TW202102233A - 用於hiv治療之化合物 - Google Patents

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約翰 Ｆ 米勒
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Abstract

本發明係關於式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物、其鹽、其醫藥組合物以及治療或預防個體之HIV之方法。

Description

用於HIV治療之化合物
本發明係關於化合物、醫藥組合物以及其與感染HIV之個體有關之使用方法。特定言之，此類使用方法涵蓋例如治療HIV之方法及預防HIV之方法。
人類免疫缺乏病毒1型(HIV-1)感染導致感染後天性免疫缺乏疾病(AIDS)。HIV病例之數目繼續上升，且目前估計全球有超過三千五百萬人罹患HIV感染，例如http://www.sciencedirect.com/science/article /pii/S235230181630087X?via%3Dihub。
當前，用抗反轉錄病毒藥物長期抑制病毒複製為用於治療HIV-1感染之唯一選擇。實際上，美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)已審批通過六種不同抑制劑類別之二十五種藥物，其已顯示可極大提高患者存活率及生活品質。然而，仍咸信需要額外療法，此係由於包括但不限於以下之多種問題：非所要藥物-藥物相互作用；藥物-食物相互作用；對療法之不依從性；歸因於酶標靶突變之抗藥性；及與由HIV感染所引起之免疫損傷相關之發炎。
當前，幾乎所有HIV陽性患者均用被稱為高活性抗反轉錄病毒療法(「HAART」)之抗反轉錄病毒藥物組合之治療方案治療。然而，HAART療法通常為複雜的，因為不同藥物之組合通常必須每天向患者投與以避免快速出現抗藥性HIV-1變異體。儘管HAART對患者存活率具有積極影響，但仍可能出現抗藥性且存活率及生活品質相比於未感染人員並未正常化[Lohse Ann Intern Med 2007 146;87-95]。實際上，若干非AIDS發病及死亡(諸如心血管疾病、虛弱及神經認知障礙)發生率在受HAART抑制之HIV感染個體中有所增加[Deeks Annu Rev Med 2011;62:141-155]。此增加之非AIDS發病及死亡發生率在與由HIV感染所導致之免疫損傷相關的全身炎症增加的情況下發生且潛在地由其所導致[Hunt J Infect Dis 2014][Byakagwa J Infect Dis 2014][Tenorio J Infect Dis 2014]。
現代抗反轉錄病毒療法(ART)能夠有效抑制HIV複製且改善HIV感染人員之健康狀況，但認為其不能夠完全消除個體體內之HIV病毒貯主。HIV基因組可在經感染個體中之大部分免疫細胞內保持潛伏且可在任何時間再活化，使得在中斷ART後，病毒複製通常在數週內恢復。在少數個體體內，此病毒貯主之大小已顯著減小，且ART停止後病毒複製之反彈已延遲[Henrich TJ J Infect Dis 2013][Henrich TJ Ann Intern Med 2014]。在一個案例中，病毒貯主在白血病治療期間消除且在數年隨訪期間未觀察到病毒反彈[Hutter G N Engl J Med 2009]。此等實例表明減小或消除病毒貯主之概念或許係可能的且可引起病毒緩解或治癒。因而，已藉由直接分子手段實行方法以消除病毒貯主，該等方法包括使用CRISPR/Cas9系統切除病毒基因組，或在ART期間誘發潛伏貯主之再活化以便消除潛伏細胞。潛伏貯主之誘發通常導致潛伏感染細胞之直接死亡或在使病毒可見後藉由免疫系統殺滅經誘發之細胞。由於在ART期間執行此誘發，因此認為所產生之病毒基因組不造成新生細胞之感染且貯主之大小可衰減。
HAART療法通常為複雜的，因為不同藥物之組合通常必須每天向患者投與以避免快速出現抗藥性HIV-1變異體。儘管HAART對患者存活率有積極影響，但抗藥性仍可能出現。
當前的準則建議療法包括三種完全活性的藥物。參見例如https://aidsinfo.nih.gov/guidelines。另外，兩種藥物組合可用作治療方案。通常，一線療法組合兩至三種靶向病毒酶反轉錄酶及整合酶之藥物。咸信用抗反轉錄病毒藥物持續成功治療HIV-1感染患者需要不斷研發有效抵禦已對經審批通過之藥物形成抗藥性之HIV病毒株的新型且經改良藥物。舉例而言，處於含有3TC/FTC (拉米夫定(lamivudine)/恩曲他濱(emtricitabine))之方案之個體可選擇將對此等藥物之敏感性降低＞100倍的M184V突變。參見例如https://hivdb.stanford.edu/dr-summary/resistance-notes/NRTI。
潛在地針對防止突變形成之另一方式為增加患者對藥物方案之依從性。可實現此情形之一種方式為藉由降低給藥頻率。就非經腸投與而言，咸信使用具有高親脂性之藥物物質以便在間質液內降低溶解度且限制釋放速率為有利的。然而，大部分核苷反轉錄酶抑制劑為親水性的，藉此潛在地限制其作為長效非經腸藥劑之用途。
仍需要可解決上文所闡述之缺點的化合物。
在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image003
其中： R1 為：
Figure 02_image005
其中： X選自由NH2 、F及Cl組成之群； R5 選自由H及(C1 -C14 )烷基組成之群； R6 選自由H及-(C=O)-(C1 -C14 )烷基組成之群； R2 選自由以下組成之群：(C1 -C24 )烷基；(CH2 )n1 -O-(CH2 CH2 O)n2 -(C1 -C14 烷基)，其中n1及n2為獨立地選自1至4之整數；-R7 -NH-(C=O)-R8 ，其中R7 可為(C1 -C14 )烷基且R8 可獨立地選自H及(C1 -C14 )烷基；-R9 -(C6 -C14 )芳基，其中R9 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-R10 -(C3 -C14 )環烷基，其中R10 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-(C1 -C20 )伸烷基-(C=O)-O-R11 ，其中R11 可選自H及(C1 -C20 )烷基；
Figure 02_image007
且； R3 選自由以下組成之群：H；-(C=O)-(C1 -C24 )烷基；-(C=O)-O-(C1 -C24 )烷基；及C3 -C14 環烷基；或 R2 及R3 結合在一起以形成C3 至C28 環狀結構；且 其限制條件為當R2 為(C1 -C14 烷基)時，R3 、R5 及R6 中之至少一者不為H。
在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及賦形劑之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有罹患HIV感染風險之個體的HIV感染之方法，其包含向該個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種預防有罹患HIV感染風險之個體的HIV感染之方法，其包含向該個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種用於療法中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種用於治療HIV感染之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種用於預防HIV感染之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用以製造用於治療HIV感染之藥劑。
在另一態樣中，提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用以製造用於預防HIV感染之藥劑。
本發明涵蓋如本文所闡述之此等及其他態樣。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2019年3月6日申請之美國臨時申請案第62/814,316號之優先權，該文獻之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在本申請案中，參考關於化合物、組合物及方法之各種實施例。所描述之各種實施例意欲提供多個說明性實例且不應將其視為替代物之描述。相反，應注意，本文中所提供之各種實施例之描述可具有重疊範疇。本文中所論述之實施例僅為說明性的且並不意欲限制本發明之範疇。
應理解，本文中所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的且並不意欲限制本發明之範疇。在本說明書及隨後的申請專利範圍中，將參考多個術語，除非另外指出，否則該等術語應經定義具有以下含義。
如本文所使用，除非另外指定且附屬於本文所闡述之其他實施例，否則例如「烷基」係指具有例如1至24個碳原子、1至20個碳原子、1至14個碳原子或1至6個碳原子之單價飽和脂族烴基。「(Cx -Cy )烷基」係指具有x至y個碳原子之烷基。藉助於實例，術語「烷基」包括直鏈及分支鏈烴基，諸如甲基(CH3 -)、乙基(CH3 CH2 -)、正丙基(CH3 CH2 CH2 -)、異丙基((CH3 )2 CH-)、正丁基(CH3 CH2 CH2 CH2 -)、異丁基((CH3 )2 CHCH2 -)、第二丁基((CH3 )(CH3 CH2 )CH-)、第三丁基((CH3 )3 C-)、正戊基(CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 -)及新戊基((CH3 )3 CCH2 -)。出於本發明之目的，烷基可解釋為涵蓋本文所定義之伸烷基。
附屬於本文所闡述之各種實施例，「伸烷基(Alkylene/alkylene)」係指例如具有1至6個碳原子之二價飽和脂族烴基。伸烷基包括分支鏈及直鏈烴基。舉例而言，「(C1 -C6 )伸烷基」意欲包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、二甲基伸乙基、伸戊基等。因此，術語「伸丙基」可藉由以下結構例示：
Figure 02_image009
。類似地，術語「二甲基伸丁基」可藉由以下三個或更多個結構中之任一者例示：
Figure 02_image011
、p或
Figure 02_image013
。此外，術語「(C1 -C6 )伸烷基」意欲包括諸如環丙基亞甲基之分支鏈烴基，其可藉由以下結構例示：
Figure 02_image015
。「烯基」係指例如具有2至10個碳原子且在一些實施例中具有2至6個碳原子或2至4個碳原子且具有至少1個乙烯基不飽和位點(＞C=C＜)的直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，(Cx -Cy )烯基係指具有x至y個碳原子之烯基，且意欲包括例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。
「炔基」係指含有至少一個參鍵之直鏈單價烴基或分支鏈單價烴基。術語「炔基」亦意欲包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等烴基。舉例而言，(C2 -C6 )炔基意欲包括乙炔基、丙炔基及其類似基團。
「烷氧基」係指基團-O-烷基，例如C1 至C6 烷氧基，其中烷基如本文所定義。藉助於實例，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基及正戊氧基。
「芳基」係指例如具有6至14個碳原子或較佳5至6個碳原子且無環雜原子並且具有單個環(例如，苯基)或多個縮合(稠合)環(例如，萘基或蒽基)之芳族基。對於多環系統，包括具有不含環雜原子之芳族及非芳族環的稠合、橋連及螺環系統，當連接點位於芳族碳原子處時，術語「芳基」或「Ar」適用(例如5,6,7,8四氫萘-2-基由於其連接點在芳族苯基環之2位置處而為芳基)。如本文所闡述，芳基可經取代。
「AUC」係指在藥物投與之後，藥物之血漿濃度(非濃度之對數)相對於時間之曲線下之面積。
「環烷基」係指例如具有3至14個碳原子且無環雜原子並且具有單個環或多個環(包括稠合、橋連及螺環系統)之飽和或部分飽和環基。對於具有不含環雜原子之芳族及非芳族環的多環系統，當連接點位於非芳族碳原子處時，術語「環烷基」適用(例如5,6,7,8,-四氫萘-5-基)。術語「環烷基」包括環烯基，諸如環己烯基。環烷基之實例包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、環辛基、環戊烯基及環己烯基。包括多個雙環烷基環系統之環烷基之實例為雙環己基、雙環戊基、雙環辛基及其類似基團。兩個此類雙環烷基多環結構如下例示且命名：
Figure 02_image017
雙環己基，及
Figure 02_image019
雙環己基。
「(Cu -Cv )環烷基」係指具有u至v個碳原子之環烷基。
「EC50 」係指產生半最大反應的藥物之濃度。
「IC50 」係指藥物之半最大抑制濃度。有時，亦將其轉換為pIC50 標度(-log IC50 )，其中較高值指示按指數規律較大之效能。
「鹵烷基」係指用1至3個鹵基取代烷基(例如，二氟甲基或三氟甲基)。
「雜芳基」係指例如具有1至14個碳原子、6個選自氧、氮及硫之雜原子的芳族基，且包括單個環(例如，咪唑基)及多個環(例如，苯并咪唑-2-基及苯并咪唑-6-基)。對於多環系統，包括具有芳族及非芳族環之稠合、橋連及螺環系統，若存在至少一個環雜原子且連接點位於芳族環之原子處，則術語「雜芳基」適用(例如1,2,3,4-四氫喹啉-6-基及5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)。在一些實施例中，雜芳基之一或多個氮及/或硫環原子視情況經氧化，得到N-氧化物(N→O)、亞磺醯基或磺醯基部分。更特定言之，術語雜芳基包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、咪唑啉基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、酞嗪基、萘基吡啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、二氫吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹唑基、喹喔啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噠嗪基、喋啶基、咔唑基、咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噁嗪基、啡噻嗪基及鄰苯二甲醯亞胺基。
「雜環(Heterocycle/Heterocyclic/heterocycle)」或「雜環烷基」或「雜環基」係指具有1至14個碳原子及1至6個選自氮、硫、磷或氧之雜原子之飽和或部分飽和環基，且包括單環及多環系統(包括稠合、橋連及螺環系統)。對於具有芳族及/或非芳族環之多環系統，當存在至少一個環雜原子且連接點位於非芳族環之原子處時，術語「雜環(heterocyclic/heterocycle)」、「雜環烷基」或「雜環基」適用(例如1,2,3,4-四氫喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫喹啉-6-基及十氫喹啉-6-基)。在一個實施例中，雜環基之一或多個氮、磷及/或硫原子視情況經氧化，得到N-氧化物、磷氧化物、亞磺醯基、磺醯基部分。更特定言之，雜環基包括(但不限於)四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、3-吡咯啶基、2-吡咯啶酮-1-基、嗎啉基及吡咯啶基。指示碳原子數目之字首(例如C3 -C10 )係指雜環基部分除雜原子數目以外之碳原子總數。
「稠合雜環(Fused heterocyclic/fused heterocycle)」係指藉由置換環烷基環結構中之不同碳原子處之兩個氫原子所形成的3員至10員環狀取代基，如以下結構所例示，其中此處所示之環烷基含有用波形線標記的鍵結至碳原子之鍵，其經稠合雜環基取代：
Figure 02_image021
。
「環狀結構」係指經連接以形成環的一系列碳原子。在各種實施例中，環狀結構可包括例如環烷基及雜環基。如本文所提及，「Cx 至Cy 環狀結構」係指其中闡述x及y使得結構可含有x至y個碳原子的環狀結構。此類結構可視情況如本文所闡述經取代。
如本文中所使用之「化合物(compound/compounds)」及「化學實體(chemical entity/chemical entities)」係指由本文中所揭示之通式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)、彼等通式之任何亞屬及通式及亞屬式內之化合物的任何形式(包括該(等)化合物之外消旋體、立體異構體及互變異構體)所涵蓋之化合物。
術語「雜原子」意謂氮、氧或硫，且包括磷之任何氧化形式、氮之任何氧化形式(諸如N(O) {N+ —O- })及硫之任何氧化形式(諸如S(O)及S(O)2 )以及任何鹼性氮之四級銨化形式。
「側氧基」係指(=O)基團。
「多形現象」係指兩個或更多個明確不同的表型存在於其中出現多於一種形式或變形之同一物種群體中的情況。為了被分類為此類多形現象，變形必須同時佔據相同生境且同時屬於逢機交配群體(具有隨機交配之一個群體)。
「蛋白質結合」係指藥物與血漿、組織膜、紅血球及血液之其他組分中之蛋白質之結合。
「蛋白質轉換」係指藉由比較不存在人類血清下與存在人類血清下測定之EC50 值來判定結合轉換。
「外消旋體」係指對映異構體之混合物。在本發明之實施例中，式I、Ia、II及IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一種對映異構體對映異構性增濃，其中所提及之所有對掌性碳呈一個組態。一般而言，提及對映異構性增濃化合物或鹽意欲指示指定對映異構體將佔化合物或鹽之所有對映異構體之總重量的超過50重量%。
化合物之「溶劑合物(solvate/solvates)」係指如上文所定義結合至化學計量或非化學計量之溶劑的彼等化合物。化合物之溶劑合物包括化合物之所有形式之溶劑合物。在某些實施例中，溶劑就以痕量向人類投與而言為揮發性、無毒及/或可接受的。合適的溶劑合物包括水。
「立體異構體(stereoisomer/stereoisomers)」係指一或多個立體中心之對掌性不同的化合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。
「互變異構體」係指質子位置不同之替代化合物形式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構體；或含有連接至環-NH-部分及環=N-部分兩者之環原子之雜芳基的互變異構形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。
術語「滯轉異構體」係指由非對稱之軸產生之立體異構體。此可由圍繞單鍵之受限旋轉產生，其中旋轉障壁足夠高以允許異構物種之分化直至(且包括)穩定非相互轉化非對映異構體或對映異構物種之完全離析。熟習此項技術者將認識到在將非對稱Rx 安設至核心後，有可能形成滯轉異構體。另外，一旦將第二對掌性中心安設在含有滯轉異構體之給定分子中，則兩個對掌性元件結合在一起可產生非對映異構及對映異構立體化學物種。取決於繞Cx軸之取代基，滯轉異構體之間的相互轉化可為可能的或可為不可能的且可取決於溫度。在一些情況下，滯轉異構體可在室溫下快速相互轉化且在環境條件下不解析。其他情形可允許解析及離析，但相互轉化可在數秒至數小時或甚至數天或數月之時間段內發生，使得光學純度隨著時間推移可量測地降級。然而其他物種可在環境溫度及/或高溫下完全受限而不相互轉化，使得解析及離析係可能的且得到穩定物種。當已知時，使用螺旋命名法命名經解析之滯轉異構體。對於此命名，僅考慮軸前面及後面的最高優先級之兩個配位體。當自前配位體1至後配位體1之轉動優先級為順時針時，組態為P ，若為逆時針則組態為M 。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激或其他問題或併發症的彼等化合物、材料、組合物及劑型。「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知之多種有機及無機相對離子之醫藥學上可接受之鹽，且包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨，且當分子含有鹼性官能基時，包括有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽及草酸鹽。合適的鹽包括描述於P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002中之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽可在化合物之最終離析及純化期間原位製備，或藉由分別使呈其游離酸或游離鹼形式之經純化化合物與適合的鹼或酸分開反應來製備。
進一步關於上述內容，本發明化合物之說明性醫藥學上可接受之酸鹽可由以下酸製備，該等酸包括(但不限於)甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、硝酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、異檸檬酸、三氟乙酸、雙羥萘酸、丙酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、草醯乙酸、油酸、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、菸鹼酸、苯乙酸、杏仁酸、亞甲基雙羥萘酸(雙羥萘酸)、甲烷磺酸、磷酸、膦酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙烷磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、水楊酸、環己胺基磺酸、褐藻酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。較佳醫藥學上可接受之鹽包括鹽酸及三氟乙酸之鹽。本發明化合物之說明性醫藥學上可接受之無機鹼鹽包括金屬離子。更佳之金屬離子包括(但不限於)適當鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及其他生理學上可接受之金屬離子。衍生自無機鹼之鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、三價錳、二價錳、鉀、鈉、鋅及其類似物及其常見價數之鹽。例示性鹼鹽包括鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。其他例示性鹼鹽包括銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。再其他例示性鹼鹽包括例如氫氧化物、碳酸鹽、氫化物及醇鹽，包括NaOH、KOH、Na2 CO3 、K2 CO3 、NaH及第三丁醇鉀。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒性鹼之鹽包括以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，部分地包括三甲胺、二乙胺、N,N'-二苯基甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基還原葡糖胺)及普魯卡因(procaine)；經取代胺，包括天然存在之經取代胺；環胺；四級銨陽離子；及鹼離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N-二苯基甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。所有上述鹽均可由熟習此項技術者藉由習知手段自相應本發明化合物製備。舉例而言，本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。鹽可自溶液沈澱且藉由過濾來收集或可藉由溶劑蒸發來回收。鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎未離子化範圍內變化。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁中，該文獻之揭示內容僅關於適合鹽之清單特此以引用之方式併入。
「患者」或「個體」係指哺乳動物且包括人類及非人類哺乳動物。最佳地，「患者」應理解為係指人類。
「治療(treating/treatment)」患者之疾病係指1)預防易患疾病或尚未顯示疾病症狀之患者出現疾病；2)抑制疾病或阻止其發展；或3)改善或引起疾病消退。
「預防(prevention/preventing)」患者之疾病係指藥物之預防性投與以實質上減小病症或其生物表現之可能性或嚴重程度，或延緩此類病症或其生物表現之發作。
當繪製具有芳族環(諸如芳基或雜芳基環)之特定化合物或通式時，熟習此項技術者將理解，任何雙鍵之特定芳族位置為等效位置之混合，即使其在化合物間或式間繪製於不同位置。舉例而言，在以下兩個吡啶環(A及B)中，雙鍵繪製於不同位置處，然而，其已知為相同結構及化合物：
Figure 02_image023
。
本發明包括化合物以及其醫藥學上可接受之鹽。因此，在「化合物或其醫藥學上可接受之鹽」之情況下的字語「或」應理解為係指：1)單獨的化合物或化合物及其醫藥學上可接受之鹽(替代性)，或2)化合物及其醫藥學上可接受之鹽(組合性)。
除非另外指示，否則本文中未明確定義之取代基的命名係藉由命名官能基之末端部分，隨後朝向連接點命名相鄰官能基來達成。舉例而言，取代基「芳基烷氧基羰基」係指基團(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。在諸如「-C(Rx )2 」之術語中，應理解，若Rx 被定義為具有多於一種可能身分，則兩個Rx 基團可相同，或其可不同。另外，某些取代基繪製為-Rx Ry ，其中「-」指示與母體分子相鄰之鍵且Ry 為官能基之末端部分。類似地，應理解，以上定義不意欲包括不許可之取代模式(例如，經5個氟基取代之甲基)。此類不許可之取代模式為熟習此項技術者所熟知。
在一個態樣中，提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image025
其中： R1 為：
Figure 02_image027
其中： X選自由NH2 、F及Cl組成之群； R5 選自由H及(C1 -C14 )烷基組成之群； R6 選自由H及-(C=O)-(C1 -C14 )烷基組成之群； R2 選自由以下組成之群：(C1 -C24 )烷基；(CH2 )n1 -O-(CH2 CH2 O)n2 -(C1 -C14 烷基)，其中n1及n2為獨立地選自1至4之整數；-R7 -NH-(C=O)-R8 ，其中R7 可為(C1 -C14 )烷基且R8 可獨立地選自H及(C1 -C14 )烷基；-R9 -(C6 -C14 )芳基，其中R9 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-R10 -(C3 -C14 )環烷基，其中R10 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-(C1 -C20 )伸烷基-(C=O)-O-R11 ，其中R11 可選自H及(C1 -C20 )烷基；及
Figure 02_image029
且； R3 選自由以下組成之群：H；-(C=O)-(C1 -C24 )烷基；-(C=O)-O-(C1 -C24 )烷基；及C3 -C14 環烷基，或 R2 及R3 結合在一起以形成C3 至C28 環狀結構；且 其限制條件為當R2 為(C1 -C14 烷基)時，R3 、R5 及R6 中之至少一者不為H。
在另一態樣中，本發明提供一種式(Ia)化合物：
Figure 02_image031
其中： R1 為：
Figure 02_image033
其中： X選自由NH2 、F及Cl組成之群； R5 選自由H及(C1 -C14 )烷基組成之群； R6 選自由H及-(C=O)-(C1 -C14 )烷基組成之群； R2 選自由以下組成之群：(C1 -C24 )烷基；C3 -C14 環烷基；(CH2 )n1 -O-(CH2 CH2 O)n2 -(C1 -C14 烷基)，其中n1及n2為獨立地選自1至4之整數；-R7 -NH-(C=O)-R8 ，其中R7 可為(C1 -C14 )烷基且R8 可獨立地選自H及(C1 -C14 )烷基；-R9 -(C6 -C14 )芳基，其中R9 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-R10 -(C3 -C14 )環烷基，其中R10 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-(C1 -C20 )伸烷基-(C=O)-O-R11 ，其中R11 可選自H及(C1 -C20 )烷基；及
Figure 02_image035
且； R3 選自由以下組成之群：H；-(C=O)-(C1 -C24 )烷基；-(C=O)-O-(C1 -C24 )烷基；及C3 -C14 環烷基；或 R2 及R3 結合在一起以形成C3 至C28 環狀結構；且 其限制條件為當R2 為(C1 -C18 烷基)時，R3 、R5 及R6 中之至少一者不為H。
在另一態樣中，提供一種式(II)化合物：
Figure 02_image037
其中： R1 為：
Figure 02_image039
其中： X選自由NH2 、F及Cl組成之群； R5 選自由H及(C1 -C14 )烷基組成之群； R6 選自由H及-(C=O)-(C1 -C14 )烷基組成之群； R2 選自由以下組成之群：(C1 -C24 )烷基；(CH2 )n1 -O-(CH2 CH2 O)n2 -(C1 -C14 烷基)，其中n1及n2為獨立地選自1至4之整數；-R7 -NH-(C=O)-R8 ，其中R7 可為(C1 -C14 )烷基且R8 可獨立地選自H及(C1 -C14 )烷基；-R9 -(C6 -C14 )芳基，其中R9 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-R10 -(C3 -C14 )環烷基，其中R10 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-(C1 -C20 )伸烷基-(C=O)-O-R11 ，其中R11 可選自H及(C1 -C20 )烷基；及
Figure 02_image041
且； R3 選自由以下組成之群：H；-(C=O)-(C1 -C24 )烷基；-(C=O)-O-(C1 -C24 )烷基；及C3 -C14 環烷基；或 R2 及R3 結合在一起以形成C3 至C28 環狀結構。
在另一態樣中，本發明提供一種式(IIa)化合物：
Figure 02_image043
其中： R1 為：
Figure 02_image045
其中： X選自由NH2 、F及Cl組成之群； R5 選自由H及(C1 -C14 )烷基組成之群； R6 選自由H及-(C=O)-(C1 -C14 )烷基組成之群； R2 選自由以下組成之群：(C1 -C24 )烷基；C3 -C14 環烷基；(CH2 )n1 -O-(CH2 CH2 O)n2 -(C1 -C14 烷基)，其中n1及n2為獨立地選自1至4之整數；-R7 -NH-(C=O)-R8 ，其中R7 可為(C1 -C14 )烷基且R8 可獨立地選自H及(C1 -C14 )烷基；-R9 -(C6 -C14 )芳基，其中R9 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-R10 -(C3 -C14 )環烷基，其中R10 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-(C1 -C20 )伸烷基-(C=O)-O-R11 ，其中R11 可選自H及(C1 -C20 )烷基；及
Figure 02_image041
且； R3 選自由以下組成之群：H；-(C=O)-(C1 -C24 )烷基；-(C=O)-O-(C1 -C24 )烷基；及C3 -C14 環烷基；或 R2 及R3 結合在一起以形成C3 至C28 環狀結構。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中X為F，且R5 及R6 各自為H。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中X為F，R5 為H，且R6 為-(C=O)-(C1 -C14 )烷基。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R3 為H。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R3 為-(C=O)-(C1 -C20 )烷基。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R2 為C6 芳基。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R2 為C6 環烷基。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R3 為H，X為F，R5 為H，R6 為H，且R2 為-R7 -NH-(C=O)-R8 。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R3 為H，X為F，R5 為H，R6 為H，且R2 為-(C1 -C20 )伸烷基-(C=O)-O-R11 。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R9 為鍵。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R9 為C1 烷基。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R2 為-(CH2 )n1 -O-(CH2 CH2 O)n2 -(C1 -C14 烷基)，其中n1及n2為獨立地選自1至4之整數，更佳地，n1及n2獨立地選自1及2。在一個較佳實施例中，R2 具有式-(CH2 )-O-(CH2 CH2 O)n2 -(C1 -C2 烷基)，其中n2為1或2。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R10 為H。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R10 為C1 烷基。
在本發明之一個較佳實施例中，R2 為-(CH2 )8 -(C=O)-OH。在一個較佳實施例中，R2 為-(CH2 )12 -(C=O)-OH。在一個較佳實施例中，R2 為-(CH2 )18 -(C=O)-OH。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R2 為-(CH2 )3 -(C=O)-O-C14 烷基。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R2 具有下式：
Figure 02_image048
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R2 具有下式：
Figure 02_image048
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R2 為(C1 -C24 )烷基，且R3 為-(C=O)-(C1 -C20 )烷基。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R2 為(C1 -C24 )烷基，R5 為H，且R6 為-(C=O)-(C1 -C14 )烷基。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R3 為H，R5 為H，R6 為H，且R2 為R7 -NH-(C=O)-R8 ，其中R7 為(C1 -C4 )烷基且R8 為(C1 -C14 )烷基。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R3 為-(C=O)-(C1 -C24 )烷基，R5 為H，R6 為H，R2 為-(C1 -C24 )烷基，且X為F。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中R3 為-(C=O)-O-(C1 -C24 )烷基，R5 為H，R6 為H，R2 為-(C1 -C24 )烷基，且X為F。
在本發明之一個實施例中，提供一種化合物，其中R2 及R3 結合在一起以形成C3 至C28 環狀結構。更佳地，在此類實施例中，R3 含有在一個末端處連接至式(I)之氧取代基的-(C=O)-基團；因此，在較佳實施例中，R2 及R3 結合在一起，其中R2 為-(CH2 )p -且R3 為-(C=O)-(CH2 )q -，其中p及q經選擇，使得形成C3 至C28 環狀結構。在一個最佳實施例中，p及q經選擇，使得形成C8 至C18 結構。
本發明之化合物可視情況經一或多個取代基取代。舉例而言，在一個實施例中，R2 、R3 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之每一者可獨立地且視情況經一或多個(C1 -C14 )烷基、Cl、F、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代。在另一實施例中，R2 、R3 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之每一者可獨立地且視情況經一或多個(C1 -C6 )烷基、Cl、F、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代。較佳地，作為一實例，(C6 -C14 )芳基及(C3 -C14 )環烷基中之每一者可視情況經一或多個來自(C1 -C5 )烷基、Cl、F、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基之取代基取代。在各種較佳實施例中，R2 、R3 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之每一者，且特定言之(C6 -C14 )芳基(例如，(C6 )芳基)可經一或多個-C-O-(C=O)-(C1 -C6 烷基)取代。
在本發明之另一態樣中，本發明可涵蓋各種個別化合物。作為一實例，此類特定化合物可選自由表1組成之群：表 1
實例 結構 化學名稱
1
Figure 02_image051
 環己烷甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
2
Figure 02_image053
 苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
3
Figure 02_image055
 2-苯乙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
4
Figure 02_image057
 反-4-(第三丁基)環己烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
5
Figure 02_image059
 反-4-戊基環己烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
6
Figure 02_image061
 2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
7
Figure 02_image063
 2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
8
Figure 02_image065
 2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
9
Figure 02_image067
 10-(((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-10-側氧基癸酸
10
Figure 02_image069
 14-(((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-14-側氧基十四烷酸
11
Figure 02_image071
 20-(((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-20-側氧基二十烷酸
12
Figure 02_image073
 戊二酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(1,3-雙(庚醯氧基)丙-2-基酯)
13
Figure 02_image075
 戊二酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(1,3-雙(十四烷醯氧基)丙-2-基酯)
14
Figure 02_image077
 戊二酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯十四烷基酯
15
Figure 02_image079
 癸酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((乙氧基羰基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯
16
Figure 02_image081
 庚酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((庚醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
17
Figure 02_image083
 十四烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((十四烷醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
18
Figure 02_image085
 癸酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((癸醯氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯
19
Figure 02_image087
 十三烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((戊醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
20
Figure 02_image089
 庚酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((戊醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
21
Figure 02_image091
 十一烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((戊醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
22
Figure 02_image093
 壬酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((戊醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
23
Figure 02_image095
 戊酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((戊醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
24
Figure 02_image097
 戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(丙醯氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯
25
Figure 02_image099
 戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-丁醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
26
Figure 02_image101
 戊酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
27
Figure 02_image103
 戊酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
28
Figure 02_image105
 戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-十二烷醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
29
Figure 02_image107
 十二烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(((2-丙基戊醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
30
Figure 02_image109
 2-丙基戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(丁醯氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯
31
Figure 02_image111
 癸酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(丁醯氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯
32
Figure 02_image113
 苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(庚醯氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯
33
Figure 02_image115
 (2R,3aS,20aR)-2-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-20a-乙炔基十六氫-2H-呋喃并[3,2-b][1,5]二氧雜環十九烷-5,18-二酮
34
Figure 02_image117
 庚醯基甘胺酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
35
Figure 02_image119
 十四烷醯基甘胺酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
36
Figure 02_image121
 庚醯基-L-丙胺酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
37
Figure 02_image123
 十四烷酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(丁醯氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯
38
Figure 02_image125
 十四烷酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(((己氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯
39
Figure 02_image127
 庚酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(((2-丙基戊醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
40
Figure 02_image129
 十四烷醯基-L-丙胺酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
41
Figure 02_image131
 庚酸(2R,3S,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯
42
Figure 02_image133
 庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-癸醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
43
Figure 02_image135
 庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(((己氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯
44
Figure 02_image137
 癸酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(((己氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯
45
Figure 02_image139
 苯甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
46
Figure 02_image141
 苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-癸醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
47
Figure 02_image143
 庚酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
48
Figure 02_image145
 癸酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
49
Figure 02_image147
 2-丙基戊酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
50
Figure 02_image149
 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
51
Figure 02_image151
 十四烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((庚醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
52
Figure 02_image153
 庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(((十三烷氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯
53
Figure 02_image155
 硬脂酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((丙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
54
Figure 02_image157
 2-丙基戊酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-庚醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
55
Figure 02_image159
 丙酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
56
Figure 02_image161
 十四烷酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((乙氧基羰基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯
57
Figure 02_image163
 丁二酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(1,3-雙(異丁醯氧基)丙-2-基酯)
58
Figure 02_image165
 十二烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((十二烷醯氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯
59
Figure 02_image167
 棕櫚酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((棕櫚醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
60
Figure 02_image169
 二十烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((二十烷醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
61
Figure 02_image171
 十一烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((十一烷醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
62
Figure 02_image173
 (2R,3aS,26aR)-2-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-26a-乙炔基二十二氫-2H-呋喃并[3,2-b][1,5]二氧雜環二十五烷-5,24-二酮
63
Figure 02_image175
 己酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((己醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
64
Figure 02_image177
 壬酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((壬醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
65
Figure 02_image179
 辛酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((辛醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
66
Figure 02_image181
 3-(2,4-二甲基-6-(特戊醯氧基)苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
67
Figure 02_image183
 癸酸2-(4-(((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯
68
Figure 02_image185
 丁二酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(1,3-雙(庚醯氧基)丙-2-基酯)
及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明涵蓋上表1中所列出之各個別化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在各種實施例中，本文所闡述之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物中之任一者的前藥亦在本發明之範疇內。
根據本發明之一個實施例，提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在另一實施例中，化合物以非晶形式存在。在另一實施例中，化合物以結晶形式存在。在各種較佳實施例中，特定言之，實例18、38及58之結構之化合物可各自以結晶形式以及非晶形式存在。在另一實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式。在另一實施例中，醫藥組合物呈非經腸形式。在另一實施例中，化合物以噴霧乾燥分散液形式存在。
根據本發明之一個實施例，提供一種治療個體之HIV感染之方法，其包含向該個體投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之一個實施例，提供一種治療個體之HIV感染之方法，其包含向該個體投與如本文所描述之醫藥組合物。
根據本發明之一個實施例，提供一種預防有罹患HIV感染風險之個體的HIV感染之方法，其包含向該個體投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之一個實施例，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的用途，其係用以製造用於治療HIV感染之藥劑。
根據本發明之一個實施例，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的用途，其係用以製造用於預防HIV感染之藥劑。
根據本發明之一個實施例，提供一種用於治療HIV感染的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物。
根據本發明之一個實施例，提供一種用於預防HIV感染的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物。
根據本發明之一個實施例，提供一種預防有罹患HIV感染風險之個體的HIV感染之方法，其包含向該個體投與如本文所描述之醫藥組合物。
此外，本發明化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本發明涵蓋所有此類化合物，包括順異構體及反異構體、(-)-對映異構體及(+)-對映異構體、(R)-對映異構體及(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物及其其他混合物，諸如屬於本發明之範疇內之對映異構性或非對映異構性增濃之混合物。額外不對稱碳原子可存在於諸如烷基之取代基中。所有此類異構體以及其混合物意欲包括於本發明中。
光學活性(R)-異構體及(S)-異構體以及d異構體及l異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。舉例而言，若需要本發明化合物之特定對映異構體，則其可藉由不對稱合成來製備，或藉由用對掌性助劑衍生化來製備，其中分離所得非對映異構混合物且助劑基團裂解，得到純所要對映異構體。替代地，在分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)的情況下，可用適當的光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，接著藉由分步結晶或此項技術中已知的層析手段解析由此形成之非對映異構體，且隨後回收純對映異構體。另外，通常使用層析，採用對掌性固定相，視情況與化學衍生化(例如胺基甲酸酯自胺形成)組合來實現對映異構體及非對映異構體之分離。
在本發明之另一實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中該化合物或該化合物之鹽用以製造用於治療人類之HIV感染的藥劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中該化合物或該化合物之鹽用以製造用於預防人類之HIV感染的藥劑。
在一個實施例中，含有式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其鹽之醫藥調配物為適用於非經腸投與之調配物。在另一實施例中，調配物為長效非經腸調配物。在另一實施例中，調配物為奈米粒子調配物。
本發明化合物及其鹽、溶劑合物或其醫藥學上可接受之其他衍生物可單獨或與其他治療劑組合使用。因此，在其他實施例中，治療及/或預防個體之HIV感染之方法除投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物以外可進一步包含投與一或多種其他抗HIV活性藥劑。
在此類實施例中，該一或多種其他抗HIV活性藥劑係選自由以下組成之群：齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、拉米夫定、紮西他濱(zalcitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、司他夫定(stavudine)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋雙匹酯(adefovir dipivoxil)、福齊夫定(fozivudine)、托多西爾(todoxil)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、安多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、奈韋拉平(nevirapine)、迪拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、洛韋胺(loviride)、怡妙康(immunocal)、奧替普拉(oltipraz)、卡普韋林(capravirine)、樂司韋林(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韋林(etravirine)、沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、貝卡那韋(brecanavir)、達盧那韋(darunavir)、阿紮那韋(atazanavir)、替拉那韋(tipranavir)、帕利那韋(palinavir)、拉西那韋(lasinavir)、恩夫韋肽(enfuvirtide)、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及BMS-626529、5-Helix、勞特雷韋(raltegravir)、埃威雷韋(elvitegravir)、多特雷韋(dolutegravir)、卡特雷韋(cabotegravir)、比特雷韋(bictegravir)、維利韋洛(vicriviroc) (Sch-C)、Sch-D、TAK779、瑪雷韋洛(maraviroc)、TAK449、地達諾新、替諾福韋(tenofovir)、洛匹那韋(lopinavir)及達盧那韋。
因此，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之本發明化合物及任何其他醫藥活性劑可一起或分開投與，且在分開投與時，投與可同時或按任何次序依序發生。將對本發明之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物及其他醫藥活性劑之量以及投與之相對時序進行選擇，以便達成所需組合治療效果。組合投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之本發明化合物及其鹽、溶劑合物或其他醫藥學上可接受之衍生物與其他治療劑可藉由以以下形式同時投與而呈組合形式：(1)包括兩種化合物之單一醫藥組合物；或(2)各自包括化合物中之一者的分開醫藥組合物。替代地，組合可以依序方式分開投與，其中首先投與一種治療劑且其次投與另一種，或反過來。此類依序投與可在時間上接近或在時間上間隔較久。將對式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其鹽及其他醫藥活性劑之量以及投與之相對時序進行選擇，以便達成所需組合治療效果。
另外，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之本發明化合物可與一或多種可適用於預防或治療HIV之其他藥劑組合使用。此類藥劑之實例包括：核苷酸反轉錄酶抑制劑 ，諸如齊多夫定、地達諾新、拉米夫定、紮西他濱、阿巴卡韋、司他夫定、阿德福韋、阿德福韋雙匹酯、福齊夫定、托多西爾、恩曲他濱、阿洛夫定、安多索韋、艾夫他濱及類似藥劑；非核苷酸反轉錄酶抑制劑 (包括具有抗氧化活性之藥劑，諸如怡妙康、奧替普拉等)，諸如奈韋拉平、迪拉韋啶、依法韋侖、洛韋胺、怡妙康、奧替普拉、卡普韋林、樂司韋林、多雷韋林(doravirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韋林及類似藥劑；蛋白酶抑制劑 ，諸如沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、夫沙那韋、貝卡那韋、達盧那韋、阿紮那韋、替拉那韋、帕利那韋、拉西那韋及類似藥劑；進入、連接及融合抑制劑 ，諸如恩夫韋肽(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068 (磷騰沙韋(Fostemsavir))、BMS-626529 (騰沙韋(Temsavir))、5-Helix及類似藥劑；整合酶抑制劑 ，諸如勞特雷韋、埃威雷韋、多特雷韋、比特雷韋、卡特雷韋及類似藥劑；成熟抑制劑 ，諸如PA-344及PA-457以及類似藥劑；及CXCR4 及 / 或 CCR5 抑制劑 ，諸如維利韋洛(Sch-C)、Sch-D、TAK779、瑪雷韋洛(UK 427,857)、TAK449，以及揭示於WO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740及PCT/US03/39732中之彼等物，以及類似藥劑。 CAPSID抑制劑，諸如GS-6207及類似藥劑。
其中本發明化合物可與一或多種適用於預防或治療HIV之藥劑組合使用的其他實例見於表2中。表 2 ：
FDA 批准 商品名 通用名稱 製造商
核苷反轉錄酶抑制劑 (NRTI)         
1987 Retrovir 齊多夫定、疊氮胸苷、AZT、ZDV GlaxoSmithKline
1991 Videx 地達諾新、雙去氧肌苷、ddI Bristol-Myers Squibb
1992 Hivid 紮西他濱、雙去氧胞苷、ddC Roche Pharmaceuticals
1994 Zerit 司他夫定、d4T Bristol-Myers Squibb
1995 Epivir 拉米夫定、3TC GlaxoSmithKline
1997 Combivir 拉米夫定+齊多夫定 GlaxoSmithKline
1998 Ziagen 硫酸阿巴卡韋、ABC GlaxoSmithKline
2000 Trizivir 阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定 GlaxoSmithKline
2000 Videx EC 包覆腸溶包衣之地達諾新、ddI EC Bristol-Myers Squibb
2001 Viread 反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(tenofovir disoproxil fumarate)、TDF Gilead Sciences
2003 Emtriva 恩曲他濱、FTC Gilead Sciences
2004 Epzicom 阿巴卡韋+拉米夫定 GlaxoSmithKline
2004 Truvada 恩曲他濱+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯 Gilead Sciences
非核苷反轉錄酶抑制劑 (NNRTI )         
1996 Viramune 奈韋拉平、NVP Boehringer Ingelheim
1997 Rescriptor 迪拉韋啶、DLV Pfizer
1998 Sustiva 依法韋侖、EFV Bristol-Myers Squibb
2008 Intelence 依曲韋林 Tibotec Therapeutics
2011 Edurant 利匹韋林(Rilpivirine) Tibotec Therapeutics
2018 Pifeltro 多雷韋林 Merck
蛋白酶抑制劑 (PI)         
1995 Invirase 甲磺酸沙奎那韋、SQV Roche Pharmaceuticals
1996 Norvir 利托那韋、RTV Abbott Laboratories
1996 Crixivan 茚地那韋、IDV Merck
1997 Viracept 甲磺酸奈非那韋、NFV Pfizer
1997 Fortovase 沙奎那韋(不再市售) Roche Pharmaceuticals
1999 Agenerase 安普那韋、APV GlaxoSmithKline
2000 Kaletra 洛匹那韋+利托那韋、LPV/RTV Abbott Laboratories
2003 Reyataz 硫酸阿紮那韋、ATV Bristol-Myers Squibb
2003 Lexiva 夫沙那韋鈣、FOS-APV GlaxoSmithKline
2005 Aptivus 替拉那韋、TPV Boehringer Ingelheim
2006 Prezista 達盧那韋 Tibotec Therapeutics
融合抑制劑         
2003 Fuzeon 恩夫韋肽、T-20 Roche Pharmaceuticals & Trimeris
進入抑制劑         
2007 Selzentry 瑪雷韋洛 Pfizer
整合酶抑制劑         
2007 Isentress 勞特雷韋 Merck
2013 Tivicay 多特雷韋 ViiV Healthcare
2018    比特雷韋 Gilead Sciences
--- --- 卡特雷韋 ViiV Healthcare
衣殼抑制劑         
---    GS-6207 Gilead Sciences
本發明化合物與HIV藥劑之組合範疇不限於上文所提及之彼等物，但原則上包括與適用於治療及/或預防HIV之任何醫藥組合物之任何組合。如所指出，在此類組合中，本發明化合物及其他HIV藥劑可分開或結合投與。另外，一種藥劑可在其他藥劑之投與之前、同時或之後。
本發明可與適用作藥理學增強劑之一或多種藥劑組合以及在含或不含用於預防或治療HIV之額外化合物的情況下使用。此類藥理學增強劑(或藥代動力學輔助劑)之實例包括但不限於利托那韋、GS-9350及SPI-452。利托那韋係10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-1[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二側氧基-8,11-雙(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮雜十三烷-13-酸、5-噻唑基甲酯、[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]且可以Norvir自Abbott Laboratories of Abbott park, Illinois購得。利托那韋為經指示與其他抗反轉錄病毒藥劑一起用於治療HIV感染之HIV蛋白酶抑制劑。利托那韋亦抑制P450介導之藥物代謝以及P-醣蛋白(Pgp)細胞運輸系統，進而導致生物體內之活性化合物濃度升高。
GS-9350為由Gilead Sciences of Foster City California研發作為藥理學增強劑之化合物。
SPI-452為由Sequoia Pharmaceuticals of Gaithersburg, Maryland研發作為藥理學增強劑之化合物。
在本發明之一個實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物與利托那韋組合使用。在一個實施例中，組合為經口固定劑量組合。在另一實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物經調配為長效非經腸注射劑且利托那韋經調配為經口組合物。在一個實施例中，一種套組含有經調配為長效非經腸注射劑之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物及經調配為經口組合物之利托那韋。在另一實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物經調配為長效非經腸注射劑且利托那韋經調配為可注射組合物。在一個實施例中，一種套組含有經調配為長效非經腸注射劑之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物及經調配為可注射組合物之利托那韋。
在本發明之另一實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物與GS-9350組合使用。在一個實施例中，組合為經口固定劑量組合。在另一實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物經調配為長效非經腸注射劑且GS-9350經調配為經口組合物。在一個實施例中，提供一種含有經調配為長效非經腸注射劑之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物及經調配為經口組合物之GS-9350的套組。在另一實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物經調配為長效非經腸注射劑且GS-9350經調配為可注射組合物。在一個實施例中，一種套組含有經調配為長效非經腸注射劑之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物及調配為可注射組合物之GS-9350。
在本發明之一個實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物與SPI-452組合使用。在一個實施例中，組合為經口固定劑量組合。在另一實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物經調配為長效非經腸注射劑且SPI-452經調配為經口組合物。在一個實施例中，提供一種含有經調配為長效非經腸注射劑之式(I)化合物及經調配為經口組合物之SPI-452的套組。在另一實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物經調配為長效非經腸注射劑且SPI-452經調配為可注射組合物。在一個實施例中，提供一種含有經調配為長效非經腸注射劑之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物及經調配為可注射組合物之SPI-452的套組。
在本發明之一個實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物與在此前申請之PCT/CN2011/0013021中發現之化合物組合使用，該文獻以引用之方式併入本文中。
當與本文所描述之化學實體組合使用時，上述其他治療劑可例如以Physicians' Desk Reference (PDR)中所指示或如一般熟習此項技術者以其他方式測定之彼等量使用。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療哺乳動物之病毒感染之方法，該病毒感染至少部分地由病毒之反轉錄病毒(retrovirus )家族中之病毒介導，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或有罹患該病毒感染風險之哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療哺乳動物之病毒感染之方法，該病毒感染至少部分地由病毒之反轉錄病毒家族中之病毒介導，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或有罹患該病毒感染風險之哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中該病毒為HIV病毒。在一些實施例中，HIV病毒為HIV-1病毒。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療哺乳動物之病毒感染之方法，該病毒感染至少部分地由病毒之反轉錄病毒家族中之病毒介導，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或有罹患該病毒感染風險之哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其進一步包含投與治療有效量的一或多種抗HIV病毒活性藥劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療哺乳動物之病毒感染之方法，該病毒感染至少部分地由病毒之反轉錄病毒家族中之病毒介導，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或有罹患該病毒感染風險之哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其進一步包含投與治療有效量的一或多種抗HIV病毒活性藥劑，其中該抗HIV病毒活性藥劑係選自：核苷酸反轉錄酶抑制劑；非核苷酸反轉錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；進入、連接及融合抑制劑；整合酶抑制劑；成熟抑制劑；CAPSID抑制劑；CXCR4抑制劑；及CCR5抑制劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於預防哺乳動物之病毒感染之方法，該病毒感染至少部分地由病毒之反轉錄病毒家族中之病毒介導，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或有罹患該病毒感染風險之哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於預防哺乳動物之病毒感染之方法，該病毒感染至少部分地由病毒之反轉錄病毒家族中之病毒介導，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或有罹患該病毒感染風險之哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中該病毒為HIV病毒。在一些實施例中，HIV病毒為HIV-1病毒。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於預防哺乳動物之病毒感染之方法，該病毒感染至少部分地由病毒之反轉錄病毒家族中之病毒介導，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或有罹患該病毒感染風險之哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其進一步包含投與治療有效量的一或多種抗HIV病毒活性藥劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於預防哺乳動物之病毒感染之方法，該病毒感染至少部分地由病毒之反轉錄病毒家族中之病毒介導，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或有罹患該病毒感染風險之哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其進一步包含投與治療有效量的一或多種抗HIV病毒活性藥劑，其中該抗HIV病毒活性藥劑係選自：核苷酸反轉錄酶抑制劑；非核苷酸反轉錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；進入、連接及融合抑制劑；整合酶抑制劑；成熟抑制劑；CAPSID抑制劑；CXCR4抑制劑；及CCR5抑制劑。
在其他實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自上文表1中所闡述之化合物之群。
表1之化合物係根據下文所描述之合成方法、通用流程及實例來合成。
在另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自表1中所闡述之化合物。
本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式供應。術語「醫藥學上可接受之鹽」可指由醫藥學上可接受之無機及有機酸及鹼製備之鹽。因此，在「化合物或其醫藥學上可接受之鹽」之情況下的字語「或」應理解為係指：化合物或其醫藥學上可接受之鹽(替代性)；或化合物及其醫藥學上可接受之鹽(組合性)。
本發明之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物可以非溶劑化及溶劑化兩種形式存在。術語「溶劑合物」包含本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子，例如乙醇。當該溶劑為水時，採用術語「水合物」。醫藥學上可接受之溶劑合物包括水合物及其他溶劑合物，其中結晶之溶劑可經同位素取代，例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO。
含有一或多個不對稱碳原子之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物可以兩種或更多種立體異構體之形式存在。當式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物含有烯基或伸烯基或環烷基時，幾何順/反(或Z/E)異構體係可能的。當化合物含有例如酮或肟基團或芳族部分時，可出現互變異構現象(tautomeric isomerism) (「互變現象(tautomerism)」)。因此單一化合物可展現超過一種類型異構現象。
所主張之本發明化合物之範疇內包括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物之所有立體異構體、幾何異構體及互變異構形式，包括展現超過一種類型異構現象之化合物及其一或多者之混合物。亦包括酸加成鹽或鹼鹽，其中相對離子為光學活性的，例如D-乳酸鹽或L-離胺酸；或為外消旋的，例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。
順/反異構體可藉由熟習此項技術者所熟知之習知技術(例如層析及分步結晶)來分離。
用於製備/離析個別對映異構體之習知技術包括自適合的光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)、超臨界流體層析(SFC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。
替代地，可使外消旋體(或外消旋前驅體)與適合的光學活性化合物(例如醇，或在式(I)化合物含有酸性或鹼性部分之情況下為酸或鹼，諸如酒石酸或1-苯乙胺)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之手段使非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。
可使用層析(通常HPLC或SFC)在樹脂上用不對稱固定相且用由含有0至50%異丙醇(通常2至20%)及0至5%烷基胺(通常0.1%二乙胺)之烴(通常庚烷或己烷)組成之移動相獲得呈對映異構性增濃形式之本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅體)。濃縮溶離液得到增濃之混合物。
可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來分離立體異構體之混合物。[參見例如E L Eliel之「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley, New York, 1994)。]
本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現之原子質量或質量數的原子置換。
適合於包括在本發明化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如2 H及3 H；碳之同位素，諸如11 C、13 C及14 C；氯之同位素，諸如36 Cl；氟之同位素，諸如18 F；碘之同位素，諸如123 I及125 I；氮之同位素，諸如13 N及15 N；氧之同位素，諸如15 O、17 O及18 O；磷之同位素，諸如32 P；及硫之同位素，諸如35 S。
某些經同位素標記之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物(例如併有放射性同位素之彼等者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14 (亦即14 C)鑒於其易於併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。用諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。
經同位素標記之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所描述之彼等製程之製程，使用適當經同位素標記之試劑代替此前採用之未標記試劑來製備。
本發明化合物可以前藥形式投與。因此，本身可具有很少或沒有藥理學活性之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物之某些衍生物在投與體內或身體上時可轉化成式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物作為「前藥」。此類前藥可涵蓋的化合物之一個實例為例如美國專利第7,339,053號中所揭示之4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷(EFdA)。本發明化合物可以前藥形式投與。在一個實施例中，本發明化合物為例如美國專利第7,339,053號中所揭示之4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷(EFdA)之前藥，其為下式之核苷反轉錄酶抑制劑：
Figure 02_image187
4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷 (EFdA)
前藥就以下而言為適用的：能夠調節物理化學特性、促進多種給藥範例且改良活性親本(EfdA)之藥物動力學及/或藥力學概況。舉例而言，與EFdA相比，前藥可促進長效非經腸給藥模式及/或改良抗病毒持久性概況。
本文所描述之化學實體及實體組合之投與可經由起類似效用之藥劑的任何公認投與模式，包括(但不限於)經口、舌下、皮下、靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌肉內、肺內、經陰道、經直腸或眼內。在一些實施例中，使用經口或非經腸投與。給藥之實例包括(但不限於)經口每七天一次、肌肉內每八週一次或皮下每六個月一次。
醫藥組合物或調配物包括固體、半固體、液體及氣霧劑劑型，諸如錠劑、膠囊、散劑、液體、懸浮液、栓劑、氣霧劑或其類似物。化學實體亦可以持續或控制釋放劑型投與，該等劑型包括儲槽式注射劑、滲透泵、丸劑、經皮(包括電遷移)貼片及其類似物，用於以預定速率長期及/或定時脈衝投與。在某些實施例中，組合物係以適用於單次投與精確劑量之單位劑型提供。
本文所描述之化學實體可單獨投與，或更通常地與習知醫藥載劑、賦形劑或其類似物(例如甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂及其類似物)組合投與。必要時，醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如濕潤劑、乳化劑、增溶劑、pH緩衝劑及其類似物(例如乙酸鈉、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯及其類似物)。一般而言，視既定投與模式而定，醫藥組合物將含有約0.005重量%至95重量%之化學實體；在某些實施例中將含有約0.5重量%至50重量%之化學實體。製備此類劑型之實際方法為熟習此項技術者已知或將顯而易見的；例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania。
在某些實施例中，組合物將呈丸劑或錠劑形式，且因此組合物將與活性成分一起含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在另一固體劑型中，粉末、丸、溶液或懸浮液(例如於碳酸伸丙酯、植物油或三酸甘油酯中)囊封於明膠膠囊中。
液體醫藥學上可投與之組合物可例如藉由將至少一種化學實體及視情況存在之醫藥佐劑溶解、分散等在載劑(例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇或其類似物)中以形成溶液或懸浮液來製備。可注射劑可以習知形式，以液體溶液或懸浮液形式，以乳液形式或以適用於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式製備。此類非經腸組合物中所含有之化學實體之百分比高度取決於其特定性質以及化學實體之活性及個體之需要。然而，0.01%至10%之活性成分於溶液中之百分比為可採用的，且若組合物為隨後稀釋至以上百分比之固體，則將更高。在某些實施例中，組合物可在溶液中包含約0.2%至2%活性劑。
本文所描述之化學實體之醫藥組合物亦可以用於噴霧器之氣霧劑或溶液形式或以用於吹入之微細粉末形式單獨或與惰性載劑(諸如乳糖)組合投與至呼吸道。在此類情況下，醫藥組合物之粒子之直徑小於50微米，在某些實施例中小於10微米。
一般而言，所提供之化學實體將藉由起類似效用之藥劑的任何公認投與模式以治療有效量投與。化學實體(亦即活性成分)之實際量將取決於眾多因素，諸如待治療之疾病之嚴重強度、個體之年齡及相對健康、所用化學實體之效能、投與途徑及形式及其他因素。藥物可一天投與超過一次，諸如一天一次或兩次。
一般而言，化學實體將以醫藥組合物形式藉由以下途徑中之任一者投與：經口、全身性(例如經皮、鼻內或藉由栓劑)或非經腸(例如肌肉內、靜脈內或皮下)投與。在某些實施例中，可使用具有可根據病痛之程度調節之合宜日劑量方案的經口投與。組合物可採取錠劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其他適當組合物之形式。投與所提供之化學實體之另一方式為吸入。
調配物之選擇取決於各種因素，諸如藥物投與之模式及藥物物質之生物可用性。對於藉助於吸入之遞送而言，化學實體可調配為液體溶液、懸浮液、氣霧劑推進劑或乾粉且裝載於用於投與之合適分配器中。存在若干類型之醫藥吸入裝置-噴霧器吸入器、定劑量吸入器(MDI)及乾粉吸入器(DPI)。噴霧器裝置產生使治療劑(經調配呈液體形式)噴霧為進入患者之呼吸道之霧狀物的高速空氣流。MDI通常為封裝有壓縮氣體之調配物。一經啟動，裝置即藉由壓縮氣體釋放量測量之治療劑，因此提供投與設定量之試劑之可靠方法。DPI以可在呼吸期間藉由裝置分散於患者之吸氣空氣流之自由流動粉末形式分配治療劑。為獲得自由流動粉末，治療劑係用諸如乳糖之賦形劑調配。量測量之治療劑以膠囊形式儲存且用各致動分配。
近來，已基於生物可用性可藉由增加表面積(亦即減小粒徑)增加之原理開發醫藥組合物以用於顯示不良生物可用性之藥物。舉例而言，美國專利第4,107,288號描述一種具有大小在10至1,000 nm範圍內之粒子的醫藥調配物，其中活性材料負載於巨分子之交聯基質上。美國專利第5,145,684號描述一種醫藥調配物之製造，其中在表面改質劑存在下將原料藥粉碎為奈米粒子(平均粒徑為400 nm)，且隨後將其分散於液體介質中，得到展現顯著較高生物可用性之醫藥調配物。
組合物一般包含至少一種本文所描述之化學實體與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之組合物。可接受之賦形劑無毒性、輔助投與且不會不利地影響至少一種本文所描述之化學實體的治療效益。此類賦形劑可為熟習此項技術者一般可獲得的任何固體、液體、半固體或(在氣霧劑組合物之情況下)氣態賦形劑。
固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫水脫脂牛奶及其類似物。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇及各種油，包括石油、動物、蔬菜或合成來源的各種油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。用於可注射溶液之液體載劑包括水、鹽水、右旋糖水溶液及二醇。
壓縮氣體可用於以氣霧劑形式分散本文所描述之化學實體。適合於此目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。其他適合的醫藥賦形劑及其調配物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin編(Mack Publishing Company, 第18版, 1990)中。
組合物中之化學實體之量可在熟習此項技術者所採用之全部範圍內變化。通常，按重量百分比(wt%)計，組合物將含有以總組合物計約0.01 wt%至99.99 wt%的至少一種本文所描述之化學實體，其餘為一或多種適合的醫藥賦形劑。在某些實施例中，至少一種本文所描述之化學實體以約1 wt%至80 wt%之含量存在。
在各種實施例中，本發明之醫藥組合物涵蓋式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物、其鹽及以上各者之組合。
合成方法 合成方法可採用容易可獲得的起始物質使用以下通用方法及程序。應瞭解，在給出典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物莫耳比率、溶劑、壓力等)的情況下；除非另外說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序判定。
另外，本發明方法可採用防止某些官能基經歷不合需要之反應的保護基。用於各種官能基之適合保護基以及用於保護特定官能基及使特定官能基去保護之適合條件為此項技術中所熟知。舉例而言，許多保護基描述於T. W. Greene及G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第三版, Wiley, New York, 1999及其中所引用之參考文獻中。
此外，所提供之化學實體可含有一或多個對掌性中心，且此類化合物可以純立體異構體形式(亦即以個別對映異構體或非對映異構體形式或以立體異構體增濃混合物形式)製備或分離。除非另外指示，否則所有此類立體異構體(及增濃混合物)均包括在本說明書之範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。替代地，此類化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物來分離。
用於以下反應之起始物質為一般已知化合物或可藉由已知程序或其顯而易知的修改製備。舉例而言，許多起始物質可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Ernka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其他可藉由標準參考文本中所描述之程序或其顯而易知的修改來製備，該等標準參考文本諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-15卷(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991)；March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第4版)；及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。
除非相反地說明，否則本文所描述之反應在大氣壓下一般在-78℃至200℃之溫度範圍內發生。此外，除如實例中所採用或如以其他方式指定外，反應時間及條件意欲為近似值，例如，在約大氣壓下在約-78℃至約110℃之溫度範圍內在約1至約24小時時段內發生；使反應隔夜進行平均約16小時之時段。
術語「溶劑」、「有機溶劑」及「惰性溶劑」各自意謂在與其結合描述之反應條件下惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃基(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、氯化甲烷(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇、N-甲基吡咯啶酮(「NMP」)、吡啶及其類似物。
分離及純化本文所描述之化學實體及中間物在必要時可能受到任何適合的分離或純化程序影響，該分離或純化程序諸如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析或厚層層析或此等程序之組合。合適之分離及離析程序之特定說明可參見下文中之實例。然而，亦可使用其他等效分離或離析程序。
必要時，(R)-異構體及(S)-異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法來解析，該等方法例如藉由形成可例如藉由結晶分離之非對映異構鹽或錯合物；經由形成可例如藉由結晶、氣液或液相層析分離之非對映異構衍生物；使一種對映異構體與對映異構體特異性試劑選擇性反應(例如酶促氧化或還原)，隨後分離經改質及未經改質之對映異構體；或在對掌性環境中(例如在對掌性支撐物(諸如具有結合對掌性配位體之二氧化矽)上或在對掌性溶劑存在下)進行氣液或液相層析。替代地，特定對映異構體可藉由使用光學活性試劑、受質、催化劑或溶劑進行不對稱合成或藉由不對稱轉化將一種對映異構體轉化為另一種來合成。
實例及通用合成 以下實例及預示合成方法用於更充分地描述製備及使用上文所描述之本發明的方式。應理解，此決不用於限制本發明之真實範疇，而是出於說明之目的呈現。除非另外規定，否則以下縮寫具有以下含義。若縮寫未經定義，則其具有其一般公認之含義。
aq. = 水性
µL = 微升
µM = 微莫耳
NMR = 核磁共振
Boc = 第三丁氧基羰基
br = 寬峰
Cbz = 苯甲氧羰基
d = 二重峰
℃ = 攝氏度
DCM = 二氯甲烷
dd = 雙二重峰
DMAP = N,N-二甲胺基吡啶
DMEM = 達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbeco's Modified Eagle's Medium)
DMF = N,N-二甲基甲醯胺
DMSO = 二甲亞碸
EDC =N -(3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EtOAc = 乙酸乙酯
g = 公克
h或hr = 小時
HPLC = 高效液相層析
Hz = 赫茲
IU = 國際單位
IC50 = 50%抑制濃度
J = 以Hz為單位之偶合常數
LCMS = 液相層析質譜法
m = 多重峰
M = 莫耳濃度
M+H+ = 母質譜峰值加H+
mg = 毫克
min = 分鐘
mL = 毫升
mM = 毫莫耳
mmol = 毫莫耳
MMTr = 單甲氧基三苯甲基
MS = 質譜
MTBE = 甲基第三丁基醚
nM = 奈莫耳
PE = 石油醚
ppm = 百萬分率
q.s. = 足夠量
s = 單重峰
RT = 室溫
sat. = 飽和
t = 三重峰
TBDMS = 第三丁基二甲基矽烷基
TBDPS = 第三丁基二苯基矽烷基
TEA = 三乙胺
THF = 四氫呋喃
TMS = 三甲基矽烷基
另外，在一個實施例中，本發明之各種化合物可藉助於下方流程1至4中所闡述之通用合成途徑製備： 流程1
Figure 02_image189
流程2
Figure 02_image191
流程3
Figure 02_image193
流程4
Figure 02_image195
其中n為0至20，且R、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 中之每一者為烷基。
設備描述 在Varian或Bruker光譜儀上記錄1 H NMR光譜。化學位移以百萬分率(ppm，δ單位)表示。偶合常數係以赫茲(Hz)為單位。裂分圖形描述表觀多重性且表示為s (單重峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、quint (五重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)。
下文描述用於獲取分析性低解析度LCMS之代表性設備及條件。儀器 ： 具有SQ偵測器之Waters Acquity UPLC-MS系統MS 條件： 掃描模式：交替正/負電噴霧 掃描範圍：125-1200 amu 掃描時間：150毫秒 內部掃描延遲：50毫秒LC 條件： 在40℃下在Phenomenex Kinetex 1.7 μm 2.1 × 50 mm XB-C18管柱上進行UPLC分析。 使用PLNO (具有針溢出之部分定量環)注射模式注入0.2 μL樣品。 所採用梯度為： 移動相A：水 + 0.2% v/v甲酸 移動相B：乙腈 + 0.15% v/v甲酸時間 %A %B 流動速率 0.00 min     95            5             1 ml/min 1.1 min       1             99            1 ml/min 1.5 min       1             99            1 ml/min 由40 Hz下210至350 nm掃描之求和吸光度信號提供之UV偵測。
實例 1 ： 環己烷甲酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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Figure 02_image199
步驟 A ： 乙酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基 酯 。 在氮氣氛圍下在螺旋蓋玻璃壓力容器中，用2,2,2-三氟-N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷基酯(1.89 ml，7.12 mmol)處理2-氟-9H-嘌呤-6-胺(0.545 g，3.56 mmol)於無水MeCN (10 mL)中之懸浮液，且將其在攪拌下於油浴中加熱至80℃。在45分鐘之後，大部分固體溶解。將溶液用溶解於MeCN (9 mL)中之二乙酸(4S,5R)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-乙炔基四氫呋喃-2,4-二基酯(1.14 g，2.37 mmol，根據Org. Lett. , 第13卷, 第19期,2011 製備)處理，接著用新製備之0.2 M三氟甲磺酸/MeCN (2.37 ml，0.474 mmol) (藉由將44 µL三氟甲磺酸溶解在2.5 mL MeCN中製備)處理。將溫度維持在80℃下。在1.5小時之後，在80℃下LCMS指示完全反應。使溶液冷卻至RT，藉由添加1 M HCl水溶液(3 mL)淬滅。在簡單攪拌混合物之後，將其分配在NaHCO3 飽和水溶液與EtOAc之間且分離各相。用EtOAc萃取水相(2×)。合併之EtOAc溶液經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到茶色固體。使此材料經受急驟層析(矽膠，0-100% EtOAc/DCM)且分離較高Rf 組分，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.63 g，46%)。C30 H32 FN5 O4 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：573.2。實驗值：574.4 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 4H), 7.26 - 7.45 (m, 6H), 6.39 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 5.91 (dd,J = 7.0, 5.5 Hz, 1H), 3.97 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 10.9 Hz, 1H),  3.05 - 3.18 (m, 2H), 2.64 - 2.74 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.97 - 1.04 (m, 9H)。
步驟 B ： (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 醇 。 向乙酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯(0.62 g，1.08 mmol)於1:1之THF/MeOH (4 mL)中之經攪拌溶液中添加25% NaOMe/MeOH (3滴)。在RT下攪拌所得溶液。在30分鐘之後，LCMS指示完全反應。將溶液用冰AcOH (5滴)處理且減壓濃縮至乾燥。將殘餘物分配於8:2之氯仿/iPrOH與半飽和NaHCO3 水溶液之間且分離各相。用兩個額外份的8:2之氯仿/iPrOH萃取水相。合併之有機溶液經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.52 g，91%)。C28 H30 FN5 O3 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：531.2。實驗值：532.3 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 4H), 7.22 - 7.45 (m, 6H), 6.32 (dd,J = 7.8, 3.1 Hz, 1H), 5.01 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (q,J = 11.3 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 0.94 (s, 9H)。
步驟 C ： 9-((2R,4S,5R)-5-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 乙炔基 -4-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 )-2- 氟 -N-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 )-9H- 嘌呤 -6- 胺 。 向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-醇(0.510 g，0.959 mmol)於DCM (8 mL)中之經攪拌懸浮液中添加硝酸銀(0.489 g，2.88 mmol)、2,4,6-三甲基吡啶(0.766 ml，5.76 mmol)及(氯(4-甲氧基苯基)亞甲基)二苯(0.889 g，2.88 mmol)。在RT下攪拌所得橙色懸浮液。在2小時之後，LCMS指示完全反應。將混合物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾以移除固體。將濾液用10%檸檬酸水溶液(2×)、飽和NaHCO3 水溶液(2×)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到淺黃色泡沫。使此材料經受急驟層析(矽膠，0-100% EtOAc/己烷)，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(1.00 g，97%)。C68 H62 FN5 O5 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：1075.5。實驗值：1076.7 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.12 - 7.62 (m, 35H), 6.98 (s, 1H), 6.74 - 6.82 (m, 4H), 6.22 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 4.75 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 3.93 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 1.71 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H)。
步驟 D ： ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲醇。 藉由逐滴添加向9-((2R,4S,5R)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-乙炔基-4-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-N-((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(0.99 g，0.92 mmol)於THF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加1 M TBAF/THF (1.38 ml，1.38 mmol)。在RT下攪拌所得溶液。在1小時之後，LCMS指示完全反應。將溶液用冰AcOH (0.10 mL)處理且減壓濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/DCM中且再次濃縮至乾燥。使殘餘物經受急驟層析(矽膠，0-100% EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.623 g，81%)。C52 H44 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：837.3。實驗值：838.6 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 - 7.54 m, 4H), 7.12 - 7.38 (m, 20H), 6.79 - 6.88 (m, 4H), 6.04 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 5.15 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 4.47 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.49 - 3.57 (m, 1H), 3.38 - 3.47 (m, 1H), 1.63 - 1.72 (m, 1H), 1.49 - 1.58 (m, 1H)。
步驟 E ： 環己烷甲酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 在環境溫度下向((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(51 mg，0.061 mmol)、環己烷甲酸(15.60 mg，0.122 mmol)及DMAP (7.44 mg，0.061 mmol)於DCM (0.8 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC (35.0 mg，0.183 mmol)，接著添加DIPEA (0.053 mL，0.304 mmol)。將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮且接著在矽膠(0-50%己烷/EtOAc)上純化，得到呈無色殘餘物之標題化合物(53 mg，90%)。C66 H68 FN5 O8 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：1078。實驗值：1079 (M+1)+ 。C59 H54 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：947.4。實驗值：948.8 (M+1)+ 。
步驟 F ： 環己烷甲酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向環己烷甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(53 mg，0.055 mmol)於DCM (0.8 mL)中之經攪拌溶液中添加甲酸(0.2 mL)，接著添加三乙基矽烷(0.018 mL，0.11 mmol)。將所得橙色溶液攪拌60分鐘且隨後濃縮。將殘餘物在矽膠(0-10% DCM/MeOH)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(17 mg，78%)。C19 H22 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：403.2。實驗值：404.3 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.25 (s, 1H), 7.81 (br s, 2H), 6.24 (dd,J = 3.8, 8.1 Hz, 1H), 5.76 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.41 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.06 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H, 與DMSO峰值重疊), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.45 (m, 4H), 1.32 - 1.01 (m, 5H)。
實例 2 ： 苯甲酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image201
根據實例1，在步驟E中用苯甲酸取代環己烷甲酸來製備標題化合物。C19 H16 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：397.1。實驗值：398.2 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.27 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.81 (br s, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 6.29 (dd,J = 3.9, 8.2 Hz, 1H), 5.84 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.61 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.40 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H, 與DMSO峰值重疊)。
實例 3 ： 2- 苯乙酸 [(2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基氧雜環戊烷 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image203
根據實例1，在步驟E中用2-苯乙酸取代環己烷甲酸來製備標題化合物。C20 H18 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：411.1。實驗值：412.6 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.27 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.26 (dd,J = 4.1, 8.1 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.44 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.15 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.48 (m, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 1H, 與DMSO峰值重疊)。
實例 4 ： 2- 苯乙酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image205
根據實例1，在步驟E中用反-4-(第三丁基)環己烷甲酸取代環己烷甲酸來製備標題化合物。C23 H30 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：459.2。實驗值：460.3 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.25 (s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 6.23 (dd,J = 3.9, 8.0 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 5.5, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.42 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H, 與DMSO峰值重疊), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 3H), 1.26 - 1.03 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 3H), 0.81 (s, 9H)。
實例 5 ： 反 -4- 戊基環己烷 -1- 甲酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲 酯
Figure 02_image207
根據實例1，在步驟E中用反-4-戊基環己烷甲酸取代環己烷甲酸來製備標題化合物。C24 H33 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：473.2。實驗值：474.4 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.25 (s, 1H), 7.81 (br s, 2H), 6.23 (dd,J = 3.9, 8.0 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.42 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H, 與DMSO峰值重疊), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 3H), 1.35 - 1.04 (m, 11H), 0.92 - 0.74 (m, 5H)。
實例 6 ： 2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image209
根據實例1，在步驟E中用2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸取代環己烷甲酸來製備標題化合物。C17 H20 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：409.1。實驗值：410.3 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.27 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 6.25 (dd,J = 4.3, 7.9 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.48 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.99 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 1H, 與DMSO峰值重疊)。
實例 7 ： 2-(2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image211
根據實例1，在步驟E中用2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸取代環己烷甲酸來製備標題化合物。C19 H24 FN5 O7 之LCMS (ESI) m/z計算值：453.2。實驗值：454.7 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.27 (s, 1H), 7.82 (br s, 2H), 6.25 (dd,J = 4.1, 7.9 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.48 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 6H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H, 與DMSO峰值重疊)。
實例 8 ： 2-(2- 丁氧基乙氧基 ) 乙酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image213
根據實例1，在步驟E中用2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸取代環己烷甲酸來製備標題化合物。C20 H26 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：451.2。實驗值：452.3 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.28 (s, 1H), 7.84 (br s, 2H), 6.26 (dd,J = 4.2, 7.7 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.49 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.14 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H, 與DMSO峰值重疊), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 0.90 - 0.80 (m, 3H)。
實例 9 ： 10-(((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-10- 側氧基癸酸
Figure 02_image215
Figure 02_image217
步驟 A ： 癸二酸 1-(((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲 酯 ) 10-( 第三丁酯 ) 。 將10-(第三丁氧基)-10-側氧基癸酸(96 mg，0.37 mmol)溶解於DMF (1 mL)中，添加EDC (286 mg，1.50 mmol)及DMAP (182 mg，1.489 mmol)，將所得混合物在RT下攪拌2 h。隨後，添加((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(260 mg，0.310 mmol)，且將所得混合物在RT下攪拌1 h。向反應混合物中添加混合水(10 mL)，且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC (MeOH:DCM = 1:20)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(89 mg，26%)。C26 H36 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：533。實驗值：534 (M+1)+ 。
步驟 B ： 10-(((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-10- 側氧基癸酸。 將癸二酸1-(第三丁酯) 10-(((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯) (115 mg，0.107 mmol)溶解於DCM (3 mL)中。添加TFA (0.158 mL，2.13 mmol)，且在RT下攪拌所得混合物。在1 h之後，將溶液減壓濃縮至乾燥，且藉由RP-HPLC (C18，MeCN/水+0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(15.6 mg，31%)。C22 H28 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：477。實驗值：478 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.86 (d,J = 6.0 Hz, 2 H), 6.23 (dd,J = 8.0, 4.4 Hz, 1 H), 4.71 (t,J = 5.2 Hz, 1 H), 4.42 (d,J = 11.6 Hz, 1 H), 4.08 (d,J = 11.6 Hz, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 2.80 - 2.77 (m, 1 H), 2.47 (dd,J = 8.4, 3.0 Hz, 1 H), 2.20 - 2.14 (m, 4 H), 1.48 - 1.39 (m, 4 H), 1.18 (d,J = 9.4 Hz, 8 H)。
實例 10 ： 14-(((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-14- 側氧基十四烷酸
Figure 02_image219
根據實例9，在步驟A中用14-(第三丁氧基)-14-側氧基十四烷酸取代10-(第三丁氧基)-10-側氧基癸酸來製備標題化合物。C26 H36 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：533。實驗值：534 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.15 (s, 1H), 6.30 (dd,J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.47 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.91 - 2.88 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.51 -1.43 (m, 2H), 1.26 (m,16H)。
實例 11 ： 20-(((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-20- 側氧基二十烷酸
Figure 02_image221
根據實例9，在步驟A中用20-(第三丁氧基)-20-側氧基二十烷酸取代10-(第三丁氧基)-10-側氧基癸酸來製備標題化合物。C32 H48 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：617。實驗值：618 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.15 (s, 1H), 6.30 (dd,J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.47 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.28 (m, 28H)。
實例 12 ： 戊二酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 (1,3- 雙 ( 庚醯氧基 ) 丙 -2- 基酯 )
Figure 02_image223
Figure 02_image225
步驟 A ： 二庚酸 2- 側氧基丙烷 -1,3- 二基酯 。 向1,3-二羥基丙-2-酮(500 mg，5.55 mmol)於DCM (20 mL)中之懸浮液中添加吡啶(0.940 mL，11.6 mmol)及庚醯氯(1.76 mL，11.4 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌18 h。將混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機相用鹽水洗滌，經乾燥(Na2 SO4 )，濃縮且在矽膠(0-20% EtOAc/己烷)上純化，得到呈灰白色固體狀之二庚酸2-側氧基丙烷-1,3-二基酯(1.17 g，66%)。C17 H32 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：316。實驗值：315 (M-1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )：δ 4.77 (s, 4 H), 2.45 (t,J = 7.5 Hz, 4H), 1.61 - 1.77 (m, 4H), 1.23 - 1.43 (m, 12H), 0.85 - 0.99 (m, 6H)。
步驟 B ： 二庚酸 2- 羥基丙烷 -1,3- 二基酯。 向二庚酸2-側氧基丙烷-1,3-二基酯(500 mg，1.59 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加水(0.5 mL)，且將混合物冷卻至0℃，隨後添加NaBH4 (36.1 mg，0.954 mmol)，並且在氮氣氛圍下繼續攪拌1 h且隨後在環境溫度下攪拌1 h。添加飽和NH4 Cl/水，且用EtOAc萃取混合物。有機相經乾燥(Na2 SO4 )，濃縮且在矽膠(0-100% EtOAc/己烷)上純化，得到呈透明油狀物之二庚酸2-羥基丙烷-1,3-二基酯(487 mg，64%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )：δ 4.03 - 4.29 (m, 5H), 2.42 - 2.51 (m, 1H), 2.37 (t,J = 7.5 Hz, 4H), 1.61 - 1.74 (m, 4H), 1.24 - 1.44 (m, 12H), 0.86 - 0.98 (m, 6H)。
步驟 C ： 5-((1,3- 雙 ( 庚醯氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-5- 側氧基戊酸 。向二庚酸2-羥基丙烷-1,3-二基酯(160 mg，0.506 mmol)於DCM (1 mL)/四氫呋喃(1 mL)/吡啶(1 mL)中之溶液中添加DMAP (6.18 mg，0.051 mmol)，接著添加二氫-2H-哌喃-2,6(3H)-二酮(115 mg，1.01 mmol)，且將混合物加熱至60℃後保持6.5 h。將混合物用EtOAc稀釋且用1 M HCl/水洗滌。有機相經乾燥(Na2 SO4 )，濃縮且在矽膠(0-5% MeOH/二氯甲烷)上純化，得到呈透明油狀物之5-((1,3-雙(庚醯氧基)丙-2-基)氧基)-5-側氧基戊酸(190 mg，87%)。C22 H38 O8 之LCMS (ESI) m/z計算值：430。實驗值：431 (M-1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )：δ 5.21 - 5.35 (m, 1H), 4.28 - 4.42 (m, 2H), 4.09 - 4.25 (m, 2H), 2.40 - 2.53 (m, 4H), 2.27 - 2.38 (m, 4H), 1.99 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 - 1.73 (m, 4H), 1.25 - 1.43 (m, 12H), 0.85 - 0.98 (m, 6H)。
步驟 D ： 9-((2R,4S,5R)-4-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-5-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 )-2- 氟 -9H- 嘌呤 -6- 胺 。向(2R,3S)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(268 mg，0.914 mmol) (Org. Lett. , 第13卷, 第19期,2011 , 5264-5299)於DMF (2 mL)中之懸浮液中添加咪唑(311 mg，4.57 mmol)及TBDMS-Cl (344 mg，2.285 mmol)，並且將混合物在環境溫度下攪拌 1 h且隨後在50℃下攪拌1 h。LCMS僅顯示單矽烷基產物，因此添加更多咪唑(311 mg，4.57 mmol)及TBDMS-Cl (344 mg，2.285 mmol)，且將混合物在氮氣氛圍下在50℃下攪拌1 h。添加水，且將混合物在環境溫度下攪拌18 h。過濾混合物，且將黏性固體殘餘物溶解於DCM中，乾燥(Na2 SO4 )，濃縮且在矽膠(20-100% EtOAc/己烷)上純化，得到呈灰白色固體狀之9-((4S,5R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-乙炔基四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺(430 mg，90%)。C24 H40 FN5 O3 Si2 之LCMS (ESI) m/z計算值：521。實驗值：522 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )：δ 8.01 - 8.10 (m, 1H), 6.38 (dd,J = 7.2, 4.3 Hz, 1H), 5.80 (br s, 2H), 4.84 (t,J =7.0 Hz, 1H), 3.98 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.82 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.79 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)。
步驟 E ： ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲醇 。向9-((4S,5R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-乙炔基四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺(32 mg，0.061 mmol)於MeOH (0.7 mL)中之溶液中添加水合磷鉬酸(56.0 mg，6.13 µmol)，且將混合物在-5℃下儲存18 h。過濾混合物，且用MeOH及DCM洗滌淡黃色固體。濃縮濾液且在矽膠(20-100% EtOAc/己烷)上純化，得到呈灰白色固體狀之((2R,3S)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲醇(16.4 mg，65%)。C18 H26 FN5 O3 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：407。實驗值：408 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ 7.74 - 8.04 (m, 2H), 6.26 (dd,J = 6.9, 5.7 Hz, 1H), 5.30 (dd,J = 6.7, 5.5 Hz, 1H), 4.77 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.73 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 2H), 2.84 (dt,J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.52 (m, 1H), 2.35 - 2.45 (m, 1H), 0.89 - 0.97 (m, 9H), 0.14 (d,J = 3.3 Hz, 6H)。
步驟 F ： 戊二酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 (1,3- 雙 ( 庚醯氧基 ) 丙 -2- 基酯 ) 。向((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲醇(11.7 mg，0.029 mmol)於DCM (1.5 mL)中之懸浮液中添加5-((1,3-雙(庚醯氧基)丙-2-基)氧基)-5-側氧基戊酸(25 mg，0.057 mmol)，接著添加DMAP (3.5 mg，0.029 mmol)、EDC (16.5 mg，0.0860 mmol)及DIEA (0.025 mL，0.144 mmol)，且將混濁混合物在環境溫度下攪拌3.5 h。將混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機相經乾燥(Na2 SO4 )，濃縮且在矽膠(0-40-100% EtOAc/己烷)上純化，得到戊二酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(1,3-雙(庚醯氧基)丙-2-基酯) (17.8 mg，76%)。C40 H62 FN5 O10 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：819。實驗值：820 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )：δ 7.86 (s, 1H), 6.23 - 6.30 (m, 1H), 5.87 - 6.03 (m, 2H), 5.28 (ddd,J = 5.7, 4.4, 1.3 Hz, 1H), 4.97 (t,J = 7.51 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.33 (dt,J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.26 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.18 (ddd,J = 11.9, 5.90, 1.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.28 - 2.44 (m, 8H), 1.84 - 1.98 (m, 2H), 1.57 - 1.68 (m, 4H), 1.25 - 1.39 (m, 12H), 0.94 - 0.99 (m, 9H), 0.86 - 0.93 (m, 6H), 0.17 (s, 3H), 0.16 (s, 3H)。
步驟 G ： 戊二酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 (1,3- 雙 ( 庚醯氧基 ) 丙 -2- 基酯 ) 。在0℃下向戊二酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(1,3-雙(庚醯氧基)丙-2-基酯) (17 mg，0.021 mmol)於四氫呋喃(0.7 mL)中之溶液中添加約50 μL藉由將乙酸(58 μL，1 mmol)添加至1 M TBAF/THF (1 mL，1 mmol)中而製備之溶液。將混合物在0℃下儲存18 h，隨後在環境溫度下攪拌2 h。濃縮混合物且在矽膠(0-100% EtOAc/己烷)上純化，得到呈黏性固體狀之戊二酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(1,3-雙(庚醯氧基)丙-2-基酯) (10.3 mg，70%產率)。C34 H48 FN5 O10 之LCMS (ESI) m/z計算值：705。實驗值：706 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )：δ 7.84 - 7.94 (m, 1H), 6.32 (dd,J = 7.5, 4.4 Hz, 1H), 5.85 (br s, 2H), 5.21 - 5.36 (m, 1H), 4.85 (q,J = 7.07 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.35 (ddd,J = 11.9, 4.4, 2.0 Hz, 2H), 4.18 (ddd,J = 11.9, 5.7, 3.3 Hz, 2H), 2.94 - 3.12 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.68 (dd,J = 7.4, 6.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.54 (m, 4H), 2.34 (t,J = 7.51 Hz, 4H), 1.87 - 2.08 (m, 2H), 1.50-1.67 (m, 4H), 1.23 - 1.42 (m, 12H), 0.83 - 0.96 (m, 6H)。
實例 13 ： 戊二酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 (1,3- 雙 ( 十四烷醯氧基 ) 丙 -2- 基酯 )
Figure 02_image227
根據實例12，在步驟A中用十四烷醯氯取代庚醯氯來製備標題化合物。C48 H76 FN5 O10 之LCMS (ESI) m/z計算值：902。實驗值：903 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )：δ 7.89 (s, 1H), 6.32 (dd,J = 7.5, 4.4 Hz, 1H), 5.95 (d,J = 1.0 Hz, 2H), 5.19 - 5.38 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.34 (ddd,J = 11.9, 4.5, 2.3 Hz, 2H), 4.18 (ddd,J = 11.9, 5.7, 3.3 Hz, 2H), 2.92 - 3.10 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.68 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.56 (m, 4H), 2.34 (t,J = 7.5 Hz, 4H), 1.88 - 2.08 (m, 2H), 1.59 - 1.64 (m, 4H), 1.19 - 1.40 (m, 40H), 0.83 - 0.97 (m, 6H)。
實例 14 ： 戊二酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯十四烷基酯
Figure 02_image229
自實例13之步驟G獲得作為副產物之標題化合物。C31 H46 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：603。實驗值：604 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )：δ 8.16 (s, 1H), 6.33 (dd,J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.87 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.31 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.06 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.92 (ddd,J = 13.6, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 2.68 (dt,J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.47 (m, 4H), 1.84 (td,J = 7.3, 1.3 Hz, 2H), 1.52 - 1.67 (m, 2H), 1.30 (s, 22H), 0.82 - 1.00 (m, 3H)。
實例 15 ： 癸酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-(( 乙氧基羰基 ) 氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image231
Figure 02_image233
步驟 A ： 碳酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基 酯乙酯。 在0℃下向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-醇(51 mg，0.096 mmol)、三乙胺(0.067 mL，0.480 mmol)及DMAP (11.72 mg，0.096 mmol)於DCM (0.8 mL)中之經攪拌溶液中添加含氯甲酸乙酯(0.018 mL，0.192 mmol)之DCM (82 μL)。將混合物在0℃下攪拌5分鐘，隨後在環境溫度下攪拌2小時。反應混合物之LCMS指示經三取代、經二取代及經單取代之化合物之混合物。將混合物用EtOAc稀釋，用與鹽水混合之飽和NaHCO3 洗滌，接著僅用鹽水洗滌，且最後乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠(0-50% DCM/EtOAc)上純化，得到呈無色殘餘物之標題化合物(15 mg，26%)。C31 H34 FN5 O5 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：603.2。實驗值：604.4 (M+1)+ 。
步驟 B ： 碳酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯乙酯。 在環境溫度下向碳酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯乙酯(15 mg，0.025 mmol)於THF (0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加TBAF (於THF中之1 M溶液) (0.033 mL，0.033 mmol)，且攪拌混合物15分鐘。添加AcOH (5滴)，攪拌若干分鐘，且隨後濃縮混合物。將殘餘物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 洗滌，隨後用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至無色殘餘物，其以粗產物形式用於下一步驟。C15 H16 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：365.1。實驗值：366.2 (M+1)+ 。
步驟 C ： 癸酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-(( 乙氧基羰基 ) 氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 在環境溫度下向來自前一步驟之粗產物、癸酸(8.61 mg，0.050 mmol)及DMAP (3.05 mg，0.025 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加EDC (14.38 mg，0.075 mmol)，接著添加DIPEA (0.022 mL，0.125 mmol)，且將混合物攪拌隔夜。濃縮混合物，且隨後藉由RP-HPLC純化(C18，10-100% MeCN/水+0.1% FA)來進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.5 mg，2個步驟之產率34%)。C25 H34 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：519.3。實驗值：520.3 (M+1)+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.07 - 7.76 (m, 2H), 6.37 - 6.31 (m, 1H), 5.57 (dd,J = 5.3, 6.8 Hz, 1H), 4.42 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.35 - 2.14 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.31 - 1.11 (m, 15H), 0.84 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。
實例 16 ： 庚酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 庚醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
Figure 02_image235
Figure 02_image237
在環境溫度下向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(54 mg，0.184 mmol) (Org. Lett. , 第13卷, 第19期,2011 , 5264-5299)、庚酸(0.104 mL，0.737 mmol)及DMAP (45.0 mg，0.368 mmol)於DMF (1.6 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC (176 mg，0.921 mmol)，接著添加DIPEA (0.322 mL，1.841 mmol)，且將混合物攪拌隔夜。添加水，且用EtOAc萃取混合物。合併之萃取物用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠(0-10% DCM/MeOH)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，84%)。C26 H36 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：517.3。實驗值：518.4 (M+1)+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.05 - 7.75 (m, 2H), 6.37 - 6.31 (m, 1H), 5.73 - 5.67 (m, 1H), 4.40 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.15 (m, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.10 (m, 12H), 0.91 - 0.79 (m, 6H)。
實例 17 ： 十四烷酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 十四烷醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
Figure 02_image239
根據實例16，用十四烷酸取代庚酸來製備標題化合物。C40 H64 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：713.5。實驗值：714.5 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.96 (s, 1H), 6.39 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 6.16 (br s, 2H), 5.61 - 5.66 (m, 1H), 4.48 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 4.38 (J = 12.1 Hz, 1H), 2.98 (dt,J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.46 (m, 4H), 1.55 - 1.69 (m, 4H), 1.20 - 1.32 (m, 40H), 0.86 (t,J = 6.64 Hz, 6H)。
實例 18 ： 癸酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-(( 癸醯氧基 ) 甲基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基 酯
Figure 02_image241
合成 A 根據實例16，用癸酸取代庚酸來製備標題化合物。C32 H48 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：601.4。實驗值：602.7 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.96 (s, 1H), 6.39 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 6.14 - 6.33 (m, 2H), 5.64 (dd,J = 7.4, 5.5 Hz, 1H), 4.48 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 2.98 (dt,J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.42 (m, 4H), 1.55 - 1.69 (m, 4H), 1.17 - 1.35 (m, 24H), 0.80 - 0.90 (m, 6H)。
合成 B ： 大規模製備 ：向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(4.75 g，16.2 mmol)、TEA (9.03 mL，64.8 mmol)及DMAP (0.396 g，3.24 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加癸醯氯(6.80 g，35.6 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。LCMS指示反應完成。將反應物用水(100 ml)淬滅且用DCM (100 ml × 2)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。重複反應四次，且合併之殘餘物藉由急驟層析純化(矽膠，660 g，石油醚 - 0-80% EtOAc)，得到呈白色固體狀之所需產物(純度：95%)。將固體用EtOAc (300 ml)濕磨，攪拌0.5 h，經由布赫納漏斗(Buchner funnel)過濾，用EtOAc沖洗，且在太陽燈下乾燥6 h (T = 50℃)。將此固體在陰涼乾燥處儲存隔夜，得到呈白色固體狀之結晶癸酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((癸醯氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯(34 g，99.43%，產率：87%)。C32 H48 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：601。實驗值：602 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.93 (s, 1H), 6.40 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 6.13 (br s, 2H), 5.65 (dd,J = 6.8, 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.39 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.02 - 3.00 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.66(s, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 1.67 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.17 (m, 24H), 0.89 - 0.86 (m, 6H)。
實例 19 ： 十三烷酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 戊醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
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Figure 02_image245
步驟 A ： 戊酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 在0℃下向((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基-苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(1.50 g，1.79 mmol)及DMAP (0.109 g，0.895 mmol)於DCM (15 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (0.749 mL，5.37 mmol)，接著添加戊醯氯(0.234 mL，1.97 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。將所得溶液在0℃下攪拌10分鐘，且在RT下攪拌30分鐘。LCMS指示完全反應。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc (3×20 mL)萃取，有機相經合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。使殘餘物經受製備型TLC (MeOH:DCM = 1:20)，得到呈白色固體狀之所需產物(1.5 g，88%)。C57 H52 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：921。實驗值：922 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 - 7.91 (m, 2H), 7.51 (d,J = 7.6Hz, 4H), 7.42 - 7.11 (m, 20H), 6.84 (d,J = 8 Hz, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.54 (m, 6H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 2H), 0.78 - 0.67 (m, 3H)。
步驟 B ： 戊酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 將戊酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(1.46 g，1.58 mmol)溶解於DCM (14 mL)及TFA (3 mL)中，將所得混合物在RT下攪拌1 h。LCMS指示完全反應。將反應混合物用MeOH (14 mL)稀釋且真空濃縮。使殘餘物經受逆相HPLC純化(C18，20-60% ACN/水+0.1% FA)，得到呈白色固體狀之所需產物(525 mg，87%)。C17 H20 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：377。實驗值：378 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.87 (br, 2H), 6.24 (dd,J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.43 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 0.80 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。
步驟 C ： 十三烷酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 戊醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯。 將十三烷酸(68.2 mg，0.318 mmol)溶解於DMF (1 mL)中，添加DMAP (155 mg，1.27 mmol)及EDC (244 mg，1.27 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌2 h。隨後，添加戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(100 mg，0.265 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌隔夜。LCMS指示完全反應。將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取(3×)。有機相經合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。使殘餘物經受製備型TLC (MeOH:DCM = 1:20)，得到呈白色固體狀之所需產物(34 mg，22%)。C30 H44 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：573。實驗值：574(M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (br, 2H), 6.34 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 5.70 (t,J = 12.4Hz, 1H), 4.40 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.17 (m, 20H), 0.87 - 0.79 (m, 6H)。
實例 20 ： 庚酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 戊醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
Figure 02_image247
根據實例19，在步驟C中用庚酸取代十三烷酸來製備標題化合物。C24 H32 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：489。實驗值：490 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.18 (s, 1H), 6.38 (dd,J = 7.2, 5.5 Hz, 1H), 5.82 (dd,J = 7.3, 6.1 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.43 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.3 2- 2.24 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 8H), 0.92 - 0.86 (m, 6H)。
實例 21 ： 十一烷酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 戊醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
Figure 02_image249
根據實例19，在步驟C中用十一烷酸取代十三烷酸來製備標題化合物。C28 H40 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：545。實驗值：546 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.18 (s, 1H), 6.38 (dd,J = 7.2, 5.5 Hz, 1H), 5.82 (dd,J = 7.4, 6.1 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m , 1H), 2.43 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.53  -1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 16H), 0.91 - 0.86 (m, 6H)。
實例 22 ： 壬酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 戊醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
Figure 02_image251
根據實例19，在步驟C中用壬酸取代十三烷酸來製備標題化合物。C26 H36 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：517。實驗值：518 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.18 (s, 1H), 6.38 (dd,J = 7.2, 5.5 Hz, 1H), 5.82 (dd,J = 7.4, 6.1 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.43 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 12H), 0.92 - 0.85 (m, 6H)。
實例 23 ： 戊酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 戊醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
Figure 02_image253
根據實例19，在步驟C中用戊酸取代十三烷酸來製備標題化合物。C22 H28 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：461。實驗值：462 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.18 (s, 1H), 6.38 (dd,J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 5.82 (dd,J = 7.3, 6.0 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.44 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.3 3- 2.21 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 0.95 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.87 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。
實例 24 ： 戊酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3-( 丙醯氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image255
根據實例19，在步驟C中用丙酸取代十三烷酸來製備標題化合物。C20 H24 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：433。實驗值：456 (M+23)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.18 (s, 1H), 6.39 (dd,J = 7.1, 5.8 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 7.3, 5.8 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.46 (dd,J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.87 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。
實例 25 ： 戊酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 丁醯胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image257
Figure 02_image259
步驟 A ： 戊酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 將戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(1.00 g，2.65 mmol)溶解於DMF (20 mL)中，在0℃下添加咪唑(0.541 g，7.95 mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(1.20 g，7.95 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌16 h。LCMS指示完全反應。將反應物用水稀釋且用EA萃取(3×)。有機相經合併，用飽和鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。使殘餘物經受急驟層析(矽膠，40 g，EtOAc/PE = 1:3)，得到呈白色固體狀之所需產物(1.0 g，69%)。C23 H34 FN5 O4 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：491。實驗值：492 (M+1)+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.91 (br, 2H), 6.30 - 6.26 (m, 1H), 4.99 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 4.10 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.80 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.15 (s, 6H)。
步驟 B ： 戊酸 ((2R,3S,5R)-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-5-(6- 丁醯胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 將戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(200 mg，0.407 mmol)及DMAP (25.0 mg，0.203 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在0℃下添加TEA (0.227 mL，1.63 mmol)。隨後逐滴添加丁醯氯(97.0 mg，0.814 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。隨後將所得混合物在RT下攪拌16 h。LCMS指示完全反應。將反應物用水淬滅且用EA萃取(3×)。有機相經合併，用飽和鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。使殘餘物經受製備型TLC (100% EtOAc)，得到呈黃色油狀物之所需產物(110 mg，48%)。C27 H40 FN5 O5 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：561。實驗值：562 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.39 - 6.28 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.46 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 4.28 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.07 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.90 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.16 (d,J = 4.4 Hz, 6H)。
步驟 C ： 戊酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 丁醯胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 將戊酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(6-丁醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(110 mg，0.19 mmol)溶解於THF (10 mL)中，添加TBAF (0.38 mL，1 M於THF中，0.38 mmol)，將所得混合物在RT下攪拌1 h。LCMS指示完全反應。真空濃縮反應混合物。添加水，用EtOAc萃取混合物(3×)。有機相經合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。使殘餘物經受製備型TLC (MeOH:DCM = 1:10)，接著經受逆相HPLC純化(C18，MeCN/水+0.1%甲酸)，得到所需產物(25 mg，41%)。C21 H26 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：447。實驗值：448 (M+1)+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 6.35 (q,J = 3.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.43 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.11 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 3H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 1.62 (h,J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 - 1.26 (m, 2H), 1.17 (h,J = 7.2 Hz, 2H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
實例 26 ： 戊酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 辛醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image261
根據實例25，在步驟B中用辛醯氯取代丁醯氯來製備標題化合物。C25 H34 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：503。實驗值：504 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.36 - 6.33 (m, 1H), 5.85 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.42 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.10 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 3H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 10H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 3H), 0.77 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
實例 27 ： 戊酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image263
根據實例25，在步驟B中用十四烷醯氯取代丁醯氯來製備標題化合物。C31 H46 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：587。實驗值：588 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.39 (s, 1H), 6.39 (dd,J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.88 (m, 1H), 4.46 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.24 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.52 - 1.19 (m, 24H), 0.89 - 0.82 (m, 6H)。
實例 28 ： 戊酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 十二烷醯胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image265
根據實例25，在步驟B中用十二烷醯氯取代丁醯氯來製備標題化合物。C29 H42 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：559。實驗值：560 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.35 (dd,J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 5.85 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.43 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.11 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.58 - 1.57 (m, 2H), 1.37 - 1.13 (m, 20H), 0.85 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
實例 29 ： 十二烷酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(((2- 丙基戊醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
Figure 02_image267
根據實例19，在步驟A中用2-丙基戊醯氯取代戊醯氯且在步驟C中用十二烷酸取代十三烷酸來製備標題化合物。C32 H48 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：601。實驗值：602 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.05 (s, 1H), 6.42 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 5.99 (br, 2H), 5.63 - 5.60 (dd,J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.43 - 2.39 (m, 3H), 1.67 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.54 (m, 2H), 1.42 - 1.41 (m, 2H), 1.26 (s, 20H), 0.88 (m, 9H)。
實例 30 ： 2- 丙基戊酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-( 丁醯氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image269
根據實例19，在步驟A中用2-丙基戊醯氯取代戊醯氯且在步驟C中用丁酸取代十三烷酸來製備標題化合物。C24 H32 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：489。實驗值：490 (M+1)+ 。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.18 (s, 1H), 6.42 - 6.38 (m, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.44 - 2.42 (m, 2H), 2.31 - 2.29 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.39 - 1.14 (m, 6H), 1.00 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (m, 6H)。
實例 31 ： 癸酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-( 丁醯氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image271
Figure 02_image273
步驟 A ： 丁酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基 酯 。將(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-醇(800 mg，1.505 mmol)於DCM (15 mL)中之懸浮液用丁酸(0.275 mL，3.01 mmol)、DMAP (184 mg，1.51 mmol)、EDC (865 mg，4.51 mmol)、DIEA (1.314 mL，7.52 mmol)處理，且在RT下攪拌1.5 h。濃縮反應物且藉由急驟層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/DCM)，得到呈白色固體狀之標題化合物(466 mg，52%)。C32 H36 FN5 O4 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：601.3。實驗值：602.3 (M+1)+ 。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d ) δ 7.96 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 4H), 7.48 - 7.33 (m, 6H), 6.49 (dd,J = 6.4, 7.2 Hz, 1H), 5.83 (dd,J = 4.2, 6.8 Hz, 1H), 5.74 (br s, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 2.87 (td,J = 7.1, 13.9 Hz, 1H), 2.67 (ddd,J = 4.1, 6.2, 13.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.00 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。
步驟 B ： 丁酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯 。 將丁酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯(665 mg，1.105 mmol)於THF (22 mL)中之冰冷溶液用TBAF (1 M於THF中) (1.66 mL，1.66 mmol)處理，且在0℃下攪拌2 h。將反應物用AcOH (約1 mL)淬滅，用水稀釋，且用EtOAc萃取。合併之有機物用鹽水洗滌4×，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析[矽膠，0-100% (3:1之EtOAc:EtOH)/己烷]純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(297 mg，70%)。C16 H18 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：363.1。實驗值：364.1 (M+1)+ 。1 H NMR (400MHz,  DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.87 (br s, 2H), 6.32 (dd,J = 6.2, 7.9 Hz, 1H), 5.60 (dd,J = 3.2, 6.6 Hz, 1H), 5.54 (dd,J = 5.5, 6.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 3H), 3.00 (ddd,J = 6.8, 7.7, 14.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 1.62 (sxt,J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。
步驟 C 癸酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-( 丁醯氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 將丁酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯(248 mg，0.683 mmol)於DCM (6.8 mL)中之懸浮液用癸酸(141 mg，0.819 mmol)、DMAP (83 mg，0.683 mmol)、EDC (236 mg，1.229 mmol)、DIEA (0.596 mL，3.41 mmol)處理，且在RT下攪拌3.5 h。將反應物用水稀釋且用DCM萃取。將DCM溶液用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-100% EtOAc/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(261 mg，70%)。C26 H36 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：517.3。實驗值：518.8 (M+1)+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s, 1H), 7.84 (br s, 2H), 6.34 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 5.2, 6.9 Hz, 1H), 4.40 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.23 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.15 (td,J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.61 (ddd,J = 5.2, 6.9, 14.1 Hz, 1H), 2.38 (dt,J = 2.9, 7.3 Hz, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.62 (sxt,J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.31 - 1.12 (m, 12H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.89 - 0.80 (m, 3H)。
實例 32 ： 苯甲酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3-( 庚醯氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image275
根據實例31，在步驟A中用苯甲酸取代丁酸且在步驟C中用庚酸取代癸酸來製備標題化合物。C26 H28 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：509.2。實驗值：510.5 (M+1)+ 。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 6.42 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 5.84 (dd,J = 5.5, 7.2 Hz, 1H), 5.77 (br s, 2H), 4.80 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.62 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.11 (ddd,J = 6.4, 7.4, 13.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.44 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 6H), 0.96 - 0.87 (m, 3H)。
實例 33 ： (2R,3aS,20aR)-2-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-20a- 乙炔基十六氫 -2H- 呋喃并 [3,2-b][1,5] 二氧雜環十九烷 -5,18- 二酮
Figure 02_image277
Figure 02_image279
步驟 A ： 十四烷二酸 1-((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基酯 ) 14- 第三丁酯。 在環境溫度下向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-醇(146 mg，0.275 mmol)、14-(第三丁氧基)-14-側氧基十四烷酸(130 mg，0.412 mmol)及DMAP (33.5 mg，0.275 mmol)於DCM (1.5 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC (158 mg，0.824 mmol)，接著添加DIPEA (0.240 mL，1.373 mmol)，且將混合物攪拌隔夜。濃縮混合物且隨後在矽膠(0-50% DCM/EtOAc)上純化，得到呈無色殘餘物之標題化合物(187 mg，82%)。C46 H62 FN5 O6 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：827.5。實驗值：828.7 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.96 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 6.49 (dd,J = 6.2, 7.2 Hz, 1H), 5.90 - 5.74 (m, 3H), 4.05 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.96 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.41 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.40 - 1.22 (m, 16H), 1.10 (s, 9H)。
步驟 B ： 十四烷二酸 1-((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ) 14- 第三丁酯。 向十四烷二酸1-((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯) 14-(第三丁酯) (185 mg，0.223 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加TBAF (於THF中之1 M溶液) (0.335 mL，0.335 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌60分鐘。添加AcOH (335 μL)且濃縮混合物。將殘餘物在矽膠(0-10% DCM/MeOH)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(101 mg，77%)。C30 H44 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：589.3。實驗值：590.6 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.84 (s, 1H), 6.34 (dd,J = 5.5, 9.3 Hz, 1H), 5.97 - 5.72 (m, 3H), 5.41 (dd,J = 3.3, 11.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.21 (ddd,J = 6.3, 9.3, 13.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 3H), 2.21 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41 - 1.23 (m, 16H)。
步驟 C ： 14-(((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-14- 側氧基十四烷酸。 在環境溫度下向十四烷二酸1-((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯) 14-(第三丁酯) (101 mg，0.171 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (50 µl，0.649 mmol)，且將混合物攪拌25分鐘。LCMS指示大部分起始物質剩餘。再添加TFA (50 μL)，且將混合物攪拌六小時。濃縮混合物且隨後在矽膠(0-10% DCM/MeOH)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(56 mg，61%)。C26 H36 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：533.3。實驗值：534.5 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.03 - 11.75 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 - 7.74 (m, 2H), 6.31 (dd,J = 6.4, 7.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.41 (m, 2H), 3.79 - 3.55 (m, 3H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 1H, 與DMSO峰值重疊), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.17 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 4H), 1.37 - 1.10 (m, 16H)。
步驟 D ： (2R,3aS,20aR)-2-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-20a- 乙炔基十六氫 -2H- 呋喃并 [3,2-b][1,5] 二氧雜環十九烷 -5,18- 二酮 。在環境溫度下向14-(((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)-14-側氧基十四烷酸(56 mg，0.105 mmol)於DCM (6.5 mL)中之溶液中依序添加DMAP (12.82 mg，0.105 mmol)、DIPEA (0.092 mL，0.525 mmol)及EDC (60.4 mg，0.315 mmol)，且將混合物攪拌3天。在矽藻土存在下濃縮混合物。矽膠層析(0-50% DCM/EtOAc)，得到呈無色殘餘物之標題化合物(4.6 mg，8.5%)。C26 H34 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：515.3。實驗值：516.8 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ  7.92 (s, 1H), 6.39 (dd,J = 5.5, 6.9 Hz, 1H), 5.87 (br s, 2H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 4.48 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.40 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 4H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.48 - 1.18 (m, 16H)。
實例 34 ： 庚醯基甘胺酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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Figure 02_image283
步驟 A ： 2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 在環境溫度下向((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(31 mg，0.037 mmol)、(第三丁氧基羰基)甘胺酸(12.96 mg，0.074 mmol)及DMAP (4.52 mg，0.037 mmol)於DCM (0.6 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC (21.28 mg，0.111 mmol)，接著添加DIPEA (0.032 mL，0.185 mmol)。將混合物攪拌24小時。再添加(第三丁氧基羰基)甘胺酸(12.96 mg，0.074 mmol)、DMAP (4.52 mg，0.037 mmol)、EDC (21.28 mg，0.111 mmol)及DIPEA (0.032 mL，0.185 mmol)，且攪拌混合物隔夜。濃縮混合物且隨後在矽膠(0-50% DCM/EtOAc)上純化，得到呈無色殘餘物之標題化合物(16 mg，44%)。C59 H55 FN6 O8 之LCMS (ESI) m/z計算值：995.1。實驗值：996.3 (M+1)+ 。
步驟 B ： 2- 胺基乙酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 向2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(16 mg，0.016 mmol)於DCM (0.8 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 ml)。將所得橙色溶液攪拌隔夜，隨後濃縮，且其不經進一步純化即用於下一步驟。C14 H15 FN6 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：350.1。實驗值：351.7 (M+1)+ 。
步驟 C ： 庚醯基甘胺酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 向來自前一步驟之粗胺產物於DMF (0.6 mL)中之溶液中添加庚酸(6.81 µl，0.048 mmol)、DIPEA (0.014 mL，0.080 mmol)及最後HATU (12.17 mg，0.032 mmol)。將混合物攪拌20分鐘，隨後藉由RP-HPLC (C18，10-100% MeCN/水+0.1% FA)直接純化，得到呈白色殘餘物之標題化合物(4.6 mg，兩個步驟之產率27%)。C21 H27 FN6 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：462.2。實驗值：463.8 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.18 (s, 1H), 6.32 (dd,J = 3.9, 7.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H, 與水信號重疊), 4.50 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.37 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.96 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 3.84 d,J = 17.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 6H), 0.94 - 0.84 (m, 3H)。
實例 35 ： 十四烷醯基甘胺酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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步驟 A ： 2- 十四烷胺基乙酸第三丁酯。 向十四烷酸(200 mg，0.876 mmol)、甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽(176 mg，1.051 mmol)及DIPEA (0.459 mL，2.63 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (533 mg，1.401 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌3小時。添加水，且用EtOAc萃取混合物。將萃取物用1 N HCl洗滌，隨後用飽和NaHCO3 洗滌，此時形成乳液。添加鹽水，且經由矽藻土過濾混合物，並且分離各層。有機相進一步用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(98 mg，33%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.10 - 8.03 (m, 1H), 3.66 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.08 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (s, 20H), 0.89 - 0.81 (m, 3H)。
步驟 B ： 2- 十四烷胺基乙酸。 將十四烷醯基甘胺酸第三丁酯(98 mg，0.287 mmol)於DCM (0.8 mL)中之溶液用TFA (0.2 mL，2.60 mmol)處理，且將混合物在環境溫度下攪拌2小時。再添加TFA (0.2 mL，2.60 mmol)，且在環境溫度下繼續攪拌隔夜。濃縮混合物，得到黏性棕色固體，其不經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.40 (br. s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 3.72 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.34 - 1.15 (m, 20H), 0.91 - 0.80 (m, 3H)。
步驟 C 及 D ： 十四烷醯基甘胺酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 根據實例1之步驟E及F，由((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇及2-十四烷胺基乙酸製備標題化合物。C28 H41 FN6 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：560.3。實驗值：561.5 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.18 (s, 1H), 6.33 (dd,J = 3.9, 7.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H, 與H2 O峰值重疊), 4.50 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.97 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 3.84 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.28 (s, 20H), 0.93 - 0.85 (m, 3H)。
實例 36 ： 庚醯基 -L- 丙胺酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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Figure 02_image291
步驟 A ： 2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙酸 (S)-((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 )- 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 在環境溫度下向((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(39 mg，0.047 mmol)、(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(17.61 mg，0.093 mmol)及DMAP (5.69 mg，0.047 mmol)於DCM (0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC (26.8 mg，0.140 mmol)，接著添加DIPEA (0.041 mL，0.233 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。濃縮混合物且隨後在矽膠(0-50%己烷/EtOAc)上純化，得到呈無色殘餘物(41 mg)之標題化合物(41 mg，87%)。C60 H57 FN6 O8 之LCMS (ESI) m/z計算值：1008.4。實驗值：1009.6 (M+1)+ 。
步驟 B ： 2- 胺基丙酸 (S)-((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四 氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 向2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(S)-((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(41 mg，0.041 mmol)於DCM (0.8 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 ml)。將所得橙色溶液攪拌兩小時，隨後濃縮，且其不經進一步純化即用於下一步驟。C15 H17 FN6 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：364.1。實驗值：365.1 (M+1)+ 。
步驟 C ： 庚醯基 -L- 丙胺酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四 氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 在環境溫度下向來自前一步驟之粗產物於DMF (0.500 mL)中之混合物中添加庚酸(6.06 mg，0.047 mmol)、DIPEA (0.024 mL，0.140 mmol)及最後HATU (28.3 mg，0.074 mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加飽和NaHCO3 ，且用EtOAc萃取混合物。合併之萃取物用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至淺棕色。將殘餘物溶解於DCM (0.8 mL)中，用甲酸(0.2 mL)處理，接著用三乙基矽烷(0.015 mL，0.093 mmol)處理，且將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。濃縮混合物且隨後在矽膠(0-10% DCM/MeOH)上純化，得到呈無色殘餘物之標題化合物(10.2 mg，兩個步驟之產率51%)。C22 H29 FN6 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：476.2。實驗值：477.2 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.80 (br s, 2H), 6.25 (dd,J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 5.77 - 5.74 (m, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 4.32 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 1H, 與DMSO峰值重疊), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 2H), 1.31 - 1.09 (m, 9H), 0.89 - 0.74 (m, 3H)。
實例 37 ： 十四烷酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-( 丁醯氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image293
根據實例31，在步驟C中用十四烷酸取代癸酸來製備標題化合物。C30 H44 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：573。實驗值：574 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.95 (s, 1H), 6.42 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 5.80 (br s, 2H), 5.68 (dd,J = 6.9, 5.5 Hz, 1H), 4.51 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.41 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.03 (ddd,J = 13.8, 7.5, 6.2 Hz, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.47 (m, 4H), 1.57 - 1.81 (m, 4H), 1.24 - 1.34 (m, 20H), 1.02 (t,J = 7.39 Hz, 3H), 0.87 - 0.94 (m, 3H)。
實例 38 ： 十四烷酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3-((( 己氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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Figure 02_image297
步驟 A ： 碳酸己酯 (4- 硝基苯酯 ) 。 將氯甲酸4-硝基苯酯(2.00 g，9.92 mmol)及己-1-醇(1.24 ml，9.92 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物用TEA (2.08 ml，14.9 mmol)處理，且將混合物在RT下攪拌1 h。濃縮反應物，且其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 B ： 碳酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基 酯己酯。 將(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-4,5-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-醇(300 mg，0.562 mmol)及DMAP (68.7 mg，0.562 mmol)於DCM (6.0 mL)中之混合物用TEA (0.235 mL，1.69 mmol)處理，接著用碳酸己酯(4-硝基苯酯) (300 mg，1.12 mmol)處理，且將混合物在RT下攪拌2天。濃縮且藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色泡沫狀之所需產物(332 mg，90%)。C35 H42 FN5 O5 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：659。實驗值：660 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.00 (s,1H), 7.64 - 7.73 (m, 4H), 7.35 - 7.47 (m, 6H), 6.62 (s, 2H), 6.51 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 2H), 4.12 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.98 (dt,J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.81 (ddd,J = 13.8, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 1.26 - 1.46 (m, 6H), 1.06 - 1.16 (m, 9H), 0.87 - 0.99 (m, 3H)。
步驟 C ： 碳酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯己酯。 向碳酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯己酯(332 mg，0.503 mmol)於THF (8.0 mL)中之溶液中添加TBAF (1M，THF) (0.843 mL，0.843 mmol)，且將混合物在RT下攪拌1 h。濃縮混合物且藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(203 mg，96%)。C19 H24 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：421。實驗值：422 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.82 (s, 1 H), 6.37 (dd,J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 6.02 (br s, 2H), 5.66 (dd,J = 6.2, 1.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 2H), 4.07 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.97 (br d,J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (ddd,J = 13.9, 9.5, 6.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.57 (ddd,J = 14.0, 5.6, 1.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.85 (m, 3H), 1.27 - 1.47 (m, 6H), 0.88 - 0.97 (m, 3H)。
步驟 D ： 十四烷酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3-((( 己氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 向碳酸(2R,3S)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯己酯(50.0 mg，0.119 mmol)、EDC (45.5 mg，0.237 mmol)及DMAP (14.5 mg，0.119 mmol)於DCM (3.0 mL)中之經攪拌溶液中添加十四烷酸(32.5 mg，0.142 mmol)，接著添加DIEA (0.083 mL，0.48 mmol)，且將混合物在RT下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之產物(58 mg，77%產率)。C33 H50 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：631。實驗值：632 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.91 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.39 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 5.60 (dd,J = 7.0, 5.6 Hz, 1H), 4.55 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.41 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.21 (m, 2 H), 3.14 (dt,J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.80 (ddd,J = 13.9, 6.7, 5.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.28 - 2.42 (m, 2H), 1.55 - 1.76 (m, 4H), 1.28 - 1.44 (m, 10H), 1.25 (br s, 16H), 0.83 - 0.96 (m, 6H)。
實例 39 ： 庚酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(((2- 丙基戊醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
Figure 02_image299
根據實例19，在步驟A中用2-丙基戊醯氯取代戊醯氯且在步驟C中用庚酸取代十三烷酸來製備標題化合物。C27 H38 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：531。實驗值：532 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.96 (s, 1H), 6.43 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 5.84 (br s, 2H), 5.65 (dd,J = 7.0, 5.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.49 (m, 2H), 3.01 (ddd,J = 13.7, 7.2, 6.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.77 (m, 2H), 2.39 - 2.48 (m, 3H), 1.55 - 1.78 (m, 4H), 1.26 - 1.50 (m, 12H), 0.86 - 0.94 (m, 9H)。
實例 40 ： 十四烷醯基 -L- 丙胺酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) -2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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Figure 02_image303
步驟 1 ： 十四烷醯基 -L- 丙胺酸。 在20℃下，經15 min向L-丙胺酸(1.6 g，17.96 mmol)、碳酸氫鈉(3.02 g，35.9 mmol)於THF (40.0 mL)/水(40mL)中之溶液中逐滴添加十四烷醯氯(2.216 g，8.98 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(30 ml)稀釋且用EtOAc (50 ml × 2)萃取。水相用1 M鹽酸酸化。所得固體經由布赫納漏斗過濾，用水(40 mL)沖洗並收集，得到呈白色固體狀之粗產物十四烷醯基-L-丙胺酸(800 mg，27%)。C17 H33 NO3 之LCMS (ESI) m/z計算值：299。實驗值：300 (M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ8.02-7.91 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.26-1.17 (m, 23H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 十四烷醯基 -L- 丙胺酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。將十四烷醯基-L-丙胺酸(1 g，3.34 mmol)溶解於DCM (30 mL)中，且添加EDC (3.20 g，16.70 mmol)及DMAP (2.040 g，16.70 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌40分鐘。隨後添加((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(1.399 g，1.670 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS指示反應完成。將反應混合物真空濃縮至乾燥，得到粗產物。將粗產物預吸收在二氧化矽上，且使用0%-60%石油醚-EtOAc溶劑梯度、經60 min、流動速率70 mL/min在二氧化矽管柱(120 g)上純化。藉由UV吸光度(254 nm)識別適當溶離份，合併且真空蒸發，得到呈白色固體狀之標題產物(800 mg，19%)。C69 H75 FN6 O7 之LCMS (ESI) m/z計算值：1119，實驗值：1120(M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ7.55-7.49 (m, 4H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 18H), 6.80 (t,J = 12 Hz, 4H) 5.90 (dd,J = 24.4, 7.6 Hz, 1H), 4.47-4.28 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 4H), 3.78 (s, 3H),3.74(d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.29-1.24(m, 22H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.85 (t,J = 6.4 Hz, 3H)。
步驟 3 ： 十四烷醯基 -L- 丙胺酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在15℃下向十四烷醯基-L-丙胺酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(800 mg，0.715 mmol)於DCM (3 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA (300 µL，3.89 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌1 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物用NaHCO3 (30 ml)稀釋且用DCM (15 ml × 2)萃取。合併之有機相用鹽水(15 ml)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物。將樣品預吸收在二氧化矽上，且使用0%-10% DCM-MeOH溶劑梯度、經30 min、流動速率45 mL/min在二氧化矽管柱(80 g)上純化。藉由UV吸光度(254 nm)識別適當溶離份，合併且真空蒸發，得到呈白色固體狀之十四烷醯基-L-丙胺酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(189 mg，46%)。C29 H43 FN6 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：574。實驗值：575 (M+H)+ 。1 HNMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.95 (s, 1H),  6.32 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.05 - 6.07 ( m, 3H), 4.75( t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.52( t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.6, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.98-3.02 (m, 1H), 2.79 (s, 1H),  2.63-2.70 (m, 1H), 2.21 ( t, J = 7.6 Hz, 2H),  1.58 - 1.63 (m, 2H), 1.40(d, J= 7.2 Hz,3H) 1.24-1.31 ( m, 20H) , 0.83 - 0.89 ( m, 3H)。
實例 41 ： 庚酸 (2R,3S,5R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基 酯
Figure 02_image305
以來自實例32製備之副產物的形式分離出標題化合物。此產物係由於起始物質中存在乙酸而形成。1 HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.92 (s, 1H), 6.39 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 5.77 (br s, 2H), 5.69 (dd,J = 5.5, 7.2 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.04 (ddd,J = 6.1, 7.4, 13.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.42 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 3H)。LCMS (m/z ) ES+ = 448.2 (M+1), ES- = 446.4 (M-1)。
實例 42 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 癸醯胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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Figure 02_image309
步驟 1 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲醇(390 mg，0.861 mmol)於DCM (25 mL)中之懸浮液中添加庚酸(0.271 mL，1.913 mmol)，接著添加DMAP (117 mg，0.958 mmol)、EDC (550 mg，2.87 mmol)及DIEA (0.835 mL，4.78 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌1.5 h。將混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機相經乾燥(Na2 SO4 )，濃縮且在矽膠上純化(Biotage Isolera 1，24 g，金管柱，EtOAc/己烷0-25%隨後50-100%，雙矽烷基雜質在25%下溶離，產物在50-100%下溶離)，得到呈灰白色固體狀之庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(360 mg，0.686 mmol，80%產率)。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.87 (s, 1 H), 6.27 (dd,J =7.75, 3.70 Hz, 1 H), 5.82 (br s, 2 H), 4.96 (t,J =7.39 Hz, 1 H), 4.48 (d,J =11.92 Hz, 1 H), 4.26 (d,J =11.92 Hz, 1 H), 2.84 - 2.98 (m, 1 H), 2.58 - 2.72 (m, 2 H), 2.28 (td,J =7.57, 3.46 Hz, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 2 H), 1.19 - 1.42 (m, 6 H), 0.93 - 1.03 (m, 9 H), 0.81 - 0.92 (m, 3 H), 0.17 (d,J =4.29 Hz, 6 H)。LCMS (M+1) = 520.7。
步驟 2 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-5-(6- 癸醯胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(280 mg，0.539 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液中添加DIEA (0.565 mL，3.23 mmol)及DMAP (65.8 mg，0.539 mmol)。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加癸醯氯(0.335 mL，1.616 mmol)。在0℃下繼續攪拌30 min [LCMS顯示僅起始物質]，且隨後在環境溫度下攪拌1.5 h。將混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和NaHCO3 /水洗滌，且有機相經乾燥(Na2 SO4 )、濃縮且在矽膠上純化(Biotage Isolera 1，24 g管柱，EtOAc/己烷0-10-30-100%，50-1-1在30%下溶離，50-2在30-35%下溶離，恢復之起始物質在70%下溶離)，得到呈淡黃色油狀物之庚酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(6-癸醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(143.5 mg，0.213 mmol，39.5%產率)及恢復之起始物質。LCMS (M+1) = 675。
步驟 3 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 癸醯胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向庚酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(6-癸醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(138 mg，0.205 mmol)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加含有乙酸(0.023 mL，0.410 mmol)之TBAF溶液(0.410 mL，0.410 mmol) (1 M/THF)，且將混合物在環境溫度下攪拌5 h。將混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機相經乾燥(Na2SO4)，濃縮且在矽膠上純化(Biotage Isolera 1，4 g管柱，EtOAc/己烷0-50-100%，產物在50-100%下溶離，兩個峰值)，得到透明玻璃狀物。藉由緩慢蒸發MeOH/水溶液而獲得灰白色固體。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.43 - 8.58 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 6.38 (dd,J =7.39, 4.77 Hz, 1 H), 4.78 (q,J =6.76 Hz, 1 H), 4.47 (d,J =1.91 Hz, 2 H), 2.90 - 3.09 (m, 3 H), 2.82 (s, 1 H), 2.71 (dt,J =13.71, 7.33 Hz, 1 H), 2.45 (d,J =6.44 Hz, 1 H), 2.36 (td,J =7.57, 2.50 Hz, 2 H), 1.72 - 1.88 (m, 2 H), 1.54-1.69 (m, 2 H), 1.21 - 1.51 (m, 18 H), 0.81 - 0.99 (m, 6 H)。LCMS (M-1) = 558.4。
實例 43 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3-((( 己氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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Figure 02_image313
步驟 1 ： 庚酸 ((2R,3S)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向(2R,3S)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(500 mg，1.705 mmol)於乙腈(70 mL)中之溶液{使用音波處理器來溶解}中添加庚酸(0.254 mL，1.790 mmol)及碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(566 mg，2.216 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌15 min。將混合物冷卻至-15℃ (冰/EtOH)，且添加三乙胺(0.713 mL，5.11 mmol)，接著添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(20.83 mg，0.170 mmol)。在2 h 45 min (最終溫度-5℃)之後，添加0.5 M HCl/水(100 mL)，且用二氯甲烷萃取混合物。有機相用NaHCO3 /水洗滌，經乾燥(Na2 SO4 )，濃縮且在矽膠上純化(Biotage Isolera 1，80 g金管柱，3%等度之MeOH/二氯甲烷)，得到呈灰白色固體狀之庚酸((2R,3S)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(330 mg，0.814 mmol，47.7%產率) (N70935-59-1，溶離份52-73)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 7.81 (br s, 2 H), 6.25 (dd,J =8.11, 4.05 Hz, 1 H), 5.76 (d,J =5.25 Hz, 1 H), 4.63 - 4.79 (m, 1 H), 4.42 (d,J =11.68 Hz, 1H), 4.10 (d,J =11.68 Hz, 1 H), 3.61 (s, 1 H), 2.80 (ddd,J =13.35, 7.27, 3.93 Hz, 1 H), 2.5-2.4 (m, 1 H), 2.05 - 2.31 (m, 2 H), 1.34 - 1.55 (m, 2 H), 1.08 - 1.29 (m, 6 H), 0.83 (t,J =7.03 Hz, 3 H)。LCMS (M+1) = 406.2。
步驟 2 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3-((( 己氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(320 mg，0.789 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加Et3N (0.440 mL，3.16 mmol)，且將混合物冷卻至0℃，隨後逐滴添加氯甲酸己酯(0.258 mL，1.579 mmol)。在0℃下1 h之後，將混合物在環境溫度下攪拌1 h。添加DMAP (9.64 mg，0.079 mmol)，且在環境溫度下3.5 h之後，將混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和NaHCO3 /水洗滌。有機相經乾燥(Na2 SO4 )，濃縮且在矽膠上純化(Biotage Isolera 1，24 g管柱，EtOAc/己烷0-50-100%)，(在自MeCN濃縮之後)得到呈白色固體狀之庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(((己氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(132 mg，0.247 mmol，31.3%產率)。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.78 - 8.02 (m, 1 H), 6.39 (t,J =6.44 Hz, 1 H), 5.76 (br s, 2 H), 5.61 (dd,J =7.27, 5.60 Hz, 1 H), 4.56 (d,J =12.16 Hz, 1 H), 4.42 (d,J =12.16 Hz, 1 H), 4.22 (td,J =6.74, 2.98 Hz, 2 H), 3.09 - 3.23 (m, 1 H), 2.76 - 2.88 (m, 1 H), 2.71 (s, 1 H), 2.37 (td,J =7.57, 4.41 Hz, 2 H), 1.68 - 1.80 (m, 2 H), 1.60 - 1.68 (m, 2 H), 1.21 - 1.48 (m, 12 H), 0.91 (dt,J =12.28, 6.97 Hz, 6 H)。LCMS (M+1) = 534.6。
實例 44 ： 癸酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3-((( 己氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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步驟 1 ： 碳酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基 酯己酯 。在0℃下向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-醇(500 mg，0.940 mmol)、DMAP (115 mg，0.940 mmol)及三乙胺(0.393 mL，2.82 mmol)之經攪拌溶液中緩慢添加氯甲酸己酯(0.169 mL，1.034 mmol)於DCM (1.33 mL)中之溶液，且將混合物在0℃下攪拌約2小時。添加飽和NaHCO3 ，且用EtOAc萃取混合物。將萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠(40 g金管柱，0-70%己烷/EtOAc)上純化，得到呈白色殘餘物之標題化合物(293 mg，47%)。LCMS (M+1) = 660.4。
步驟 2 ： 碳酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯己酯 。在環境溫度下向碳酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯己酯(347 mg，0.526 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加TBAF (0.789 mL，0.789 mmol)，且攪拌混合物30分鐘。濃縮混合物且隨後在矽膠(0-10% DCM/MeOH)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(179 mg，81%)。LCMS (M+1) = 422.2。
步驟 3 ： 癸酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3-((( 己氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在環境溫度下向碳酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯己酯(179 mg，0.425 mmol)、癸酸(80 mg，0.467 mmol)、DMAP (51.9 mg，0.425 mmol)及DIEA (0.371 mL，2.124 mmol)之混合物中添加EDC (163 mg，0.849 mmol)，且將混合物攪拌隔夜。濃縮混合物且隨後在矽膠(0-10% DCM/MeOH)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(173 mg，71%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.31 (s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 6.38 - 6.32 (m, 1H), 5.59 (dd,J = 5.4, 7.0 Hz, 1H), 4.43 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.38 - 2.12 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.13 (m, 18H), 0.92 - 0.81 (m, 6H)；LCMS (M+1) = 576.4。
實例 45 ： 苯甲酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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步驟 1 ： 苯甲酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。將((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲醇(920 mg，2.258 mmol)於DCM (22 mL)中之懸浮液用苯甲酸(331 mg，2.71 mmol)、DMAP (276 mg，2.258 mmol)、EDC (779 mg，4.06 mmol)、DIEA (1.971 mL，11.29 mmol)處理，且在rt下攪拌18小時。將反應物用水稀釋，用DCM萃取，用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/DCM)純化，得到呈白色固體狀之苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(984.4 mg，1.924 mmol，85%產率)。1 HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 6.25 (dd,J = 3.5, 8.0 Hz, 1H), 5.66 (br s, 2H), 5.19 (dd,J = 7.0, 8.2 Hz, 1H), 4.74 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.03 (ddd,J = 3.3, 7.1, 13.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)；LCMS (m/z ) ES+ = 512.2 (M+1), ES- = 510.4 (M-1)。
步驟 2 ： 苯甲酸 ((2R,3S,5R)-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。將苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(475 mg，0.928 mmol)於DCM (9.2 mL)中之溶液用Et3N (0.388 mL，2.79 mmol)、吡啶(0.225 mL，2.79 mmol)、十四烷醯氯(0.379 mL，1.393 mmol)、DMAP (11.34 mg，0.093 mmol)處理，且隨後在rt下攪拌18小時。將反應物用水稀釋，用DCM萃取，用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色薄膜狀之苯甲酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲酯(209.8 mg，0.291 mmol，31.3%產率)。1 HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 6.28 (dd,J = 3.5, 8.0 Hz, 1H), 5.15 (dd,J = 6.9, 8.1 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.43 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.03 (ddd,J = 3.3, 7.0, 13.3 Hz, 1H), 2.93 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 1.77 (quin,J = 7.5 Hz, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 18H), 0.97 (s, 9H), 0.92 - 0.84 (m, 3H), 0.29 - 0.10 (m, 6H)；LCMS (m/z ) ES+ = 722.5 (M+1), ES- = 720.6 (M-1)。
步驟 3 ： 苯甲酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。將苯甲酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲酯(285 mg，0.395 mmol)於THF (8 mL)中之冰冷溶液用TBAF (1 M於THF中) (0.592 mL，0.592 mmol)處理，且在0℃下攪拌2小時。將混合物用額外1 M TBAF (150 μL)處理，且在0℃下攪拌40 min。將反應物用AcOH (約0.5 mL)淬滅，用水稀釋，且用EtOAc萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析[0-65% (3:1之EtOAc:EtOH)/己烷]純化，得到呈灰白色固體狀之苯甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(194.4 mg，0.310 mmol，79%產率)。1 HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.39 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 6.37 (dd,J = 4.5, 7.6 Hz, 1H), 4.95 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 3.08 (ddd,J = 4.5, 6.8, 13.7 Hz, 1H), 2.94 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.73 (td,J = 7.5, 13.6 Hz, 1H), 2.48 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 1.76 (quin,J = 7.5 Hz, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 18H), 0.96 - 0.83 (m, 3H)；LCMS (m/z ) ES+ = 608.4 (M+1), ES- = 606.4 (M-1)。
實例 46 ： 苯甲酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 癸醯胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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Figure 02_image325
步驟 1 ： 苯甲酸 ((2R,3S,5R)-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-5-(6- 癸醯胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。將苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(470 mg，0.919 mmol)於DCM (9.2 mL)中之溶液用Et3N (0.384 mL，2.76 mmol)、吡啶(0.223 mL，2.76 mmol)、癸醯氯(0.286 mL，1.378 mmol)及DMAP (11.22 mg，0.092 mmol)處理。將反應物在rt下攪拌18小時。將反應物用水稀釋，用DCM萃取，用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色薄膜狀之苯甲酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(6-癸醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(217.7 mg，0.327 mmol，35.6%產率)。NMR含有脂族雜質。1 HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.32 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 6.28 (dd,J = 3.6, 7.9 Hz, 1H), 5.15 (dd,J = 7.0, 8.2 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.43 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.03 (ddd,J = 3.5, 7.0, 13.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 1.77 (quin,J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 - 1.20 (m, 12H), 0.97 (s, 9H), 0.92 - 0.84 (m, 3H), 0.21 - 0.16 (m, 6H)；LCMS (m/z ) ES+ = 666.5 (M+1), ES- = 664.6 (M-1)。
步驟 2 ： 苯甲酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 癸醯胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。將苯甲酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(6-癸醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(272 mg，0.408 mmol)於THF (8 mL)中之冰冷溶液用TBAF (1 M於THF中) (0.613 mL，0.613 mmol)處理，且在0℃下攪拌2小時。將混合物用額外1 M TBAF (100 μL)處理，且在0℃下攪拌40 min。將反應物用AcOH (約0.5 mL)淬滅，用水稀釋，且用EtOAc萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析[0-65% (3:1之EtOAc:EtOH)/己烷]純化，得到呈淡黃色固體狀之苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-癸醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(164.1 mg，0.292 mmol，71.4%產率)。1 HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.37 (dd,J = 4.5, 7.6 Hz, 1H), 4.95 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.78 - 4.62 (m, 2H), 3.08 (ddd,J = 4.5, 6.9, 13.6 Hz, 1H), 2.94 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.73 (td,J = 7.4, 13.6 Hz, 1H), 2.45 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 1.77 (quin,J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 10H), 0.94 - 0.85 (m, 3H)；LCMS (m/z ) ES- = 550.4 (M-1)。
實例 47 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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Figure 02_image329
步驟 1 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(280 mg，0.539 mmol)及DIEA (0.565 mL，3.23 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液中添加DMAP (32.9 mg，0.269 mmol)，接著逐滴添加十四烷醯氯(266 mg，1.078 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液。在2.5 h之後，添加更多十四烷醯氯(0.09 mL)。在2 h之後，添加飽和NaHCO3 /水，且有機相經乾燥(Na2 SO4 )，濃縮且在矽膠上純化(Biotage Isolera 1，12 g管柱，0-100% EtOAc/己烷0-100%)，得到呈淡黃色油狀物之庚酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲酯(153 mg，0.207 mmol，38.5%產率)，其用於下一步驟。
步驟 2 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在0℃下向庚酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲酯(150 mg，0.205 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (0.226 mL，0.226 mmol) (1 M/THF)，且將混合物在0℃下攪拌3 h (10℃最終浴溫)。添加乙酸(0.013 mL，0.226 mmol)且濃縮混合物。將殘餘物在矽膠上純化(Biotage Isolera 1，4 g管柱，EtOAc/己烷0-100%，產物在90-100%下溶離)，得到呈灰白色固體狀之庚酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(109.7 mg，0.176 mmol，86%產率) (藉由溶解於少量MeOH中，添加2滴水且在開口容器中緩慢蒸發，真空乾燥)。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.51 - 8.64 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 6.38 (br dd,J =6.91, 4.77 Hz, 1 H), 4.78 (br d,J =6.68 Hz, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 2.91 - 3.11 (m, 4 H), 2.82 (s, 1 H), 2.62 - 2.78 (m, 1 H), 2.49 (br d,J =6.44 Hz, 1 H), 2.26 - 2.43 (m, 2 H), 1.71 - 1.92 (m, 3 H), 1.14 - 1.54 (m, 26 H), 0.82 - 1.02 (m, 6 H)。LCMS (M+1) = 617.5。
實例 48 ： 癸酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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步驟 1 ： 癸酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(3 g，3.58 mmol)、Et3N (2.495 mL，17.90 mmol)及DMAP (0.656 g，5.37 mmol)於DCM (40 mL)中之混合物中添加Et3N (2.495 mL，17.90 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(50 mL)淬滅、用DCM (30 mL×3)萃取，有機相經合併、用鹽水(30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，120 g，石油醚:EtOAc = 4:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之癸酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(2.7 g，1.788 mmol，49.9%產率)。C62 H62 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：991。實驗值：992 (M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 4H), 7.40 - 7.18 (m, 20H), 7.04 (s, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 4H), 6.08 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J =12.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.72(m, 6H), 3.00 - 2.91(m, 1H), 2.45 - 2.01 (m, 4H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 12H), 0.87 ( t , J = 7.2 Hz , 3H)。
步驟 2 ： 癸酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向在15℃下攪拌的癸酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(2.7 g，2.72 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (5 mL，64.9 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌1 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物用NaHCO3 (30 ml)淬滅且用DCM (30 ml × 2)萃取，有機相經合併、用鹽水(15 ml)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，120 g，DCM : MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之癸酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(1 g，2.201 mmol，81%產率)。C22 H30 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：447。實驗值：448(M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 1H), 6.10 (br, s, 2H), 4.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 1.65 -1.51 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 12H), 0.91 - 0.75 (m, 3H)。
步驟 3 ： 癸酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向癸酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(1 g，2.235 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中添加咪唑(1.521 g，22.35 mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(1.347 g，8.94 mmol)，且將所得混合物在30℃下攪拌隔夜。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(50 mL)淬滅、用DCM (20 mL×3)萃取，有機相經合併、用鹽水(50 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、真空濃縮。藉由矽膠管柱(120 g，EtOAc:石油醚 = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之癸酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(1.2 g，98.09%，產率：94%)。C28 H44 FN5 O4 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：561。實驗值：562 (M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 5.94 (br, s, 2H), 4.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J =12.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2. 30 - 2.19 (m, 2H), 1. 61 - 1.50 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 12H), 0. 93 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.13 (d, J =4.8 Hz, 6H)。
步驟 4 ： 癸酸 ((2R,3S,5R)-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向癸酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(1.2 g，2.136 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMAP (0.391 g，3.20 mmol)、Et3N (1.191 mL，8.54 mmol)及十四烷醯氯(1.318 g，5.34 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用DCM (10 mL×3)萃取，有機相經合併、用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、真空濃縮。藉由矽膠管柱(80 g，EtOAc:石油醚 = 4:1)純化殘餘物，得到呈白色半固體狀之癸酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲酯(700 mg，85%，19.52%產率)。C42 H70 FN5 O5 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：771。實驗值：772 (M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.08 (d, J =1.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J =12.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2. 28 - 2.22 (m, 2H), 1. 80 - 1.68 (m, 2H), 1. 60 - 1.50 (m, 2H), 1.37 - 1.17 (m, 32H), 0. 93 (s, 9H), 0.90 - 0.81 (m, 6H), 0.13 (d, J =5.2 Hz, 6H)。
步驟 5 ： 癸酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向癸酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲酯(700 mg，0.907 mmol)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加TBAF (1.08 ml，1 mol/L於THF中)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。LCMS指示反應完成。真空移除大部分溶劑。藉由矽膠管柱(80 g，EtOAc:石油醚 = 4:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(純度：96%)。將固體用ACN (30 ml)濕磨16 h。所得固體經由布赫納漏斗過濾，用ACN沖洗，在日光燈(T = 50℃)旁邊乾燥6 h，且在陰涼乾燥處儲存隔夜，得到呈白色固體狀之癸酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(151 mg，99.05%，產率：25.08%)。C36 H56 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：657。實驗值：658 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 1H), 4.77( t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 2H), 2.98 - 2.81 ( m, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.36 - 2.32 (m, 2H),1.79 - 1.56 (m, 6H),1.44 - 1.20 (m, 30H), 0.89 - 0.85 (m, 6H)。
實例 49 ： 2- 丙基戊酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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步驟 1 ： 2- 丙基戊酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲醇(200 mg，0.491 mmol)、EDC (141 mg，0.736 mmol)及DMAP (60.0 mg，0.491 mmol)於DCM (6 mL)中之經攪拌溶液中添加2-丙基戊酸(0.079 mL，0.491 mmol)，接著添加DIEA (0.214 mL，1.227 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1 h。濃縮反應混合物，且藉由Isco、40克金管柱(DCM/MeOH 0-10%)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(238 mg，85%)。LCMS (M+1) = 535.3。
步驟 2 ： 2- 丙基戊酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向2-丙基戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(238 mg，0.446 mmol)、DMAP (5.45 mg，0.045 mmol)及碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(285 mg，1.115 mmol)於乙腈(6.0 mL)及THF (6.0 mL)中之溶液中添加十四烷酸(255 mg，1.115 mmol)，接著添加Et3N (0.373 mL，2.68 mmol)，且將混合物在密封試管中在60℃下攪拌隔夜。將混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (1:1之己烷/EtOAc)純化，得到呈固體狀之所需產物。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 0.16 (s, 3 H) 0.17 (s, 3 H) 0.80 - 0.92 (m, 9 H) 0.96 (s, 9 H) 1.17 - 1.47 (m, 24 H) 1.48 - 1.56 (m, 2 H) 1.62 - 1.71 (m, 2 H) 1.71 - 1.81 (m, 2 H) 2.32 (ddd,J =8.70, 5.36, 3.34 Hz, 1 H) 2.35 - 2.46 (m, 1 H) 2.63 (s, 1 H) 2.70 (dt,J =13.41, 7.72 Hz, 1 H) 2.85 - 2.95 (m, 2 H) 4.26 (d,J =12.16 Hz, 1 H) 4.44 (d,J =12.16 Hz, 1 H) 4.89 (t,J =7.27 Hz, 1 H) 6.34 (dd,J =7.63, 3.81 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 9.38 (br s, 1 H)。
在0℃下向上述固體於THF (5.00 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，THF) (0.491 mL，0.491 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌1 h，且隨後在0℃下添加乙酸(0.028 mL，0.491 mmol)，使其升溫至室溫並濃縮。藉由Isco、40克金管柱(DCM/MeOH 0-5%)純化，得到呈固體狀之所需產物(98 mg，34%)。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 0.82 - 0.92 (m, 9 H) 1.22 - 1.48 (m, 26 H) 1.51 - 1.66 (m, 2 H) 1.74 - 1.90 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 2.73 (dt,J =13.71, 6.97 Hz, 1 H) 2.82 (s, 1 H) 2.92 - 3.05 (m, 3 H) 4.41 - 4.49 (m, 2 H) 4.76 (t,J =6.68 Hz, 1 H) 6.41 (dd,J =7.15, 4.77 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H)。LCMS (M+1) = 630.5。LCMS (M-1) = 628.5。
實例 50 ： 3-(2- 乙醯氧基 -4,6- 二甲基苯基 )-3- 甲基丁酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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步驟 1 ： 9-((2R,4S,5R)-5-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 乙炔基 -4-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 )-2- 氟 -N-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 )-9H- 嘌呤 -6- 胺 。向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-醇(2.66 g，5.00 mmol)於DCM (60 mL)中之經攪拌懸浮液中添加硝酸銀(2.55 g，15.01 mmol)、2,4,6-三甲基吡啶(4.00 mL，30.0 mmol)及4-甲氧基三苯甲基氯(4.63 g，15.01 mmol)。將所得懸浮液在環境溫度下攪拌2小時。將混合物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將濾液用10%檸檬酸洗滌(2×)，接著用飽和NaHCO3 洗滌(2×)，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠(120 g管柱，0-100%己烷/EtOAc)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.138 g，95%)。LCMS (M+1) = 1076.57。
步驟 2 ： ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲醇 。向9-((2R,4S,5R)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-乙炔基-4-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-N-((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(5.138 g，4.77 mmol)於THF (45 mL)中之經攪拌溶液中添加1 M TBAF/THF (7.16 mL，7.16 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌90分鐘。濃縮混合物，且將殘餘物在矽膠(120 g管柱，0-100%己烷/EtOAc)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.908 g，98%)。LCMS (M+1) = 838.42。
步驟 3 ： 3-(2- 乙醯氧基 -4,6- 二甲基苯基 )-3- 甲基丁酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在環境溫度下向((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(315 mg，0.376 mmol)、3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(119 mg，0.451 mmol)、DMAP (45.9 mg，0.376 mmol)及DIEA (0.328 mL，1.880 mmol)之混合物中添加EDC (144 mg，0.752 mmol)，且將混合物攪拌隔夜。濃縮混合物且隨後在矽膠(24 g管柱，0-70%己烷/EtOAc)上純化，得到呈無色殘餘物之標題化合物(366 mg，90%)。LCMS (M+1) = 1084.61；LCMS (M-1) = 1083.79。
步驟 4 ： 3-(2- 乙醯氧基 -4,6- 二甲基苯基 )-3- 甲基丁酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。將3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(366 mg，0.338 mmol)於DCM (1.6 mL)中之溶液用甲酸(0.4 mL)及三乙基矽烷(0.108 mL，0.675 mmol)處理，且隨後在環境溫度下攪拌3小時。濃縮混合物且隨後在矽膠(40 g管柱，0-10% DCM/MeOH)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(118 mg，65%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (s, 1H), 7.82 (br s, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 1H), 6.24 (dd,J = 4.3, 7.9 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.27 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.61 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H, 與DMSO峰值重疊), 2.41 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。LCMS (M+1) = 540.31。
實例 51 ： 十四烷酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) -2- 乙炔基 -2-(( 庚醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
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Figure 02_image345
步驟 1 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(420 mg，0.50 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加DMAP (61.2 mg，0.50 mmol)、Et3N (0.28 mL，2.00 mmol)及庚醯氯(149 mg，1.00 mmol)。攪拌反應混合物16小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機相用水(20 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(120 g，石油醚:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之庚酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(300 mg，63%產率)。C59 H56 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：949。實驗值：950 (M+H)+ 。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 4H), 7.40-7.17 (m, 20H), 6.92-6.78 (m, 4H), 6.13 (dd,J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 4.68 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.79 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.97-1.79 (m, 3H), 1.37-1.01 (m, 8H), 0.80 (t,J = 6.9 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在0℃下向庚酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(300 mg，0.32 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物中逐滴添加TFA (1 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物真空濃縮至乾燥。將殘餘物再溶解於DCM (10 mL)中，且用NaHCO3 (水溶液，10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(120 mg，產率：93%)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。C19 H24 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：405，實驗值：406(M+H)+ 。
步驟 3 ： 十四烷酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) -2- 乙炔基 -2-(( 庚醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯 。將十四烷酸(214 mg，0.94 mmol)、EDCI (241 mg，1.26 mmol)及DMAP (153 mg，1.25 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物在25℃下攪拌2 h。向上述混合物中添加庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(120 mg，0.30 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物：管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相A：水(0.05% TFA )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內90 B至95 B；254 nm；Rt：6.48 min。凍乾所收集之溶離份(RT：6.48 min)，得到呈白色固體狀之十四烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((庚醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(93.7 mg，純度：99.66%，產率：51%)。C33 H50 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：615。實驗值：616 (M+H)+ 。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.90 (br s, 2H), 6.34 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 5.70 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.40 (d,J =11.4 Hz, 1H), 4.22 (d,J =11.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.60-1.40(m, 4H), 1.39-1.22 (m, 26 H), 0.89-0.84 (m, 6H)。
實例 52 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) -2- 乙炔基 -3-((( 十三烷氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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步驟 1 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(1.0 g，1.19 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加DMAP (0.15 g，1.19 mmol)、Et3N (0.67 mL，4.77 mmol)及庚醯氯(0.355 g，2.387 mmol)。攪拌反應混合物16小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機相用水(20 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(120 g，石油醚:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之庚酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(800 mg，產率：70.6%)。C59 H56 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：949。實驗值：950 (M+H)+ 。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 4H), 7.43-7.12 (m, 20H), 6.96-6.76 (m, 4H), 6.13 (dd,J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.68 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.80 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.09-2.00(m, 1H),1.96-1.80(m, 3H), 1.41-0.95 (m, 8H), 0.81-0.78 (m, 3H)。
步驟 2 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在0℃下向庚酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(800 mg，0.84 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中逐滴添加TFA (2.0 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物真空濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM (20 mL)中，且用NaHCO3 (水溶液，10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥。粗產物藉由逆相純化：管柱：C18 (80 g)；移動相A：水(1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30 min內0% B至100% B；254/220 nm。濃縮所收集之溶離份，得到呈白色固體狀之庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(247 mg，產率：72.4%)。C19 H24 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：405，實驗值：406(M+H)+ 。
步驟 3 ： 庚酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) -2- 乙炔基 -3-((( 十三烷氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在25℃下向庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(218 mg，0.54 mmol)及K2 CO3 (220 mg，1.59 mmol)於THF (5 mL)中之經攪拌混合物中添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(150 mg，0.93 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。向上述混合物中添加Cs2 CO3 (380 mg，1.17 mmol)及十三烷-1-醇(550 mg，2.74 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.05%TFA )，移動相B：ACN；流動速率：254 mL/min；梯度：7 min內55 B至72 B；254 nm；Rt：6.52 min。凍乾所收集之溶離份(RT：6.52 min)，得到呈白色固體狀之庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(((十三烷氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(150 mg，純度：98.7%，產率：44%)。C33 H50 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：631。實驗值：632(M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.07-7.72 (m, 2H), 6.35 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 5.59 (dd,J = 6.8, 5.2 Hz, 1H), 4.42 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.23 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.35-2.16 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 26H), 0.90-0.79 (m, 6H)。
實例 53 ： 硬脂酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 丙醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
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步驟 1 ： 丙酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在0℃下向((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(700 mg，0.84 mmol)、Et3N (0.70 mL，5.01 mmol)及DMAP (51 mg，0.42 mmol)於DCM (7 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加丙醯氯(232 mg，2.506 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。LCMS指示反應完成。藉由添加水(3 mL)來淬滅反應物，分離有機層且用DCM (2 mL×3)萃取水相。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空蒸發至乾燥，得到呈黃色油狀物之粗標題化合物(800 mg，94.5%，產率：89%)。C55 H48 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：893。實驗值：894 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 4H), 7.40 - 7.14 (m, 20H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 6.15-6.12 (m, 1H), 4.72 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.75 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.67(s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 3H), 0.75 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 丙酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向丙酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(630 mg，0.71 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(TFA) (0.050 mL)。將反應溶液在25℃下攪拌30 min。LCMS指示反應完成。將反應物用甲醇稀釋直至黃色溶液變成無色為止，且真空濃縮。使殘餘物經受HPLC純化(C18，0-80% ACN/水+0.1% FA)，得到呈白色固體狀之所需產物(200 mg，98.7%，產率：80%)。C15 H16 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：349。實驗值：350 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.86 (br s, 2H), 6.25 (dd,J =8.0, 4.0Hz, 1H), 5.79 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.74-4.68(m, 1H), 4.42 (d,J = 11.6Hz, 1H), 4.11 (d,J =11.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.35 - 2.15 (m, 2H), 0.95 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
步驟 3 ： 硬脂酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 丙醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯 。向硬脂酸(489 mg，1.72 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加EDC (439 mg，2.29 mmol)及DMAP (280 mg，2.29 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min。隨後添加丙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(200 mg，0.57 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌20小時。LCMS指示反應完成。用水(30 ml)稀釋反應物，且用EtOAc (20 ml × 3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空蒸發至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內95 B至95 B；254 nm，RT：6.05 min)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(156.8 g，99.12%，產率：44%)。C33 H50 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：615。實驗值：616 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.95 (br s, 2H), 6.34 (t,J = 6.8 Hz ,1H), 5.70 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.42(d,J = 11.6Hz, 1H), 4.21 (d,J = 11.6Hz,, 1H), 3.79 (s, 1 H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.41-2.25 (m,4 H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 28 H), 0.98 (t,J = 7.6 Hz, 3 H), 0.85 (t,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 54 ： 2- 丙基戊酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 庚醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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步驟 1 ： 2- 丙基戊酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在0℃下，經5 min向((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(2.00 g，2.387 mmol)、Et3N (1.0 mL，7.16 mmol)及DMAP (146 mg，1.193 mmol)於DCM (20.00 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加2-丙基戊醯氯(427 mg，2.63 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。有機相經合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。使殘餘物經受製備型TLC (EtOAc:石油醚 = 1:1)，得到呈灰白色固體狀之所需產物(1.7 g，99%，產率：73%)。C60 H58 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：963。實驗值：964 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.61 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 4H), 7.44-7.21(m, 20H), 7.10 (br s, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 4H), 6.14-6.10 (m, 1H), 4.61 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 3H), 1.17-1.04 (m, 4H), 0.82-0.78 (m, 6H)。
步驟 2 ： 2- 丙基戊酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向2-丙基戊酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(1700 mg，1.763 mmol)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(TFA) (2 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS指示反應完成。藉由將反應物傾入碳酸鈉(水溶液)中來淬滅反應物，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物。有機相經合併，用飽和鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，120 g，EtOAc:石油醚 = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(650 mg，98%，產率：86%)。C20 H26 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：419。實驗值：420(M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.91 (s, 1H), 6.39-6.34 (m, 1H), 6.12 (br s, 2H), 4.77 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.35-1.18 (m, 4H), 0.89-0.85 (m, 6H)。
步驟 3 ： 2- 丙基戊酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向2-丙基戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(640 mg，1.526 mmol)及咪唑(312 mg，4.58 mmol)於DMF (10.00 mL)中之溶液中添加TBS-Cl (690 mg，4.58 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。將反應混合物在40℃下攪拌16小時。LCMS指示反應完成。藉由將反應物傾入鹽水中來淬滅反應物，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物。有機相經合併，用飽和鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，40 g，EtOAc:石油醚 = 1:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之所需產物(500 mg，58%，產率：95%)。C26 H40 FN5 O4 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：533。實驗值：534 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.91 (s, 1H), 6.29 (dd,J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 5.93 (br s, 2H), 4.94 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.24 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 4H), 0.96 (s, 9H), 0.87-0.82 (m, 6H), 0.17 (s, 6H)。
步驟 4 ： 2- 丙基戊酸 ((2R,3S,5R)-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 庚醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。將2-丙基戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(750 mg，1.405 mmol)溶解於DCM (20 mL)中。添加Et3N (0.979 mL，7.03 mmol)及DMAP (86 mg，0.703 mmol)，且隨後在0℃下添加庚醯氯(418 mg，2.81 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌隔夜。LCMS指示反應完成。真空移除溶劑。使殘餘物經受製備型TLC (石油醚:EtOAc = 1:1)，得到呈灰白色油狀物之所需產物(400 mg，92%，產率：42%)。C33 H52 FN5 O5 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：645。實驗值：646 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.34 (dd,J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 4.91 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.26 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.00 -2.87 (m, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.61 - 1.10 (m, 14H), 0.96 (s, 9H), 0.88-0.79 (m, 9H).0.17(s, 6H)。
步驟 5 ： 2- 丙基戊酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 庚醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向2-丙基戊酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-庚醯胺基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲酯(400 mg，0.619 mmol)於四氫呋喃(THF) (10 mL)中之經攪拌溶液中添加TBAF (1.2 mL，1 M於THF中，1.2 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS指示反應完成。真空濃縮反應混合物。添加水，用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC (MeOH:DCM=1:10)純化殘餘物，得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：6 min內65 B至86 B；254 nm；RT：4.07)再純化。凍乾所收集之溶離份，得到所需產物(150 mg，97%，產率：44%)，C27 H38 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：531。實驗值：532 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.69 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.41 (dd,J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.75 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.44-4.43 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 3H), 2.80 (s, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.46-1.22 (m, 12H), 0.91-0.83 (m, 9H)。
實例 55 ： 丙酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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步驟 1 ： 丙酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在0℃下向((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(2.5 g，2.98 mmol)、Et3N (1.25 mL，8.94 mmol)及DMAP (226 mg，1.85 mmol)於DCM (30 mL)中之經攪拌混合物中添加丙醯氯(550 mg，5.94 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(50 mL)淬滅且用DCM (30×3 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(120 g，EtOAc:石油醚 = 1:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之丙酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(2.18 g，產率：73.6%)。C55 H48 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：893。實驗值：894 (M+H)+ 。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58-7.43 (m, 4H), 7.40-7.14 (m, 20H), 6.86-6.81 (m, 4H), 6.16-6.12 (m, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.18 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.74 (d,J = 12.0 Hz, 1H),3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 3H), 0.75 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 丙酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在0℃下向丙酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(2.18 g，2.44 mmol)於DCM (50 mL)中之經攪拌混合物中添加TFA (5.4 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(20 mL)淬滅，且用飽和NaHCO3 (水溶液)鹼化至pH = 8。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水洗滌，得到呈白色固體狀之丙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(660 mg，產率：62%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。C15 H16 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：349。實驗值：350(M+H)+ 。
步驟 3 ： 丙酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) -3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) -2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在25℃下向丙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(640 mg，1.83 mmol)及咪唑(1.3 g，19.1 mmol)於DMF (10 mL)中之經攪拌混合物中添加TBS-Cl (1.1 g，7.30 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌12 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(20 mL)淬滅，用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠(80 g，石油醚/EtOAc = 1:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之丙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(730 mg，產率：84%)。C21 H30 FN5 O4 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：463。實驗值：464(M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 6.30-6.27 (m, 1H), 4.97 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.09-2.85 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.31-2.01 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 12H), 0.15 (s, 6H)。
步驟 4 ： 丙酸 ((2R,3S,5R)-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在0℃下向丙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯(580 mg，1.25 mmol)、Et3N (1.38 mL，9.88 mmol)及DMAP (153 mg，1.25 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌混合物中添加十四烷醯氯(1.23 g，4.98 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(20 mL)淬滅，用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱(80 g，石油醚/EtOAc = 1:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之丙酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲酯(490 mg，產率：52.3%)。C35 H56 FN5 O5 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：673。實驗值：674(M+H)+ 。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.41-6.37 (m, 1H), 4.97 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 4.35 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.15 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.09-2.88 (m, 1H), 2.58 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.66 -1.50 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 24H), 0.96-0.83 (m, 12H), 0.15 (s, 6H)。
步驟 5 ： 丙酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6- 十四烷醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在0℃下向丙酸((2R,3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲酯(470 mg，0.70 mmol)於THF (20 mL)中之經攪拌混合物中添加TBAF (1.15 mL，1.15 mmol，1 N於THF中)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(20 mL)淬滅，用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用飽和NH4 Cl (水溶液，3 × 20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內67 B至95 B；254 nm；Rt：7.23 min。凍乾所收集之溶離份(RT：7.23 min)，得到呈白色固體狀之丙酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(252 mg，純度：99.04%，產率：64%)。C29 H42 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：559。實驗值：560(M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.0 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.36-633 (m, 1H), 5.84 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.42 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.13 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.90- 2.78 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 3H), 2.25-2.19(m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 20H), 0.93 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.85(t,J = 6.4Hz, 3H)。
實例 56 ： 十四烷酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-(( 乙氧基羰基 ) 氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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Figure 02_image365
步驟 1 ： 十四烷酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在0℃下向((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(550 mg，0.656 mmol)、Et3N (0.27 mL，1.97 mmol)及DMAP (40 mg，0.328 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加十四烷醯氯(486 mg，1.969 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。LCMS指示反應完成。用水(3 mL)淬滅反應物。分離出有機層。用DCM (2 mL×3)萃取水相。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(638 mg，92%，產率：85%)。C66 H70 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：1048。實驗值：1049 (M+1)+ 。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.42 - 7.13 (m, 20H), 6.86-6.83 (m, 4H), 6.15-6.11 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.18 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.79(d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68(s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64 ( br s, 2H), 1.24-1.15 (m, 22H), 0.86-0.82 (m, 3H)。
步驟 2 ： 十四烷酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。向十四烷酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(638 mg，0.61 mmol)於DCM (6 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(TFA) (0.6 mL)。將反應混合物在空氣中在25℃下攪拌30分鐘。LCMS指示反應完成。藉由添加甲醇來淬滅反應混合物直至紅色溶液變成無色為止，且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化(C18，0-100% ACN/水+0.1% FA)來純化殘餘物，得到所需產物(270 mg，100%，產率：88%)。C26 H38 FN5 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：503。實驗值：504 (M+1)+ 。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 6.26-6.22 (m, 1H), 5.79 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.42 (d,J =12.0Hz, 1H), 4.10 (d,J =12.0Hz, 1H), 3.63 (s,1H), 2.86-2.70 (m, 1H), 2.47-2.46 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.41 (br s, 2H), 1.41-1.17 (m, 20H), 0.90-0.80 (m, 3H)。
步驟 3 ： 十四烷酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-(( 乙氧基羰基 ) 氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在25℃下向十四烷酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(270 mg，0.536 mmol)及K2 CO3 (222 mg，1.608 mmol)於THF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加固體CDI (261 mg，1.608 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min。LCMS指示反應完成。用冰冷的水(8 mL)淬滅反應物。用EtOAc (10 ml × 3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(250 mg，95%，產率：74.1%)。C30 H40 FN7 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：597。實驗值：598 (M+1)+ 。
步驟 4 ： 十四烷酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-(( 乙氧基羰基 ) 氧基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在25℃下向1H-咪唑-1-甲酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((十四烷醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(250 mg，0.418 mmol)及Cs2 CO3 (291 mg，0.894 mmol)於四氫呋喃(THF) (4 mL)中之經攪拌溶液中添加乙醇(193 mg，4.18 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS指示反應完成。用冰冷的水(8 mL)淬滅反應物。用EtOAc (10 ml × 3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內75 B至95 B；220 nm，254 nm；RT：6.06 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(158 mg，98.84%，產率：64.4%)。C29 H42 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：615。實驗值：616 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.32 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 6.34 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 5.58 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 (d,J = 11.2Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 2H), 1.43-1.42 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 23H), 0.85 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。
實例 57 ： 丁二酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 (1,3- 雙 ( 異丁醯氧基 ) 丙 -2- 基酯 )
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步驟 1 ： 雙 (2- 甲基丙酸 )2- 側氧基丙烷 -1,3- 二基酯 。在30 min期間，在氮氣下在0℃下向1,3-二羥基丙-2-酮(30 g，333 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中逐滴添加含DMAP (1.22 g，9.99 mmol)、吡啶(81 mL，999 mmol)及異丁醯氯(78 g，733 mmol)之DCM (100 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌隔夜。TLC顯示反應完成(石油醚:EtOAc = 1:1，藉由KMnO4 著色)。用飽和NaHCO3 水溶液(100 ml)淬滅反應混合物，且用鹽水(100 mL × 6)洗滌有機層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，330 g，石油醚:EtOAc = 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之所需產物(34 g，90%，產率：44.3%)。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.77 (s, 4H), 2.60 - 2.81 (m, 2H), 1.18 - 1.25 (m, 12H)。
步驟 2 ： 雙 (2- 甲基丙酸 )2- 羥基丙烷 -1,3- 二基酯 。向在0℃下攪拌的雙(2-甲基丙酸)2-側氧基丙烷-1,3-二基酯(10 g，43.4 mmol)於THF (100 mL)/水(10 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4 (1.97 g，52.1 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。TLC追蹤顯示反應完成(石油醚:EtOAc = 1:3，藉由KMnO4 著色)。將反應混合物用HCl (1 mmol/L，100 mL)淬滅，用EtOAc (80 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之所需產物(9 g，90%，產率：80%)。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.81 - 4.73 (m, 4H), 2.56 - 2.71 (m, 2H), 1.18 - 1.25 (m, 12H)。
步驟 3 ： 4-((1,3- 雙 ( 異丁醯氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-4- 側氧基丁酸 。將雙(2-甲基丙酸)2-羥基丙烷-1,3-二基酯(10 g，43.1 mmol)溶解於二氯甲烷(DCM) (30 mL)/THF (30 mL)/吡啶(30 mL)中，添加二氫呋喃-2,5-二酮(8.62 g，86 mmol)及DMAP (0.53 g，4.31 mmol)，將所得混合物在60℃下攪拌6.5小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用HCl (1 M，80 mL)淬滅，用EtOAc (80 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，330 g，石油醚:EtOAc = 3:2)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(13 g，95%，產率：86%)。C15 H24 O8 之LCMS (ESI) m/z計算值：332。實驗值：355 (M+Na)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ5.27-5.36 (m, 1H), 3.96-4.49 (m, 4H), 2.44-2.80 (m, 6H), 1.17-1.21 (m, 12H)。
步驟 4 ： 丁二酸 1,3- 雙 ( 異丁醯氧基 ) 丙 -2- 基酯 (((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 ) 。將4-((1,3-雙(異丁醯氧基)丙-2-基)氧基)-4-側氧基丁酸(397 mg，1.19 mmol)溶解於DMF (20 mL)中，添加DMAP (365 mg，2.99 mmol)及3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(572 mg，2.99 mmol)，將所得混合物在20℃下攪拌2小時。隨後添加((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(500 mg，0.60 mmol)，且將所得混合物在20℃下攪拌隔夜。LCMS指示反應完成。用水(80 mL)淬滅反應物，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，120 g，石油醚:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(600 mg，95%，產率：83%)。C67 H66 FN5 O12 之LCMS (ESI) m/z計算值：1151。實驗值：1152 (M+H)+。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.62 (s, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 4H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.23 - 7.36 (m, 18H), 7.07 (s, 1H), 6.76 - 6.88 (m, 4H), 6.11 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 5.22- 5.35 (m, 1H), 4.64 (t, J = 8.0 Hz,1H), 4.26 - 4.41 (m, 3H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 3.96 - 4.06 (m, 1H), 3.79 (d, J = 16.4 Hz, 6H), 2.86 (s, 1H), 2.15 - 2.69 (m, 8H), 1.17 - 1.25 (m, 12H)。
步驟 5 ： 丁二酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 (1,3- 雙 ( 異丁醯氧基 ) 丙 -2- 基酯 ) 。向在15℃下攪拌的丁二酸1,3-雙(異丁醯氧基)丙-2-基酯(((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯) (600 mg，0.52 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1 ml)。將反應混合物在15℃下攪拌1小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液(30 ml)淬滅，且用DCM (15 ml × 2)萃取。合併之有機相用鹽水(15 ml)洗滌且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBDC18管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：11 min內35 B至57 B；254 nm；RT：9.13 min)來純化殘餘物。凍乾所收集之溶離份(RT：9.13 min)，得到呈白色固體狀之所需產物(103 mg，98.2%，產率：32%)。C27 H34 FN5 O10 之LCMS (ESI) m/z計算值：607。實驗值：608 (M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.85 (br, s, 2H), 6.25 (dd,J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 5.2, 1H), 5.17 (dd,J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.68 (dd,J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 4.39 (d,J = 11.6, 1H), 4.26-4.09 (m, 5H), 3.62 (s, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 7H), 1.05 (d,J = 6.4 Hz, 12H)。
實例 58 ： 十二烷酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-(( 十二烷醯氧基 ) 甲基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基 酯
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向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(500 mg，1.705 mmol)、Et3N (0.951 mL，6.82 mmol)及DMAP (41.7 mg，0.341 mmol)於DCM (30 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加十二烷醯氯(783 mg，3.58 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。LCMS指示反應完成。將反應物用水(50 ml)淬滅且用DCM (3 × 50 ml)萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物。樣品在二氧化矽管柱(120 g)上、使用0%-80% EtOAc/石油醚溶劑梯度、經80 min、流動速率70 mL/min進一步純化。藉由UV吸光度(254 nm)識別含有所需產物之適當溶離份，合併且真空蒸發，得到白色固體。將固體用ACN (15 ml)濕磨，在室溫下攪拌隔夜。所得固體經由布赫納漏斗過濾，用ACN沖洗，在太陽燈下乾燥1 h，且在陰涼乾燥處置放隔夜。隨後收集固體，得到呈白色固體狀之十二烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((十二烷醯氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯(520 mg，0.783 mmol，45.9%產率)。C36 H56 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：657。實驗值：658 (M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.95 (s, 1H), 6.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.09 (br s, 2H), 5.65 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.0Hz, 1H), 2.95 - 3.02 (m, 1H), 2.66 - 2.75 (m, 2H), 2.30 - 2.43 (m, 4H), 1.57 - 1.69 (m, 4H), 1.17 - 1.40 (m, 32H), 0.85 - 0.90 (m, 6H)。
實例 59 ： 棕櫚酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 棕櫚醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
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Figure 02_image377
在0℃下向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(600 mg，2.046 mmol)於DCM (60 mL)中之經攪拌混合物中添加Et3N (1.426 mL，10.23 mmol)、DMAP (50.0 mg，0.409 mmol)及棕櫚醯氯(1406 mg，5.11 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。LCMS顯示存在75%所需產物。將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將混合物真空濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(120 g，石油醚:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之棕櫚酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((棕櫚醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(520 mg)。固體在戊烷:EtOAc = 10:1 (10 mL)中結晶，得到結晶形態，其在太陽燈(45℃)下乾燥2 h，得到呈白色結晶固體狀之棕櫚酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((棕櫚醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(428 mg，0.546 mmol，26.7%產率)。C44 H72 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：770。實驗值：793 (M+23)+ ，771 (M+1)+ 。1 HNMR(300 MHz, CDCl3 ) δ 7.97(s,1H), 6.42(t,J =6.3HZ,1H), 5.95(brs,2H), 5.69-5.65(m,1H), 4.53-4.39(m,2H), 3.04-2.99(m,1H), 2.75-2.68(m,2H), 2.46-2.34(m,4H), 1.72-1.61(m,4H), 1.42-1.18(m,48H), 0.99-0.83(m,6H)。
實例 60 ： 二十烷酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 二十烷醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
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向二十烷酸(2.66 g，8.52 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中添加EDC (2.61 g，13.64 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min。隨後添加(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(1.0 g，3.41 mmol)、DMAP (0.833 g，6.82 mmol)及DIEA (5.96 mL，34.1 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌隔夜。LCMS未顯示所需質量，但TLC發現新斑點(石油醚:EtOAc = 1:1，rf = 0.8)。將反應混合物用水(100 mL)淬滅，用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥。藉由矽膠(330 g，石油醚:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之二十烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((二十烷醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(570 mg)。將固體(500 mg)溶解於DCM (250 mL)及MeOH (75 mL)中，在室溫下靜置3天，且藉由過濾收集固體，得到呈不規則結晶狀之標題化合物(260 mg)。將固體在太陽燈(45℃)下乾燥2 h。LCMS：C52 H88 FN5 O5 之(ESI) m/z計算值：631。實驗值：883 (M+1)+ ，905(M+23)+ 。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.95(s,1H), 6.42(t, J=6.3Hz,1H), 6.05(br s, 2H), 5.68(t, J=5.4Hz,1H), 4.52(d, J=12Hz,1H), 4.41(d, J=12Hz,1H), 3.07-2.98(m, 1H), 2.78-2.67(m,2H), 2.46-2.34(m, 4H), 1.69-1.60(m, 4H), 1.36-1.23(m, 64H), 0.90(t, J=6.3Hz,3H)。
實例 61 ： 十一烷酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) -2- 乙炔基 -2-(( 十一烷醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
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向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(600 mg，2.046 mmol)、Et3N (1.141 mL，8.18 mmol)及DMAP (50.0 mg，0.409 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物中逐滴添加十一烷醯氯(1.3 g，6.35 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，用DCM (10 mL×3)萃取。有機相經合併，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱(80 g，EtOAc:石油醚 = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(純度：97%)。將固體用EtOAc (20 ml × 3)濕磨。所得固體經由布赫納漏斗過濾，用EtOAc沖洗，經太陽燈(T=50℃)乾燥6 h，且在陰涼乾燥處置放隔夜，得到呈白色固體狀之十一烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((十一烷醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(560 mg，99.59%，42.7%產率)。C34 H52 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：629。實驗值：630 (M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.95 (s, 1H), 6.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.05 (br, s, 2H), 5.65 (dd, J = 5.2, 6.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 1.70 - 1.57 (m, 4H), 1.39 - 1.18 (m, 28H), 0.90 - 0.85 (m, 6H)。
實例 62 ： (2R,3aS,26aR)-2-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) -26a- 乙炔基二十二氫 -2H- 呋喃并 [3,2-b][1,5] 二氧雜環二十五烷 -5,24- 二酮
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向20-(((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-20-側氧基二十烷酸(1.0 g，1.456 mmol)於ACN (10 mL)及DCM (10 mL)中之溶液中添加TCFH (1.134 g，4.05 mmol)及NMI (356 mg，4.86 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS追蹤顯示反應完成。真空濃縮混合物且藉由矽膠(80 g，EtOAc/石油醚 = 2/1)純化，得到粗產物(500 mg)。粗產物藉由逆相(C18，120 g，A：水(0.05% TFA)，B：ACN：60 min內20%至100%，254/220 nm)純化，隨後自(DCM/EtOAc = 2/1)再結晶，得到呈白色固體狀之(2R,3aS,26aR)-2-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-26a-乙炔基-二十二氫-2H-呋喃并[3,2-b][1,5]二氧雜環二十五烷-5,24-二酮(272.4 mg，99.5%，產率27.1%)。C32 H46 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：599。實驗值：600(M+H)+ 。1 HNMR: (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.341(s, 1H), 7.915-7.894 (brs, 2H), 6.376-6.344 (t, J=6.4 Hz,1H), 5.737-5.709 (t, J=5.6 Hz,1H), 4.392 (d, J=11.2 Hz,1H), 4.267 (d, J=11.2 Hz,1H), 3.713 (s, 1H), 3.172-3.106 (m, 1H), 2.633-2.584 (m, 1H), 2.443-2.225 (m, 4H), 1.587-1.533 (m, 4H),1.266-1.243 (m, 28H)。
實例 63 ： 己酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) -2- 乙炔基 -2-(( 己醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
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向在室溫下攪拌的(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(800 mg，2.73 mmol)、Et3N (1.901 mL，13.64 mmol)及DMAP (167 mg，1.364 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中逐滴添加己醯氯(1102 mg，8.18 mmol)，且攪拌1小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，用DCM (10 mL × 3)萃取。有機相經合併，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱(80 g，EtOAc:石油醚 = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物。將固體用EtOAc (10 ml)濕磨並攪拌16 h，所得固體經由布赫納漏斗過濾，用EtOAc沖洗，在太陽燈(T = 50℃)旁邊乾燥6 h，且在陰涼乾燥處置放隔夜，得到呈白色固體狀之己酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((己醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(215 mg，98.05%純度，15.79%產率)。C24 H32 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：489。實驗值：490 (M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.70 (s, 1H), 6.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 1.75 - 1.55 (m, 6H), 1.40 - 1.25 (m, 8H), 0.97 - 0.85 (m, 6H)。
實例 64 ： 壬酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 壬醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
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在0℃下向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(500 mg，1.705 mmol)於DCM (4 mL)中之經攪拌混合物中添加DMAP (83 mg，0.682 mmol)、三乙胺(863 mg，8.52 mmol)及壬醯氯(753 mg，4.26 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6 h。LCMS顯示49%所需產物。將反應混合物用水(10 mL)淬滅，用DCM (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(40 g，石油醚:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之壬酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((壬醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯。隨後，產物自1:1比率之EtOAc/己烷再結晶。藉由過濾收集固體，在太陽燈(45℃)下乾燥，得到呈白色固體狀之壬酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((壬醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(262 mg，0.435 mmol，25.5%產率)。C30 H44 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：573。實驗值：574 (M+1)+ 。1 HNMR(300 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (s, 1H),6.47-6.38 (m, 1H),  6.14-5.80 ( m, 2H), 5.64 (t, J=6 Hz, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 4H), 1.69-1.50 (m, 4H), 1.48-1.28 (m, 20H), 0.95-0.85 (m, 6H)。
實例 65 ： 辛酸 (2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-(( 辛醯氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 酯
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向在氮氣下在0℃下攪拌的(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(800 mg，2.73 mmol)、Et3N (1.141 mL，8.18 mmol)及DMAP (66.7 mg，0.546 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中逐滴添加辛醯氯(1331 mg，8.18 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水淬滅且用DCM (20 mL)萃取。有機相用50 mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空蒸發，得到呈黃色油狀物之粗產物。將粗產物添加至矽膠管柱(120 g，濕式方法)且用己烷/EtOAc (0-30%)溶離。真空蒸發所收集之溶離份，得到呈白色固體狀之辛酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((辛醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(233.1 mg，純度：99.1%，產率：15.52%)。將含固體之ACN:水 = 1:1 (5 mL)在室溫下攪拌1小時，得到結晶物質。C28 H40 FN5 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：545。實驗值：546 (M+1)+ 。1 HNMR(300MHz, DMSO-d6 ) δ 8.32(s,1H), 7.89(s, 2H), 6.34(t, J=6.6 Hz,1H), 5.69(t, J=5.7 Hz,1H), 4.41(d, J=11.4Hz,1H), 4.23(d, J=11.7Hz,1H), 3.78(s, 1H), 3.32-3.10(m, 1H), 2.65-2.56(m, 1H), 2.41-2.31(m, 2H), 1.59-1.45(m, 4H), 1.28-1.20(m,16H), 0.92-0.79 (m, 6H)。
實例 66 ： 3-(2,4- 二甲基 - 6-( 特戊醯氧基 ) 苯基 )-3- 甲基丁酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) -2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯
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步驟 1 ： 4,4,5,7- 四甲基色滿 -2- 酮 。將3,5-二甲基苯酚(5.0 g，40.9 mmol)及3-甲基丁-2-烯酸甲酯(4.67 g，40.9 mmol)於MeSO3 H (25 mL)中之混合物在70℃下攪拌6 h。隨後，將反應物冷卻、用水(30 mL)稀釋、用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取，且將合併之有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 10 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將混合物真空濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(80 g，石油醚:EtOAc = 4:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4,4,5,7-四甲基色滿-2-酮(8.0 g，39.2 mmol，96%產率)。C13 H16 O2 之LCMS (ESI) m/z計算值：204。實驗值：246 (M+1+ACN)+ 。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ：6.76 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)。
步驟 2 ： 2-(4- 羥基 -2- 甲基丁 -2- 基 )-3,5- 二甲基苯酚 。在0℃下向4,4,5,7-四甲基色滿-2-酮(10 g，49.0 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中逐份添加LiAlH4 (7.43 g，196 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。LCMS顯示反應完成。將反應物用0℃之NH4 Cl (飽和水溶液)淬滅，用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥，且所得粗產物不經純化即用於下一步驟。C13 H20 O2 之LCMS (ESI) m/z計算值：208。實驗值：209 (M+1)+ 。
步驟 3 ： 2-(4-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) -2- 甲基丁 -2- 基 )-3,5- 二甲基苯酚 。在25℃下向2-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酚(10 g，48.0 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加咪唑(8.17 g，120 mmol)及TBS-Cl (8.68 g，57.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。隨後，將反應混合物用水(200 mL)淬滅，用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，真空濃縮濾液。藉由矽膠(120 g，石油醚:EtOAc = 20:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酚(9 g，26.5 mmol，55.2%產率)。C19 H34 O2 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：322。實驗值：323 (M+1)+ 。
步驟 4 ： 特戊酸 2-(4-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 甲基丁 -2- 基 )-3,5- 二甲基苯酯 。在0℃下向2-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酚(3.0 g，9.30 mmol)於DCM (30 mL)中之經攪拌混合物中添加Et3N (1.556 mL，11.16 mmol)、DMAP (0.170 g，1.395 mmol)及特戊醯氯(1.346 g，11.16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6 h。隨後，用水(30 mL)淬滅反應混合物，分離有機層，且用DCM (20 mL×3)萃取水層。合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(80 g，石油醚:EtOAc = 4:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之特戊酸2-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯(3.4 g，8.36 mmol，90%產率)。C24 H42 O3 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：406。實驗值：407 (M+1)+ 。
步驟 5 ： 特戊酸 2-(4- 羥基 -2- 甲基丁 -2- 基 )-3,5- 二甲基苯酯 。在室溫下向特戊酸2-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯(3.4 g，8.36 mmol)於THF (35 mL)中之經攪拌混合物中添加水(35.0 mL)及AcOH (100 mL，1747 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6 h。隨後，將反應混合物用水(50 mL)淬滅且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(80 g，石油醚:EtOAc = 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之特戊酸2-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯(2.13 g，7.28 mmol，87%產率)。C18 H28 O3 之LCMS (ESI) m/z計算值：292。實驗值：293 (M+1)+ 。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ).δ 6.82 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.57 (t, J=6 HZ, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.39 (s, 9H)。
步驟 6 ： 特戊酸 3,5- 二甲基 -2-(2- 甲基 -4- 側氧基丁 -2- 基 ) 苯酯 。在0℃下向特戊酸2-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯(2.0 g，6.84 mmol)於DCM (30 mL)中之經攪拌混合物中添加DMP (5.80 g，13.68 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用Na2 S2 O3 (30 ml)、NaHCO3 (30 ml)淬滅，且用DCM (30 mL×3)萃取。合併之有機層用Na2 S2 O3 (50 mL)、NaHCO3 (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液濃縮至乾燥，得到黃色油狀物，藉由矽膠管柱(80 g，石油醚:EtOAc = 5:1)來對其進行純化，得到呈黃色油狀物之特戊酸3,5-二甲基-2-(2-甲基-4-側氧基丁-2-基)苯酯(1.6 g，5.51 mmol，81%產率)。C18 H26 O3 之LCMS (ESI) m/z計算值：290。實驗值：308 (M+1+ NH3 )+ 。
步驟 7 ： 3-(2,4- 二甲基 -6-( 特戊醯氧基 ) 苯基 )-3- 甲基丁酸 。在0℃下向特戊酸3,5-二甲基-2-(2-甲基-4-側氧基丁-2-基)苯酯(1.6 g，5.51 mmol)於甲醇(20 mL)中之經攪拌混合物中添加水(4.00 mL)及過硫酸氫鉀(6.77 g，11.02 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6 h。用飽和NaHCO3 水溶液將pH調整為5至6。隨後真空濃縮反應混合物。用DCM (30 mL×3)萃取水。合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(80 g，石油醚:EtOAc = 4:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(2,4-二甲基-6-(特戊醯氧基)苯基)-3-甲基丁酸(900 mg，2.94 mmol，53.3%產率)。C18 H26 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：306。實驗值：324 (M+1+NH3 )+ 。
步驟 8 ： 3-(2,4- 二甲基 -6-( 特戊醯氧基 ) 苯基 )-3- 甲基丁酸 ((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在室溫下向在室溫下攪拌的3-(2,4-二甲基-6-(特戊醯氧基)苯基)-3-甲基丁酸(400 mg，1.305 mmol)、3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(501 mg，2.61 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(31.9 mg，0.261 mmol)及Et3N (0.546 mL，3.92 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。向上述混合物中添加((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(985 mg，1.175 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(80 g，DCM:MeOH = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3-(2,4-二甲基-6-(特戊醯氧基)苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(1.0 g，0.888 mmol，68.0%產率)。C70 H68 FN5 O8 之LCMS (ESI) m/z計算值：1126。實驗值：1127 (M+1)+ 。
步驟 9 ： 3-(2,4- 二甲基 -6-( 特戊醯氧基 ) 苯基 )-3- 甲基丁酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 。在室溫下向3-(2,4-二甲基-6-(特戊醯氧基)苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(1.0 g，0.888 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌混合物中添加TFA (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌6 h。LCMS顯示88%所需產物。反應混合物之pH藉由飽和NaHCO3 水溶液而調整為6至7，且用DCM (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(80 g，石油醚:EtOAc = 1:9)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3-(2,4-二甲基-6-(特戊醯氧基)苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯。隨後，產物自1:1之EtOAc/己烷結晶。藉由過濾收集固體且在太陽燈(45℃)下乾燥，得到呈白色不規則結晶固體狀之3-(2,4-二甲基-6-(特戊醯氧基)苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(224 mg，0.382 mmol，43.1%產率)。C30 H36 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：581。實驗值：582 (M+1)+ 。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 6.02 (br s, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H),3.02(s, 1H),2.97 (s, 1H),2.71-2.56 (m, 7H),2.19 (s, 3H).1.58(d, J=6 Hz, 6H), 1.35(s, 9H)。
實例 67 ： 癸酸 2-(4-(((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) -2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - 4- 側氧基丁 -2- 基 )-3,5- 二甲基苯酯
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步驟 1 ： 癸酸 2-(4-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 甲基丁 -2- 基 )-3,5- 二甲基苯酯 。在0℃下向2-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酚(4.5 g，13.95 mmol)、DMAP (0.170 g，1.395 mmol)及Et3N (2.333 mL，16.74 mmol)於DCM (45 mL)中之混合物中添加癸醯氯(3.19 g，16.74 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(50 mL)淬滅且用DCM (3 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥。藉由矽膠(120 g，石油醚:EtOAc = 8:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之癸酸2-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯(5.5 g，11.53 mmol，83%產率)。C29 H52 O3 Si之LCMS (ESI) m/z計算值：476。實驗值：477 (M+H)+ 。
步驟 2 ： 癸酸 2-(4- 羥基 -2- 甲基丁 -2- 基 )-3,5- 二甲基苯酯 。在25℃下向癸酸2-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯(3 g，6.29 mmol)於THF (5 mL)及水(5.00 mL)中之混合物中添加乙酸(15.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌5小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機層用NaHCO3 (水溶液，30 mL × 2)、鹽水(30 mL)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，將濾液真空濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(80 g，石油醚:EtOAc = 6:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之癸酸2-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯(1.5 g，3.72 mmol，59.2%產率)。C23 H38 O3 之LCMS (ESI) m/z計算值：362。實驗值：426(M+23+ACN)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 6.82 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.54 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.45 - 1.23 (m, 12H), 0.92 - 0.84 (m, 3H)。
步驟 3 ： 癸酸 3,5- 二甲基 -2-(2- 甲基 -4- 側氧基丁 -2- 基 ) 苯酯 。在25℃下向癸酸2-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯(1.5 g，4.14 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物中添加戴斯-馬丁高碘烷(3.51 g，8.27 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用Na2 S2 O3 (水溶液，30 mL)、NaHCO3 (水溶液，30 mL)淬滅，且用DCM (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層真空濃縮至乾燥。藉由矽膠(石油醚:EtOAc = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之癸酸3,5-二甲基-2-(2-甲基-4-側氧基丁-2-基)苯酯(910 mg，2.272 mmol，54.9%產率)。C23 H36 O3 之LCMS (ESI) m/z計算值：360。實驗值：378(M+1+ NH3 )+ 。
步驟 4 ： 3-(2-( 癸醯氧基 )-4,6- 二甲基苯基 )-3- 甲基丁酸 。在0℃下向癸酸3,5-二甲基-2-(2-甲基-4-側氧基丁-2-基)苯酯(910 mg，2.52 mmol)於甲醇(60 mL)及水(12.00 mL)中之混合物中添加過硫酸氫鉀(3103 mg，5.05 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。LCMS指示反應完成。用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取反應混合物。合併之有機相用水及飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空蒸發，得到呈黃色油狀物之粗產物。藉由矽膠管柱(80 g，石油醚:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3-(2-(癸醯氧基)-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(450 mg，1.076 mmol，42.6%產率)。C23 H36 O4 之LCMS (ESI) m/z計算值：376。實驗值：394 (M+1+ NH3 )+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 6.80 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.44 - 1.22 (m, 12H), 0.95 - 0.85 (m, 3H)。
步驟 5 ： 癸酸 2-(4-(((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁 -2- 基 )-3,5- 二甲基苯酯 。向在室溫下攪拌的3-(2-(癸醯氧基)-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(400 mg，1.062 mmol)、3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(407 mg，2.125 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(260 mg，2.125 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。向上述混合物中添加((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(801 mg，0.956 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水淬滅且用20 mL二氯甲烷萃取。合併之有機相用10 mL飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空蒸發，得到呈無色油狀物之粗產物。藉由矽膠管柱(40 g，石油醚:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之癸酸2-(4-(((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯(800 mg，0.595 mmol，56.0%產率)。C75 H78 FN5 O8 之LCMS (ESI) m/z計算值：1196。實驗值：1197(M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 (d,J = 7.6 Hz, 4H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.15 (m, 17H), 7.00 (s, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 4H), 6.72 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (dd,J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 4.51 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.96 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.77 (d,J = 18.4 Hz, 6H), 2.78 (s, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.46 (td,J = 7.6, 3.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 0.91 - 0.83 (m, 3H)。
步驟 6 ： 癸酸 2-(4-(((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁 -2- 基 )-3,5- 二甲基苯酯 。向癸酸2-(4-(((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯(700 mg，0.585 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 ml，26.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水淬滅，用20 mL二氯甲烷萃取。合併之有機相用10 mL飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空蒸發，得到呈黃色油狀物之粗產物。藉由逆相(C18)管柱(120 g，FA+水/MeCN = 1:10)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之癸酸2-(4-(((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯(104.3 mg，0.157 mmol，26.9%產率)。C35 H46 FN5 O6 之LCMS (ESI) m/z計算值：651。實驗值：652(M+H)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.03 (s, 1H), 6.73 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.27 (dd,J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 4.21 (q,J = 12.2 Hz, 2H), 3.80 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.71 - 2.51 (m, 9H), 2.18 (s, 3H), 1.74 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (d,J = 18.8 Hz, 6H), 1.43 - 1.21 (m, 12H), 0.92 - 0.84 (m, 3H)。
實例 68 ： 丁二酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 (1,3- 雙 ( 庚醯氧基 ) 丙 -2- 基酯 )
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Figure 02_image413
步驟 1 ： 二庚酸 2- 側氧基丙烷 -1,3- 二基酯 。經15 min向在氮氣下在0℃下攪拌的1,3-二羥基丙-2-酮(14 g，155 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加含吡啶(37.7 mL，466 mmol)、DMAP (0.570 g，4.66 mmol)及庚醯氯(50.8 g，342 mmol)之DCM (50 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌隔夜。LCMS指示反應完成。用NaHCO3 (100 ml)淬滅反應混合物，且用NaCl (100 mL×6)洗滌有機層，合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空蒸發至乾燥。藉由急驟層析(矽膠，120 g，EtOAc:石油醚 = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(18 g，產率：36.8%)。C17 H30 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：314。實驗值：315 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d )：δ 4.77 (s, 4H), 2.46-2.36 (m, 4H), 1.72-1.59 (m, 4H), 1.41-1.27 (m, 12H), 0.93-0.89 (m, 6H)。
步驟 2 ： 二庚酸 2- 羥基丙烷 -1,3- 二基酯 。向在0℃下攪拌的含二庚酸2-側氧基丙烷-1,3-二基酯(18.0 g，57.2 mmol)之THF (20 mL)及水(2.000 mL)中逐份添加硼氫化鈉(3.25 g, 86 mmol)，且在0℃下攪拌30 min。LCMS指示反應完成。向反應混合物中添加水(40 mL)，用EtOAc (20 mL×3)萃取，有機相經合併、用鹽水(40 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物(14.8 g，產率：82%)，其不經純化即用於下一步驟。C17 H32 O5 之LCMS (ESI) m/z計算值：316。實驗值：317 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 4.31-4.06 (m, 4H), 3.73-3.62 (m, 1H), 2.64-2.43 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 4H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 12H), 0.92-0.86 (m, 6H)。
步驟 3 ： 4-((1,3- 雙 ( 庚醯氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-4- 側氧基丁酸 。向溶解於DCM (30 mL)/THF (30.0 mL)中的二庚酸2-羥基丙烷-1,3-二基酯(6 g，18.96 mmol)之溶液中添加吡啶(30.0 mL)、DMAP (0.232 g，1.896 mmol)及二氫呋喃-2,5-二酮(3.79 g，37.9 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌6.5 h。LCMS指示反應完成。反應混合物用HCl水溶液(100 mL)稀釋、用EtOAc (50 mL×3)萃取，有機相經合併、經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由C18逆相管柱(50-100% ACN/水+0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之所需產物(7 g，83.30%，產率：73.8%)。C21 H36 O8 之LCMS (ESI) m/z計算值：416。實驗值：417 (M+1)+ 。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.21(s, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.27-4.09 (m, 4H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.32-2.26 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 4H), 1.29-1.19 (m, 12H), 0.89-0.82 (m, 6H)。
步驟 4 ： 丁二酸 1,3- 雙 ( 庚醯氧基 ) 丙 -2- 基酯 (((2R,3S,5R)-2- 乙炔基 -5-(2- 氟 -6-(((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-3-((4- 甲氧基苯基 ) 二苯基甲氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 ) 。向4-((1,3-雙(庚醯氧基)丙-2-基)氧基)-4-側氧基丁酸(596 mg，1.432 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加DMAP (525 mg，4.30 mmol)及3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(824 mg，4.30 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。隨後添加((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲醇(600 mg，0.716 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS指示反應完成。反應混合物用水(10 mL)淬滅、用EtOAc (5 mL×3)萃取，有機相經合併、用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，80 g，EtOAc:石油醚 = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(470 mg，97.45%，產率：51.7%)。C73 H78 FN5 O12 之LCMS (ESI) m/z計算值：1236。實驗值：1237 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.67 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 4H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 8H), 7.25-7.16 (m, 10H), 6.81-6.77 (m, 4H), 6.10-6.07 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.34 (d,J = 8Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 4.00 (d,J = 8Hz, 1H), 3.76 (d,J = 16Hz, 6H), 2.83 (s, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 8H), 1.31-1.25 (m, 12H), 0.88-0.83 (m, 6H)。
步驟 5 ： 丁二酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯 (1,3- 雙 ( 庚醯氧基 ) 丙 -2- 基酯 ) 。向丁二酸1,3-雙(庚醯氧基)丙-2-基酯(((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯) (450 mg，0.364 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.561 mL，7.28 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。LCMS指示反應完成。向反應混合物中添加MeOH (5 mL)，隨後真空移除DCM。使混合物經受製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內65 B至85 B；254 nm；RT1：6.95)，得到呈白色固體狀之所需產物(29.6 mg，98.89%，產率：11.63%)。C33 H46 FN5 O10 之LCMS (ESI) m/z計算值：691。實驗值：692 (M+1)+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 7.84 (br, 2H), 6.26-6.23 (m, 1H), 5.78 (d, J=4Hz, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H), 5.70-5.64 (m, 1H), 4.39 (d, J=12Hz, 1H), 4.21-4.09 (m, 5H), 3.62 (s, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 4H), 1.51-1.35 (m, 4H), 1.37-1.18 (m, 12H), 0.84-0.81 (m, 6H)。
抗 HIV 活性 PSV 分析 使用假型病毒分析(PSV)來分析HIV抑制劑之效能。複製缺陷型病毒係藉由含有NL4-3原病毒[含有包膜開放閱讀框架(ORF)內之突變及取代nef ORF之螢光素酶報導基因]之質體與含有各種HIV gp160包膜純系之ORF之CMV-啟動子表現質體的共轉染產生。在-80℃下將所收集之病毒儲存在較小等分試樣中且量測病毒之效價以產生用於抗病毒分析之穩固信號。
PSV分析藉由使用經穩定轉型以表現人類CD4之U373細胞、用於HIV進入之初級受體，及為HIV進入所需要之作為感染之靶細胞的共受體的人類CXCR4或人類CCR5進行。相關分子(包括但不限於HIV之小分子抑制劑、HIV之中和抗體、HIV之抗體-藥物共軛物抑制劑、HIV之肽抑制劑及各種對照物)能夠稀釋至組織培養基中，且能夠經由連續稀釋進行稀釋以產生劑量範圍之濃度，且針對實例1進行此步驟。將此劑量範圍應用於U373細胞且添加預製備之假型病毒。在培養3天後所產生之螢光素酶信號之量用於反映假型病毒感染之水準。計算IC50 ，或自不含抑制劑之感染降低50% PSV感染所需之抑制劑的濃度。同時進行用於量測細胞毒性之分析以確保所觀察到之抑制劑之抗病毒活性可與降低之靶細胞成活力區分。使用3至4倍連續稀釋自10點劑量反應曲線測定各化合物之IC50 值，該等IC50 值跨越＞ 1000倍之濃度範圍。
使用標準四參數對數方程來繪製隨化合物莫耳濃度變化之此等值： y = ((Vmax * x^n) / (K^n + x^n)) + Y2 其中： Y2 = 最小y                 n = 斜率因數 Vmax= 最大y         x = 化合物濃度[M] K = EC50
所得資料展示於表3中。表 3
實例 WT IC50 (µM) M184V IC50 (µM)
1 0.002 0.008
2 0.003 0.013
3 0.002 0.01
4 0.003 0.017
5 0.001 0.007
6 0.004 0.025
7 0.004 0.024
8 0.002 0.011
9 0.035 0.167
10 0.009 0.044
11 0.008 0.037
12 0.034 0.151
13 0.508 3.61
14 0.033 0.148
15 0.077 0.328
16 0.008 0.031
17 1.74 10.3
18 0.01 0.073
19 0.018 0.087
20 0.005 0.025
21 0.007 0.044
22 0.007 0.035
23 0.011 0.068
24 0.066 0.351
25 0.021 0.186
26 0.007 0.028
27 0.008 0.046
28 0.006 0.026
29 0.238 1.35
30 0.334 1.5
33 0.017 0.086
34 0.004 0.025
35 0.001 0.009
36 0.004 0.021
抗病毒持久性分析 PSV分析經調適以測定各化合物之抗病毒持久性。此分析評估在移除化合物48 h之後，各化合物以劑量依賴型方式在細胞中保持活性持續兩天(亦即防止細胞之PSV感染)之能力。在37℃下用小分子抑制劑之連續稀釋液處理U373細胞之重複培養盤6 h。藉由用1×PBS洗滌兩次細胞來自細胞移除化合物。就基線組(亦即在剛洗滌之後或0 h)而言，用所製備PSV感染細胞且培養三天。就實驗組(48 h)而言，將培養基添加至經洗滌細胞中且將培養盤在37℃下培育48 h。在培養兩天之後，將所製備PSV添加至細胞中且將混合物培養三天。在培養後所產生之螢光素酶信號之量用於反映各化合物在基線組(0 h)及實驗組(48 h)中之假型病毒感染的水準。計算IC50 ，或自不含抑制劑之感染降低50% PSV感染所需之抑制劑的濃度。在48及0 h測定之IC50 之比率持久性指數以及相對於EFdA [(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇]之持久性指數的倍數變化呈現在表2中。
在JMP 13.2.1 (SAS Institute, Cary, NC)中執行資料之統計分析及繪圖。將四參數對數Hill模型分開擬合至各化合物、時間點及回合之抑制%及log10 濃度值。試點實驗包括2個獨立實驗回合且後期的跟蹤實驗包括4個回合。基於R2 及所有四個參數估計值之95%信賴區間範圍之品質對照準則用於排除具有不佳擬合的曲線。使用反向預測，獲得對應於50%抑制(log10 IC50*)之log10 濃度，且使用下式來計算各化合物及回合之log10 持久性指數：log10 持久性指數 = log10 IC50*48 小時 - log10 IC50*0 小時 。隨後，在log10 持久性指數值上將線性混合效應模型與化合物之固定效應及實驗回合之隨機效應擬合，繼之以以下事後分析對比：將陽性對照EFdA之log10 持久性指數與其他測試化合物之log10 持久性指數進行比較。接著經由10估計值 將經估計LS平均值及差值反轉至原始尺度且分別報導為持久性指數及倍數變化。報導原始p值。實例15、16、18及EFdA之抗病毒持久性資料展示於表4中。圖1A及圖1B中說明EFdA及實例18的自t = 0至t = 48 h之IC50 曲線移位。圖1中之曲線係由跨重複回合之單一曲線擬合獲得，而非如上文所描述由各回合之單獨擬合獲得。表 4
實例 t = 0 h 之WT IC50 (µM) t = 48 h 之WT IC50 (µM) 持久性指數 相對於EFdA 之倍數改變 p 值
EFdA 0.0074 0.3156 42.87 1.00 -
15 0.0343 0.1203 3.51 12.23 0.0002
16 0.0055 0.0359 6.49 6.61 0.0042
18 0.0161 0.0442 2.75 15.59 ＜ 0.0001
藥物動力學 EFdA 大鼠 PK 研究之方案 自供應商獲得總共七隻200至250 g之天然雄性Wistar Han大鼠，該等大鼠配備有以手術方式植入之頸靜脈導管(JVC)以用於血液樣品採集。在環境適應週期之後，基於如藉由工作人員獸醫及導管通暢所判定的可接受之健康狀況將該等動物指派給研究。將該等動物放進兩組中，每組3隻大鼠。在給藥前後動物不需要禁食。
最終研究設計呈現於下表5中。表 5
組 雄性大鼠數目 測試化合物 劑量水準(mg/kg) 劑量濃度(mg/mL) 劑量體積(mL/kg) 給藥媒劑 給藥途徑
1 3 EFdA 20 60.46 0.33 含0.5% P407/ 0.5% PEG3350/ 3.5%甘露糖醇之水 皮下
2 3 20 60.46 0.33 肌肉內
PEG3350 = 聚乙二醇3350。
在第1天，第1組中之每一動物以20 mg/kg之目標劑量水準及0.33 mL/kg之劑量體積接受所製備測試物品之單次皮下注射。第2組中之每一動物以20 mg/kg之目標劑量水準及0.33 mL/kg之劑量體積接受所製備測試物品至大腿肌肉內之單次肌肉內注射。在給藥前將注射部位刮毛，且用不可消除之標記物標識以供在研究期間進行日常監測。手動限制動物之給藥且不給其服鎮靜劑。在每次給藥前藉由倒置來充分混合給藥懸浮液以確保均質性。所有給藥均如研究方案中所詳述進行且安全完成。在給藥之後且在每一樣品採集時間點，觀察動物及注射部位之任何臨床相關異常。另外，獸醫工作人員每日兩次監測所有動物之臨床異常。在研究週期期間未記錄到任何異常臨床觀察結果及注射部位反應。
如下方樣品採集表6中所詳述，自研究動物採集血液樣品。表 6
給藥組/ 採集資訊 用於PK之全血
1及2 給藥後0.5、1、4、7、24、48、72小時及 第6、8、11、15、22、25、29天
抗凝血劑 NaF/Na2 EDTA
體積/時間點 250 µL
自頸靜脈導管或藉由頸靜脈之靜脈穿刺來採集用於PK之各血液樣品(250 µL)。將血液轉移至含有NaF/Na2 EDTA抗凝血劑之試管中，且倒置若干次以混合。將血液樣品維持在碎冰上，之後在5℃下以2200 × g離心10分鐘以分離血漿。在分析前將所得血漿樣品轉移至呈96孔培養盤形式之個別聚丙烯試管且立即置放於乾冰上直至在標稱-80℃下儲存。
使用靈敏度達0.1 ng/mL之LC-MS/MS研究級分析(RGA-1)，藉由Testing Facility來分析PK血漿樣品以測定EFdA之濃度。在評述29天內之樣品分析資料之後，停止進一步樣品分析且終止研究。樣品濃度資料呈現於表7及表8中，且平均濃度-時間分佈展示於圖2及圖3中。
Figure 02_image415
(2R ,3S ,5R )-5-(6-胺基-2-氟-9H -嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇 (EFdA)表 7 ：來自大鼠SC PK研究之EFdA血漿濃度
分析濃度 (ng/mL)
時間 1號大鼠 2號大鼠 3號大鼠 平均值
0.5小時 1000 640 2210 1283.33
1小時 1160 1040 3030 1430.0
4小時 534 676 708 639.33
7小時 320 372 216 302.67
24小時 6.70 14.7 2.53 7.98
48小時 0.771 0.713 0.543 0.68
72小時 0.251 0.270 0.201 0.241
第6天 BQL BQL 0.117 0.04
第8天 BQL BQL BQL BQL
第11天 BQL BQL BQL BQL
第15天 BQL BQL BQL BQL
第22天 BQL BQL BQL BQL
第25天 0.221 BQL BQL 0.221
第29天 BQL BQL BQL BQL
BQL - 低於定量限度，＜ 0.100 ng/mL
表 8 ：來自大鼠IM PK研究之EFdA血漿濃度
分析濃度 (ng/mL)
時間 1號大鼠 2號大鼠 3號大鼠 平均值
0.5小時 929 1150 684 921.0
1小時 957 1640 1400 1332.33
4小時 662 436 733 610.33
7小時 241 191 426 286.0
24小時 24.7 1.96 32.6 19.75
48小時 5.25 0.369 0.915 2.18
72小時 0.301 0.316 0.241 0.29
第6天 0.102 BQL 0.103 0.10
第8天 BQL BQL BQL BQL
第11天 BQL BQL BQL BQL
第15天 BQL BQL BQL BQL
第22天 BQL BQL BQL BQL
第25天 BQL BQL BQL BQL
第29天 BQL BQL BQL BQL
BQL - 低於定量限度，＜ 0.100 ng/mL
前藥大鼠 PK 研究之通用方案 獲得總共三隻250至300 g之天然雄性Wistar Han大鼠，且在環境適應週期之後，基於如藉由工作人員獸醫及導管通暢所判定的可接受之健康狀況將該等動物指派給研究。在給藥前後動物不需要禁食。
最終研究設計呈現於下表9中。表 9
雄性大鼠數目 劑量水準(mg/kg) 劑量濃度(mg/mL) 給藥媒劑 給藥途徑
3 20 (當量EFdA) 2 2% Kolliphor P407 + 2% PEG3350 + 3.5%甘露糖醇 + 92.5%水 肌肉內
PEG3350 = 聚乙二醇3350。
在第1天，每一動物以20 mg/kg當量EFdA之目標劑量水準且以2 mL/kg之劑量體積接受所製備測試物品之單次肌肉內注射。注射部位在腓腸肌處，且用不可消除之標記物標識以供在研究期間進行日常監測。手動限制動物之給藥且不給其服鎮靜劑。在每次給藥前藉由倒置來充分混合給藥懸浮液以確保均質性。所有給藥均如研究方案中所詳述進行且安全完成。在給藥之後且在每一樣品採集時間點，觀察動物及注射部位之任何臨床相關異常。另外，獸醫工作人員每日兩次監測所有動物之臨床異常。在研究週期期間未記錄到任何異常臨床觀察結果及注射部位反應。
如下方樣品採集表10中所詳述，自研究動物採集血液樣品表 10
採集資訊 用於PK 之全血
採集時間 給藥後0.5、1、3、5及7小時，第1、2、3、4、5及7天，隨後每週2× (第10天及第14天等)
抗凝血劑 NaF/Na2 EDTA
體積/時間點 200 µL血液
自尾部靜脈採集用於PK之各血液樣品(200 µL)。將血液轉移至含有NaF/Na2 EDTA抗凝血劑之試管中，且倒置若干次以混合。自試管吸取150 µL全血，添加150 μL 100 mM乙酸銨(pH 4緩衝液)，且充分混合。在LC-MS/MS分析前將所得血液樣品轉移至個別聚丙烯試管且立即置放於乾冰上直至在標稱-80℃下儲存。平均樣品濃度資料呈現於表11至表31中，且平均濃度-時間分佈展示於圖4至圖24中。
參考實例 11 表 11 ：來自實例11大鼠IM PK研究之實例11及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例11之平均濃度 (ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 31 35 38 42 6.71 3.37 0.872 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL 94.0 121 55.1 38.1 26.6 5.77 3.90 2.93 3.00 2.85 5.29 1.26 1.22 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 17 表 12 ：來自實例17大鼠IM PK研究之實例17及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例17之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 15.7 28.4 29.1 23.0 26.7 14.3 2.90 1.47 1.15 0.99 1.25 1.40 0.757 BQL 0.900 1.43 0.981 BQL BQL BQL 1.23 BQL BQL BQL 0.878 1.12
參考實例 18 表 13 ：來自實例18大鼠IM PK研究之實例18及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例18之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 31 35 38 42 45 49 52 56 59 63 66 43.1 87.0 58.0 47.1 49.2 2.44 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL 2.97 4.62 4.02 4.74 BQL 1.91 2.69 2.06 2.39 1.88 1.91 2.53 1.90 1.62 1.73 1.38 1.56 1.59 1.35 BQL 0.836 BQL BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 31 表 14 ：來自實例31大鼠IM PK研究之實例31及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例31之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 31 8.33 13.6 1.65 BQL BQL BQL 6.51 17.3 1.60 4.05 BQL 68.7 BQL BQL BQL BQL BQL BQL 98.4 370 1107 669 284 46.9 14.7 4.88 2.37 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 32 表 15 ：來自實例32大鼠IM PK研究之實例32及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例32之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 31 23.2 20.4 6.58 4.58 2.08 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL 138 246 185 102 74.2 45.9 41.9 33.8 26.8 19.3 3.96 4.28 BQL BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 37 表 16 ：來自實例37大鼠IM PK研究之實例37及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例37之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 31 35 38 42 13.8 13.7 10.0 4.84 BQL BQL BQL BQL BQL 7.53 BQL 7.72 BQL 1.82 1.47 1.25 1.58 6.65 1.70 24.1 BQL 31.4 49.3 32.3 25.4 17.3 13.7 18.5 13.8 11.7 12.2 15.2 12.9 7.13 2.68 1.76 BQL BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 38 表 17 ：來自實例38大鼠IM PK研究之實例38及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例38之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 31 35 38 42 45 49 52 56 59 63 66 70 73 77 80 84 87 11.2 11.5 14.3 10.5 6.80 BQL BQL BQL 1.83 2.00 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL 1.96 3.34 4.30 4.78 3.25 2.31 164 81.7 80.6 48.9 2.84 3.29 3.75 3.09 3.63 3.86 2.55 1.89 2.02 1.57 1.38 1.25 0.994 0.885 0.949 1.11 0.822 0.868 BQL BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 39 表 18 ：來自實例39大鼠IM PK研究之實例39及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例39之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 31 35 38 42 33.9 36.0 21.0 11.6 7.90 BQL 5.52 BQL BQL 8.32 6.13 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL 69.4 168 165 156 131 121 104 89.2 105 109 83.4 39.3 6.92 3.35 BQL BQL 2.88 BQL BQL BQL BQL
參考實例 40 表 19 ：來自實例40大鼠IM PK研究之實例40及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例40之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL 198 304 288 210 157 51.0 9.36 4.16 1.67 BQL BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 42 表 20 ：來自實例42大鼠IM PK研究之實例42及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例42之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 31 2.26 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL 104 148 117 94.2 93.2 35.6 13.3 6.00 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 45 表 21 ：來自實例45大鼠IM PK研究之實例45及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例45之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 31 35 35.6 49.1 42.8 15.7 6.15 0.847 BQL BQL BQL 1.56 BQL BQL BQL BQL BQL 30.1 90.3 181 98.5 61.4 23.1 16.9 12.7 6.53 6.96 5.59 5.64 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 48 表 22 ：來自實例48大鼠IM PK研究之實例48及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例48之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 10.4 15.9 7.04 4.43 2.00 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL 1.43 2.32 2.13 2.51 4.11 6.57 10.3 14.3 17.7 10.8 1.86 BQL BQL BQL
參考實例 50 表 23 ：來自實例50大鼠IM PK研究之實例50及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例50之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL 3223 3077 239 38.7 19.3 1.48 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 58 表 24 ：來自實例58大鼠IM PK研究之實例58及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例58之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 31 35 38 42 45 49 11.4 14.9 9.18 7.95 7.82 2.96 1.05 0.844 BQL BQL BQL BQL 1.20 1.10 1.02 BQL BQL BQL BQL BQL BQL 0.838 1.34 1.62 1.94 2.10 BQL 1.22 1.23 0.879 BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 59 表 25 ：來自實例59大鼠IM PK研究之實例59及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例59之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 20.8 26.7 43.3 42.4 42.4 8.72 4.23 2.52 2.36 BQL 0.899 2.29 2.08 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL 2.66 2.31
參考實例 61 表 26 ：來自實例61大鼠IM PK研究之實例61及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例61之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 93.3 189 64.3 88.7 87.4 13.6 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL 2.21 2.63 2.02 1.63 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 62 表 27 ：來自實例62大鼠IM PK研究之實例62及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例62之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 26.7 27.6 8.98 4.98 4.79 1.47 0.839 0.887 1.57 2.08 2.36 1.82 1.68 BQL BQL BQL BQL 5.50 17.2 34.8 27.7 24.5 8.31 6.42 5.51 5.93 5.43 5.06 3.94 2.23 BQL BQL BQL BQL
參考實例 63 表 28 ：來自實例63大鼠IM PK研究之實例63及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例63之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 3.28 1.92 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL    183 386 176 98.0 75.1 43.6 23.0 12.7 5.64 3.63 2.23 BQL BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 64 表 29 ：來自實例64大鼠IM PK研究之實例64及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例64之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 1.30 2.05 0.994 BQL BQL BQL BQL BQL 1.07 BQL BQL BQL BQL    5.48 19.9 22.1 16.6 9.58 8.61 7.63 8.31 8.99 13.2 13.3 4.70 2.98 2.38 1.42 BQL BQL
參考實例 65 表 30 ：來自實例65大鼠IM PK研究之實例65及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例65之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 2.75 4.33 9.69 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL    24.7 105 130 88.3 61.0 35.1 29.5 17.1 15.0 10.5 2.51 BQL BQL BQL BQL BQL BQL
參考實例 66 表 31 ：來自實例66大鼠IM PK研究之實例66及EFdA之血漿濃度
劑量(mg/kg)/給藥途徑 取樣時間(天數) 實例66之平均濃度(ng/mL) EFdA之平均濃度(ng/mL)
20 (EFdA之當量)/IM 0.0208 0.0417 0.125 0.208 0.292 1 2 3 4 5 7 10 14 17 21 24 28 1.51 0.928 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL    322 480 209 135 117 44.7 22.5 13.3 4.83 3.78 1.25 BQL BQL BQL BQL BQL BQL
實例 18 大鼠 PK 研究之方案 根據合成B來製備本文中所提及之實例18。自供應商獲得總共七隻250至275 g之天然雄性Wistar Han大鼠，該等大鼠配備有以手術方式植入之頸靜脈導管(JVC)以有助於在研究之前若干天期間之血液樣品採集。在環境適應週期之後，基於如藉由工作人員獸醫及導管通暢所判定的可接受之健康狀況將該等動物指派給研究。將六個動物放進兩組中，每組3隻大鼠。在給藥前後動物不需要禁食。
最終研究設計呈現於下表32中。表 32
組 雄性大鼠數目 測試物品 劑量水準(mg/kg) 劑量濃度(mg/mL) 劑量體積(mL/kg) 給藥媒劑 給藥途徑
1 3 實例18 (前藥) 20 84.53 (前藥) 41.19 (母體，EFdA) 0.49 含1% P407/ 1% PEG 3350之PBS 皮下
2 3 20 84.53 (前藥) 41.19 (母體，EFdA) 0.49 肌肉內
PEG = 聚乙二醇；PBS = 磷酸鹽緩衝鹽水
在第1天，第1組中之每一動物以20 mg母體/kg之目標劑量水準且以0.49 mL/kg之劑量體積接受所製備測試物品之單次肩胛內皮下注射。第2組中之每一動物以20 mg母體/kg之目標劑量水準且以0.49 mL/kg之劑量體積接受所製備測試物品至大腿肌肉內之單次肌肉內注射。手動限制動物之給藥且不給其服鎮靜劑。剪除給藥部位之毛髮，且在給藥前用酒精擦拭。所有給藥均如研究方案中所詳述進行且安全完成。
在給藥之後且在研究結束前每天至少兩次，觀察動物及給藥部位之任何臨床相關異常。所有動物在每一觀察時間時皆表現正常，且未觀察到給藥部位反應。
如下方樣品採集表33中所詳述，自研究動物採集血液樣品。表 33
組/ 採集資訊 用於PK之全血
1A及2A (每組N=3) 給藥後0.5、1、3、5、7、24、48、72小時，及第8、11、15、22、25、29、32、36、39、43、46、50、53、57、60、64、67、71、74、78、81、85、88、92天
抗凝血劑 含有Na2 EDTA之NaF試管
體積/時間點 250 µL全血
自頸靜脈導管或在不存在導管時藉由頸靜脈之靜脈穿刺來收集用於PK之臨時血液樣品(組1A及2A)。將血液轉移至含有NaF/Na2 EDTA抗凝血劑之血液採集試管，藉由倒置而混合，且在處理之前維持在濕冰上。在5℃下以2200 × g離心血液樣品10分鐘以分離血漿。在分析前將所得血漿樣品轉移至呈96孔培養盤形式之個別聚丙烯試管且立即置放於乾冰上直至在標稱-80℃下儲存。
使用靈敏度達0.1 ng/mL之LC-MS/MS研究級分析(RGA-1)，藉由Testing Facility每隔1至2週分析PK血漿樣品以測定前藥及母體之濃度。在中期評述樣品分析資料之後，在第29天樣品採集之後停止前藥分析。樣品濃度資料呈現於表34及表35中，且平均濃度-時間分佈展示於圖25及圖26中。表 34 ：來自實例18大鼠SC PK研究之實例18及EFdA之血漿濃度
SC給予20 mg/kg當量EFdA
   實例18分析濃度 EFdA分析濃度
時間，天數 1號大鼠 2號大鼠 23號大鼠 平均值 1號大鼠 2號大鼠 3號大鼠 平均值
0.021 0.042 0.125 0.208 0.292 1 2 3 8 11 15 22 25 29 32 36 39 43 46 50 53 57 61 64 67 71 74 78 81 85 88 92 7.40 3.88 4.19 1.80 0.804 0.211 BQL BQL 0.158 BQL 0.101 BQL BQL BQL
Figure 02_image417
 BQL 0.103 0.157 0.155 0.127 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL    BQL BQL 0.143 0.200 0.150 BQL BQL BQL 0.156 BQL BQL BQL BQL BQL    7.40 1.99 1.50 0.72 0.36 0.21 BQL BQL 0.16 BQL 0.10 BQL BQL BQL    0.464 0.819 1.63 1.74 1.61 1.38 1.11 1.18 1.12 1.32 1.50 0.787 1.03 0.681 0.533 0.573 0.504 0.546 0.399 0.715 0.696 0.475 0.520 0.359 0.318 0.315 0.673 0.379 0.392 0.719 0.338 0.666 0.194 0.337 0.644 0.870 0.770 0.792 0.631 0.570 0.979 1.28 1.84 0.971 1.10 1.27 0.905 0.668 0.811 0.728 0.603 0.850 0.614 0.631 0.589 0.567 0.476 0.524 0.476 0.373 0.491 0.423 0.407 0.484 0.220 0.349 0.701 0.768 0.704 0.855 0.515 0.499 0.874 0.949 1.41 1.07 0.913 0.833 0.742 0.726 0.630 0.768 0.652 1.13 1.04 0.770 0.517 0.742 0.454 0.546 0.473 0.490 0.896 1.80 0.465 0.689 0.29 0.50 0.99 1.13 1.03 1.01 0.75 0.75 0.99 1.18 1.58 0.94 1.01 0.93 0.73 0.66 0.65 0.68 0.55 0.90 0.78 0.63 0.54 0.56 0.42 0.46 0.54 0.41 0.59 0.98 0.40 0.61
表 35 ：來自實例18大鼠IM PK研究之實例18及EFdA之血漿濃度
IM給予20 mg/kg當量EFdA
   實例18分析濃度 EFdA分析濃度
時間，天數 1號大鼠 2號大鼠 23號大鼠 平均值 1號大鼠 2號大鼠 3號大鼠 平均值
0.021 0.042 0.125 0.208 0.292 1 2 3 8 11 15 22 25 29 32 36 39 43 46 50 53 61 64 67 71 74 78 81 85 88 92 0.111 0.620 0.689 0.594 0.377 0.325 BQL BQL 0.133 0.130 0.130 BQL BQL BQL       15.9 11.5 1.45 3.26 8.80 0.276 BQL BQL 0.156 0.102 BQL BQL BQL BQL    0.233 0.408 0.314 0.340 0.239 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL    5.41 4.18 0.82 1.40 3.14 0.30 BQL BQL 0.14 0.12 0.13 BQL BQL BQL    0.279 0.734 1.37 1.55 1.41 1.28 1.15 1.33 1.45 1.58 1.35 1.59 1.23 0.976 0.789 0.688 0.869 0.869 0.875 1.10 0.690 0.571 0.524 0.648 0.468 0.435 0.486 0.563 0.434 0.419 0.734 0.405 0.779 1.67 2.05 1.75 1.22 1.21 1.12 1.22 0.864 1.24 0.974 0.934 1.01 0.608 0.588 0.690 0.919 0.595 0.868 0.756 0.903 0.457 0.457 0.597 0.400 0.410 0.444 0.704 0.465 0.628 0.299 1.01 1.62 2.09 1.46 1.41 1.35 1.12 1.30 1.48 1.28 1.11 1.45 1.27 0.920 0.857 0.863 0.865 0.825 1.25 0.724 0.923 0.785 1.04 1.03 0.704 0.841 0.622 0.622 0.586 1.02 0.33 0.84 1.55 1.90 1.54 1.30 1.24 1.19 1.32 1.31 1.29 1.22 1.20 1.09 0.77 0.71 0.81 0.88 0.77 1.07 0.72 0.80 0.59 0.72 0.70 0.51 0.58 0.54 0.59 0.49 0.79
實例 18 ( 化合物 ) 狗 PK 研究之方案 根據合成B來製備本文中所提及之實例18。自Testing Facility之非天然動物群體選擇六隻雄性米格魯犬(+1備用)。基於如藉由Testing Facility獸醫所判定的可接受之健康狀況將該等動物指派給研究。選擇六個動物且將其放進兩組中，每組三個動物。在給藥前後動物不需要禁食。
在第1天，第1組中之每一動物以於2% P404/2% PEG3350/PBS中之5 mg母體/kg (劑量濃度97.36 mg/mL前藥)之目標劑量水準且以0.1 mL/kg之劑量體積接受所製備測試物品之單次肩胛內皮下注射。第2組中之每一動物以於2% P404/2% PEG3350/PBS中之5 mg母體/kg (劑量濃度97.36 mg/mL前藥)之目標劑量水準且以0.1 mL/kg之劑量體積接受所製備測試物品於後腿(四頭肌)中之單次肌肉內注射。手動限制動物之給藥且不給其服鎮靜劑。剪除給藥部位之毛髮，且在給藥前用酒精擦拭。所有給藥均如研究方案中所詳述進行且安全完成。
在給藥之後且在研究結束前每天至少兩次，觀察動物及給藥部位之任何臨床相關異常。所有動物在每一觀察時間時皆表現正常，且未觀察到給藥部位反應。
如下方樣品採集表36中所詳述，自研究動物採集血液樣品。表 36
組/ 採集資訊 用於PK之全血
1 - 2 給藥後0.5、1、3、5、7、24、48、72小時，及第8、10、17、19、22、25、29、32、36、39、43、46、50、53、57、60、64、67、71、74、78、81、85、88、92天
抗凝血劑 含有Na2 EDTA之NaF試管
體積/時間點 500 μL全血
藉由頭靜脈之靜脈穿刺來採集血液樣品。對於PK，將血液轉移至含有NaF/Na2 EDTA抗凝血劑之血液採集試管，藉由倒置而混合，且在處理之前維持在濕冰上。在5℃下以2200 × g離心血液樣品10分鐘以分離血漿。在裝運用於分析前將所得血漿樣品轉移至呈96孔培養盤形式之個別聚丙烯試管且立即置放於乾冰上直至在標稱-20℃下儲存。
使用靈敏度達0.1 ng/mL之LC-MS/MS研究級分析(RGA-1)，藉由Testing Facility大約每隔兩週分析PK血漿樣品以測定實例18 (前藥)及母體之濃度。在中期評述樣品分析資料之後，在第57天樣品採集之後停止實例18 (前藥)分析。樣品濃度資料呈現於表37及表38中，且平均濃度-時間分佈展示於圖27及圖28中。表 37 ：來自實例18狗SC PK研究之實例18及EFdA之血漿濃度
SC給予20 mg/kg當量EFdA
時間(天數) 實例18分析濃度 (ng/mL) EFdA分析濃度 (ng/mL)
狗1001 狗1002 狗1003 平均值 狗1001 狗1002 狗1003 平均值
0.021 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL
0.042 BQL 0.176 BQL 0.176 BQL BQL BQL BQL
0125 0.205 2.00 0.461 0.889 0.110 0.638 0.174 0.307
0.208 0.673 1.94 1.33 1.31 0.204 1.11 0.628 0.647
0.292 1.11 2.11 1.74 1.65 0.446 1.44 1.22 1.04
1 4.19 3.62 5.59 4.47 1.80 2.17 2.90 2.29
2 1.14 1.18 1.06 1.13 1.54 1.38 1.86 1.59
3 0.906 0.931 0.747 0.861 1.70 1.56 2.04 1.77
8 0.281 0.215 0.600 0.365 1.93 1.72 2.11 1.92
10 0.111 0.171 0.264 0.182 1.79 1.46 2.04 1.76
17 BQL 0.106 BQL 0.106 0.916 0.942 1.37 1.08
19 BQL BQL BQL BQL 0.824 0.904 0.935 0.888
22 0.116 BQL BQL 0.116 0.869 0.699 1.40 0.989
25 BQL BQL BQL BQL 0.588 0.434 0.702 0.575
29 BQL BQL 0.101 0.101 0.555 0.556 0.747 0.619
32 BQL BQL 0.108 0.108 0.622 0.471 0.791 0.628
36 BQL BQL BQL BQL 0.533 0.440 0.738 0.570
39 BQL BQL BQL BQL 0.550 0.660 0.353 0.521
43 BQL BQL BQL BQL 0.433 0.372 0.582 0.462
46 BQL BQL BQL BQL 0.364 0.319 0.526 0.403
50 BQL BQL BQL BQL 0.251 0.251 0.295 0.266
53 BQL BQL BQL BQL 0.363 0.345 0.457 0.388
57 BQL BQL BQL BQL 0.265 0.244 0.249 0.253
60             0.265 0.246 0.283 0.265
64             0.187 0.222 0.280 0.230
67             0.189 0.229 0.260 0.226
71             0.203 0.185 0.240 0.209
74             0.259 0.277 0.422 0.319
78             0.229 0.235 0.350 0.271
81             0.238 0.164 0.324 0.242
85             0.194 0.214 0.250 0.219
88             0.146 0.123 0.190 0.153
92             0.152 0.170 0.124 0.149
BQL - 低於定量限度，＜ 0.100 ng/mL
表 38 ：來自實例18狗IM PK研究之實例18及EFdA之血漿濃度
IM給予20 mg/kg當量EFdA
時間(天數) 實例18血漿濃度 (ng/mL) EFdA血漿濃度 (ng/mL)
狗2001 狗2002 狗2003 平均值 狗2001 狗2002 狗2003 平均值
0.021 2.43 2.67 1.47 2.19 0.158 0.344 BQL 0.251
0.042 3.38 2.85 1.90 2.71 0.682 1.51 0.566 0.919
0125 10.5 7.99 4.36 7.62 3.47 3.92 2.30 3.23
0.208 9.34 7.61 7.51 8.15 3.79 4.17 3.61 3.86
0.292 8.41 7.29 4.96 6.89 3.07 3.81 3.41 3.43
1 2.45 2.69 2.03 2.39 2.56 3.67 2.57 2.93
2 1.04 1.21 1.19 1.15 1.92 2.98 2.02 2.31
3 1.09 0.877 0.818 0.928 1.92 2.18 2.23 2.11
8 0.204 0.419 0.201 0.275 2.10 2.16 2.20 2.15
10 0.129 0.198 0.150 0.159 1.46 1.88 2.05 1.80
17 0.110 0.172 0.116 0.133 1.25 1.51 1.17 1.31
19 0.109 BQL BQL 0.109 0.864 1.14 0.961 0.988
22 BQL 0.113 BQL BQL 0.997 1.25 1.27 1.17
25 BQL BQL BQL BQL 0.492 0.675 0.681 0.616
29 BQL BQL BQL BQL 0.734 0.679 0.927 0.780
32 BQL BQL BQL BQL 0.581 0.739 0.688 0.669
36 BQL BQL BQL BQL 0.643 0.575 0.702 0.640
39 BQL BQL BQL BQL 0.677 0.600 0.590 0.622
43 BQL BQL BQL BQL 0.441 0.465 0.506 0.471
46 BQL BQL BQL BQL 0.519 0.464 0.527 0.503
50 BQL BQL BQL BQL 0.229 0.244 0.284 0.252
53 BQL BQL BQL BQL 0.387 0.444 0.395 0.409
57 BQL BQL BQL BQL 0.218 0.244 0.244 0.235
60             0.290 0.262 0.360 0.304
64             0.272 0.215 0.219 0.235
67             0.308 0.244 0.277 0.276
71             0.171 0.246 0.217 0.211
74             0.372 0.273 0.419 0.355
78             0.364 0.285 0.269 0.306
81             0.239 0.214 0.335 0.263
85             0.239 0.201 0.302 0.247
88             0.182 0.165 0.210 0.186
92             0.111 0.137 0.132 0.127
BQL - 低於定量限度，＜ 0.100 ng/mL
實例 18 ( 化合物 ) 食蟹獼猴 PK 研究之方案 根據合成B來製備本文中所提及之實例18。自Testing Facility之非天然動物群體選擇六隻雄性食蟹獼猴(+1備用)。基於如藉由Testing Facility獸醫所判定的可接受之健康狀況將該等動物指派給研究。選擇六個動物且將其放進兩組中，每組三個動物。在給藥前後動物不需要禁食。
在第1天，第1組中之每一動物以於2% P404/2% PEG3350/PBS中之5 mg母體/kg (劑量濃度97.36 mg/mL前藥)之目標劑量水準且以0.1 mL/kg之劑量體積接受所製備測試物品之單次肩胛內皮下注射。第2組中之每一動物以於2% P404/2% PEG3350/PBS中之5 mg母體/kg (劑量濃度97.36 mg/mL前藥)之目標劑量水準且以0.1 mL/kg之劑量體積接受所製備測試物品於後腿(四頭肌)中之單次肌肉內注射。手動限制動物之給藥且不給其服鎮靜劑。剪除給藥部位之毛髮，且在給藥前用酒精擦拭。所有給藥均如研究方案中所詳述進行且安全完成。
在給藥之後且在研究結束前每天至少兩次，觀察動物及給藥部位之任何臨床相關異常。所有動物在每一觀察時間時皆表現正常，且未觀察到給藥部位反應。
如下方樣品採集表39中所詳述，自研究動物採集血液樣品。表 39 ：
組/ 採集資訊 用於PK之全血
1 - 2 給藥後0.5、1、3、5、7、24、48、72小時，及第8、10、17、19、22、25、29、32、36、39、43、46、50、53、57、60、64、67、71、74、78、81、85、88、92、106天
抗凝血劑 含有Na2 EDTA之NaF試管
體積/時間點 500 μL全血
藉由頭靜脈之靜脈穿刺來採集血液樣品。對於PK，將血液轉移至含有NaF/Na2 EDTA抗凝血劑之血液採集試管，藉由倒置而混合，且在處理之前維持在濕冰上。在5℃下以2200 × g離心血液樣品10分鐘以分離血漿。在裝運用於分析前將所得血漿樣品轉移至呈96孔培養盤形式之個別聚丙烯試管且立即置放於乾冰上直至在標稱-20℃下儲存。
使用靈敏度達0.1 ng/mL之LC-MS/MS研究級分析(RGA-1)，藉由Testing Facility大約每隔兩週分析PK血漿樣品以測定實例18 (前藥)及母體之濃度。在中期評述樣品分析資料之後，在第57天樣品採集之後停止實例18 (前藥)分析。生物分析報告及樣品濃度資料呈現於表40及表41中，且平均濃度-時間分佈展示於圖29及圖30中。表 40 ：來自實例18猴SC PK研究之實例18及EFdA之血漿濃度
SC給予20 mg/kg當量EFdA
   實例18血漿濃度 (ng/mL) EFdA血漿濃度 (ng/mL)
時間(天數) 猴1001 猴1002 猴1002 平均值 猴1001 猴1002 猴1003 平均值
0.021 0.042 0.125 0.208 0.292 1 2 3 8 10 17 19 22 25 29 32 36 39 43 46 50 53 57 60 64 67 71 74 78 81 85 88 92 106 120 49.4 70.3 149 92.8 146 36.5 0.734 0.694 BQL 0.146 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL    0.337 1.63 5.59 7.99 6.67 1.60 0.230 0.228 0.102 0.111 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL    0.133 0.179 2.29 1.91 2.38 0.641 0.579 0.396 0.131 0.146 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL    0.235 0.905 3.940 4.950 4.525 1.121 0.405 0.312 0.117 129 BQL    BQL 0.126 0.492 0.767 1.13 2.27 1.56 1.62 1.79 1.64 1.84 2.57 2.71 2.16 1.66 1.94 1.82 1.56 1.36 1.21 1.36 0.895 1.18 1.12 1.02 0.845 1.02 1.32 1.16 1.39 1.16 0.957 0.803 0.713 0.564 BQL BQL 0.241 0.721 0.738 1.06 1.12 1.27 1.37 1.28 1.35 1.40 1.59 1.47 1.20 1.23 1.05 1.00 0.929 0.935 0.802 0.741 0.639 0.703 0.721 0.670 0.569 0.876 0.899 0.795 0.490 0.527 0.608 0.692 0.430 BQL BQL 0.561 0.894 0.970 1.49 1.85 1.56 1.45 1.57 1.51 1.70 1.68 1.92 1.66 1.67 1.50 1.49 1.52 1.22 1.08 0.908 0.693 0.739 0.847 0.921 0.682 1.08 1.01 0.744 0.744 0.484 0.527 0.696 0.538 BQL 0.126 0.431 0.794 0.946 1.607 1.510 1.483 1.537 1.497 1.567 1.890 1.993 1.850 1.507 1.613 1.457 1.350 1.270 1.122 1.081 0.848 0.837 0.854 0.863 0.812 0.757 1.092 1.023 0.976 0.798 0.656 0.646 0.700 0.511
BQL - 低於定量限度，＜ 0.100 ng/mL
表 41 ：來自實例18猴IM PK研究之實例18及EFdA之血漿濃度
IM給予20 mg/kg當量EFdA
   實例18血漿濃度 (ng/mL) EFdA血漿濃度 (ng/mL)
時間(天數) 猴2001 猴2002 猴2003 平均值 猴2001 猴2002 猴2003 平均值
0.021 0.042 0.125 0.208 0.292 1 2 3 8 10 17 19 22 25 29 32 36 39 43 46 50 53 57 60 64 67 71 74 78 81 85 88 92 106 120 21.8 29.2 53.7 51.3 30.1 6.89 0.652 0.379 0.203 0.156 0.135 0.119 0.146 BQL 0.155 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL    40.2 82.6 363 692 821 110 0.674 0.533 0.248 0.251 0.160 0.149 0.114 0.125 0.135 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL    1.93 0.790 3.31 5.27 6.42 2.08 0.387 0.630 0.171 0.190 0.154 0.129 0.113 0.151 BQL BQL BQL BQL BQL 0.105 BQL BQL BQL    11.865 14.995 28.505 28.285 18.260 4.485 0.520 0.505 0.187 0.173 0.145 0.124 0.130 0.151    0.135 0.843 1.59 3.57 2.44 4.24 3.35 2.86 4.03 2.99 4.10 2.72 2.21 2.18 4.39 3.13 1.56 1.92 1.27 1.29 1.16 1.42 1.20 1.91 1.24 1.23 1.84 1.32 1.12 1.21 0.835 1.02 0.699 0.855 0.643 BQL 0.317 1.15 1.66 2.44 4.15 2.93 2.77 3.34 3.02 2.28 2.04 1.99 1.85 2.90 1.61 1.55 1.51 1.29 1.19 1.16 1.77 0.791 1.95 0.974 1.36 0.712 1.15 1.09 1.18 1.01 0.750 0.582 0.828 0.595 BQL 0.258 0.745 1.26 1.79 5.01 2.42 2.24 2.31 2.50 2.90 2.30 2.53 3.70 1.87 1.80 1.65 1.41 1.57 1.36 1.24 1.40 1.05 1.14 0.984 0.817 0.861 1.28 1.10 1.02 0.890 0.626 0.724 0.816 0.589 0.135 0.473 1.162 2.163 2.223 4.467 2.900 2.623 3.227 2.837 3.093 2.353 2.243 2.577 3.053 2.180 1.587 1.613 1.377 1.280 1.187 1.530 1.014 1.667 1.066 1.136 1.138 1.250 1.103 1.137 0.912 0.799 0.668 0.833 0.609
BQL - 低於定量限度，＜ 0.100 ng/mL
如上文藥物動力學結果所展示，在大鼠中，20 mg/kg EFdA之IM及SC投與顯示EFdA之暴露之可偵測持續時間持續少於8天，此可能反映化合物由於其高溶解度及高滲透率而引起之快速吸收。因此，實行一方法，該方法涉及設計EFdA之新穎親脂性前藥作為調節EFdA之物理化學性質之手段，作為用於改良其適用作長效可注射抗病毒劑之適合性的策略。大鼠、狗及猴IM及SC PK資料顯示，藉由若乾親脂性前藥達成EFdA在延長時間內之持續暴露表明親脂性前藥在HIV療法中作為EFdA之長效IM或SC投與前藥之潛在效用。
觀測到之特定藥理學反應可根據且視所選特定活性化合物或是否存在醫藥載劑以及所用之調配物類型及投藥模式而變化，且結果之該等預期變化或差異根據本發明之實踐涵蓋在內。
圖 1A 說明EFdA的自t = 0至t = 48 h之IC50 曲線移位。圖 1B 說明本發明之實例18的自t = 0至t = 48 h之IC50 曲線移位。圖 2 說明在Wistar Han大鼠中以20 mg/kg經皮下給藥之後EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 3 說明在Wistar Han大鼠中以20 mg/kg經肌肉內給藥之後EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 4 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例11之後實例11及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 5 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例17之後實例17及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 6 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例18之後實例18、EFdA及Met1的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 7 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例31之後實例31、EFdA及Met1的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 8 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例32之後實例32、EFdA、Met1及Met2的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 9 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例37之後實例37、EFdA、Met1及Met2的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 10 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例38之後實例38、EFdA、Met1及Met2的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 11 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例39之後實例39、EFdA、Met1及Met2的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 12 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例40之後實例40及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N=3)圖 13 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例42之後實例42、EFdA、Met1及Met2的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 14 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例45之後實例45、EFdA、Met1及Met2的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 15 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例48之後實例48及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 16 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例50之後實例50及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 17 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例58之後實例58及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 18 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例59之後實例59及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 19 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例61之後實例61及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N=3)圖 20 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg單次IM注射實例62之後實例62及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 21 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例63之後實例63及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 22 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例64之後實例64及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 23 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例65之後實例65及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 24 說明在雄性Wistar Han大鼠中以20 mg/kg當量EFdA單次IM注射實例66之後實例66及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 25 說明在Wistar Han大鼠中以每千克20 mg當量EFdA經皮下給予實例18之後實例18及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 26 說明在Wistar Han大鼠中以每千克20 mg當量EFdA經肌肉內給予實例18之後實例18及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 27 說明在米格魯犬(Beagle Dog)中以每千克5 mg當量EFdA經皮下給予實例18之後實例18及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N=3)圖 28 說明在米格魯犬中以每千克5 mg當量EFdA經肌肉內給予實例18之後實例18及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 29 說明在食蟹獼猴中以每千克5 mg當量EFdA經皮下給予實例18之後實例18及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)圖 30 說明在食蟹獼猴中以每千克5 mg當量EFdA經肌肉內給予實例18之後實例18及EFdA的平均血漿濃度-時間分佈(每時間點N = 3)
Figure 109107136-A0101-11-0001-1

Claims (28)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中該化合物具有式(I)：
    Figure 03_image001
    其中： R1 為：
    Figure 03_image419
    其中： X選自由NH2 、F及Cl組成之群； R5 選自由H及(C1 -C14 )烷基組成之群； R6 選自由H及-(C=O)-(C1 -C14 )烷基組成之群； R2 選自由以下組成之群：(C1 -C24 )烷基；(CH2 )n1 -O-(CH2 CH2 O)n2 -(C1 -C14 烷基)，其中n1及n2為獨立地選自1至4之整數；-R7 -NH-(C=O)-R8 ，其中R7 可為(C1 -C14 )烷基且R8 可獨立地選自H及(C1 -C14 )烷基；-R9 -(C6 -C14 )芳基，其中R9 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-R10 -(C3 -C14 )環烷基，其中R10 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-(C1 -C20 )伸烷基-(C=O)-O-R11 ，其中R11 可選自H及(C1 -C20 )烷基；及
    Figure 03_image421
    且； R3 選自由以下組成之群：H；-(C=O)-(C1 -C24 )烷基；-(C=O)-O-(C1 -C24 )烷基；及C3 -C14 環烷基，或 R2 及R3 結合在一起以形成C3 至C28 環狀結構；且 其限制條件為當R2 為(C1 -C14 烷基)時，R3 、R5 及R6 中之至少一者不為H。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中X為F，且R5 及R6 各自為H。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中X為F，R5 為H，且R6 為-(C=O)-(C1 -C14 )烷基。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中R3 為H。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中R3 為-(C=O)-(C1 -C20 )烷基。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中R2 為C6 芳基。
  7. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中R2 為C6 環烷基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中R3 為H，X為F，R5 為H，R6 為H，且R2 為(CH2 )n1 -O-(CH2 CH2 O)n2 -(C1 -C14 烷基)。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中R3 為H，X為F，R5 為H，R6 為H，且R2 為-R7 -NH-(C=O)-R8 。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中R3 為H，X為F，R5 為H，R6 為H，且R2 為-(C1 -C20 )伸烷基-(C=O)-O-R11 。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中R3 為-(C=O)-(C1 -C24 )烷基，X為F，R5 為H，R6 為H，且R2 為-(C1 -C24 )烷基。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中R3 為-(C=O)-O-(C1 -C24 )烷基，X為F，R5 為H，R6 為H，且R2 為-(C1 -C24 )烷基。
  13. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中該化合物係選自由以下組成之群： 母體結構 化學名稱
    Figure 03_image423
     環己烷甲酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image425
     苯甲酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image427
     2-苯乙酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image429
     (1rs,4rs)-4-第三丁基環己烷-1-甲酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image431
     (1rs,4sr)-4-戊基環己烷-1-甲酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image433
     2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image435
     2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image437
     2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image439
     10-{[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲氧基}-10-側氧基癸酸
    Figure 03_image441
     14-{[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲氧基}-14-側氧基十四烷酸
    Figure 03_image443
     20-{[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲氧基}-20-側氧基二十烷酸
    Figure 03_image445
     戊二酸1-[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯5-[1,3-雙(庚醯氧基)丙-2-基酯]
    Figure 03_image447
     戊二酸1-[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯5-[1,3-雙(十四烷醯氧基)丙-2-基酯]
    Figure 03_image449
     戊二酸1-[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯5-十四烷基酯
    Figure 03_image451
     癸酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-[(乙氧基羰基)氧基]-2-乙炔基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image453
     庚酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(庚醯氧基)氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image455
     十四烷酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(十四烷醯氧基)氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image457
     癸酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(癸醯氧基)-2-乙炔基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image459
     十三烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-[(戊醯氧基)甲基]氧雜環戊烷-3-基酯
    Figure 03_image461
     庚酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-[(戊醯氧基)甲基]氧雜環戊烷-3-基酯
    Figure 03_image463
     十一烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-[(戊醯氧基)甲基]氧雜環戊烷-3-基酯
    Figure 03_image465
     壬酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-[(戊醯氧基)甲基]氧雜環戊烷-3-基酯
    Figure 03_image467
     戊酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(戊醯氧基)氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image469
     戊酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(丙醯氧基)氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image471
     戊酸[(2R,3S,5R)-5-(6-丁醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image473
     戊酸[(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image475
     戊酸[(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image477
     戊酸[(2R,3S,5R)-5-(6-十二烷醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image479
     十二烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-{[(2-丙基戊醯基)氧基]甲基}氧雜環戊烷-3-基酯
    Figure 03_image481
     2-丙基戊酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(丁醯氧基)-2-乙炔基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image483
     癸酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(丁醯氧基)-2-乙炔基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image485
     苯甲酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(庚醯氧基)氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image487
     (2R,3aS,20aR)-2-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-20a-乙炔基-十八氫-2H-呋喃并[3,2-b]1,5-二氧雜環十九烷-5,18-二酮
    Figure 03_image489
     2-庚醯胺基乙酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image491
     2-十四烷醯胺基乙酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image493
     (2S)-2-庚醯胺基丙酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image495
     十四烷酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(丁醯氧基)-2-乙炔基氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image497
     十四烷酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-{[(己氧基)羰基]氧基}氧雜環戊烷-2-基]甲酯
    Figure 03_image499
     庚酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-{[(2-丙基戊醯基)氧基]甲基}氧雜環戊烷-3-基酯
    Figure 03_image501
     十四烷醯基-L-丙胺酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image503
     庚酸(2R,3S,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯
    Figure 03_image505
     庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-癸醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image507
     庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(((己氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image509
     癸酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(((己氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image511
     苯甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image513
     苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-癸醯胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image515
     庚酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image517
     癸酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image519
     2-丙基戊酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image521
     3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image523
     十四烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((庚醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
    Figure 03_image525
     庚酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(((十三烷氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image527
     硬脂酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((丙醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
    Figure 03_image529
     2-丙基戊酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-庚醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image531
     丙酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-十四烷醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image533
     十四烷酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-((乙氧基羰基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image535
     丁二酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(1,3-雙(異丁醯氧基)丙-2-基酯)
    Figure 03_image537
     十二烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((十二烷醯氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯
    Figure 03_image539
     棕櫚酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((棕櫚醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
    Figure 03_image541
     二十烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((二十烷醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
    Figure 03_image543
     十一烷酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((十一烷醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
    Figure 03_image545
     (2R,3aS,26aR)-2-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-26a-乙炔基二十二氫-2H-呋喃并[3,2-b][1,5]二氧雜環二十五烷-5,24-二酮
    Figure 03_image547
     己酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((己醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
    Figure 03_image549
     壬酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((壬醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
    Figure 03_image551
     辛酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((辛醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
    Figure 03_image553
     3-(2,4-二甲基-6-(特戊醯氧基)苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
    Figure 03_image555
     癸酸2-(4-(((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯
    Figure 03_image557
     丁二酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(1,3-雙(庚醯氧基)丙-2-基酯)
    。
  14. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體，其中該化合物具有式(Ia)：
    Figure 03_image559
    其中： R1 為：
    Figure 03_image561
    其中： X選自由NH2 、F及Cl組成之群； R5 選自由H及(C1 -C14 )烷基組成之群； R6 選自由H及-(C=O)-(C1 -C14 )烷基組成之群； R2 選自由以下組成之群：(C1 -C24 )烷基；C3 -C14 環烷基；(CH2 )n1 -O-(CH2 CH2 O)n2 -(C1 -C14 烷基)，其中n1及n2為獨立地選自1至4之整數；-R7 -NH-(C=O)-R8 ，其中R7 可為(C1 -C14 )烷基且R8 可獨立地選自H及(C1 -C14 )烷基；-R9 -(C6 -C14 )芳基，其中R9 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-R10 -(C3 -C14 )環烷基，其中R10 為鍵或(C1 -C6 )烷基；-(C1 -C20 )伸烷基-(C=O)-O-R11 ，其中R11 可選自H及(C1 -C20 )烷基；及
    Figure 03_image563
    且； R3 選自由以下組成之群：H；-(C=O)-(C1 -C24 )烷基；-(C=O)-O-(C1 -C24 )烷基；及C3 -C14 環烷基；或 R2 及R3 結合在一起以形成C3 至C28 環狀結構；且 其限制條件為當R2 為(C1 -C18 烷基)時，R3 、R5 及R6 中之至少一者不為H。
  15. 一種下式化合物：
    Figure 03_image565
    或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體。
  16. 一種下式化合物：
    Figure 03_image567
    或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體。
  17. 一種下式化合物：
    Figure 03_image569
    或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體。
  18. 一種下式化合物：
    Figure 03_image571
    。
  19. 一種下式化合物：
    Figure 03_image573
    。
  20. 一種下式化合物：
    Figure 03_image575
    。
  21. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體的結晶形式。
  22. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體的非晶形式。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體、如請求項21之結晶形式或如請求項22之非晶形式以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  24. 如請求項23之組合物，其中該組合物以非經腸形式存在。
  25. 如請求項23之組合物，其中該組合物呈錠劑形式。
  26. 如請求項23之組合物，其中該組合物經調配為長效非經腸注射劑。
  27. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體鹽、如請求項21之結晶形式或如請求項22之非晶形式的用途，其係用以製造用於治療HIV感染之藥劑。
  28. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、外消旋體、立體異構體或互變異構體、如請求項21之結晶形式或如請求項22之非晶形式的用途，其係用以製造用於預防HIV感染之藥劑。
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