JP2017128593A - グリコピロレート塩 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩と(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物又はその溶媒和物、及び少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的に許容される溶液。
【選択図】なし
Description
酸塩、エジシル酸塩、シュウ酸塩、硫酸水素塩、及びトシル酸塩から選択される。
無水物及び水和物を含む固体形態を分析して特徴づけするために使用され得る固体状態の技法の例には、単結晶X線回折、X線粉末回折(「XRPD」, x-ray powder diffraction)、固体状態の13C−NMR、赤外線(「IR」)分光法、ラマン分光法、及び示差走査熱量測定(「DSC」, Differential Scanning Calorimetry)、融点、及び高温顕
微鏡観察などの熱的技法が含まれる。
って使用されることは通常ない。
ーターを使用して作動し、これらのことが、同じ結晶性固体形態から僅かに異なる回折パターンを生じさせ得る。同様に、異なるソフトウェアパッケージは、X線データを異なるように処理して、これも変動性を生じさせる。変動性のこれらの及び他の原因は、薬学分野における当業者に知られている。
在などの束一性に基づく。
(R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩;
(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩;
(R)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩;及び
(S)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩
のいかなる1つ並びに該ジアステレオマーの2つ、3つ、又は4つのいかなる混合物も含む。
−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩である。別の実施形態において、「グリコピロレートトシル酸塩」は、(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩である。別の実施形態において、「グリコピロレートトシル酸塩」は、(R)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩である。別の実施形態において、「グリコピロレートトシル酸塩」は、(S)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩である。さらに別の実施形態において、「グリコピロレートトシル酸塩」は、(R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩と(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物である。さらに別の実施形態において、「グリコピロレートトシル酸塩」は、(R)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩と(S)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物である。「グリコピロレートトシル酸塩」の水和物などの溶媒和物は、溶媒和物、例えば、上でリストに挙げた4つのジアステレオマーのいかなる1つ又は該ジアステレオマーの2つの、3つの若しくは4つのいかなる混合物の水和物であってもよい。「トレオ」グリコピロレートトシル酸塩を参照する場合、当業者は、それがR,SジアステレオマーとS,Rジアステレオマーの混合物を指すことを認識するであろう。したがって、トレオグリコピロレートトシル酸塩は、(R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩と(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物を指す。
例えば、約8.0、11.8、16.1、17.8、18.8、20.1、又は23.8°2θにおけるピークの1又は2以上、例えば、約8.0°2θ及び18.8°2θにおけるピークなどが、約79℃におけるDSCの吸熱と一緒に、グリコピロレート安息香酸塩を特徴づけるために使用できる。
実施形態を特徴づけるために使用できる。ピークのより小さいサブセットが、結晶性グリコピロレート酢酸塩を特徴づけるために使用できる。例えば、例えば、約5.2、10.4、10.8、11.3、12.6、15.4、17.5、19.1、又は23.6°2θにおけるピークのいかなる1又は2以上も、結晶性グリコピロレート酢酸塩を特徴づけるために使用できる。例えば、約5.2及び11.3°2θにおけるピークが、グリコピロレート酢酸塩を特徴づけるために使用できる。
式I
ことが見出された。小数点以下2桁の有意の数字で、単位胞の寸法は:aは約8.87Åに等しく;bは約11.58Aに等しく;及びcは約25.53Aに等しく、対応する単位胞の角度は、α=90.00°、β=96.9°、及びγ=90.00°であると決定された。D型単位胞は、単位胞中にグリコピロレートのR,S及びS,Rジアステレオマーの両方を含むラセミであることが見出された。
レートトシル酸塩を特徴づけるために使用することができ、又はスペクトルのサブセットを同様に使用することもできる。例えば、約1734、1196、1125、1036、1013及び682cm−1におけるいかなるピークの1又は2以上も、又はその他を単独で又は組合せでD型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用することができる。図3におけるIRスペクトルから選択されるピークを下の表3に示す。
リコピロレートトシル酸塩を形成させるステップにより調製することができる。適切な溶媒は、Agトシル酸塩をグリコピロレート−Xで処理するときに、スラリーを生じさせるものである。適切な溶媒の例は、イソプロパノールなどのアルコールである。結晶化溶媒は、凍結乾燥段階後に生じた十分な固体を溶解して、結晶化溶媒が除去されたときに、D型グリコピロレートが生ずる固体であるような溶媒、又はそれらの混合物である。結晶化溶媒の例は、アセトニトリルと水の混合物である。実施形態は、Xがヨウ化物又は臭化物などのハロゲン化物である場合を含む。
ロレート安息香酸塩、エジシル酸塩、シュウ酸塩、又は硫酸水素塩の1又は2以上を溶液中に含有するパッド又はウェットティッシュも、患者における多汗症を治療するために同様に使用することができる。別の実施形態において、トレオグリコピロレートトシル酸塩の薬学的に許容される溶液剤は局所製剤である。
ートトシル酸塩を特徴づけるために使用でき、又は該スペクトルのサブセットも同様に使用できる。例えば、約1733、1236、1211、1198、1186、1177、1120、1032、1008、及び682cm−1又はその他におけるピークのいかなる1又は2以上も、単独で又は組合せでC型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。図5中のIRスペクトルから選択されるピークを、下の表5に示す。
商標)皿タイプの機器構成を用いて、毎分10℃の加熱速度で−30℃から250℃まで測定したとき、約168℃で溶融の吸熱を示す。
及び図5のIRスペクトルにより特徴づけることができる。しかしながら、DSCを使用する場合、C型を特徴づけるためにこれらのデータの全てを使用する必要はない。例えば、約5.5°2θにおける単一のピーク及び約168℃におけるDSCの吸熱が、C型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる(図7を参照されたい)。別の例において、約168℃におけるピーク及び約1733cm−1におけるIRピークが、C型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。さらに別の例において、168℃における吸熱、約5.5°2θにおけるX線粉末回折ピーク、及び約1733cm−1におけIRピークが、C型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。
質的に異なるのでC型から識別可能である。例えば、表6が示すように、脱水D型は約6.75°2θにピークを有し、それに対してC型から最も近いピークは、約6.30°2θにあり、0.45°2θの差がある。それに加えて、C型についての指数付けの解は、単位胞が三斜であることを示し、それに対して脱水D型の単位胞は単斜系である。
プロメロースアセテートスクシネート(HPMCAS, hypromellose acetate succinate)などの6員環であり、そのような固体分散体は、少なくとも約40℃及び少なくとも約60℃を含む少なくとも約25℃のガラス転移温度を有する。これらの及び他の実施形態において、HPMCASのグリコピロレートトシル酸塩に対する重量比は、約1:1である。
ニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、例えばSoluplus(登録商標)などを含む賦形剤を含む固体分散体が、凍結乾燥によるなどの適切な条件下で形成できる。幾つかの実施形態において、そのような固体分散体は、少なくとも約40℃を含む少なくとも約30℃のガラス転移温度を有する。
1:1分散体を調製する例は実施例21に、及び9:1分散体の例は実施例22に見出すことができる。図27a及び27bは、1:1分散体と構成成分部分の間の差を示すスペクトルの2つの領域の赤外線スペクトルの重ね書きである。例えば、グリコピロレートトシル酸塩のスペクトルには約1107cm−1及び1322cm−1にピークが、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーのスペクトルには約1092cm−1及び1331cm−1にピークがある。比較により、固体分散体スペクトルには、このとき、単一のピークが約1099cm−1及び1324cm−1に現れて、該材料が物理的混合物ではないことをそれぞれ示す。これは、約32℃に単一のガラス転移温度(Tg, glass transition temperature)を示す図28で確認される。図29は、9:1分散体の単一のガラス転移温度が約35℃であることを示す。
ロレートトシル酸塩のいずれにもない。それに加えて、図33は、実施例24の分散体について、単一のガラス転移温度を約38℃に示す固体分散体を示す。実施例25の8:1分散体は、図34に見られるように、約26℃の単一のガラス転移温度を示す。
テップ;及びトレオグリコピロレート塩基を、有機溶媒などの適切な溶媒中で、トシル酸メチルとしても知られるp−トルエンスルホン酸メチルエステル、又はメチル4−ベンゼンスルホネートで処理して、トレオグリコピロレートトシル酸塩を形成させるステップにより調製することができる。次に、本明細書において開示したその後の処理を使用して、例えば、C型、D型、脱水D型、又は非晶質グリコピロレートトシル酸塩を調製することができる。D型の場合、そのようなさらなる処理は、水中における再結晶を含むこともある。トシル酸塩化合物を用いて作業するときは注意を払うべきであり、その理由は、アリールスルホン酸、例えばトシル酸は、アルコールと反応してスルホン酸エステルを形成することができ、それはアルキル化剤であることが当技術分野において知られているからである。さらに、反応平衡が、驚くべきことに解離したトシル酸アニオン方向にあまりに大きくずれているので、1ppmのような少量のエチルトシル酸塩を3%トレオグリコピロレートトシル酸塩製剤に添加した後でさえ、エチルトシル酸塩のレベルは、長期にわたって(25℃/60%相対湿度)及び加速(40℃/75%相対湿度)安定性条件下で減少し、添加後数週間以内にもはや検出可能でなくなる。
学的に許容される溶液剤は水性であり、1又は2以上の緩衝剤をさらに含む。多くの実施形態において、薬学的に許容される溶液剤は水性である。緩衝剤の例には、クエン酸及びクエン酸ナトリウム二水和物が含まれるが、これらに限定されない。クエン酸は無水クエン酸を含む。該溶液は、1又は2以上のアルコール、例えばエタノールなどを含有していてもよい。脱水エタノールは、使用され得るアルコールである。本発明の一実施形態において、グリコピロレートトシル酸塩を含む薬学的に許容される水溶液剤は、約0.15重量%の無水クエン酸、約0.06重量%クエン酸ナトリウム二水和物、約57〜約59.5重量%の脱水エタノール、及び約1〜約6重量%のグリコピロレートトシル酸塩を含む。
療する方法を提供する。一実施形態において、哺乳動物はヒトである。薬学的に許容される溶液剤は、手、例えば掌、腋窩、脚、例えば足底、鼠径、顔面、例えば頬及び額、並びに胴体、例えば背中及び腹部、又は頭皮を含むが、これらに限定されない1箇所又は数カ所の範囲に、又は全身にさえ適用することができる。幾つかの実施形態において、治療的有効量のグリコピロレートトシル酸塩水溶液剤を、それを必要とする哺乳動物の皮膚に局所投与することを含む、原発性腋窩多汗症を、グリコピロレートトシル酸塩又はその溶媒和物で治療する方法。多くの実施形態において、そのような投与は、吸収剤パッドによることができる。他の実施形態において、手掌の又は足底の多汗症をグリコピロレートトシル酸塩又はその溶媒和物で治療する方法が提供される。グリコピロレートトシル酸塩の投薬は毎日であってもよい。グリコピロレートトシル酸塩の前記薬学的に許容される溶液剤は、トレオグリコピロレートトシル酸塩であってもよい。
X線粉末回折(XRPD, X-ray Powder Diffraction)
X線粉末回折(XRPD)−反射の幾何学的配置
XRPDパターンは、長距離高精度焦点線源及びニッケルフィルターを使用して生じさせたCuKα放射線の入射ビームを使用するPANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用い
て収集した。該回折計は、対称的Bragg-Brentano光学系を使用して配置した。分析に先立って、ケイ素検体(NIST SRM 640d)を分析して、Si 111ピークの観察される位置
がNISTに保証された位置と一致することを検証した。試料の検体は、ケイ素のゼロバックグラウンド基材の中央に置いた薄い円形層として調製した。散乱線除去スリット(SS, Antiscatter slit)を使用して、空気により発生されるバックグラウンドを最小化した。入射ビーム及び回折されたビームのためのソーラー・スリットを使用して、軸方向の発散からの広がりを最小化した。回折パターンは、試料から240mmの位置にある走査位置敏感検出器(X’Celerator)及びData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45kV、アンペア数:40mA、走査範囲:3.50〜40.00°2θ、ステップサイズ:0.017又は0.08°2θ、収集時間:1835〜1947秒、走査速度:1.1又は1.2°/分、発散スリット(DS, divergence slit):1/8°、
入射ビーム散乱線除去スリット(SS, incident-beam antiscatter slit):1/4°、無回転時間:0.0であった。
XRPDパターンは、Optix長距離高精度焦点線源を使用して発生させたCu放射線の
入射ビームを使用するPANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用いて収集した。楕円形に
勾配をつけた多層鏡を、検体を通って検出器に至るCuKαX線の焦点を結ばせるために使用した。分析に先立って、ケイ素検体(NIST SRM 640d)を分析して、Si 111ピ
ークの観察される位置がNISTの保証位置と一致することを検証した。試料の検体を、3μmの厚さのフィルムの間に挟んで透過の幾何学的配置で分析した。ビーム止め、短い散乱線除去延長部分、及び散乱線除去ナイフエッジを使用して、空気により発生されるバックグラウンドを最小化した。入射ビーム及び回折されたビームのためのソーラー・スリットを使用して、軸方向の発散からの広がりを最小化した。回折パターンは、検体から240mmの位置にある走査位置敏感検出器(X’Celerator)及びData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45kV、アンペア数:40mA、走査範囲:1.0〜39.99°2θ、ステップサイズ:0.017°2θ、収集時間:717〜721秒、走査速度:3.3又は3.2°/分、発散スリット(DS, divergence slit):1/
2°、散乱線除去スリット(SS):無入射ビーム、無回転時間:1.0であった。
ction)
XRPDパターンは、長距離高精度焦点線源及びニッケルフィルターを使用して発生させたCuKα放射線の入射ビームを使用するPANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用い
て収集した。回折計は、対称的Bragg-Brentano光学系を使用して構成した。データは、Data Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集して分析した。分析に先立って、ケイ素検体(NIST SRM 640d)を分析してSi 111ピーク位置を検証した。試料の検体は、
ニッケルコートした銅のウェル中に充填した。散乱線除去スリット(SS)を使用して空気散乱により発生されるバックグラウンドを最小化した。入射及び回折されたビームのためのソーラー・スリットを使用して軸方向の発散からの広がりを最小化した。回折パターンは、試料から240mmの位置にある走査式位置敏感検出器(X’Celerator)を使用して収集した。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45kV、アンペア数:40mA、走査範囲:3.50〜26.00°2θ、ステップサイズ:0.008°2θ、収集時間:1869秒、走査速度:0.7°/分、発散スリット(DS):1/8°、入射ビーム散乱線除去スリット(SS):1/4°、無回転時間:0.0であった。
IRスペクトルは、Ever-Glomid/far IR線源を装備したNicolet 6700フーリエ変換赤外線(FT−IR, Fourier transform infrared)分光光度計(Thermo Nicolet社)、拡大範囲臭化カリウム(KBr, potassium bromide)ビームスプリッター、及び重水素化
されたトリグリシン硫酸塩(DTGS, deuterated triglycine sulfate)検出器で取得
した。波長の検証はNIST SRM 1921b(ポリスチレン)を使用して実施した。ゲルマニウム(Ge, germanium)結晶を用いる減衰全反射(ATR)アクセサリー(Thunderdome(商標)、Thermo Spectra-Tech社)をデータ取得のために使用した。各スペクトルは、2c
m−1の分光分解能で収集された256回重合せの走査を表す。バックグラウンドデータのセットは清浄なGe結晶を用いて取得した。Log1/R(R=反射率)スペクトルは、これら2つのデータセットの互いに対する比をとることにより得た。
DSCは、TA測定器2920示差走査熱量計を使用して実施した。温度較正は、NISTトレーサーインジウム金属を使用して実施した。試料をアルミニウムのDSC皿に入れて蓋を被せ、重量を正確に記録した。秤量されたアルミニウム皿は、試料皿がセルの参照側に置かれるように配置した。変調されたDSCデータ(例えば、図23を参照されたい)を、冷蔵冷却系(RCS, refrigerated cooling system)を装備したTA測定器Q2000示差
走査熱量計で得た。温度較正は、NISTトレーサーインジウム金属を使用して実施した。該試料をアルミニウムDSC皿に入れて、重量を正確に記録した。皿に蓋を被せ、レーザーピンホールで穿孔して、蓋で密封した。秤量され、クリンプされたアルミニウム皿をセルの参照側に置いた。−50℃から220℃まで2℃/分の加熱速度を基調として、±1℃の変調較差及び60秒の期間を使用してデータを得た。記録されたガラス転移温度は、逆熱流対温度曲線における階段状変化の変曲点から得た。
溶液NMRスペクトルはVarian社のUNITYINOVA-400分光計で取得した。試料は、TMSを含有するDMSO−d6に少量の試料を溶解することにより調製した。
指数付け及びそれに続くPawley精密化は、XRPDデータから単位胞体積及び単位胞パラメーターの最も正確な決定を提供する。これらの計算は、Bruker AXS GmbH社(
Karlsruhe、ドイツ)のTOPAS4.2、2009を使用して実施した。バックグラウンドは3次チェビチェフ多項式を使用してモデル化した。ピーク形状は、ローレンツの結晶子サイズの広がりを使用してモデル化し、軸方向の発散は全軸方向のモデルを使用してモデル化した。ピーク位置は、単位胞パラメーターを適合させることにより変化させた。全パターンPawley精密化を、全てのパラメーターで同時にχ2で0.001の収束に向けて実施した。
TG分析は、TA測定器2950熱重量分析計を使用して実施した。温度較正は、ニッケル及びアルメル(商標)を使用して実施した。各試料をアルミニウム皿に入れてTG炉中に挿入した。炉を窒素パージ下で加熱した。データ取得パラメーターは、この報告のデータの部における各温度記録図の上に示した。温度記録図上の方法コードは、開始及び終了温度並びに加熱速度のための略記号であり、例えば、25−350−10は、「25〜350℃まで、10℃/分で」を意味する。
[実施例]
14種の塩を標的とした。しかしながら、6種のグリコピロレート塩のみ単離に成功して特徴づけられた:酢酸塩、安息香酸塩、エジシル酸塩、シュウ酸塩、硫酸水素塩、及びトシル酸塩である。これらの塩は、(1)臭化グリコピロレートと塩形成剤としての銀塩との反応、又は(2)グリコピロレート酢酸塩と塩形成剤としての酸との反応のいずれかにより形成した。
グリコピロレート安息香酸塩は、実施例1から経路(1)を使用してただ1度調製した。グリコピロレート安息香酸塩は、各臭化グリコピロレートの飽和水溶液と安息香酸銀とを約92℃で反応させ、続いて濾過してそれに続く母液の凍結乾燥で生成させた。次に該材料を、アセトン/MTBE(1/2、vol/vol)中で再結晶し、超音波処理して白色結晶性固体を形成させた。この材料に関するXRPDパターンは図12にある。プロトンNMRは、等モル量のグリコピロレート及び安息香酸塩種、並びに水の存在を示した。試料の熱分析は、DSC温度記録図中において、TG掃引線中の25〜80℃における3.5wt%の減少と同時に生じる、79℃で最大になるピークで単一の吸熱を示した。重量減少は水の約1モルと等価であり、一水和物の形成を指示した。
ジグリコピロレートエジシル酸塩は、実施例1から方法(2)を使用して形成させた。第2の1モル当量のグリコピロレート酢酸塩を、グリコピロレート酢酸塩と少量の酢酸銀及び1モル当量の1,2−エタンジスルホン酸との酢酸エチル/イソプロパノール(83/17、vol/vol)中の反応混合物に加えた。該混合物を約5分間撹拌した後、生じた灰色の固体を単離して、真空下に周囲温度で1日間乾燥させた。乾燥した固体は、XRPD(図14)によれば少量の酢酸銀を含み結晶性であった。XRPDパターンは、指数付けに成功し、それは、該材料が単結晶相で構成されていることを示した。プロトンNMR分光法により、エジシル酸塩1モル当たりグリコピロレート2モル及び水の存在が確認された。試料の熱分析により、TG掃引線中の25〜95℃における3.8wt%の減
少及びDSC温度記録図中における103℃で最大になるピークで単一の吸熱が示された。質量減少は、約2モルの水と等価であり、二水和物を指示した。
グリコピロレートシュウ酸塩を、実施例1から方法(2)を使用して調製した。等モル量のシュウ酸及びグリコピロレート酢酸塩をメタノールに溶解し、次に急速蒸発させて真空下で乾燥した。生ずるガラス状、ゲル様材料を、酢酸エチル中でスラリー化することにより再結晶して灰色の固体を生成させ、次にそれを真空下で乾燥した後、XRPD及びプロトンNMR分光法により分析した。XRPDパターンは図16に見出すことができる。
グリコピロレート硫酸水素塩を、実施例1から方法(2)を使用して、微量の硫酸銀を含む混合物として調製した。等モル量のグリコピロレート酢酸塩及び硫酸を無水酢酸エチル中で約1日間撹拌した後、生じた材料を単離して真空下で乾燥した。該固体は、XRPD、プロトンNMR分光法、熱的技法及び元素分析により特徴づけられた。XRPDパターンは、独特で微量の硫酸銀を含有した(図17)。XRPDパターンは、28.35°2θにおける硫酸銀ピークを除いて、指数付けに成功し、該グリコピロレート硫酸水素塩が単結晶相で構成されていることを示した。硫酸銀は、出発材料のグリコピロレート酢酸塩中に存在した酢酸銀からおそらく形成された。NMRスペクトルは、グリコピロレートと硫酸水素塩の1:1の比と一致した。熱分析では、160℃にピークの最大がある主要な鋭い吸熱及び169℃にピークの最大がある第2の吸熱、及び25〜180℃で0.2wt%の無視し得る重量減少が示された。元素分析により化学量論の無水塩が確認された。
暗室中で、トシル酸銀(3.5g)を超音波処理により水(約100mL)に溶解した。該溶液を約40℃に加熱して、追加の水を加えた(約15mL)。等モル量の臭化グリコピロレート(5g)(R,S及びS,Rジアステレオマーの混合物)を加えると、直ちに黄色沈殿が生じた。該スラリーを約40℃で終夜撹拌して、次に撹拌しながらゆっくり周囲温度に冷却した。周囲温度で、該固体を真空濾過して、湿っているケークを3回約10mLの水で洗浄した。母液を集めてガラスのミクロファイバーを有する0.2μmのナイロンフィルター(GMF)を通して2回濾過した。濾過後透明な溶液が観察され、約−50℃で凍結乾燥した。6日後に、白色針状で僅かに粘着性のガラス状固体の混合物が観察された。トルエン(約20mL)を加えて、該スラリーを手短かに超音波処理して、次に周囲温度で撹拌した。撹拌を容易にするために、追加のトルエン(約80mL)を加えて、該混合物を周囲条件で1日間放置した。グリコピロレートトシル酸塩の固体を真空濾過により収集して、周囲温度で1日間真空乾燥した。
等モル量のグリコピロレート酢酸塩及びp−トルエンスルホン酸のスラリーを、イソプロパノール(1mL)中で調製した。該混合物を周囲温度で撹拌した。追加のイソプロパノール(0.5mL)を加えて撹拌を改善し、混合物を終夜撹拌した。固体のグリコピロレートトシル酸塩を真空濾過により単離して分析した。
実施例6で作製されたグリコピロレートトシル酸塩(1.0569g)を、超音波処理により4mLのACN/H2O(50/50vol/vol)中に溶解した。該溶液を0.2μmのナイロンフィルターを通して清浄なバイアル中に濾過した。上記の溶媒を開放されたバイアルから周囲条件で部分的に蒸発させた。窒素気流下で、さらに蒸発を続けて実施した。ゲルが生じ、それを40℃で1日間真空乾燥した。トルエン(5mL)を加えて、混合物を約10分間超音波処理して白色固体を沈殿させた。混合物を周囲温度で1日間撹拌した。該固体を真空濾過により単離して、湿っているケークを約10mLのトルエンで洗浄した。固体を周囲温度で1日間真空乾燥した。真空乾燥後、固体をバイアルに入れて蓋をしないまま相対湿度約97%のチェンバー内に置いた。該チェンバーは41℃のオーブン内に置いた。6日後、固体は、XRPDによる分析でD型を示した。
実施例6で作製されたグリコピロレートトシル酸塩(54.9mg)を、EtOAc/DMF(87/13vol/vol)に約55℃で24mg/mlになるように溶解した。該溶液を0.2μmのナイロンフィルターを通して、予め温めたバイアル中に熱濾過した。該溶液を含有するバイアルを最初はドライアイス/アセトン浴中に入れ、次に冷凍庫(約−25〜−10℃)に入れた。3日後、該溶液を約50℃に再加熱して、追加のEtOAcを加えて96/4のEtOAc/DMF(vol/vol)中で7mg/mlにした。溶液を高められた温度から速やかに取り出して冷凍庫に入れた。溶媒をデカントして、固体を周囲条件下で乾燥することにより固体を単離した。
約0.23×0.20×0.18mmの寸法のC26H37NO7S[C7H7O3S、C19H28NO3、H2O]の無色の塊を、繊維上にランダム配向で載せた。CuKαの放射線(λ=1.54184Å)を用いて、共焦点の光学系を装備したRigaku社のRapid II回折計で、予備検査及びデータ収集を実施した。精製はSHELX97を使用して実施し
た。
C型及びD型を含むグリコピロレートトシル酸塩固体及び微量のトシル酸銀の混合物を、P2O5上に周囲温度で18日間保った。生ずる固体は、XRPD分析により示されるように、脱水D型と微量のトシル酸銀の混合物で構成されていた。
微量のC型及びトシル酸銀を含有するD型グリコピロレートトシル酸塩を、Anton Paar社のTTK450ステージ上で加熱して、その場でXRPDパターンを3.5〜26°(2θ)の範囲内で収集した。全ての加熱ステップは約10℃/分であった。該ステージを20℃の上昇するステップで25℃から125℃まで加熱した。各ステップで、XRPDパターンを約4分かけて収集した。次にステージを135℃に加熱してXRPDパターンを約16分かけて収集し、さらに145℃に加熱した後、パターンを約31分で収集した。続いて試料を25℃に約24℃/分で冷却して、そこで最終のXRPDパターンを約16分かけて収集した。この最終のパターンのXRPDパターンをC型として指数付けした。
実施例6からのD型グリコピロレートトシル酸塩を、約143〜149℃の範囲の温度で、連続して窒素でパージしながら約3.3時間加熱した。固体を含有するバイアルに蓋
をして、実験台に置いて室温に放冷した。室温で、該バイアルを、P2O5を含有するジャー中に入れた。窒素下でXRPD分析のために試料を調製し、該分析によりC型の生成が確認された。
実施例6からのグリコピロレートトシル酸塩(59.5mg)を約50℃でアセトンに溶解して27mg/mlにした。該溶液を0.2μmのナイロンフィルターを通して予め温めたバイアル中に熱濾過した。該バイアルに蓋をしてホットプレート上に置き、その後電源を切って、試料をゆっくり放冷して周囲温度にした。周囲温度で該溶液を撹拌して白色固体を沈殿させた。固体を真空濾過により単離して湿っているケークを約2mlのアセトンで洗浄した。XRPD分析の結果C型であった。
実施例6からのグリコピロレートトシル酸塩を溶融して冷却し、それを、固体の大部分が顕微鏡によりガラスの外見を有するまで繰り返した。XRPD分析は、「ガラス状」試料が非晶質であることが観察されることを示した。2.2%の重量減少が、非晶質グリコピロレートトシル酸塩の25〜250℃までのTGAにより観察された。ガラス転移温度の開始は11.6℃で測定された。
シクロペンチルマンデル酸を1,1’−カルボニルジイミダゾールとトルエン中で合わせ、加熱して撹拌する。N−メチル−3−ピロリジノールを撹拌しながら加えてトルエン中で加熱する。該反応混合物を、次に冷却して純水で洗浄する。分離されたトルエン層を、次にグリコピロレート塩基の濃縮物にする。
実施例15の生成物を純水中で粉砕して回収し、冷純水で洗浄する。湿っているケークを次にかき混ぜながら水に溶解する。得られた溶液を冷却して結晶化が始まるまで保つ。次に該混合物をさらに冷却して撹拌し、生成物を回収して冷純水で洗浄する。次に生成物を同様な条件下で2度目の再結晶をする。生成物を、トレーで真空にせずに40℃以下で含水率が約2.5%〜4.0%の間になるまで最小の時間乾燥する。
グリコピロレートトシル酸塩の水溶液の調製
適当なサイズの容器に、純水、クエン酸及びクエン酸ナトリウム二水和物を加えて混合することにより溶解する。脱水アルコールを加え、混合を開始して均一で透明な溶液が得られるまで撹拌し続ける。混合を継続して、固体のグリコピロレートトシル酸塩を加え、グリコピロレートトシル酸塩が溶解されて溶液が均一になるまで撹拌する。溶液は、透明及び無色又は淡黄色で、pHは約25℃で約4.0〜約5.0であるべきである。
D型を使用するトレオグリコピロレートトシル酸塩の水溶液の調製
適当なサイズの容器に、純水、クエン酸及びクエン酸ナトリウム二水和物を加えて混合により溶解する。脱水アルコールを加え、混合を開始して均一で透明な溶液が得られるまで混合し続ける。混合を継続してD型グリコピロレートトシル酸塩を加え、グリコピロレートトシル酸塩が溶解されて溶液が均一になるまで撹拌する。溶液は、透明及び無色又は淡黄色で、pHは約25℃で約4.0〜約5.0であるべきである。
各小袋を形成し、底及び外側の端の3側方でヒートシールする。パッドを畳んで、最終の折り畳みで半分のサイズに切り、1枚のパッドを予め形成された各小袋中に開いた上部から挿入する。実施例15の約2.8gのグリコピロレートトシル酸塩生成物を、各小袋の開いた上部から加え、封入されたパッドを加湿する。小袋の上側をヒートシールする。
賦形剤及びD型グリコピロレートトシル酸塩の溶液を、水、エタノール/水又はジオキサン/水に溶かして、0.2μmのナイロン繊維の膜を通して濾過しながら、液体窒素浴に沈めたバイアル中に滴下した。溶液の添加速度を、試料の各液滴が凍結してから次の液滴が添加されるようにモニターした。試料を、ドライアイス上に置き、直ちにLABCONCO社のTriadシリーズの凍結乾燥器に移して乾燥させた。乾燥後、固体を単離して、冷凍庫中
で乾燥剤上に貯蔵した。全ての試料を冷凍庫から取り出して、デシケーター中で周囲温度に温めてから分析した。分析前に試料が周囲湿度に置かれる時間の長さを限定することを試みた。PVPK-29/32:ISP Technologies社(ニュージャージー州、Wayne);Kollicoat IR、Kollidon VA64:BASF SE社(ドイツ、Ludwigshafen);HPMCAS:Shin-Etsu Chemical Company Ltd.社(日本、東京);PVPK−90:Sigma-Aldrich, Inc.社(米国、ミズーリ州、St.Louis)を含む賦形剤は、市場の供給業者から購入して受け入れたままで使用した。下の表8に示した実施例もこの一般的手順に従い、示した賦形剤、グリコピロレートトシル酸塩の重量及び溶媒選択を使用した。
Claims (1)
- (R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩と(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物又はその溶媒和物、及び少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的に許容される溶液。
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