JP2016510037A - グリコピロレート塩 - Google Patents
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Abstract
Description
(R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩;
(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩;
(R)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩;及び
(S)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩
のいかなる1つ並びに該ジアステレオマーの2つ、3つ、又は4つのいかなる混合物も含む。
式I
X線粉末回折(XRPD, X-ray Powder Diffraction)
X線粉末回折(XRPD)−反射の幾何学的配置
XRPDパターンは、長距離高精度焦点線源及びニッケルフィルターを使用して生じさせたCuKα放射線の入射ビームを使用するPANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用いて収集した。該回折計は、対称的Bragg-Brentano光学系を使用して配置した。分析に先立って、ケイ素検体(NIST SRM 640d)を分析して、Si 111ピークの観察される位置がNISTに保証された位置と一致することを検証した。試料の検体は、ケイ素のゼロバックグラウンド基材の中央に置いた薄い円形層として調製した。散乱線除去スリット(SS, Antiscatter slit)を使用して、空気により発生されるバックグラウンドを最小化した。入射ビーム及び回折されたビームのためのソーラー・スリットを使用して、軸方向の発散からの広がりを最小化した。回折パターンは、試料から240mmの位置にある走査位置敏感検出器(X’Celerator)及びData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45kV、アンペア数:40mA、走査範囲:3.50〜40.00°2θ、ステップサイズ:0.017又は0.08°2θ、収集時間:1835〜1947秒、走査速度:1.1又は1.2°/分、発散スリット(DS, divergence slit):1/8°、入射ビーム散乱線除去スリット(SS, incident-beam antiscatter slit):1/4°、無回転時間:0.0であった。
XRPDパターンは、Optix長距離高精度焦点線源を使用して発生させたCu放射線の入射ビームを使用するPANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用いて収集した。楕円形に勾配をつけた多層鏡を、検体を通って検出器に至るCuKαX線の焦点を結ばせるために使用した。分析に先立って、ケイ素検体(NIST SRM 640d)を分析して、Si 111ピークの観察される位置がNISTの保証位置と一致することを検証した。試料の検体を、3μmの厚さのフィルムの間に挟んで透過の幾何学的配置で分析した。ビーム止め、短い散乱線除去延長部分、及び散乱線除去ナイフエッジを使用して、空気により発生されるバックグラウンドを最小化した。入射ビーム及び回折されたビームのためのソーラー・スリットを使用して、軸方向の発散からの広がりを最小化した。回折パターンは、検体から240mmの位置にある走査位置敏感検出器(X’Celerator)及びData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45kV、アンペア数:40mA、走査範囲:1.0〜39.99°2θ、ステップサイズ:0.017°2θ、収集時間:717〜721秒、走査速度:3.3又は3.2°/分、発散スリット(DS, divergence slit):1/2°、散乱線除去スリット(SS):無入射ビーム、無回転時間:1.0であった。
XRPDパターンは、長距離高精度焦点線源及びニッケルフィルターを使用して発生させたCuKα放射線の入射ビームを使用するPANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用いて収集した。回折計は、対称的Bragg-Brentano光学系を使用して構成した。データは、Data Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集して分析した。分析に先立って、ケイ素検体(NIST SRM 640d)を分析してSi 111ピーク位置を検証した。試料の検体は、ニッケルコートした銅のウェル中に充填した。散乱線除去スリット(SS)を使用して空気散乱により発生されるバックグラウンドを最小化した。入射及び回折されたビームのためのソーラー・スリットを使用して軸方向の発散からの広がりを最小化した。回折パターンは、試料から240mmの位置にある走査式位置敏感検出器(X’Celerator)を使用して収集した。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45kV、アンペア数:40mA、走査範囲:3.50〜26.00°2θ、ステップサイズ:0.008°2θ、収集時間:1869秒、走査速度:0.7°/分、発散スリット(DS):1/8°、入射ビーム散乱線除去スリット(SS):1/4°、無回転時間:0.0であった。
IRスペクトルは、Ever-Glomid/far IR線源を装備したNicolet 6700フーリエ変換赤外線(FT−IR, Fourier transform infrared)分光光度計(Thermo Nicolet社)、拡大範囲臭化カリウム(KBr, potassium bromide)ビームスプリッター、及び重水素化されたトリグリシン硫酸塩(DTGS, deuterated triglycine sulfate)検出器で取得した。波長の検証はNIST SRM 1921b(ポリスチレン)を使用して実施した。ゲルマニウム(Ge, germanium)結晶を用いる減衰全反射(ATR)アクセサリー(Thunderdome(商標)、Thermo Spectra-Tech社)をデータ取得のために使用した。各スペクトルは、2cm−1の分光分解能で収集された256回重合せの走査を表す。バックグラウンドデータのセットは清浄なGe結晶を用いて取得した。Log1/R(R=反射率)スペクトルは、これら2つのデータセットの互いに対する比をとることにより得た。
DSCは、TA測定器2920示差走査熱量計を使用して実施した。温度較正は、NISTトレーサーインジウム金属を使用して実施した。試料をアルミニウムのDSC皿に入れて蓋を被せ、重量を正確に記録した。秤量されたアルミニウム皿は、試料皿がセルの参照側に置かれるように配置した。変調されたDSCデータ(例えば、図23を参照されたい)を、冷蔵冷却系(RCS, refrigerated cooling system)を装備したTA測定器Q2000示差走査熱量計で得た。温度較正は、NISTトレーサーインジウム金属を使用して実施した。該試料をアルミニウムDSC皿に入れて、重量を正確に記録した。皿に蓋を被せ、レーザーピンホールで穿孔して、蓋で密封した。秤量され、クリンプされたアルミニウム皿をセルの参照側に置いた。−50℃から220℃まで2℃/分の加熱速度を基調として、±1℃の変調較差及び60秒の期間を使用してデータを得た。記録されたガラス転移温度は、逆熱流対温度曲線における階段状変化の変曲点から得た。
溶液NMRスペクトルはVarian社のUNITYINOVA-400分光計で取得した。試料は、TMSを含有するDMSO−d6に少量の試料を溶解することにより調製した。
指数付け及びそれに続くPawley精密化は、XRPDデータから単位胞体積及び単位胞パラメーターの最も正確な決定を提供する。これらの計算は、Bruker AXS GmbH社(Karlsruhe、ドイツ)のTOPAS4.2、2009を使用して実施した。バックグラウンドは3次チェビチェフ多項式を使用してモデル化した。ピーク形状は、ローレンツの結晶子サイズの広がりを使用してモデル化し、軸方向の発散は全軸方向のモデルを使用してモデル化した。ピーク位置は、単位胞パラメーターを適合させることにより変化させた。全パターンPawley精密化を、全てのパラメーターで同時にχ2で0.001の収束に向けて実施した。
TG分析は、TA測定器2950熱重量分析計を使用して実施した。温度較正は、ニッケル及びアルメル(商標)を使用して実施した。各試料をアルミニウム皿に入れてTG炉中に挿入した。炉を窒素パージ下で加熱した。データ取得パラメーターは、この報告のデータの部における各温度記録図の上に示した。温度記録図上の方法コードは、開始及び終了温度並びに加熱速度のための略記号であり、例えば、25−350−10は、「25〜350℃まで、10℃/分で」を意味する。
[実施例]
14種の塩を標的とした。しかしながら、6種のグリコピロレート塩のみ単離に成功して特徴づけられた:酢酸塩、安息香酸塩、エジシル酸塩、シュウ酸塩、硫酸水素塩、及びトシル酸塩である。これらの塩は、(1)臭化グリコピロレートと塩形成剤としての銀塩との反応、又は(2)グリコピロレート酢酸塩と塩形成剤としての酸との反応のいずれかにより形成した。
グリコピロレート安息香酸塩は、実施例1から経路(1)を使用してただ1度調製した。グリコピロレート安息香酸塩は、各臭化グリコピロレートの飽和水溶液と安息香酸銀とを約92℃で反応させ、続いて濾過してそれに続く母液の凍結乾燥で生成させた。次に該材料を、アセトン/MTBE(1/2、vol/vol)中で再結晶し、超音波処理して白色結晶性固体を形成させた。この材料に関するXRPDパターンは図12にある。プロトンNMRは、等モル量のグリコピロレート及び安息香酸塩種、並びに水の存在を示した。試料の熱分析は、DSC温度記録図中において、TG掃引線中の25〜80℃における3.5wt%の減少と同時に生じる、79℃で最大になるピークで単一の吸熱を示した。重量減少は水の約1モルと等価であり、一水和物の形成を指示した。
ジグリコピロレートエジシル酸塩は、実施例1から方法(2)を使用して形成させた。第2の1モル当量のグリコピロレート酢酸塩を、グリコピロレート酢酸塩と少量の酢酸銀及び1モル当量の1,2−エタンジスルホン酸との酢酸エチル/イソプロパノール(83/17、vol/vol)中の反応混合物に加えた。該混合物を約5分間撹拌した後、生じた灰色の固体を単離して、真空下に周囲温度で1日間乾燥させた。乾燥した固体は、XRPD(図14)によれば少量の酢酸銀を含み結晶性であった。XRPDパターンは、指数付けに成功し、それは、該材料が単結晶相で構成されていることを示した。プロトンNMR分光法により、エジシル酸塩1モル当たりグリコピロレート2モル及び水の存在が確認された。試料の熱分析により、TG掃引線中の25〜95℃における3.8wt%の減少及びDSC温度記録図中における103℃で最大になるピークで単一の吸熱が示された。質量減少は、約2モルの水と等価であり、二水和物を指示した。
グリコピロレートシュウ酸塩を、実施例1から方法(2)を使用して調製した。等モル量のシュウ酸及びグリコピロレート酢酸塩をメタノールに溶解し、次に急速蒸発させて真空下で乾燥した。生ずるガラス状、ゲル様材料を、酢酸エチル中でスラリー化することにより再結晶して灰色の固体を生成させ、次にそれを真空下で乾燥した後、XRPD及びプロトンNMR分光法により分析した。XRPDパターンは図16に見出すことができる。
グリコピロレート硫酸水素塩を、実施例1から方法(2)を使用して、微量の硫酸銀を含む混合物として調製した。等モル量のグリコピロレート酢酸塩及び硫酸を無水酢酸エチル中で約1日間撹拌した後、生じた材料を単離して真空下で乾燥した。該固体は、XRPD、プロトンNMR分光法、熱的技法及び元素分析により特徴づけられた。XRPDパターンは、独特で微量の硫酸銀を含有した(図17)。XRPDパターンは、28.35°2θにおける硫酸銀ピークを除いて、指数付けに成功し、該グリコピロレート硫酸水素塩が単結晶相で構成されていることを示した。硫酸銀は、出発材料のグリコピロレート酢酸塩中に存在した酢酸銀からおそらく形成された。NMRスペクトルは、グリコピロレートと硫酸水素塩の1:1の比と一致した。熱分析では、160℃にピークの最大がある主要な鋭い吸熱及び169℃にピークの最大がある第2の吸熱、及び25〜180℃で0.2wt%の無視し得る重量減少が示された。元素分析により化学量論の無水塩が確認された。
暗室中で、トシル酸銀(3.5g)を超音波処理により水(約100mL)に溶解した。該溶液を約40℃に加熱して、追加の水を加えた(約15mL)。等モル量の臭化グリコピロレート(5g)(R,S及びS,Rジアステレオマーの混合物)を加えると、直ちに黄色沈殿が生じた。該スラリーを約40℃で終夜撹拌して、次に撹拌しながらゆっくり周囲温度に冷却した。周囲温度で、該固体を真空濾過して、湿っているケークを3回約10mLの水で洗浄した。母液を集めてガラスのミクロファイバーを有する0.2μmのナイロンフィルター(GMF)を通して2回濾過した。濾過後透明な溶液が観察され、約−50℃で凍結乾燥した。6日後に、白色針状で僅かに粘着性のガラス状固体の混合物が観察された。トルエン(約20mL)を加えて、該スラリーを手短かに超音波処理して、次に周囲温度で撹拌した。撹拌を容易にするために、追加のトルエン(約80mL)を加えて、該混合物を周囲条件で1日間放置した。グリコピロレートトシル酸塩の固体を真空濾過により収集して、周囲温度で1日間真空乾燥した。
等モル量のグリコピロレート酢酸塩及びp−トルエンスルホン酸のスラリーを、イソプロパノール(1mL)中で調製した。該混合物を周囲温度で撹拌した。追加のイソプロパノール(0.5mL)を加えて撹拌を改善し、混合物を終夜撹拌した。固体のグリコピロレートトシル酸塩を真空濾過により単離して分析した。
実施例6で作製されたグリコピロレートトシル酸塩(1.0569g)を、超音波処理により4mLのACN/H2O(50/50vol/vol)中に溶解した。該溶液を0.2μmのナイロンフィルターを通して清浄なバイアル中に濾過した。上記の溶媒を開放されたバイアルから周囲条件で部分的に蒸発させた。窒素気流下で、さらに蒸発を続けて実施した。ゲルが生じ、それを40℃で1日間真空乾燥した。トルエン(5mL)を加えて、混合物を約10分間超音波処理して白色固体を沈殿させた。混合物を周囲温度で1日間撹拌した。該固体を真空濾過により単離して、湿っているケークを約10mLのトルエンで洗浄した。固体を周囲温度で1日間真空乾燥した。真空乾燥後、固体をバイアルに入れて蓋をしないまま相対湿度約97%のチェンバー内に置いた。該チェンバーは41℃のオーブン内に置いた。6日後、固体は、XRPDによる分析でD型を示した。
実施例6で作製されたグリコピロレートトシル酸塩(54.9mg)を、EtOAc/DMF(87/13vol/vol)に約55℃で24mg/mlになるように溶解した。該溶液を0.2μmのナイロンフィルターを通して、予め温めたバイアル中に熱濾過した。該溶液を含有するバイアルを最初はドライアイス/アセトン浴中に入れ、次に冷凍庫(約−25〜−10℃)に入れた。3日後、該溶液を約50℃に再加熱して、追加のEtOAcを加えて96/4のEtOAc/DMF(vol/vol)中で7mg/mlにした。溶液を高められた温度から速やかに取り出して冷凍庫に入れた。溶媒をデカントして、固体を周囲条件下で乾燥することにより固体を単離した。
約0.23×0.20×0.18mmの寸法のC26H37NO7S[C7H7O3S、C19H28NO3、H2O]の無色の塊を、繊維上にランダム配向で載せた。CuKαの放射線(λ=1.54184Å)を用いて、共焦点の光学系を装備したRigaku社のRapid II回折計で、予備検査及びデータ収集を実施した。精製はSHELX97を使用して実施した。
C型及びD型を含むグリコピロレートトシル酸塩固体及び微量のトシル酸銀の混合物を、P2O5上に周囲温度で18日間保った。生ずる固体は、XRPD分析により示されるように、脱水D型と微量のトシル酸銀の混合物で構成されていた。
微量のC型及びトシル酸銀を含有するD型グリコピロレートトシル酸塩を、Anton Paar社のTTK450ステージ上で加熱して、その場でXRPDパターンを3.5〜26°(2θ)の範囲内で収集した。全ての加熱ステップは約10℃/分であった。該ステージを20℃の上昇するステップで25℃から125℃まで加熱した。各ステップで、XRPDパターンを約4分かけて収集した。次にステージを135℃に加熱してXRPDパターンを約16分かけて収集し、さらに145℃に加熱した後、パターンを約31分で収集した。続いて試料を25℃に約24℃/分で冷却して、そこで最終のXRPDパターンを約16分かけて収集した。この最終のパターンのXRPDパターンをC型として指数付けした。
実施例6からのD型グリコピロレートトシル酸塩を、約143〜149℃の範囲の温度で、連続して窒素でパージしながら約3.3時間加熱した。固体を含有するバイアルに蓋をして、実験台に置いて室温に放冷した。室温で、該バイアルを、P2O5を含有するジャー中に入れた。窒素下でXRPD分析のために試料を調製し、該分析によりC型の生成が確認された。
実施例6からのグリコピロレートトシル酸塩(59.5mg)を約50℃でアセトンに溶解して27mg/mlにした。該溶液を0.2μmのナイロンフィルターを通して予め温めたバイアル中に熱濾過した。該バイアルに蓋をしてホットプレート上に置き、その後電源を切って、試料をゆっくり放冷して周囲温度にした。周囲温度で該溶液を撹拌して白色固体を沈殿させた。固体を真空濾過により単離して湿っているケークを約2mlのアセトンで洗浄した。XRPD分析の結果C型であった。
実施例6からのグリコピロレートトシル酸塩を溶融して冷却し、それを、固体の大部分が顕微鏡によりガラスの外見を有するまで繰り返した。XRPD分析は、「ガラス状」試料が非晶質であることが観察されることを示した。2.2%の重量減少が、非晶質グリコピロレートトシル酸塩の25〜250℃までのTGAにより観察された。ガラス転移温度の開始は11.6℃で測定された。
シクロペンチルマンデル酸を1,1’−カルボニルジイミダゾールとトルエン中で合わせ、加熱して撹拌する。N−メチル−3−ピロリジノールを撹拌しながら加えてトルエン中で加熱する。該反応混合物を、次に冷却して純水で洗浄する。分離されたトルエン層を、次にグリコピロレート塩基の濃縮物にする。
実施例15の生成物を純水中で粉砕して回収し、冷純水で洗浄する。湿っているケークを次にかき混ぜながら水に溶解する。得られた溶液を冷却して結晶化が始まるまで保つ。次に該混合物をさらに冷却して撹拌し、生成物を回収して冷純水で洗浄する。次に生成物を同様な条件下で2度目の再結晶をする。生成物を、トレーで真空にせずに40℃以下で含水率が約2.5%〜4.0%の間になるまで最小の時間乾燥する。
グリコピロレートトシル酸塩の水溶液の調製
適当なサイズの容器に、純水、クエン酸及びクエン酸ナトリウム二水和物を加えて混合することにより溶解する。脱水アルコールを加え、混合を開始して均一で透明な溶液が得られるまで撹拌し続ける。混合を継続して、固体のグリコピロレートトシル酸塩を加え、グリコピロレートトシル酸塩が溶解されて溶液が均一になるまで撹拌する。溶液は、透明及び無色又は淡黄色で、pHは約25℃で約4.0〜約5.0であるべきである。
D型を使用するトレオグリコピロレートトシル酸塩の水溶液の調製
適当なサイズの容器に、純水、クエン酸及びクエン酸ナトリウム二水和物を加えて混合により溶解する。脱水アルコールを加え、混合を開始して均一で透明な溶液が得られるまで混合し続ける。混合を継続してD型グリコピロレートトシル酸塩を加え、グリコピロレートトシル酸塩が溶解されて溶液が均一になるまで撹拌する。溶液は、透明及び無色又は淡黄色で、pHは約25℃で約4.0〜約5.0であるべきである。
各小袋を形成し、底及び外側の端の3側方でヒートシールする。パッドを畳んで、最終の折り畳みで半分のサイズに切り、1枚のパッドを予め形成された各小袋中に開いた上部から挿入する。実施例15の約2.8gのグリコピロレートトシル酸塩生成物を、各小袋の開いた上部から加え、封入されたパッドを加湿する。小袋の上側をヒートシールする。
賦形剤及びD型グリコピロレートトシル酸塩の溶液を、水、エタノール/水又はジオキサン/水に溶かして、0.2μmのナイロン繊維の膜を通して濾過しながら、液体窒素浴に沈めたバイアル中に滴下した。溶液の添加速度を、試料の各液滴が凍結してから次の液滴が添加されるようにモニターした。試料を、ドライアイス上に置き、直ちにLABCONCO社のTriadシリーズの凍結乾燥器に移して乾燥させた。乾燥後、固体を単離して、冷凍庫中で乾燥剤上に貯蔵した。全ての試料を冷凍庫から取り出して、デシケーター中で周囲温度に温めてから分析した。分析前に試料が周囲湿度に置かれる時間の長さを限定することを試みた。PVPK-29/32:ISP Technologies社(ニュージャージー州、Wayne);Kollicoat IR、Kollidon VA64:BASF SE社(ドイツ、Ludwigshafen);HPMCAS:Shin-Etsu Chemical Company Ltd.社(日本、東京);PVPK−90:Sigma-Aldrich, Inc.社(米国、ミズーリ州、St.Louis)を含む賦形剤は、市場の供給業者から購入して受け入れたままで使用した。下の表8に示した実施例もこの一般的手順に従い、示した賦形剤、グリコピロレートトシル酸塩の重量及び溶媒選択を使用した。
Claims (239)
- (R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩と(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物。
- 請求項1に記載の化合物又はそれらの溶媒和物及び1又は2以上の薬学的に許容される添加剤を含む薬学的に許容される溶液。
- 添加剤がエタノールである、請求項2に記載の溶液。
- 1又は2以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項3に記載の溶液。
- 請求項2に記載の薬学的に許容される溶液を含む担体。
- 吸収剤パッドである、請求項5に記載の担体。
- 局所投与のための請求項2に記載の溶液。
- グリコピロレートトシル酸塩又はその溶媒和物の薬学的に許容される溶液の治療的有効量を哺乳動物の皮膚に局所投与することを含む、多汗症を治療する方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項8に記載の方法。
- 溶液が腋窩に適用される、請求項9に記載の方法。
- 溶液が手に適用される、請求項9に記載の方法。
- 溶液が足に適用される、請求項9に記載の方法。
- 溶液が鼠径、顔面、背中又は腹部に適用される、請求項9に記載の方法。
- 投与が、吸収された請求項1に記載の薬学的に許容される溶液を含む吸収剤パッドによる、請求項8、9、10、11、12、又は13に記載の方法。
- 投与が、吸収された請求項1に記載の薬学的に許容される溶液を含む吸収剤パッドによる、請求項12に記載の方法。
- a)ラセミシクロペンチルマンデル酸を適切な溶媒中で、ラセミ1−メチルピロリジン−3−オール及び1,1’−カルボニルジイミダゾールにより処理して、グリコピロレート塩基を形成するステップ;
b)前記グリコピロレート塩基を適切な溶媒中で分割酸により処理して、トレオグリコピロレートの塩を形成するステップ;
c)前記トレオグリコピロレートの塩を適切な塩基により適切な溶媒中で処理して、トレオグリコピロレートの塩基を形成するステップ;及び
d)前記トレオグリコピロレートの塩基をp−トルエンスルホン酸により適切な溶媒中で処理して、トレオグリコピロレートトシル酸塩を形成するステップ
を含む、トレオグリコピロレートトシル酸塩を作製する方法。 - トレオグリコピロレートトシル酸塩を水中で処理して、D型グリコピロレートトシル酸塩一水和物を形成するステップをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- ステップb)における分割酸が5−ニトロイソフタル酸である、請求項16に記載の方法。
- a)において生ずる溶液が加熱される、請求項16に記載の方法。
- ステップa)における適切な溶媒が、有機溶媒を含む、請求項16に記載の方法。
- 有機溶媒がトルエンである、請求項20に記載の方法。
- ステップb)における適切な溶媒がアルコールを含む、請求項16に記載の方法。
- アルコールがメタノールである、請求項22に記載の方法。
- ステップc)における適切な溶媒が、水及び有機溶媒を含む溶液を含む、請求項16に記載の方法。
- 有機溶媒がトルエンである、請求項24に記載の方法。
- ステップd)における適切な溶媒が有機溶媒を含む、請求項16に記載の方法。
- 有機溶媒がアセトン及び酢酸エチルから選択される、請求項26に記載の方法。
- 有機溶媒がアセトンである、請求項27に記載の方法。
- 水による処理が、D型グリコピロレートトシル酸塩一水和物を水中で結晶化させることを含む、請求項17に記載の方法。
- 結晶化が、D型グリコピロレートトシル酸塩一水和物の種晶を用いて実施される、請求項29に記載の方法。
- 結晶化したD型グリコピロレートトシル酸塩一水和物を乾燥することをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- ステップa)の有機溶媒がトルエンであり;ステップb)のアルコールがメタノールであり;ステップc)の有機溶媒がトルエンであり;及びステップd)の有機溶媒がアセトンである、請求項20、22、24、又は26に記載の方法。
- 結晶性グリコピロレートトシル酸塩。
- 結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 約6.9°2θにピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項34に記載のD型結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 約12.6°2θにピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項34に記載のD型結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 6.9°2θ又は12.6°2θに1つのピークを含み、及び約10.3、13.7、14.9、15.3、15.7、16.4、17.7、又は18.2°2θに1又は2以上のピークをさらに含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項34に記載のD型結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 約10.3、13.7、14.9、15.3、15.7、16.4、17.7、又は18.2°2θに1又は2以上のピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項34に記載のD型結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 約1734、1196、1125、1036、1013、又は682cm−1に1又は2以上のピークを含む赤外線スペクトルにより特徴づけられる、請求項34に記載のD型結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- (i)約6.9、10.3、12.6、13.7、14.9、15.3、15.7、16.4、17.7、又は18.2°2θに1又は2以上のピークを含むX線粉末回折パターン;及び(ii)約1734、1196、1125、1036、1013、又は682cm−1に1又は2以上のピークを含む赤外線スペクトルにより特徴づけられる、請求項34に記載のD型結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 図2におけるものと実質的に同じX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項2に記載のD型結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 図3におけるものと実質的に同じ赤外線スペクトルにより特徴づけられる、請求項34に記載のD型結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- C型の請求項33に記載の結晶性グリコピロレートトシル酸塩。
- 約5.5°2θにピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項43に記載のC型結晶性グリコピロレートトシル酸塩。
- 約11.0°2θにピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項43に記載のC型結晶性グリコピロレートトシル酸塩。
- 約5.5、11.0、11.8、13.9、14.9、17.8、19.6、20.4、21.6又は22.1°2θに2又は3以上のピークを含むX線粉末回折パターンを含む、請求項43に記載のC型結晶性グリコピロレートトシル酸塩。
- 約1733、1236、1211、1198、1186、1177、1120、1032、1008、又は682cm−1に1又は2以上のピークを含む赤外線スペクトルにより特徴づけられる、請求項43に記載のC型結晶性グリコピロレートトシル酸塩。
- (i)約5.5、11.0、11.8、13.9、14.9、17.8、19.6、20.4、21.6、又は22.1°2θに2又は3以上のピークを含むX線粉末回折パターン;及び(ii)約1733、1236、1211、1198、1186、1177、1120、1032、1008、又は682cm−1に1又は2以上のピークを含む赤外線スペクトルにより特徴づけられる、請求項43に記載のC型結晶性グリコピロレートトシル酸塩。
- 図4と実質的に同じX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項43に記載のC型結晶性グリコピロレートトシル酸塩。
- 図5と実質的に同じ赤外線スペクトルにより特徴づけられる、請求項43に記載のC型結晶性グリコピロレートトシル酸塩。
- 結晶性脱水D型グリコピロレートトシル酸塩。
- X線粉末回折が図8のものと実質的に同じである、請求項51に記載の脱水D型グリコピロレートトシル酸塩。
- 約6.9°2θ及び約12.6°2θに1又は2以上のピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられ;かつ臭化グリコピロレートを適切な溶媒中で金属塩により処理してグリコピロレート塩スラリーを形成し、前記スラリー中の固体を除去して溶液を形成し、前記溶液を凍結乾燥して固体を形成し、前記固体を結晶化溶媒に溶解し、及び前記結晶化溶媒を除去してD型を形成することにより調製されたD型結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 約10.3、13.7、14.9、15.3、15.7、16.4、17.7、又は18.2°2θに1又は2以上のピークを含むX線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる、請求項53に記載の結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 金属塩が銀塩である、請求項53又は54に記載の結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 適切な溶媒がアルコールである、請求項55に記載の結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- アルコールがイソプロパノールである、請求項56に記載の結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 結晶化溶媒がアセトニトリル及び水を含む、請求項54、54、56、又は57に記載の結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 結晶化溶媒が、前記結晶化溶媒中の固体の温度を低下させて、前記溶媒をデカントすることにより除去される、請求項58に記載の結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 逆溶媒の添加をさらに含む、請求項59に記載の結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 逆溶媒がトルエンである、請求項60に記載の結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 約6.9°2θ及び約12.6°2θに1又は2以上のピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられ;かつグリコピロレート−Y(Yは有機イオンである)及びp−トルエンスルホン酸を適切な溶媒中で処理し、前記溶媒を除去して固体を形成し、前記固体を結晶化溶媒に再溶解して溶液を形成し、前記結晶化溶媒を除去してD型グリコピロレートトシル酸塩を形成することにより調製された、D型結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- Yが酢酸塩である、請求項62に記載の結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 適切な溶媒がイソプロパノールであり、前記適切な溶媒がアセトニトリル及び水を含む、請求項63に記載の結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- 結晶化溶媒が蒸発により除去される、請求項64に記載の結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物。
- グリコピロレートトシル酸塩、共結晶、多形、水和物及びそれらの溶媒和物。
- 固体のグリコピロレートトシル酸塩。
- X線非晶質グリコピロレートトシル酸塩。
- 図19のものと実質的に同じものを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項68に記載のグリコピロレート。
- 約11.6℃のガラス転移開始温度により特徴づけられる、請求項68又は69に記載のグリコピロレートトシル酸塩。
- 安息香酸塩、エジシル酸塩、シュウ酸塩、及び硫酸水素塩並びにそれらの水和物及び溶媒和物から選択されるグリコピロレートの塩。
- 請求項71に記載のグリコピロレート安息香酸塩。
- 結晶性形態である、請求項72に記載のグリコピロレート安息香酸塩。
- 約79℃にDSCの吸熱を有する、請求項73に記載の結晶性グリコピロレート安息香酸塩。
- 図12のものと実質的に同じものを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項73又は74に記載の結晶性グリコピロレート安息香酸塩。
- 約8.0及び18.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項73又は74に記載の結晶性グリコピロレート安息香酸塩。
- 請求項71に記載のグリコピロレートエジシル酸塩。
- グリコピロレートのエジシル酸塩に対するモル比が2:1である、請求項77に記載のグリコピロレートエジシル酸塩。
- 結晶性形態である、請求項78に記載のグリコピロレートエジシル酸塩。
- 約103℃にDSCの吸熱を有する、請求項79に記載のグリコピロレートエジシル酸塩。
- 図14のものと実質的に同じものを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項79又は80に記載のグリコピロレートエジシル酸塩。
- 約11.2及び17.9°2θにピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項79又は80に記載の結晶性グリコピロレートエジシル酸塩。
- 請求項71に記載のグリコピロレートシュウ酸塩。
- 結晶性の、請求項83に記載のグリコピロレートシュウ酸塩。
- 図16のものと実質的に同じものを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項84に記載の結晶性グリコピロレートシュウ酸塩。
- 約5.0及び8.4°2θにピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項84に記載の結晶性グリコピロレートシュウ酸塩。
- 請求項71に記載のグリコピロレート硫酸水素塩。
- 結晶性の、請求項87に記載のグリコピロレート硫酸水素塩。
- 約160℃にDSCの吸熱を有する、請求項88に記載の結晶性グリコピロレート硫酸水素塩。
- 約169℃にDSCの吸熱をさらに含む、請求項89に記載の結晶性グリコピロレート硫酸水素塩。
- 図15のものと実質的に同じものを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項88、89、又は90に記載の結晶性グリコピロレート硫酸水素塩。
- 約5.6及び13.1°2θにピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項88、89、又は90に記載の結晶性グリコピロレート硫酸水素塩。
- 結晶性グリコピロレート酢酸塩。
- 約5.2及び11.3°2θにピークを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項93に記載の結晶性グリコピロレート酢酸塩。
- 図22のものと実質的に同じものを含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項93に記載の結晶性グリコピロレート酢酸塩。
- グリコピロレートトシル酸塩を含む水溶液を含有する吸収剤パッドであって、前記水溶液が前記パッドに吸収されている、前記吸収剤パッド。
- 溶液が、1又は2以上の緩衝剤をさらに含む、請求項96に記載のパッド。
- 溶液がアルコールをさらに含む、請求項97に記載のパッド。
- 1又は2以上の緩衝剤がクエン酸及びクエン酸ナトリウムであり、アルコールがエタノールである、請求項98に記載のパッド。
- エタノールが脱水エタノールである、請求項99に記載のパッド。
- 結合剤をさらに含む、請求項100に記載のパッド。
- 結合剤がポビドンである、請求項101に記載のパッド。
- 結合剤がポビドンK90である、請求項102に記載のパッド。
- フィルム形成剤をさらに含む、請求項99、100、101、102、又は103に記載のパッド。
- フィルム形成剤が、ポリビニルメチルエーテル/無水マレイン酸コポリマーのブチルエステルである、請求項104に記載のパッド。
- ポリプロピレンを含む、請求項96に記載のパッド。
- 実質的にポリプロピレンである、請求項106に記載のパッド。
- 100%ポリプロピレンである、請求項107に記載のパッド。
- 溶液のpHが約3.5〜5.5である、請求項96に記載のパッド。
- グリコピロレートトシル酸塩の薬学的に許容される量を含むゲル剤。
- グリコピロレートトシル酸塩が、(R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩と(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩とのラセミ混合物である、請求項96、99又は100に記載のパッド。
- グリコピロレートトシル酸塩溶液の量が約2.8gである、請求項96又は100に記載のパッド。
- 約0.15重量%の無水クエン酸、約0.06重量%のクエン酸ナトリウム二水和物、約57〜約59.5重量%の脱水エタノール、及び約1%〜約6重量%のグリコピロレートトシル酸塩を含むグリコピロレート水溶液を含有する吸収剤パッド。
- ポリプロピレンを含む、請求項113に記載のパッド。
- 実質的にポリプロピレンである、請求項114に記載のパッド。
- 100%ポリプロピレンである、請求項105に記載のパッド。
- 固体グリコピロレートトシル酸塩を、水、1又は2以上の緩衝剤及びアルコールにより溶液中で処理し溶解するまで混合するステップと;薬学的に許容される量のグリコピロレートトシル酸塩がパッドに吸収されるように、前記パッドを前記グリコピロレートトシル酸塩の溶液で加湿するステップとを含む、吸収剤パッドに吸収された前記グリコピロレートトシル酸塩の水溶液を含有する前記吸収剤パッドを作製する方法。
- パッドが加湿前に小袋中にある、請求項117に記載の方法。
- 加湿後に小袋をヒートシールするステップをさらに含む、請求項118に記載の方法。
- 1又は2以上の緩衝剤が、クエン酸ナトリウム及びクエン酸である、請求項117に記載の方法。
- アルコールが脱水エタノールである、請求項117又は120に記載の方法。
- グリコピロレートトシル酸塩の溶液の薬学的に許容される量が約2.8gである、請求項117又は120に記載の方法。
- グリコピロレートトシル酸塩の溶液の薬学的に許容される量が約2.8gである、請求項121に記載の方法。
- パッドがポリプロピレンを含む、請求項117又は123に記載の方法。
- パッドが実質的にポリプロピレンである、請求項124に記載の方法。
- パッドが100%ポリプロピレンである、請求項123に記載の方法。
- パッドがポリプロピレンを含む、請求項122に記載の方法。
- パッドが100%ポリプロピレンである、請求項127に記載の方法。
- 請求項117、118、119、120、126、127、又は128に記載の方法により作製されるグリコピロレートトシル酸塩の薬学的に許容される水溶液を含有する吸収剤パッド。
- 請求項122に記載の方法により作製されるグリコピロレートトシル酸塩の薬学的に許容される水溶液を含有する吸収剤パッド。
- グリコピロレートトシル酸塩が、(R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩と(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物である、請求項117に記載の方法。
- グリコピロレートトシル酸塩が、(R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩と(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物である、請求項123に記載の方法。
- グリコピロレートトシル酸塩が、(R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩と(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物である、請求項129に記載のパッド。
- グリコピロレートトシル酸塩が、(R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩と(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物である、請求項130に記載のパッド。
- 吸収剤パッドが、約0.15重量%の無水クエン酸、約0.06重量%のクエン酸ナトリウム二水和物、約57〜約59.5重量%の脱水エタノール、及び約1〜約6重量%のグリコピロレートトシル酸塩を含むグリコピロレート水溶液を含有する、請求項117に記載の方法。
- パッドがポリプロピレンを含む、請求項135に記載の方法。
- パッドが実質的にポリプロピレンである、請求項136に記載の方法。
- パッドが100%ポリプロピレンである、請求項137に記載の方法。
- 治療的有効量のグリコピロレートトシル酸塩水溶液を、吸収剤パッドから哺乳動物の皮膚に局所投与するステップを含む、多汗症を治療する方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項139に記載の方法。
- 溶液が手又は腋窩に適用される、請求項140に記載の方法。
- 溶液が足に適用される、請求項140に記載の方法。
- 溶液が、鼠径、顔面、背中又は腹部に適用される、請求項140に記載の方法。
- パッドがポリプロピレンを含む、請求項139、140、141、142又は143に記載の方法。
- パッドが実質的にポリプロピレンである、請求項144に記載の方法。
- パッドが100%ポリプロピレンである、請求項145に記載の方法。
- 溶液が1又は2以上の緩衝剤及びエタノールを含む、請求項145に記載の方法。
- 結合剤及びフィルム形成剤の1又は2以上をさらに含む、請求項144に記載の方法。
- 結合剤がポビドンであり、及びフィルム形成剤がポリビニルメチルエーテル/無水マレイン酸コポリマーのブチルエステルである、請求項148に記載の方法。
- グリコピロレートトシル酸塩が、(R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩と(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物である、請求項144に記載の方法。
- グリコピロレートトシル酸塩溶液の量が約2.8gである、請求項139に記載の方法。
- 吸収剤パッドが、約0.15重量%の無水クエン酸、約0.06重量%のクエン酸ナトリウム二水和物、約57〜約59.5重量%の脱水エタノール、及び約1〜約6重量%のグリコピロレートトシル酸塩を含むグリコピロレートの水溶液を含有する、請求項139に記載の方法。
- パッドがポリプロピレンを含む、請求項152に記載の方法。
- パッドが実質的にポリプロピレンである、請求項153に記載の方法。
- パッドが100%ポリプロピレンである、請求項154に記載の方法。
- グリコピロレートトシル酸塩を含む固体分散体。
- 単糖、二糖、又は環状エーテル部分を含有する薬学的に許容されるポリマーをさらに含む、請求項156に記載の固体分散体。
- 二糖をさらに含む、請求項156に記載の固体分散体。
- 二糖がスクロースである、請求項158に記載の固体分散体。
- 環状エーテル部分を含有する薬学的に許容されるポリマーをさらに含む、請求項156に記載の固体分散体。
- 環状エーテル部分が6員環である、請求項160に記載の固体分散体。
- ポリマーがHPMCASである、請求項161に記載の固体分散体。
- ガラス転移温度が約40℃を超え、及びHPMCASのグリコピロレートトシル酸塩に対する重量比が約1対1である、請求項162に記載の固体分散体。
- ガラス転移温度が約42℃である、請求項163に記載の固体分散体。
- 分散体の赤外線スペクトルがピークを約1228cm−1に有する、請求項162、163、又は164に記載の固体分散体。
- グリコピロレートトシル酸塩及びHPMCASを含む溶液を、前記溶液が凍結するまで冷却するステップ;及び前記凍結した溶液を乾燥させて固体分散体を形成するステップを含む方法により作製される、請求項165に記載の固体分散体。
- グリコピロレートトシル酸塩及びHPMCASを含む溶液を、前記溶液が凍結するまで冷却するステップ;及び前記凍結した溶液を乾燥させて固体分散体を形成させるステップを含む、請求項165に記載の固体分散体を調製する方法。
- ガラス温度が約60℃を超え、及びスクロースのグリコピロレートトシル酸塩に対する重量比が約9対1である、請求項159に記載の固体分散体。
- ガラス温度が約62℃である、請求項168に記載の固体分散体。
- グリコピロレートトシル酸塩及びスクロースを含む溶液を、前記溶液が凍結するまで冷却するステップ;及び前記凍結した溶液を乾燥させて固体分散体を形成するステップを含む方法により作製される、請求項159又は169に記載の固体分散体。
- グリコピロレートトシル酸塩及びスクロースを含む溶液を、前記溶液が凍結するまで冷却するステップ;及び前記凍結した溶液を乾燥させて固体分散体を形成させるステップを含む、請求項159又は169に記載の固体分散体を調製する方法。
- ポリエチレングリコール部分を含有する薬学的に許容されるポリマーをさらに含む、請求項156に記載の固体分散体。
- ポリマーが、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー又はポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである、請求項172に記載の固体分散体。
- ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーをさらに含む、請求項156に記載の固体分散体。
- コポリマーが、Kollicoat(登録商標)IRであり、Kollicoat(登録商標)IRのグリコピロレートトシル酸塩に対する重量比が約1:1である、請求項174に記載の固体分散体。
- 分散体の赤外線スペクトルが、1099cm−1及び1324cm−1から選択される少なくとも1つのピークを有する、請求項175に記載の固体分散体。
- 分散体のガラス転移温度が約32℃である、請求項175又は176に記載の固体分散体。
- コポリマーがKollicoat(登録商標)IRであり、Kollicoat(登録商標)IRのグリコピロレートトシル酸塩に対する重量比が約9:1である、請求項174に記載の固体分散体。
- 約35℃のガラス転移温度を有する、請求項178に記載の固体分散体。
- グリコピロレートトシル酸塩及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーを含む溶液を、前記溶液が凍結するまで冷却するステップ;及び前記凍結した溶液を乾燥させて固体分散体を形成させるステップを含む方法により調製される、請求項174、175又は179に記載の固体分散体。
- グリコピロレートトシル酸塩及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーを含む溶液を、前記溶液が凍結し終わるまで冷却するステップ;及び前記凍結した溶液を乾燥させて固体分散体を形成するステップを含む方法により調製される、請求項174、175、又は179の固体分散体を調製する方法。
- ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーをさらに含む、請求項156に記載の固体分散体。
- コポリマーがSoluplus(登録商標)であり、コポリマーのグリコピロレートトシル酸塩に対する重量比が約1:1である、請求項182に記載の固体分散体。
- ガラス転移温度が約30℃を超える、請求項182又は183に記載の固体分散体。
- ガラス転移温度が約40℃を超える、請求項184に記載の固体分散体。
- 固体分散体の赤外線スペクトルが、約942cm−1、約1195cm−1、及び約1445cm−1に1又は2以上のピークを含む、請求項182、183、184又は185に記載の固体分散体。
- グリコピロレートトシル酸塩及びポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む溶液を、前記溶液が凍結するまで冷却するステップ;及び前記凍結した溶液を乾燥させて固体分散体を形成するステップを含む方法により調製される、請求項182又は183に記載の固体分散体。
- グリコピロレートトシル酸塩及びポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む溶液を、前記溶液が凍結するまで冷却するステップ;及び前記凍結した溶液を乾燥させて固体分散体を形成するステップを含む方法により調製される、請求項182又は183に記載の固体分散体を調製する方法。
- ビニルピロリドン部分を含有する薬学的に許容されるポリマーをさらに含む、請求項156に記載の固体分散体。
- ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーから選択される薬学的に許容されるポリマーをさらに含む、請求項156に記載の固体分散体。
- 少なくとも約25℃のガラス転移温度を有するポリビニルピロリドンをさらに含み、ポリビニルピロリドンのグリコピロレートトシル酸塩に対する重量比が約1:1〜約8:1である、請求項156に記載の固体分散体。
- ガラス転移温度が約35℃を超える、請求項191に記載の固体分散体。
- ポリマーがPVPK29/32及びPVPK90から選択される、請求項192に記載の固体分散体。
- ポリマーがPVPK29/32であり、PVPK29/32のグリコピロレートトシル酸塩に対する重量比が約1:1であり、及び分散体の赤外線スペクトルが約1288cm−1、約1461cm−1及び約1664cm−1に1又は2以上のピークを含む、請求項193に記載の固体分散体。
- ガラス転移温度が約38℃である、請求項194に記載の固体分散体。
- ポリマーがPVPK29/32であり、PVPK29/32のグリコピロレートトシル酸塩に対する重量比が約8:1であり、及びガラス転移温度が約26℃である、請求項193に記載の固体分散体。
- ポリマーがPVPK90であり、PVPK90のグリコピロレートトシル酸塩に対する重量比が約1:1であり、及び分散体の赤外線スペクトルが約1664cm−1にピークを含む、請求項193に記載の固体分散体。
- ガラス転移温度が約36℃である、請求項197に記載の固体分散体。
- グリコピロレートトシル酸塩及びポリビニルピロリドンポリマーを含む溶液を、前記溶液が凍結するまで冷却するステップ;及び前記凍結した溶液を乾燥させて固体分散体を形成するステップを含む、請求項191又は193に記載の固体分散体。
- グリコピロレートトシル酸塩及びポリビニルピロリドンポリマーを含む溶液を、前記溶液が凍結するまで冷却するステップ;及び前記凍結した溶液を乾燥させて固体分散体を形成するステップを含む、請求項191又は193に記載の固体分散体を調製する方法。
- ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーをさらに含む、請求項156に記載の固体分散体。
- ガラス転移温度が約60℃を超え、及びコポリマーのグリコピロレートトシル酸塩に対する重量比が約1:1である、請求項201に記載の固体分散体。
- コポリマーがKollidon(登録商標)VA64である、請求項201に記載の固体分散体。
- 固体分散体の赤外線スペクトルが、約1287cm−1、約1371cm−1又は約1673cm−1から選択される1又は2以上のピークを含む、請求項201、202、又は203に記載の固体分散体。
- ガラス転移温度が約64℃である、請求項204に記載の固体分散体。
- ガラス転移温度が約64℃である、請求項201、202、又は203に記載の固体分散体。
- グリコピロレートトシル酸塩及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む溶液を、前記溶液が凍結するまで冷却するステップ;及び前記凍結した溶液を乾燥させて固体分散体を形成するステップを含む方法により調製された、請求項201又は203に記載の固体分散体。
- グリコピロレートトシル酸塩及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む溶液を、前記溶液が凍結するまで冷却するステップ;及び前記凍結した溶液を乾燥させて固体分散体を形成するステップを含む、請求項201又は203に記載の固体分散体を調製する方法。
- 治療的有効量のグリコピロレートトシル酸塩水溶液を、それを必要とする哺乳動物の皮膚に局所投与するステップを含む、グリコピロレートトシル酸塩又はその溶媒和物を用いて原発性腋窩多汗症を治療する方法。
- 治療的有効量のグリコピロレートトシル酸塩水溶液を、それを必要とする哺乳動物の皮膚に局所投与するステップを含む、グリコピロレートトシル酸塩又はその溶媒和物を用いて手掌の又は足底の多汗症を治療する方法。
- グリコピロレートトシル酸塩。
- トレオグリコピロレートトシル酸塩を含む局所製剤。
- 1又は2以上の緩衝剤をさらに含む、請求項212に記載の局所製剤。
- 局所製剤が水溶液である、請求項212又は213に記載の局所製剤。
- 薬学的有効量の請求項214に記載の局所製剤。
- 1又は2以上の緩衝剤がクエン酸及びクエン酸ナトリウムであり、アルコールをさらに含む、請求項213に記載の局所製剤。
- アルコールがエタノールである、請求項216に記載の局所製剤。
- 結合剤をさらに含む、請求項217に記載の局所製剤。
- 結合剤がポビドンである、請求項218に記載の局所製剤。
- 結合剤がポビドンK90である、請求項219に記載の局所製剤。
- フィルム形成剤をさらに含む、請求項216、217、218、219、又は220に記載の局所製剤。
- フィルム形成剤が、ポリビニルメチルエーテル/無水マレイン酸コポリマーのブチルエステルである、請求項221に記載の局所製剤。
- 溶液のpHが約3.5〜5.5である、請求項214に記載の局所製剤。
- 薬学的に許容される量のグリコピロレートトシル酸塩を含むクリーム剤又は軟膏剤。
- グリコピロレートトシル酸塩が、(R)−3−((S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩と(S)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物である、請求項212、213、又は215に記載の局所製剤。
- グリコピロレートトシル酸塩溶液の量が約2.8gである、請求項212、213、又は215の局所製剤。
- 固体グリコピロレートトシル酸塩を、水、緩衝剤及びアルコールにより溶液中で処理し、溶解するまで混合するステップを含む、トレオグリコピロレートトシル酸塩を含む水性製剤を作製する方法。
- 溶液のpHが約4.0〜5.0であり、及びアルコールがエタノールである、請求項227に記載の方法。
- 請求項227又は228に記載の方法により調製されたトレオグリコピロレートトシル酸塩の溶液。
- 固体グリコピロレートトシル酸塩がD型である、請求項227又は228に記載の方法。
- 固体グリコピロレートトシル酸塩が、C型グリコピロレートトシル酸塩の固体分散体、X線非晶質グリコピロレートトシル酸塩、及び脱水D型グリコピロレートトシル酸塩から選択される、請求項227又は228に記載の方法。
- 請求項230に記載の方法により調製されたトレオグリコピロレートトシル酸塩の溶液。
- 請求項231に記載の方法により調製されたトレオグリコピロレートトシル酸塩の溶液。
- グリコピロレートトシル酸塩が結晶性である、請求項117〜120のいずれかに記載の方法。
- グリコピロレートトシル酸塩が結晶性である、請求項227〜228のいずれかに記載の方法。
- 請求項234に記載の方法により調製されたトレオグリコピロレートトシル酸塩の溶液。
- 請求項235に記載の方法により調製されたトレオグリコピロレートトシル酸塩の溶液。
- 結晶性グリコピロレートトシル酸塩を、水を含む溶液に溶解するステップを含む、グリコピロレートトシル酸塩を含む水性製剤を作製する方法。
- 請求項238に記載の方法により調製されたグリコピロレートトシル酸塩の溶液。
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