JP2008506664A - Ｐｄｅｉｖ阻害剤とエナンチオマー的に純粋なグリコピロレート塩を含む吸入用薬剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、PDE IV阻害剤(2)と式(1)(式中、Xは説明及び特許請求の範囲で定義される意味を有するものである。)の塩に基づく新規な医薬組成物及び呼吸器疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【化１】

Description

発明の詳細な説明

本発明は、PDE IV阻害剤2と下記式1

（式中、X ^- は説明及び特許請求の範囲で定義される意味を有するものである。）
で表される塩に基づく新規な医薬組成物、その調製方法及び呼吸器疾患の治療における使用に関する。

発明の説明
本発明は、PDE IV阻害剤2と下記式1の塩に基づく新規な医薬組成物、その調製方法及び呼吸器疾患の治療における使用に関する。
従って、本発明は、下記式1

(式中、X ^- は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンからなる群より選ばれるアニオンである。)
で化合物1つ以上、好ましくは1つの塩を、任意にそのラセミ体、立体異性体、又は水和物の形で、1つ以上、好ましくは1つのPDE IV阻害剤(2)と組合わせて、任意に薬学的に許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
好ましくは、
X ^- がフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、4-トルエンスルホン酸アニオン及びメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンより選ばれる1個の負電荷をもつアニオンである
式1の塩が、任意にそのラセミ体、立体異性体、水和物の形で用いられる。
最も好ましくは、
X ^- が塩素アニオン、臭素アニオン及びメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンより選ばれる1個の負電荷をもつアニオンである
式1の塩が、任意にそのラセミ体、立体異性体、水和物の形で用いられる。
本発明によればX ^- が臭素アニオンである式1の塩が特に好ましい。
式1の化合物は、ラセミ体の形で、2つのジアステレオマーの形で又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができる。
好ましい一実施態様においては、本発明は、下記式(3S,2'R)1のジアステレオマーを含む本発明による医薬組成物に関する。

(式中、X ^- は、上記の意味を有するものである。)
特に好ましい実施態様においては、本発明は、下記式(3S,2'R)1のジアステレオマーを含む本発明による医薬組成物に関する。

(式中、X ^- は、上記の意味を有するものである。)
驚くべきことに、式1の抗コリン作用剤が1つ以上、好ましくは１つのPDE IV阻害剤2と用いられる場合には、呼吸器管の炎症性及び/又は閉塞性疾患の治療において予想外に有益な治療効果を認めることができる。
2つの活性物質が単一の活性物質製剤において同時に投与される場合にも、個別製剤で連続して投与される場合にも、前述の有益な治療効果を認めることができる。本発明によれば、2つの活性物質成分を単一製剤において同時に投与することが好ましい。
前述の医薬併用において、活性物質は、単一の製剤に併用されてもよく、2つ個別製剤に含有されてもよい。本発明によれば単一製剤において活性物質1と2を含有する医薬組成物が好ましい。
本発明によれば、本発明による併用剤において好ましいPDE IV阻害剤2は、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、CP-325,366、BY343、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン、(-)p-[(4aR^*,10bS^*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、((R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル))-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2‐ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-2‐ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンからなる群より、任意にラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又は任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、又はその水和物の形で選ばれる。

本発明による好ましい実施態様においては、PDE IV阻害剤2は、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、AWD-12-281 (GW-842470)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、T-440、T-2585、アロフィリン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、PD-168787、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンからなる群より、任意にラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、又はその水和物の形で選ばれる。
本発明による他の好ましい実施態様においては、PDE IV阻害剤2は、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、AWD-12-281(GW-842470)、アロフィリン、Z-15370、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、アチゾラム、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a)]ピリジン、及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンからなる群より選ばれ、本発明による化合物2としてロフルミラスト、Z-15370、AWD-12-281が特に好ましい。
本発明の化合物の併用剤の薬学的に許容しうる塩の形は、大部分は従来の手段によって調製される。成分化合物がカルボン酸酸基を有する場合、化合物と適切な塩基とを反応させて対応する塩基付加塩を得ることによってその適切な塩を形成することができる。このような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物; 水酸化バリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物; アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエタノレート、ナトリウムプロパノレート; ピペリジン、ジエタノールアミン、N-メチルグルタミンのような種々の有機塩基である。本発明の成分化合物のアルミニウム塩も含まれる。

ある成分化合物の場合、前記化合物を薬学的に許容しうる有機酸や無機酸で処理することによって酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなヒドロハライド; 硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の他の鉱酸及びそれらの対応する塩; エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩のようなアルキル-及びモノ-アリールスルホン酸塩; 酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等の他の有機酸及びそれらの対応する塩を形成することができる。
従って、本発明の成分化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、ブチル酸塩、ショウノウ酸塩、カンファスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から)、ガラクトウロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソブチル酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、モノリン酸水素塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明による化合物2の薬理学的に許容しうる酸付加塩の特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸又はマレイン酸の塩より選ばれる薬学的に許容しうる塩である。所望により、上記の酸の混合物もまた、塩2を調製するために用いることができる。

本発明による医薬組成物においては、化合物2は、それらのラセミ体、エナンチオマー又はその混合物の形で存在することができる。ラセミ体からエナンチオマーの分離は、当該技術において既知の方法(例えば、キラル相によるクロマトグラフィ等によって)を用いて行うことができる。
一態様において、本発明は、化合物1と2の治療的に有効な量に加えて、薬学的に許容しうる担体を含有する上記の医薬組成物に関する。他の態様においては、本発明は、化合物1と2の治療的に有効な量に加えていかなる薬学的に許容しうる担体も含有しない上記の医薬組成物に関する。本発明は、また、呼吸器管の炎症性又は閉塞性疾患を治療するためのPDE IV阻害剤2を含有する医薬組成物を調製するのに治療的に有効な量の塩1の使用に関する。好ましくは、本発明は、喘息又はCOPDの治療用医薬組成物を調製するための上記の使用に関する。
本発明の範囲内の化合物1と2は、同時に又は連続して投与することができ、発明によれば化合物1と2を同時に投与することが好ましい。
本発明は、更に、炎症性又は閉塞性呼吸器系疾患、特に喘息又はCOPDを治療するための治療的に有効な量の塩1とPDEIV阻害剤2の使用に関する。
活性物質1と2が本発明の活性物質の併用剤に用いることができる割合は、可変である。活性物質1と2は、おそらくそれらの溶媒和物又は水和物の形で存在することができる。化合物1と2の選択によっては、本発明の範囲内で用いることができる質量比は、種々の塩の形の異なる分子量に基づいて変動する。
一般に、本発明による医薬併用剤は、化合物1と2を1:100〜100:1、好ましくは1:80〜80:1の範囲にある質量比で含有することができる。成分2として最も好ましい化合物の１つアリフロ、ロフルミラスト、又はAWD-12-281を含有する特に好ましい医薬併用剤においては、化合物1と2の質量比は、化合物1と2が1:50〜50:1、更に好ましくは1:30〜30:1の割合で存在する範囲にあることが最も好ましい。
例えば、それに本発明の範囲を制限せずに、化合物1とPDE-IV阻害剤2(例えば、アリフロ、ロフルミラスト又はAWD-12-281として)の好ましい併用剤は、以下の質量比: 1:65, 1:64, 1:63, 1:62, 1:61, 1:60, 1:59, 1:58, 1:57, 1:56, 1:55, 1:54, 1:53, 1:52, 1:51, 1:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:36; 1:35; 1:34; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1:29; 1:28; 1:27; 1:26; 1:25; 1:24; 1:23; 1:22; 1:21; 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1; 21:1; 22:1; 23:1; 24:1; 25:1; 26:1; 27:1; 28:1; 29:1; 30:1で含有することができる。

化合物1と2の併用剤を含む本発明の医薬組成物は、通常は、化合物1と2が一回量につき0.1〜10000μg、好ましくは1〜5000μg、更に好ましくは10〜3000μg、なお更に好ましくは100〜2000μgの用量で共に存在するように投与される。例えば、本発明の化合物1と2の併用剤は、化合物1とPDE-IV阻害剤2(例えば、アリフロ、ロフルミラスト又はAWD-12-281として)の量を一回量につき全投薬量が100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μg、1005μg、1010μg、1015μg、1020μg、1025μg、1030μg、1035μg、1040μg、1045μg、1050μg、1055μg、1060μg、1065μg、1070μg、1075μg、1080μg、1085μg、1090μg、1095μg、1100μg、1105μg、1110μg、1115μg、1120μg、1125μg、1130μg、1135μg、1140μg、1145μg、1150μg、1155μg、1160μg、1165μg、1170μg、1175μg、1180μg、1185μg、1190μg、1195μg、1200μg、1205μg、1210μg、1215μg、1220μg、1225μg、1230μg、1235μg、1240μg、1245μg、1250μg、1255μg、1260μg、1265μg、1270μg、1275μg、1280μg、1285μg、1290μg、1295μg、1300μg、1305μg、1310μg、1315μg、1320μg、1325μg、1330μg、1335μg、1340μg、1345μg、1350μg、1355μg、1360μg、1365μg、1370μg、1375μg、1380μg、1385μg、1390μg、1395μg、1400μg、1405μg、1410μg、1415μg、1420μg、1425μg、1430μg、1435μg、1440μg、1445μg、1450μg、1455μg、1460μg、1465μg、1470μg、1475μg、1480μg、1485μg、1490μg、1495μg、1500μg、1505μg、1510μg、1515μg、1520μg、1525μg、1530μg、1535μg、1540μg、1545μg、1550μg、1555μg、1560μg、1565μg、1570μg、1575μg、1580μg、1585μg、1590μg、1595μg、1600μg、1605μg、1610μg、1615μg、1620μg、1625μg、1630μg、1635μg、1640μg、1645μg、1650μg、1655μg、1660μg、1665μg、1670μg、1675μg、1680μg、1685μg、1690μg、1695μg、1700μg、1705μg、1710μg、1715μg、1720μg、1725μg、1730μg、1735μg、1740μg、1745μg、1750μg、1755μg、1760μg、1765μg、1770μg、1775μg、1780μg、1785μg、1790μg、1795μg、1800μg、1805μg、1810μg、1815μg、1820μg、1825μg、1830μg、1835μg、1840μg、1845μg、1850μg、1855μg、1860μg、1865μg、1870μg、1875μg、1880μg、1885μg、1890μg、1895μg、1900μg、1905μg、1910μg、1915μg、1920μg、1925μg、1930μg、1935μg、1940μg、1945μg、1950μg、1955μg、1960μg、1965μg、1970μg、1975μg、1980μg、1985μg、1990μg、1995μg、2000μg等であるように含有する。上で指定された一回量に対して示されたこれらの用量は、明確に言及された数値に制限されるとみなされるべきでなく、単に一例として開示されている用量として意味する。約+/-25μgの範囲内の上記数値周辺で変動することができる用量もまた一例として示された値に包含されることは当然のことである。これらの用量範囲においては、活性物質1と2は、上に示された質量比で存在することができる。

例えば、それに本発明の範囲を制限せずに、本発明の化合物1と2の併用剤は、化合物1(例えば、好ましい併用パートナーとして臭化物が用いられる場合)とPDE-IV阻害剤2(例えば、アリフロ、ロフルミラスト又はAWD-12-281として)の量を活性物質の以下の量が一回量につき投与されるような量で含有することができる: 40μgの1と25μgの2、40μgの1と50μgの2、40μgの1と100μgの2、40μgの1と200μgの2、40μgの1と300μgの2、40μgの1と400μgの2、40μgの1と500μgの2、40μgの1と600μgの2、40μgの1と700μg、40μgの1と800μgの2、40μgの1と900μgの2、40μgの1と1000μgの2、60μgの1と25μgの2、60μgの1と50μgの2、60μgの1と100μgの2、60μgの1と200μgの2、60μgの1と300μgの2、60μgの1と400μgの2、60μgの1と500μgの2、60μgの1と600μgの2、60μgの1と700μgの2、60μgの1と800μgの2、60μgの1と900μgの2、60μgの1と1000μgの2、80μgの1と25μgの2、80μgの1と50μgの2、80μgの1と100μgの2、80μgの1と200μgの2、80μgの1と300μgの2、80μgの1と400μgの2、80μgの1と500μgの2、80μgの1と600μgの2、80μgの1と700μgの2、80μgの1と800μgの2、80μgの1と900μgの2、80μgの1と1000μgの2、100μgの1と25μgの2、100μgの1と50μgの2、100μgの1と100μgの2、100μgの1と200μgの2、100μgの1と300μgの2、100μgの1と400μgの2、100μgの1と500μgの2、100μgの1と600μgの2、100μgの1と700μgの2、100μgの1と800μgの2、100μgの1と900μgの2、100μgの1と1000μgの2、150μgの1と25μgの2、150μgの1と50μgの2、150μgの1と100μgの2、150μgの1と200μgの2、150μgの1と300μgの2、150μgの1と400μgの2、150μgの1と500μgの2、150μgの1と600μgの2、150μgの1と700μgの2、150μgの1と800μgの2、150μgの1と900μgの2、150μgの1と1000μgの2、200μgの1と25μgの2、200μgの1と50μgの2、
200μgの1と100μgの2、200μgの1と200μgの2、200μgの1と300μgの2、200μgの1と400μgの2、200μgの1と500μgの2、200μgの1と600μgの2、200μgの1と700μgの2、200μgの1と800μgの2、200μgの1と900μgの2、200μgの1と1000μgの2、250μgの1と25μgの2、250μgの1と50μgの2、250μgの1と100μgの2、250μgの1と200μgの2、250μgの1と300μgの2、250μgの1と400μgの2、250μgの1と500μgの2、250μgの1と600μgの2、250μgの1と700μgの2、250μgの1と800μgの2、250μgの1と900μgの2、250μgの1と1000μgの2、400μgの1と25μgの2、400μgの1と50μgの2、400μgの1と100μgの2、400μgの1と200μgの2、400μgの1と300μgの2、400μgの1と400μgの2、400μgの1と500μgの2、400μgの1と600μgの2、400μgの1と700μgの2、400μgの1と800μgの2、400μgの1と900μgの2又は400μgの1と1000μgの2、500μgの1と25μgの2、500μgの1と50μgの2、500μgの1と100μgの2、500μgの1と200μgの2、500μgの1と300μgの2、500μgの1と400μgの2、500μgの1と500μgの2、500μgの1と600μgの2、500μgの1と700μgの2、500μgの1と800μgの2、500μgの1と900μgの2又は500μgの1と1000μgの2、600μgの1と25μgの2、600μgの1と50μgの2、600μgの1と100μgの2、600μgの1と200μgの2、600μgの1と300μgの2、600μgの1と400μgの2、600μgの1と500μgの2、600μgの1と600μgの2、600μgの1と700μgの2、600μgの1と800μgの2、600μgの1と900μgの2、600μgの1と1000μgの2、700μgの1と25μgの2、700μgの1と50μgの2、700μgの1と100μgの2、700μgの1と200μgの2、700μgの1と300μgの2、700μgの1と400μgの2、700μgの1と500μgの2、700μgの1と600μgの2、700μgの1と700μgの2、700μgの1と800μgの2、700μgの1と900μgの2、700μgの1と1000μgの2、800μgの1と25μgの2、800μgの1と50μgの2、800μgの1と100μgの2、800μgの1と200μgの2、800μgの1と300μgの2、800μgの1と400μgの2、800μgの1と500μgの2、800μgの1と600μgの2、800μgの1と700μgの2、800μgの1と800μgの2、800μgの1と900μgの2、800μgの1と1000μgの2、900μgの1と25μgの2、900μgの1と50μgの2、900μgの1と100μgの2、900μgの1と200μgの2、900μgの1と300μgの2、900μgの1と400μgの2、900μgの1と500μgの2、900μgの1と600μgの2、900μgの1と700μgの2、900μgの1と800μgの2、900μgの1と900μgの2、900μgの1と1000μgの2、1000μgの1と25μgの2、1000μgの1と50μgの2、1000μgの1と100μgの2、1000μgの1と200μgの2、1000μgの1と300μgの2、1000μgの1と400μgの2、1000μgの1と500μgの2、1000μgの1と600μgの2、1000μgの1と700μgの2、1000μgの1と800μgの2、1000μgの1と900μgの2、1000μgの1と1000μgの2。

本発明の化合物1と2の活性物質の併用剤は、吸入により投与することが好ましい。このために、成分1と2は吸入に適した形で役に立たなければならない。本発明の吸入用製剤としては、吸入用粉末、噴射剤含有定量エアゾール又は噴射剤を含有しない吸入用溶液が含まれる。活性物質1と2の併用剤を含有する本発明の吸入用粉末は、活性物質だけ又は活性物質と生理的に許容しうる賦形剤との混合物からなってもよい。本発明の範囲内の担体なる用語は、任意に賦形剤なる用語の代わりに用いられてもよい。本発明の範囲内の噴射剤を含有しない吸入用溶液なる用語には濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液が含まれる。本発明の製剤は、活性物質1と2の組合わせを1つの製剤で一緒にか又は2つの個別製剤で含有してもよい。本発明の範囲内で用いることができるこれらの製剤は、明細書の次のパートで更に詳述される。

A) 本発明の活性物質1と2の併用剤を含有する吸入用粉末:
本発明による吸入用粉末は、活性物質1と2だけで又は適切な生理的に許容しうる賦形剤と混合して含有することができる。
活性物質1と2が生理的に許容しうる賦形剤と混合して存在する場合には、本発明による吸入用粉末を調製するために次の生理的に許容しうる賦形剤を用いることができる: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクロース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ糖類又は多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、シクロデキストリン、(例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、χ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤相互の混合物。好ましくは単糖類又は二糖類が用いられ、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、特に、全部ではないが水和物の形で用いられる。
本発明による吸入用粉末の範囲内の賦形剤の最大平均粒径は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。上記賦形剤に平均粒径が1〜9μmの微細な賦形剤部分を加えることがしばしば適切であると思われることがある。これらの微細な賦形剤は、可能な上記賦形剤の群より選ばれる。最後に、本発明による吸入用粉末を調製するために、平均粒径が、好ましくは0.5〜10μm、更に好ましくは1〜6μmの微粉化活性物質1と2が賦形剤混合物に添加される。粉砕し微粉化し、最後にそれらの成分を共に混合することにより、本発明による吸入用粉末を製造する方法は、従来技術から既知である。本発明による吸入用粉末は、活性物質1も2も含有する単一粉末混合物の形か又は活性物質1又は2のみを含む個別の吸入用粉末の形で調製し投与することができる。

本発明による吸入用粉末は、従来技術から既知の吸入器を用いて投与することができる。化合物1と2に加えて生理的に許容しうる賦形剤を含有する本発明による吸入用粉末は、例えば、米国特許出願第4570630号に記載される計量チャンバを用いて又はドイツ特許出願第36 25 685A号に記載される他の手段によって供給部から一回量を送り出す吸入器によって投与することができる。化合物1と2を任意に生理的に許容しうる賦形剤と共に含有する本発明による吸入用粉末は、例えば、名称Turbuhaler(登録商標)で知られる吸入器を用いて又は、例えば、欧州特許第237507A号に開示される吸入器を用いて投与することができる。好ましくは、化合物1と2に加えて生理的に許容しうる賦形剤を含有する本発明による吸入用粉末は、例えば、国際出願第94/28958号に記載される吸入器に用いられるカプセル(いわゆるインハレットを製造するために)へ充填される。
インハレットにおいて本発明による薬剤の併用剤を用いるのに特に好ましい吸入器を図1に示す。
カプセルから粉末医薬組成物を吸入させるこの吸入器は、2つの窓2を有するハウジング1、空気注入口があり且つスクリーンハウジング4によって固定されたスクリーン5を備えているデッキ3と、2つの鋭いピン7とスプリング8に対して可動カウンタを備えた押しボタンがあるデッキ3に接続した吸入チャンバ6、及びハウジング1、デッキ3と、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル10によるカバー11に接続したマウスピース12、並びに流動抵抗を調整するエアスルーホール13を特徴とする。
本発明による吸入用粉末を上記好ましい使用のカプセル(吸入器)へ充填する場合には、各カプセルへ充填する量は、1カプセル当たり1〜30mgでなければならない。本発明によれば、これらのカプセルは共にか又は別個に各一回量について上述した1と2の投与量を含有する。

B) 本発明の活性物質1と2の併用剤を含有する噴射剤ガス駆動吸入エアゾール:
本発明の噴射剤ガスを含有する吸入エアゾールは、噴射剤ガスに溶解した又は分散した形の物質1と2を含有することができる。活性物質1と2は、個別製剤又は単一製剤で存在することができ、活性物質1と2を両方溶解するか、両方分散させるか又は成分の一方だけを溶解し、もう一方を分散させる。本発明による吸入エアゾールを調製するために用いることができる噴射剤ガスは、従来技術から既知である。適切な噴射剤ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロゲン炭化水素より選ばれる。上記噴射剤ガスは、それだけで又は混合物で用いることができる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG11、TG12、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)及びTG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びその混合物より選ばれたハロゲン化アルカン誘導体であり、噴射剤ガスTG134a、TG227及びその混合物が好ましい。
本発明による噴射剤駆動吸入エアゾールは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤又はpH調整剤のような他の成分を含むことができる。これらの成分はすべて当該技術において既知である。
本発明による噴射剤を含む吸入エアゾールは、5 wt.％までの活性物質1及び/又は2を含有することができる。本発明によるエアゾールは、例えば、0.002〜5 wt.％、0.01〜3 wt.％、0.015〜2 wt.％、0.1〜2 wt.％、0.5〜2 wt.％又は0.5〜1 wt.％の活性物質1及び/又は2を含有する。
活性物質1及び/又は2が分散された形で存在する場合には、活性物質粒子の平均粒径は、10μmまで、好ましくは0.1〜5μm、更に好ましくは1〜5μmであることが好ましい。
上記本発明による噴射剤駆動吸入エアゾールは、当該技術において既知の吸入器(MDI = 定量吸入器)を用いて投与することができる。
従って、他の態様においては、本発明は、これらのエアゾールを投与するのに適した1種以上の吸入器と組合わせた上記噴射剤駆動エアゾールの形での医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明の上記噴射剤ガス含有エアゾールを含有することを特徴とする吸入器に関する。本発明は、また、適切な吸入器に用いることができる適切なバルブを備えるとともに本発明による上記噴射剤ガス含有吸入エアゾールの1つを含有するカートリッジに関する。適切なカートリッジ及びこれらのカートリッジを本発明の噴射剤ガスを含有する吸入用エアゾールで充填する方法は従来技術から既知である。

C) 本発明の活性物質1と2の併用剤を含有する噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液:
本発明による噴射剤を含有しない吸入用溶液や懸濁液は、例えば、水性又はアルコール溶媒、好ましエタノール溶媒、任意に水性溶媒と混合したエタノール溶媒を含有する。水/エタノール溶媒混合物を用いる場合には、水と比較したエタノールの相対割合は制限されず、最大が70容積％まで、特に60容積％までのエタノールである。残りの容積は水を利用する。活性物質1と2を別個に又は共に含有する溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpH 2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pHは無機又は有機酸より選ばれた酸を用いて調整することができる。特に適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。活性物質の1つと酸付加塩を既に形成した酸を用いることも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望される場合には、特に酸化する性質のほかに他の性質を、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤としてもつ酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に上記酸の混合物を用いることができる。本発明によれば、pHを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
本発明によれば、安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の1つ、エデト酸ナトリウムの添加は本発明に不要である。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含有することができる。好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般的には、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入用溶液が好ましい。

共溶媒及び/又は他の賦形剤は本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液に添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を有するもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール又はポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。これに関連した賦形剤や添加剤なる用語は、活性物質でなく、活性物質製剤の定性的性質を改善するために生理的に適切な溶媒中で1つ又は複数の活性物質と配合され得る薬理的に許容しうる物質を意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理作用がなく、所望の治療に関連して認知できる薬理作用がなく、少なくとも望ましくない薬理作用もない。賦形剤や添加剤としては、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の寿命を保証又は延長する抗酸化剤及び/又は保存剤、香味剤、ビタミン及び/又は当該技術において既知の他の添加剤が挙げられる。添加剤には、また、等張剤として塩化ナトリウムのような生理的に許容しうる塩が挙げられる。好ましい賦形剤としては、pHを調整するために既に用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェノロ−ル又はヒト体内で生じる同様のビタミン又はプロビタミンが挙げられる。
保存剤は、病原体による汚染から製剤を保護するために用いることができる。適切な保存剤は、当該技術において既知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩の従来技術より既知の濃度のものである。上記保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、更に好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と活性物質1と2の組合わせに加えて、塩化ベンザルコニウムとエデト酸のみを含有する。他の好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液は、特に治療的吸入に適したエアゾールを生じる数秒以内で少量の液体製剤を治療的必要量で噴射させることができる種類の吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内の好ましいネブライザは、エアゾールの吸入可能部分が治療的に有効な量に相当するようにして100μl未満、好ましくは50μl未満、更に好ましくは20〜30μlの活性物質溶液の量を、好ましくは1回の噴霧作用で平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアゾールを形成するように噴射させることができるものである。

吸入用液体医薬組成物の定量の噴射剤を含まずに送り出すこの種類の装置は、例えば、国際出願第91/14468号や国際出願第97/12687号(特に図6aと図6bを参照のこと)に記載されている。その中に記載されているネブライザ(装置)はRespimat(登録商標)の名前で知られている。
このネブライザ(Respimat(登録商標))は、活性物質1と2の併用剤を含有する本発明の吸入用エアゾールを生じるように有利に用いることができる。形が円筒状であり、便利なサイズの長さが9cm未満から15cmまで、幅が2〜4cmであることから、患者がその装置をどこにでも運ぶことができる。ネブライザによって、吸入用エアゾールを生じるように小さなノズルを通って高圧を用いて一定量の医薬製剤がスプレーされる。
好ましいアトマイザは、本質的にハウジング上部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロッキングメカニズムと、スプリングハウジングと、スプリングと、貯蔵容器とからなり、
- 該ハウジング上部に固定されかつ一端に該ノズル又はノズル配置をもつノズルボディを含むポンプハウジング、
- バルブボディをもつ中空プランジャ、
- 該中空プランジャが固定され且つ該ハウジング上部内にあるパワーテイクオフフランジ、
- 該ハウジング上部内にあるロッキングメカニズム、
- 回転軸受によって該ハウジング上部に回転可能に取り付けられた、スプリングがその中にあるスプリングハウジング、
- スプリングハウジングに軸方向に取り付けられたハウジング下部
を特徴とする。
バルブボディをもつ中空プランジャは、国際出願第97/12687号に開示された装置に対応している。ポンプハウジングのシリンダの中に部分的に突出し、シリンダ内で軸方向に移動可能である。特に図1〜図4、特に図3と説明の関連部分に言及されている。スプリングが作動する時にバルブボディをもつ中空プランジャによって5〜60 Mpa(約50〜600 bar)、好ましくは10〜60 Mpa(約100〜600 bar)が液体、計量の活性物質溶液に高圧の最後に加えられる。1スプレーにつき10〜50マイクロリットルの容積が好ましくは、10〜20マイクロリットルの容積が更に好ましく、15マイクロリットルの容積が最も好ましい。

バルブボディは、ノズルボディに面した中空プランジャの端に取り付けられていることが好ましい。
ノズルボディ内のノズルは微細構造であること、即ち、マイクロテクノロジーによって製造されることが好ましい。微細構造バルブボディは、例えば、国際出願第94/07607号に開示され、その明細書の内容、特にその中の図1と、関連がある説明は本願明細書に含まれるものとする。
ノズルボディは、例えば、2枚のシートが一緒に固定されたガラス及び/又はシリコンからなり、少なくとも1枚はノズル入口端をノズル出口端に接続する1以上の微細構造チャンネルを有する。ノズル出口端に深さ2〜10マイクロメートル(ミクロン)、幅5〜15マイクロメートル(ミクロン)の少なくとも1つの丸い又は丸くない穴があり、深さ4.5〜6.5マイクロメートル(ミクロン)、長さ7〜9マイクロメートル(ミクロン)が好ましい。
ノズル穴が複数、好ましくは2つある場合には、ノズルボディのノズルの噴霧の向きは相互に平行してもよく、ノズル穴の向きに相互に傾斜してもよい。出口端に少なくとも2つのノズル穴をもつノズルボディにおいては、噴霧の向きは相互に20〜160^oの角度、好ましくは60〜150^oの角度、最も好ましくは80〜100^oの角度であってもよい。ノズル穴は、好ましくは10〜200マイクロメートル(ミクロン)の間隔、更に好ましくは10〜100マイクロメートル(ミクロン)の間隔、最も好ましくは30〜70マイクロメートル(ミクロン)で配列している。50マイクロメートル(ミクロン)の間隔が最も好ましい。それ故、噴霧の向きはノズル穴の領域に適合する。
液体医薬製剤は600 barまで、好ましくは200〜300 barのエントリー圧でノズルボディに当たり、ノズル穴を通って吸入用エアゾールへ噴霧される。エアゾールの好ましい粒子径又は小滴は20マイクロメートル(ミクロン)まで、好ましくは3〜10マイクロメートル(ミクロン)である。
ロッキングメカニズムは、機械エネルギーの貯蔵としてスプリング、好ましくは円筒形圧縮コイルばねを有する。スプリングは、ロッキング部分の位置で決まる動きを作動部分としてのパワーテイクオフフランジに作用する。パワーテイクオフフランジの移動は上止め具と下止め具によって正確に制限される。スプリングは、好ましくは、パワーステップアップギア、例えば、ヘリカルスラストギアを介してハウジング上部がハウジング下部のスプリングハウジングに対して回転するときに生じる外部トルクによってバイアスがかかる。この場合、ハウジング上部とパワーテイクオフフランジは単一又は複数のV形ギアを有する。

ロッキング面が係合しているロッキング部分は、パワーテイクオフフランジの周りにリングで配列している。例えば、固有に半径方向に弾性的に変形可能であるプラスチック又は金属のリングからなる。リングはアトマイザ軸に対して垂直な角度の面に配列している。スプリングにバイアスがかけられた後、ロッキング部分のロッキング面はパワーテイクオフフランジの通路に移動し、スプリングが緩むのを防止する。ロッキング部分はボタンによって作動する。作動ボタンはロッキング部分に接続又は結合している。ロッキングメカニズムを作動させるために、作動ボタンを環状面に平行に、好ましくはアトマイザの中に移動し、それにより変形可能リングが環状面で変形する。ロッキングメカニズムの構成の詳細は、国際出願第97/20590号に記載されている。
ハウジング下部は、スプリングハウジング上に軸方向に押され、取付部と、スピンドルの駆動部と、液体用貯蔵容器とを包含している。
アトマイザが作動したとき、ハウジングの上部はスプリングハウジングを保持している下部に相対して回転する。それによりスプリングが圧縮し、コイルスラストギアによってバイアスがかけられ、ロッキングメカニズムが自動的に係合する。回転角度は、好ましくは360度の整数部分、例えば、180度である。スプリングにバイアスがかかると同時に、ハウジング上部のパワーテイクオフ部分が一定距離だけ移動し、中空プランジャがポンプハウジングのシリンダ内に引っ張られ、結果として貯蔵容器から液体の一部がノズルの前の高圧チャンバへ吸引される。
所望される場合には噴霧させるべき液体を含有する多くの置換可能貯蔵容器をアトマイザへ次々に押入れ、続けて用いることができる。貯蔵容器は、本発明の水性エアゾール製剤を含有している。噴霧プロセスは、作動ボタンを弱く押圧することにより開始する。結果として、ロッキングメカニズムがパワーテイクオフ部分の通路を開放する。バイアスをかけたスプリングがプランジャを押してポンプハウジングのシリンダへ入る。液体がアトマイザのノズルから噴霧の形で出る。

構成の詳細は、本願明細書に含まれるものとする国際出願第97/12683号と同第97/20590号に開示されている。
アトマイザ(ネブライザ)の部品は、その機能に適した材料から製造されている。アトマイザのハウジングと動作が可能である場合には他の部分もプラスチックから、例えば、射出成形によって製造されることが好ましい。医療用の場合、生理的に安全な材料が用いられる。
国際出願第97/12687号の図6a/bは、本発明の水性エアゾール製剤を吸入させるために有利に使用し得るRespimat(登録商標)ネブライザを示した図である。国際出願第97/12687号の図6aは、スプリングにバイアスがかけられたアトマイザの中の縦断面図であり、国際出願第97/12687号の図6bはスプリングが緩んだアトマイザの中の縦断面図である。
ハウジング上部(51)はポンプハウジング(52)を有し、その端にアトマイザノズルのためのホルダ(53)が取り付けられている。ホルダ内にノズルボディ(54)とフィルタ(55)がある。ロッキングメカニズムのパワーテイクオフフランジ(56)に固定された中空プランジャ(57)がポンプハウジングのシリンダの中に一部突出している。その端に中空プランジャがバルブボディ(58)を備えている。中空プランジャはシール(59)によって密封されている。スプリングが緩んだときにパワーテイクオフフランジが載っている止め具(60)はハウジング上部内側にある。スプリングのバイアスがかけられたときにパワーテイクオフフランジが載っている止め具(61)はパワーテイクオフフランジ上にある。スプリングにバイアスがかけられた後、ロッキング部分(62)は止め具(61)とハウジング上部の支持体(63)との間に移動する。作動ボタン(64)はロッキング部分に接続している。ハウジング上部の端は口金(65)であり、載置し得る保護カバー(66)によって密封されている。
圧縮スプリング(68)をもつスプリングハウジング(67)は、スナップインラグ(69)と回転軸受によってハウジング上部に回転可能に取り付けられている。ハウジング下部(70)は、スプリングハウジングの上に押される。スプリングハウジング内部に噴霧すべき液体(72)の取り替え可能な貯蔵容器(71)がある。貯蔵容器はストッパ(73)で密封され、中空プランジャが貯蔵容器の中に突出し、その端が液体(活性物質溶液の供給部)に浸漬している。

機械的カウンタのスピンドル(74)はスプリングハウジングの外側に取り付けられている。駆動ピニオン(75)はハウジング上部に面したスピンドルの端にある。スピンドル上にスライダ(76)がある。
上記ネブライザは、吸入に適したエアゾールを生じる本発明のエアゾール製剤を噴霧させるのに適している。
本発明の製剤を上記方法(Respimat(登録商標))を用いて噴霧させる場合には、吸入器の全動作(スプレー動作)のすべての少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％で追い出される量は、許容する一定量がこの量の25％以下、好ましくは20％に対応しなければならない。好ましくは5〜30mg、最も好ましくは5〜20mgの製剤が各動作に対する一定質量として送り出される。
しかしながら、本発明の製剤は上記以外の吸入器、例えば、ジェットストリーム吸入器又は他の固定ネブライザを用いて噴霧させることもできる。
従って、他の態様においては、本発明は、上記噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液の形でこれらの製剤を投与するのに適した装置と、好ましくはRespimat(登録商標)と共に組合わせた医薬製剤に関する。好ましくは、本発明は、Respimat(登録商標)の名称で知られる装置と共に本発明の活性物質1と2の組合わせを特徴とする噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液に関する。更に、本発明は、上記本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液を含むことを特徴とする上記吸入用装置、好ましくはRespimat(登録商標)に関する。
本発明によれば、活性物質1と2を単一製剤で含有する吸入可能な溶液が好ましい。“単一製剤”なる用語には、例えば、国際出願第00/23037号に開示される2つの成分1と2を2室カートリッジで含有する製剤が含まれる。この引例の記載は全体で本願明細書に含まれるものとする。
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液は、濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液又は懸濁液、また、Respimat(登録商標)に用いられるように設計された上記溶液や懸濁液の形を取ることができる。用時調製製剤は、例えば、濃縮物から等張生理食塩水を添加することにより作ることができる。用時調製滅菌製剤は、ベンチュリ原理又は他の原理により超音波又は圧縮空気によって吸入用エアゾールを生じる自立型又は携帯型エネルギー作動ネブライザを用いて投与することができる。
従って、他の態様においては、本発明は、濃縮物又は用時調製滅菌製剤の形を取る上記噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液の形で、これらの溶液を投与するのに適した装置と組合わせた医薬組成物であって、該装置がベンチュリ原理又は他の方法による超音波又は圧縮空気によって吸入用エアゾールを生じる自立型又は携帯型エネルギー作動ネブライザであることを特徴とする、前記医薬組成物に関する。
以下の実施例は、本発明の範囲を一例としての以下の実施態様に限定せずに詳細に本発明を説明するためのものである。

製剤の実施例
当該技術において既知である方法と同じように得ることができる、製剤の以下の実施例は、これらの実施例の内容に限定せずに更に十分に本発明を示すためのものである。
吸入用粉末:
1)

2)

3)

4)

5)

6)

7)

8)

9)

10)

11)

12)

製剤実施例1〜12はジアステレオマー(2'R,3R)1を含有する。代わりの(2'R,3S)1を含有する実施例も同じように得られる。

B) 吸入用噴射剤含有エアゾール:
1)

2)

3)

4)

エアゾール製剤実施例1〜4はジアステレオマー (2'R,3R)1を含有する。代わりの実施例(2'R, 3S)1も同じように得られる。

インハレットにおいて本発明の薬剤の併用剤を用いるのに特に好ましい吸入器である。

Claims (23)

1. 下記式1
   

   

   (式中、X ^- は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンからなる群より選ばれたアニオンである。)
   で表される1つ以上の塩を、任意にそのラセミ体、立体異性体、水和物の形で、1つ以上のPDE IV阻害剤(2)と、任意にその立体異性体、立体異性体の混合物の形で又はラセミ体の形で、任意に溶媒和物又は水和物の形で、任意に薬学的に許容しうる賦形剤と共に組合わせて含有することを特徴とする、医薬組成物。
2. 活性物質1と2が共に単一製剤か又は2つの個別製剤で存在することを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
3. 式1の化合物が下記式(3S,2'R)1のジアステレオマーの形で存在することを特徴とする、請求項1又は2記載の医薬組成物。
   

   
4. 式1の化合物が下記式(3R,2'R)1のジアステレオマーの形で存在することを特徴とする、請求項1又は2記載の医薬組成物。
   

   
5. PDE IV阻害剤2が、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、CP-325,366、BY343、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン、(-)p-[(4aR^*,10bS^*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、((R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル))-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンからなる群より、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は任意に薬理学的に許容しうる酸付加塩、又はその水和物の形で選ばれることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
6. 化合物2が、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、AWD-12-281 (GW-842470)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、T-440、T-2585、アロフィリン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、PD-168787、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンからなる群より、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は任意に薬理学的に許容しうる酸付加塩、又はその水和物の形で選ばれることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
7. 化合物2が、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、AWD-12-281(GW-842470)、アロフィリン、Z-15370、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、アチゾラム、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a)]ピリジン、及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンからなる群より、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は任意に薬理学的に許容しうる付加塩、又はその水和物の形で選ばれることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
8. 化合物1と2との質量比が、約1:100〜100:1、好ましくは1:80〜80:1の範囲にあることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
9. 吸入に適した製剤の形であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
10. 吸入用粉末、噴射剤含有定量エアゾール及び噴射剤を含有しない吸入用溶液より選ばれた製剤であることを特徴とする、請求項9記載の医薬組成物。
11. 化合物1と2を単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、多価アルコール、塩、又はこれらの賦形剤と相互との混合物より選ばれた適切な生理的に許容しうる賦形剤と混合して含有する吸入用粉末であることを特徴とする、請求項10記載の医薬組成物。
12. 賦形剤の最大平均粒度が250μmまで、好ましくは10〜150μmであることを特徴とする、請求項11記載の医薬組成物。
13. その成分として活性物質1と2だけを含有する吸入用粉末であることを特徴とする、請求項10記載の医薬組成物。
14. 化合物1と2を溶解又は分散した形で含有する噴射剤含有吸入用エアゾールであることを特徴とする、請求項10記載の医薬組成物。
15. 噴射剤ガスとして、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及び/又はフッ素化誘導体のようなハロゲン炭化水素を含有することを特徴とする、請求項14記載の医薬組成物。
16. 噴射ガスが、TG11、TG12、TG134a、TG227又はその混合物、好ましくはTG134a、TG227又はその混合物であることを特徴とする、請求項15記載の医薬組成物。
17. 5質量％までの活性物質1及び/又は2を含有することができることを特徴とする、請求項14〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
18. 溶媒として水、エタノール又は水とエタノールの混合物を含有する噴射剤を含有しない吸入用溶液であることを特徴とする、請求項10記載の医薬組成物。
19. 任意に他の共溶媒及び/又は賦形剤を含有することを特徴とする、請求項18記載の医薬組成物。
20. 共溶媒として、ヒドロキシル基又は他の極性基、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有する成分を含有することを特徴とする、請求項19記載の医薬組成物。
21. 賦形剤として界面活性剤、安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は防腐剤、香味剤、薬理学的に許容しうる塩及び/又はビタミンを含有することを特徴とする、請求項19又は20記載の医薬組成物。
22. 錯化剤としてエデト酸又はエデト酸の塩、好ましくはエデト酸ナトリウムを含有することを特徴とする、請求項21記載の医薬組成物。
23. 炎症性又は閉塞性呼吸器疾患、特に喘息又はCOPDの治療用薬剤を調製するための請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物の使用。

Images