有在2730、2592、2219、1633、1586、1570、1513、1375、1343、1293、1226、1157、1130、1084、1040、986、903、848、788、712及670 cm ^-1(±3 cm ^-1)處之譜帶之紅外光譜。藉由DSC確定的非晶形式之玻璃化轉變溫度(T _g)很大程度上取決於溶劑含量且在約42℃之濕樣品(封閉盤)及在約77℃之經原位乾燥之樣品(具有穿孔蓋之盤)中觀測到。實例 3 ：形式 A 單硫酸鹽之改良釋放型基質丸粒膠囊

根據顯示於下表1中之調配物製備兩種不同基質丸粒組合物。將由此獲得的基質丸粒裝入膠囊中以提供基質丸粒膠囊。該製程包括：將形式A單硫酸鹽、微晶纖維素、甲基丙烯酸共聚物及羥丙基甲基纖維素高剪切濕法製粒，與純水形成混合物；接著擠出、滾圓、流化床乾燥且過篩該混合物以提供固體材料；且於隨後將該固體材料與外部醫藥賦形劑、滑石摻合以提供基質丸粒；且然後將該等基質丸粒填充至膠囊中以提供基質丸粒膠囊。更具體言之，如下進行製粒、擠出、滾圓、乾燥、過篩及摻合步驟中之各者。 1. 稱出形式A單硫酸鹽及約15%所需量之微晶纖維素且將其置於適宜容器中。使用湍流混合器或等效摻合機以40 +10 rpm混合內容物30分鐘。 2. 稱出所有其他賦形劑：甲基丙烯酸共聚物、羥丙基甲基纖維素及剩餘微晶纖維素。 3. 將來自步驟2之所有物質轉移至高剪切製粒機中接著轉移來自步驟1之混合物。使用葉輪及切碎器以下列速度混合所有組分兩分鐘：葉輪：300 +100 rpm及切碎器：1500 +500 rpm。 4. 藉由將純水(批次大小之約83%)噴灑至高剪切製粒機中的粉末混合物上同時使用葉輪以300 +100 rpm及切碎機以1500 +500 rpm持續混合內容物20分鐘，將來自步驟3之粉末混合物製粒。記錄製粒終點之功率消耗。 5. 以均勻速率餽入濕顆粒且使用1.0 mm號篩及約40 +5 rpm之速度設置將濕顆粒擠出穿過擠出機。 6. 使用#1分級板將約700 g之來自步驟5之擠出材料轉移至滾圓機中。以約0.6 ( 約1000 rpm)之速度將內容物滾圓5 +1分鐘。 7. 收集來自步驟6之滾圓材料且在具有60 +10℃之入口溫度之流化床乾燥器中乾燥，直至丸粒之水含量小於0.8%，使用設置在90℃下之鹵素水分分析儀(Halogen Moisture Analyzer)或等效物測定。 8. 來自步驟7之經乾燥顆粒過篩穿過尺寸10號及40號大小的篩且收集10號篩與40號篩之間的丸粒級分。 9. 使用來自步驟8之丸粒之重量來稱出經調整之量之滑石。 10. 將來自步驟9之丸粒置於倉式摻合機(bin blender)或等效物中，加入滑石且以20 +5 rpm混合5分鐘。 11. 將來自步驟10之丸粒填充至硬明膠膠囊中。 12. 將來自步驟11之經填充之膠囊儲存於溫度不高於25℃的雙重聚乙烯內襯袋中，其中於封閉纖維圓筒中兩個矽膠袋介於聚乙烯袋之間。表1. 基質丸粒調配物

成分	量(mg/膠囊)	功能
形式A單硫酸鹽	0.13*	1.30 ^#	活性成分
微晶纖維素	64.62	128.20	基質形成聚合物
甲基丙烯酸共聚物	30.00	60.00	pH反應聚合物
羥丙基甲基纖維素	5.00	10.00	黏結劑
滑石	0.25	0.50	助滑劑
總計	100.00	200.00

*表示0.5 mg劑量及#表示描述於下段中之1.0 mg劑量。

發現基質丸粒之含量均勻度取決於中值粒度(Dv50)及形式A單硫酸鹽(「API」)之量。具體言之，以兩種不同劑量(API：0.1 mg及1.0 mg)製造藉由使用噴射磨機及針磨機將尺寸減小至3.3 µm (噴射研磨)、10 µm (針磨)及47 µm (針磨)之各自中值粒度(Dv50)而獲得的三種API變體。在1.0 mg API之劑量下，使用具有3.3 µm、10 µm及47 µm之Dv50之API製備的基質丸粒展現劑量單位(UDU)接受值(AV)之USP均勻度分別為2.2、6.3、3.4，全部滿足UDU接受準則(AV ＜ 15)。在0.1 mg API之劑量下，使用具有47 µm之Dv50之API製備的基質丸粒未能滿足UDU接受準則，AV為20.9；出人意料地，使用具有3.3 µm及10 µm之Dv50之API製備的基質丸粒滿足UDU接受準則，AV分別為6.0及10.3。顯示10 µm或更小(例如在3.3至10 µm之間)之API粒度(Dv50)為基質丸粒藥物產品提供可接受之製造製程及藥物產品性能(例如含量均勻度、丸粒尺寸分佈及溶解)，因此更適合藥物開發。實例 4 ：式 I 化合物用於治療患有三叉神經痛 (TGN) 的個體之研究

進行一項II/III期、多中心、8週導入期(run-in phase)，接著進行一項12週、前瞻性、平行組、雙盲、隨機撤出、安慰劑對照研究，且進行52週開放標示擴展，如下表2中所顯示，評估對其目前抗疼痛療法具有次優反應的具有與三叉神經痛相關之疼痛的患者中每日1.5至3.5 mg式I化合物(本文中亦稱為「帕司格魯」)之功效及安全性。研究持續時間長達24週且包括3個時期，接著係52週開放標示擴展。200名患者入選1期研究以在2期中隨機分配70名患者。表 2.目標及終點

1 期 . 導入
目標	終點
主要
為評估帕司格魯每日給藥1.5至3.5 mg之安全性。	亦將評估不良事件之發生率及嚴重度、實驗室、生命體徵及心血管安全性。
探索性
為評估8週每天一次以帕司格魯治療對與三叉神經痛相關之疼痛於以下疾病態樣之功效。
● 對於面部疼痛之影響	從1期基線(BL1)至第8週之總患者評定簡明疼痛調查表-面部(BPI-F)量表之平均變化。
● 患者感知的疼痛變化 ● 定量及定性疼痛評估 ● 疼痛自由度 ● 患者用藥滿意度	測量從1期基線(BL1)至第8週之整體印象變化。與BL1相比，發作(陣發)之次數及嚴重度以及持續疼痛之持續時間及嚴重度。無疼痛天數。患者報告的用藥滿意度問卷(Medication Satisfaction Questionnaire；MSQ)評級。
2 期 . 雙盲
目標	終點
主要
為評估在患有TN的患者中，與安慰劑相比，雙盲12週每天一次給藥帕司格魯1.5至3.5 mg對於疼痛之效應之維持。	至功效喪失(Loss of Efficacy)或疼痛復發之時間，疼痛復發定義為每週陣發或再次萌發持續疼痛的次數確認增加及/或需要救援藥物
次要
為評估每天一次給予帕司格魯之雙盲治療相對於安慰劑於以下疾病態樣上之效應： ● 對於面部疼痛之影響 ● 疼痛頻率及嚴重度 ● 患者感知的對疼痛變化之感覺 ● 患者用藥滿意度 ● 與安慰劑相比，每天一次給藥1.5至3.5 mg帕司格魯之安全性。	與2期基線(BL2)相比，總患者評定簡明疼痛調查表-面部(BPI-F)量表之平均變化捕獲於患者日記卡中之發作(陣發)之頻率及嚴重度以及持續疼痛之嚴重度及持續時間。測量與2期基線(BL2)相比之整體印象變化患者報告的用藥滿意度問卷(MSQ)評級不良事件之發生率及嚴重度。亦將評估實驗室及心血管安全性。
探索性
● 疼痛對於日常生活之一般活動之影響。	捕獲於患者日記卡中之記錄的疼痛干擾患者活動的評級。
開放標示擴展
目標	終點
主要
● 為評估帕司格魯每日給藥1.5至3.5 mg之長期安全性。	不良事件之發生率及嚴重度。亦將評估實驗室、生命體徵及心血管安全性。
次要
為評估每日一次給藥1.5至3.5 mg帕司格魯對於以下疾病態樣之持續功效： ● 對於面部疼痛之影響 ● 疼痛頻率及嚴重度 ● 患者感知的疼痛嚴重度	總患者評定簡明疼痛調查表-面部(BPI-F)量表之平均得分。捕獲於患者日記卡中之發作(陣發)之頻率及嚴重度以及持續疼痛之嚴重度及持續時間。測量藉由PGI-S所捕獲的整體嚴重度印象。

其他實施例

揭示於本說明書中之所有特徵可以任何組合方式組合。揭示於本說明書中之各特徵可由用於相同、等效或類似目的之替代特徵替換。因此，除非另有明確規定，否則所揭示的各特徵僅係等效或相似特徵之通用系列之實例。

進一步地，熟習此項技術者從以上描述可很容易地確定本發明之本質特徵，且在不脫離本發明之精神及範疇下，可對本發明進行各種變化及修改以使本發明適應各種用途及條件。因此，其他實施例亦在申請專利範圍內。

圖1描繪式I化合物之單硫酸鹽之結晶無水物形式(形式A)之示例性XRPD圖。

圖2描繪式I化合物之單硫酸鹽之結晶單水合物形式(形式B)之示例性XRPD圖。

圖3描繪式I化合物之半硫酸鹽之結晶半水合物形式(形式C)之示例性XRPD圖。

Claims

一種化合物於製造用於治療三叉神經痛(TGN)之組合物之用途，其中該化合物具有式I：
(I) 或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之用途，其中該化合物係具有呈其游離鹼形式的式I。
如請求項1之用途，其中該化合物係具有呈其醫藥上可接受之鹽之形式的式I。
如請求項3之用途，其中該醫藥上可接受之鹽係單硫酸鹽或半硫酸鹽。
如請求項4之用途，其中該醫藥上可接受之鹽係呈結晶形式或非晶形式。
如請求項5之用途，其中該醫藥上可接受之鹽包含該式I化合物之單硫酸鹽之結晶無水物形式(形式A)，其中形式A之特徵係至少三個選自利用Cu _Kα 輻射獲得的在以下2θ (2 Theta)處之X射線粉末繞射峰之峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1及29.9 (±0.2°)。
如請求項6之用途，其中形式A之特徵係利用Cu _Kα 輻射獲得的在以下2θ處之X射線粉末繞射峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1及29.9 (±0.2°)。
如請求項6或7之用途，其中形式A具有實質上如下文所顯示的X射線粉末繞射(XRPD)圖：
。
如請求項5之用途，其中該醫藥上可接受之鹽包含該式I化合物之單硫酸鹽之結晶單水合物形式(形式B)，其中形式B具有實質上如下文所顯示的XRPD圖：
。
如請求項5之用途，其中該醫藥上可接受之鹽包含該式I化合物之單硫酸鹽之非晶形式，其特徵係具有在2730、2592、2219、1633、1586、1570、1513、1375、1343、1293、1226、1157、1130、1084、1040、986、903、848、788、712及670 cm ^-1(±3 cm ^-1)處之譜帶之紅外光譜。
如請求項5之用途，其中該醫藥上可接受之鹽包含該式I化合物之半硫酸鹽之結晶半水合物形式(形式C)，其中形式C具有實質上如下文所顯示的XRPD圖：
。
如請求項1至7及9至11中任一項之用途，其中該組合物係經封裝於膠囊中之立即釋放型調配物、改良釋放型錠劑調配物或經封裝於膠囊中之改良釋放型丸粒調配物。
如請求項12之用途，其中該組合物係經封裝於膠囊中之改良釋放型丸粒調配物，且該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約0.05 mg至約20 mg之量存在。
如請求項1至7及9至11中任一項之用途，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係以基於該組合物之總重量計約0.01重量%至約20重量%之量存在於該組合物中。
如請求項14之用途，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係以基於該組合物之總重量計約0.05重量%至約15重量%之量存在於該組合物中。
如請求項6之用途，其中該組合物係經封裝於膠囊中之改良釋放型丸粒調配物，且該式I化合物之形式A單硫酸鹽係以約0.05 mg至約20 mg之量存在於該組合物中。
如請求項16之用途，其中該形式A單硫酸鹽係以基於該組合物之總重量計約0.01重量%至約20重量%之量存在於該組合物中。
如請求項17之用途，其中該形式A單硫酸鹽係以基於該組合物之總重量計約0.05重量%至約15重量%之量存在於該組合物中。
如請求項6之用途，其中該組合物係經封裝於膠囊中之立即釋放型調配物，其包含以下調配物：
。
如請求項6之用途，其中該組合物係經封裝於膠囊中之立即釋放型調配物，其包含以下調配物：
。
如請求項6之用途，其中該組合物係經封裝於膠囊中之立即釋放型調配物，其包含以下調配物：
。
如請求項6之用途，其中該組合物係經封裝於膠囊中之立即釋放型調配物，其包含以下調配物：
。
如請求項6之用途，其中該組合物係經封裝於膠囊中之改良釋放型丸粒調配物，且該組合物包含選自由如下表中所示之調配物1、調配物2、調配物3及調配物4組成之群之調配物。組調配物1 調配物2 調配物3 調配物4 成分量(mg/膠囊) 形式A單硫酸鹽 0.13 0.26 0.65 1.30 微晶纖維素 64.62 129.24 64.10 128.20 甲基丙烯酸共聚物 30.00 60.00 30.00 60.00 羥丙基甲基纖維素 5.00 10.00 5.00 10.00 滑石 0.25 0.50 0.25 0.50 總計 100.00 200.00 100.00 200.00

。
如請求項6之用途，其中該醫藥上可接受之鹽係基於存在於該組合物中之鹽之總重量計佔結晶形式A之90重量%或更多。
如請求項24之用途，其中該醫藥上可接受之鹽係基於存在於該組合物中之鹽之總重量計佔結晶形式A之95重量%或更多。
如請求項25之用途，其中該醫藥上可接受之鹽係基於存在於該組合物中之鹽之總重量計佔結晶形式A之99重量%或更多。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該組合物係每天投與一次。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該組合物係以約0.1 mg至約4.0 mg之該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量每天投與一次。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該組合物係以約0.1 mg至約3.5 mg之該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量每天投與一次。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該組合物係以約0.1 mg至約3.0 mg之該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量每天投與一次。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該組合物係以約1.0 mg至約4.0 mg之該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量每天投與一次。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該組合物係以約1.5 mg至約3.5 mg之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量每天投與一次。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該組合物係以約4.0 mg、約3.5 mg、約3.0 mg、約2.5 mg、約2.0 mg、約1.5 mg、或約1.0 mg之該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量每天投與一次。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該組合物係以約3.5 mg之該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量每天投與一次。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該組合物係以約1.5 mg之該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量每天投與一次。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該組合物係口服投與。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該組合物係以單位劑量投與。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該TGN係典型TGN。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該TGN係特發性TGN。
如請求項1至7、9至11及16至26中任一項之用途，其中該治療之治療效應係藉由以下確定： a. 高電壓活化鈣通道之活性的降低； b. 電壓門控鈉通道之活性的降低； c. 離子通道動作電位之傳播的抑制；或 d. 神經元之快速擊發的抑制。
一種式I化合物：
(I)，或其醫藥上可接受之鹽之固體形式，於製造用於治療三叉神經痛之固體醫藥組合物之用途，其中該固體醫藥組合物包含醫藥賦形劑，且其中該固體形式係式I化合物之單硫酸鹽之結晶無水物形式(形式A)，其特徵係至少三個選自利用Cu _Kα 輻射獲得的在以下2θ處之XRPD峰之峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1、及29.9 (±0.2°)；且具有小於或等於約100 µm之粒度(Dv50)；且其中該固體醫藥組合物係基質丸粒之形式。
如請求項41之用途，其中該固體形式具有小於47 μm之粒度。
如請求項41之用途，其中該固體形式具有小於或等於約25 µm之粒度。
如請求項41之用途，其中該固體形式具有小於或等於約10 µm之粒度。
如請求項41至44中任一項之用途，其中該形式A單硫酸鹽係以基於該組合物之總重量計1重量%或更少之量存在於該組合物中。
如請求項45之用途，其中該形式A單硫酸鹽係以基於該組合物之總重量計0.5重量%或更少之量存在於該組合物中。
如請求項41至44中任一項之用途，其中該醫藥賦形劑包含聚合物、黏結劑、崩解劑、潤滑劑及助滑劑中之一者或多者。
如請求項47之用途，該聚合物係一或多種選自由纖維素、甲基丙烯酸共聚物及羥丙基甲基纖維素組成之群之聚合物。
如請求項41至44中任一項之用途，其中該形式A單硫酸鹽之特徵係利用Cu _Kα 輻射獲得的在以下2θ處之XRPD峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1及29.9 (±0.2°)。
如請求項41至44中任一項之用途，其中該形式A單硫酸鹽具有實質上如下文所顯示的XRPD圖：
。
一種mGlu5負向異位性調節劑(NAM)或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療三叉神經痛之藥物之用途，其中該mGlu5 NAM係式I化合物：
(I)。
一種mGlu5負向異位性調節劑(NAM)或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療三叉神經痛之藥物之用途，其中該mGlu5 NAM係式I化合物：
(I)，其中該藥物係以約1.5 mg至約3.5 mg之該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量每天投與一次。