CZ293008B6 - Způsob krystalizace soli kyseliny maleinové s N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinem - Google Patents
Způsob krystalizace soli kyseliny maleinové s N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293008B6 CZ293008B6 CZ20001004A CZ20001004A CZ293008B6 CZ 293008 B6 CZ293008 B6 CZ 293008B6 CZ 20001004 A CZ20001004 A CZ 20001004A CZ 20001004 A CZ20001004 A CZ 20001004A CZ 293008 B6 CZ293008 B6 CZ 293008B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- phenylpropyl
- ethoxycarbonyl
- salt
- proline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 39
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 34
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 abstract description 56
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 43
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 abstract description 17
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 41
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 10
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- OQZAQBGJENJMHT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 OQZAQBGJENJMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ZEBSLBFIKJAJFE-UHFFFAOYSA-M tetrabenzylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C=1C=CC=CC=1C[N+](CC=1C=CC=CC=1)(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZEBSLBFIKJAJFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVOPCCBEQRRLOJ-UHFFFAOYSA-M tetrapentylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCC[N+](CCCCC)(CCCCC)CCCCC JVOPCCBEQRRLOJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPSKDVINWQNWFE-UHFFFAOYSA-M tetrapropylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCC[N+](CCC)(CCC)CCC LPSKDVINWQNWFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob jednoduché a snadné krystalizace soli kyseliny maleinové s N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinem (enalapril) o vysoké kvalitě z vodného roztoku, který zahrnuje smíchání vodného roztoku o pH alespoň 4 obsahujícího N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin, maleinovou kyselinu a bázi s dostatečným množstvím kyseliny pro konverzi veškeré báze na neutrální sůl.ŕ
Description
Oblast techniky
Předmětný vynález se vztahuje ke způsobu ekonomicky výhodné krystalizace soli kyseliny maleinové sN-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinem (zde také nazýván jako „enalapril“) vzorce I
(I) v komerčním měřítku, ve vysoké kvalitě a ve vysokém výtěžku takto čištěné soli kyseliny maleinové. Maleátová sůl N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu (enalapril maleát) je sloučenina velice užitečná jako antihypertenzivní činidlo.
Dosavadní stav techniky
Způsob krystalizace farmaceuticky akceptovatelné soli enalaprilu vzorce I, zejména soli s kyselinou maleinovou, tedy enalapril maleátu, je například uveden v patentu US 4 442 030, US 4 374 829 a US 5 359 086. Krystalizace je zde prováděna z organických rozpouštědel jako je acetonitril. Předpokládá se však, že stopy organického rozpouštědla jsou nevyhnutelně zavedeny do finálního produktu, což s sebou přináší nežádoucí vlastnosti enalapril maleátu po požití člověkem. Z tohoto hlediska by použití vody jako rozpouštědla vedlo k příznivým výsledkům.
Jako proces pro získání enalapril maleátu z vodného prostředí ve formě krystalů uvádí například Joumal of Organic Chemistry Vol. 53, 836-844 (1988) postup, kde je enalapril maleát s malým obsahem maleátové soli N-(l(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu, který je optickým izomerem s odlišnou konfigurací uhlíkového atomu, ke kterému se váže ethoxykarbonylová skupina, získán rekrystalizací enalapril maleátu z vody. Není zde však uveden žádný detailní postup, výtěžek, čisticí účinek apod.
US patent č. 4 374 829 uvádí také proces pro získání soli enalaprilu konverzí enalaprilu na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve vodě následovanou operací jako je vypařování vody kryosušení. tento proces však vyžaduje dlouhý čas pro jeho realizaci a proto vznikají problémy jako je ztráta času, snížení produktivity, značná ztráta energie a komplikovaný provoz, takže proces obsahuje mnoho problémů, které musí být při výrobě v komerčním měřítku vyřešeny.
Bylo proto potřebné najít způsob ekonomicky výhodné krystalizace enalapril maleátu přímo z vodného roztoku, s vysokou kvalitou produktu a ve vysokém výtěžku.
Maleátová sůl enalaprilu může být obecně připravena smícháním enalaprilu a maleinové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, přednostně ve vodné kapalině, za vzniku enalapril maleátu a jeho krystalizací po vzniku suspenze o vysoké koncentraci, získané koncentrováním, kryosušením apod. Při přípravě krystalů přímo z výše uvedené vodné kapaliny, bez použití speciálního postupu, je obtížné z hlediska rozpustnosti dosáhnout velkého podílu krystalizace. Zvláště při čištění rekrystalizační metodou, kdy je enalapril maleát rozpuštěn ve vodné kapalině a potom rekrys-1 CZ 293008 B6 talizován, je zejména obtížné zvýšit podíl krystalizace v důsledku rozpouštěcích vlastností enalapril maleátu. Pro zvýšení množství krystalů vyloučených při krystalizační metodě je požadován velký rozdíl v rozpustnosti při přípravě roztoku a při krystalizaci. Například při krystalizaci ochlazováním není dosaženo velkého podílu krystalizace, protože změna rozpustnosti enalapril 5 maleátu založená na rozdílu teplot je relativně malá. Je proto nezbytné kombinovat tuto metodu s koncentrační krystalizaci. Takto lze snížit množství matečného roztoku a zvýšit množství vyloučených krystalů. Tento proces však vyžaduje dlouhou dobu a není proto výhodný z důvodu časové ztráty, snížení produktivity, ztráty velkého množství energie a komplikovaného provozu. Protože je rozpustnost enalapril maleátu obecně nízká dokonce při vysokých teplotách, objem 10 roztoku relativně narůstá. To pak vede k nevýhodnému zvětšování zařízení pro rozpouštěcí operaci, ke snížení produktivity a zvýšení množství odpadní vody. Aplikace tohoto postupu I v komerčním měřítku vyžaduje proto další zlepšení. Také zvýšení termální hystereze při rozpouštění a koncentrování je nevýhodné, protože vede k vážným problémům jako je zvýšení produkce nečistot. Není žádný efektivní způsob řešení těchto problémů.
V případě vzniku enalapril maleátu v rozpouštědle z enalaprilu a maleinové kyseliny s následnou krystalizaci maleátu, dochází k tvorbě diketopiperazinu jako vedlejšího produktu a kontaminaci karboxyderivátem.
Cílem předmětného vynálezu je proto poskytnout jednoduchý a ekonomicky výhodný proces vhodný pro průmyslovou výrobu, při kterém je získáván enalapril maleát o vysoké kvalitě a ve vysokém výtěžku rozpouštěním enalapril maleátu ve vodné kapalině při vysokých koncentracích a krystalizaci maleátu přímo ze vznikajícího roztoku.
Dalším cílem předmětného vynálezu je poskytnout způsob získání enalapril maleátu o vysoké kvalitě ve vysokém výtěžku a s vysokou účinností vzhledem k enalaprilu a maleinové kyselině.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob krystalizace soli kyseliny maleinové sN-(l(S)-ethoxykarbonyl3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinem vzorce I
(I), jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje smíchání vodného roztoku o pH ne nižším než 4 obsahujícího N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin vzorce I, maleinovou kyselinu a bázi s dostatečným množstvím kyseliny pro konverzi v podstatě veškeré báze na neutrální sůl.
Bylo zjištěno, že (i) jako způsob získání roztoku enalapril maleátu rozpuštěného ve vodné kapalině ve vysoké koncentraci je účinné rozpustit maleát při pH ne nižším než 4 s použitím báze, (ii) velkého rozdílu v rozpustnosti enalapril maleátu je dosaženo smícháním vodné kapaliny spH4 nebo vyšším získané v bodě (i), kde je enalapril maleát rozpuštěn ve vysoké koncentraci, s kyselinou pro snížení pH, přednostně se snížením pH na hodnotu 2 až 3,
-2CZ 293008 B6 (iii) důsledkem toho je, že enalapril maleát o vysoké kvalitě může být ekonomicky krystalizován jednoduchým způsobem ve vysokém výtěžku pouze snížením pH vodné kapaliny získané v bodě (i) bez aplikace dalšího postupu za současného přispění vysolovacího efektu založeného na neutrální soli (zejména anorganické soli) produkované kyselinou ke zvýšení množství vyloučených krystalů, a (iv) použitím procesu uvedeného výše je získán enalapril maleát s nízkým obsahem nečistot jako je N-(l(S)-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (zde nezývaný také „karboxyderivát vzorce III“) se strukturou vzorce III:
při potlačení vzniku vedlejších produktů jako je diketopiperazinový derivát vzorce II
CO2Et CH3
Předmětný vynález tak poskytuje způsob krystalizace maleátové soli N-(l(S)-ethoxykarbonyl3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu vzorce I
co2h (i), která zahrnuje smíchání vodné kapaliny spH ne nižším než 4 obsahující N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenyIpropyl)-L-alanyl-L-prolin, maleinovou kyselinu a bázi s dostatečným množstvím kyseliny pro konverzi veškeré uvedené báze na neutrální sůl.
Báze se přemění na neutrální sůl smícháním vodné kapaliny s kyselinou, čímž se sníží rozpustnost a dojde ke krystalizaci sloučeniny vzorce I jako její maleátové soli z vodné kapaliny. Produkovaná neutrální sůl přispívá dále ke krystalizaci maleátové soli vysolovacím efektem. Procesem podle předmětného vynálezu může být získána maleátová sůl N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanylL-prolinu s nízkým obsahem N-(l(S)-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alanyl-Lprolinu vzorce ΠΙ
-3CZ 293008 B6
(Μ) při potlačení tvorby vedlejšího produktu - diketopiperazinového derivátu vzorce II
CO2Et CH3
Vodná kapalina spH alespoň 4 obsahující enalapril, maleinovou kyselinu a bázi může být získána, například, rozpuštěním enalapril maleátu ve vodné kapalině při pH ne nižším než 4. Alternativně může být také získána rozpuštěním enalaprilu a maleinové kyseliny ve vodné kapalině. V případě rozpuštění enalaprilu ve vodě je pH vzniklého roztoku 2 až 3, proto je pH vodné kapaliny obvykle nastaveno na pH ne nižší než 4 pomocí báze.
Enalapril a jeho maleátová sůl mohou být připraveny například procesem popsaným v japonské patentové přihlášce Kokai č. 62-48646, patent US 4 374 829 a WO 99/05164.
Báze použitá pro rozpuštění enalapril maleátu ve vodné kapalině při pH ne nižším než 4 není zvláště omezena a může být vybrána z organických a organických bází. Příkladem mohou být například anorganické báze jako jsou hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a organické báze jako jsou kvartémí amoniové hydroxidy. Reprezentativními příklady těchto bází jsou například hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, uhličitany kovů alkalických zemin jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin jako je hydroxid hořečnatý nebo hydroxid vápenatý, kvartémí amoniové hydroxidy jako je tetramethylamoniumhydroxid, tetraethylamoniumhydroxid, tetrapropylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, tetraamylamoniumhydroxid, tetrahexylamoniumhydroxid nebo tetrabenzylamoniumhydroxid apod. Mohou být použity také jiné báze.
Je výhodné používat báze, které nejsou drahé, snadno se s nimi manipuluje, se snadným zpracováním odpadních vod a které mají navíc vysoký vysolovací efekt založený na neutrální soli vzniklé po smíchání s kyselinou. Preferovány jsou například anorganické báze, zvláště hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný a hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný. Z těchto bází jsou více preferovány hydroxidy alkalických kovů, zvláště pak hydroxid sodný a hydroxid draselný. Z hlediska proveditelnosti apod. jsou přednostně anorganické báze ve formě vodného roztoku. Je například výhodné používat vodné roztoky hydroxidů alkalických kovů s koncentrací od 2 do 20 N, přednostně 5 až 20 N. Báze mohou být použity samostatně nebo ve směsi těchto bází.
-4CZ 293008 B6
Báze je použita v množství dostatečném pro nastavení pH vodné kapaliny obsahující enalapril a maleinovou kyselinu na hodnotu 4 nebo více, například v množství nezbytném pro rozpuštění enalapril maleátu ve vodné kapalině při pH ne nižším než 4. Obecně se množství použité báze rovná nebo je vyšší než molámí ekvivalenty (ekvivalent kyselina - báze) použité kyseliny maleinové. Při provedení, kdy je rozpuštěn enalapril maleát, je množství stejné nebo vyšší než molámí ekvivalenty maleátu. Použití báze v množství nezbytném pro maximalizaci vysolovacího efektu, založeném na neutrální soli vznikající v následném kroku při smíchání s kyselinou, může být výhodně využito ke zvýšení množství vyloučených krystalů.
Z tohoto hlediska není pH vodné kapaliny při rozpuštění přednostněji nižší než 5, ačkoli proces může být dobře realizován není-li pH nižší než 4. Je-li pH vodné kapaliny ve výše uvedeném rozmezí, je možné rozpouštět enalapril maleát ve vysoké koncentraci. Při rozpuštění není vhodné f zvyšovat pH na vyšší hodnotu než je nezbytné, protože to vede k tvorbě karboxyderivátu vzorce III jako vedlejšího produktu hydrolýzou ethoxykarbonylové skupiny. Obecně je proto preferována hodnota pH vodné kapaliny při rozpouštění nejvýše 10, přednostně nejvýše 8 a zejména nejvýše 7.
Vodná kapalina je v podstatě voda, ale může to být směs vody a organického rozpouštědla v rozsahu, kdy nedochází k žádným nežádoucím vlivům.
Koncentrace enalaprilu ve vodné kapalině nemůže být obecně specifikována, protože se liší v závislosti na procesní teplotě, druhu a množství použité báze, složení vodné kapaliny, druhu a koncentraci koexistující anorganické soli. Koncentrace může být volně zvolena v rozsahu schopném tvorby homogenního roztoku. Pro zvětšení množství vyloučených krystalů v následném krystalizačním kroku je preferováno připravit roztok s co nejvyšší koncentrací. Roztok může být použit například při koncentraci nasycení za daných provozních podmínek (pH a teplota), v blízkosti koncentrace nasycení nebo v přesyceném stavu. Prakticky může být proces uskutečněn při koncentraci alespoň 10 %, přednostně alespoň 20 % a přednostněji alespoň 30 %.
Koncentrace maleinové kyseliny je v rozsahu, kdy nedochází k žádným problémům při praktickém provádění. Kyselina maleinová může být použita v takovém množství, které je schopno konvertovat nejméně všechen enalapril na jeho maleátovou sůl, tj. v množství ekvimolámím nebo větším než množství enalaprilu. Při provedení, kdy je enalapril maleát rozpuštěn ve vodné kapalině, maleinová kyselina je přítomna v množství ekvimolámím k množství enalaprilu.
Teplota pro přípravu vodné kapaliny s pH alespoň 4 obsahující enalapril, maleinovou kyselinu a bázi není zvláště omezena, protože při postupu podle předmětného vynálezu není zvláště vyžadována vysoká teplota pro získání roztoku s vysokou koncentrací a rozpuštění může být dosaženo ve vysokých koncentracích dokonce při relativně nízké teplotě. Prakticky může být celý proces proveden obvykle při teplotě ne vyšší než 70 °C, přednostně ne vyšší než 60 °C, přednostněji ne vyšší než 50 °C a při teplotě, kdy rozpouštědlo nemrzne. Proces může být zejména výhodně realizován při teplotě přibližně 20 až 40 °C. Stejná teplota jako je uvedena výše je také aplikovatelná na provedení, kde je roztok připraven rozpuštěním enalapril maleátu.
Enalapril maleát může být krystalizován s vysokým výtěžkem smícháním vodné kapaliny s pH alespoň 4 obsahující maleinovou kyselinu a bázi ve vysoké koncentraci s kyselinou pro snížení | pH.
Kyselina je použita v množství schopném konvertovat všechnu bázi ve vodné kapalině na neutrální sůl. Tímto množstvím kyseliny je veškerý enalapril převeden na maleátovou sůl a pH vodného roztoku se blíží pH samotného enalapril maleátu. Toto pH je obecně od 2 do 3 a maximalizuje množství vyloučených krystalů, Použití kyseliny v množství větším než je uvedeno výše není vždy upřednostňováno, protože vykrystalizovaný maleát je konvertován použitou kyselinou na sůl a opět se rozpouští, což vede ke snížení množství krystalů. Použití kyseliny v množství menším než je výše uvedeno není vždy upřednostňováno, protože v mnoha případech nekrysta-5CZ 293008 B6 lizuje enalapril jako maleátová sůl a zůstává ve vodné kapalině a tak dochází ke snížení množství vyloučených krystalů.
Použitá kyselina není zvláště omezena. Z hlediska praktického použití jsou však upřednostňová5 ny silné kyseliny. Je zvláště výhodné používat kombinaci báze s kyselinou, která může zvyšovat vysolovací efekt neutrální soli tvořené s použitou bází. Z tohoto hlediska jsou preferovány minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo fosforečná. Také z hlediska ekonomicky a snadnosti zpracování odpadní vody je více preferována kyselina chlorovodíková a sírová, přičemž kyselina chlorovodíková je nejvíce preferována. Maleinová kyselina může být 10 vhodně použita pro tento účel. Kyseliny mohou být použity samostatně nebo ve směsi. Kyseliny také mohou být použity v čisté formě a nebo mohou být zředěny vodnou kapalinou pro použití ve formě roztoku.
Preferovanou kombinací báze a kyseliny je kombinace hydroxidu sodného a kyseliny chlorovo15 dikové a kombinace hydroxidu draselného a kyseliny chlorovodíkové.
Procesní teplota pro krystalizaci enalapril maleátu smícháním výše uvedené vodné kapaliny s kyselinou není obecně specifikována, protože se mění v závislosti na složení vodné kapaliny, postupu procesu apod. Prakticky je krystalizace uskutečněna při teplotě nižší než je teplota varu 20 vodné kapaliny a nad teplotou tuhnutí. Ačkoli není nezbytné zvýšit teplotu na vyšší hodnotu, krystalizace při vyšší teplotě poskytuje krystaly se žádnými vlastnostmi, jako je vynikající filtrovatelnost, sušicí vlastnosti a vynikající odstranitelnost nečistot. Z tohoto hlediska je procesní teplota přednostně od 40 do 70 °C a přednostněji v blízkosti 60 °C. Po provedení krystalizace při této teplotě je vodná kapalina ochlazena na teplotu ne vyšší než 20 °C, přednostně na teplotu ne 25 vyšší než 10 °C, čímž může být množství krystalů zvýšeno.
Obecně může být smíchání vodné kapaliny s kyselinou realizováno přidáním kyseliny k vodné kapalině s pH alespoň 4 obsahující enalapril, maleinovou kyselinu a bázi, ale způsob přidávání vodné kapaliny je také adaptabilní. Tento způsob může být zvláště vhodně použit také z hlediska 30 toho, že při přidávání kyseliny při vyšší teplotě může být sníženo dodávání tepla roztoku dokud nedojde ke krystalizaci maleátové soli.
Doba potřebná pro přidání veškeré kyseliny nebo vodné kapaliny při procesu smíchání je obecně alespoň 1/4 hodiny, přednostně 1/3 hodiny a nejpřednostněji alespoň 1/2 hodiny. Neexistuje horní 35 limit pro dobu přidávání, ale doba přidávání je obecně nejvýše 20 hodin, přednostně 10 hodin, přednostněji nejvýše 5 hodin, z hlediska produktivity apod.
V procesu krystalizace enalapril maleátu z vodné kapaliny je také důležitým faktorem pro zvýšení množství vyloučených krystalů faktor vysolovacího efektu neutrální soli tvořené z báze 40 a kyseliny přítomné ve vodné kapalině. Zvláště vysolovací efekt anorganické soli může být efektivně využit. Koncentrace anorganické soli s ve vodné kapalině nemůže být obecně specifikována, protože se liší v závislosti na koncentraci, teplotě a způsobu provedení krystalizace a druhu anorganické soli. Pro podporu dobrého růstu krystalů je však důležité nezvyšovat příliš koncentraci anorganické soli během růstu. Obecně je koncentrace anorganické soli nejvýše 15 hmotn. %, 45 zejména nejvýše 10 hmotn. % a preferována je koncentrace 3 až 5 hmotn. %. Proces podle předmětného vynálezu je také výhodný tím, že operací smíchání vodné kapaliny s kyselinou se koncentrace anorganické soli příznivě zvýší s postupem kiystalizace maleátové soli. Ačkoliv je koncentrace anorganické soli nevyhnutelně zvýšena a je získán dostatečný vysolovací efekt, vyžaduje-li to situace lze přidat další anorganickou sůl.
Vyloučené krystaly maleátové soli mohou být snadno ve vysokém výtěžku odděleny jednoduchou operací jako je filtrace bez speciálních postupů. Použití vodné kapaliny jako rozpouštědla ve výše uvedených procesech je výhodné také tím, že při přípravě maleátové soli enalaprilu může být účinně minimalizována kontaminace produktu anorganickou solí koexistující v systému bez 55 použití jakýchkoli speciálních postupů.
-6CZ 293008 B6
Proces podle výše uvedeného postupu ve vodné kapalině je také výhodný vtom, že tvorba diketopiperazinového derivátu vzorce II
CO2Et CH3
(H) jako vedlejšího produktu, může být účinně omezena. Čištění podle výše uvedeného procesu je také účinné pro odstranění N-(l(S)-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu vzorce III
který je dobře známou nečistotou produkovanou hydrolýzou ethoxykarbonylové skupiny enalaprilu a jeho obsah v získaném enalapril maleátu může být snížen na zanedbatelnou úroveň. Takto může být enalapril maleát získán jednoduchým způsobem, ve vysokém výtěžku, vysoké kvalitě a s nízkým obsahem těchto nečistot.
Předmětný vynález je více specificky vysvětlen pomocí následujících příkladů. Předmětný vynález však není na tyto příklady omezen.
Příklady provedení vynálezu
V uvedených příkladech byla čistota a obsah karboxyderivátu vzorce III a diketopiperazinu vzorce II měřena pomocí HPLC a určena pomocí absolutní kalibrační metody. Podmínky HPLC měření byly následující:
Kolona: FINEPAK SIL Cl8-5 (obchodní název, 4,6 mm x 25 cm, Nippon Bunkoh Kabushiki Kaisha).
Rozpouštědlo: 0,1 M KH2PO4 (pH 2,8)/CH3CN (70:30 v/v).
Průtok: 1,0 ml/min.
Teplota: 45 °C.
Detekce: UV 210 nm.
Příklad 1
K 200 ml vody při 20 °C bylo přidáno 56,2 g (0,114 mol) maleátové soli karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu obsahující 0,2 hmot. % karboxyderivátu vzorce III. Maleát byl rozpuštěn ve vodě za míchání přidáním 32,1 g (0,241 mol) 30 hmotn. % vodného roztoku NaOH, čímž bylo pH nastaveno na hodnotu 6,0 ± 0,5 a roztok byl ochlazen na hodnotu 0 °C během 4 hodin. Vzniklá sraženina byla filtrována a promyta 70 ml studené vody při 0 až 3 °C. Získané mokré krystaly byly sušeny za vakua (20 až 50 °C, 30 -> 1 mm Hg) za vzniku 51,0 g (výtěžek 91 %) maleátové soli N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu. Čistota produktu nebyla nižší než 99 %. Obsah karboxyderivátu i deketopiperazinu nebyl vyšší než 0,05 hmotn. %.
Příklad 2
K 120 ml vody při 30 °C bylo přidáno 33,0 g (0,067 mol) maleátové soli N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu obsahující 0,2 hmotn. % karboxyderivátu vzorce ΙΙΙ. Maleát byl rozpuštěn ve vodě za míchání přidáním 18,1 g (0,136 mol) 30 hmotn. % vodného roztoku NaOH, čímž bylo pH nastaveno na hodnotu 6,0 ± 0,5. Vzniklý roztok byl zahřát na 60 °C a bylo přidáno během 2 hodin po kapkách 14,3 g (0,137 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a pH nastaveno na hodnotu 2,3 ± 0,5. Směs byla ochlazena na 0 °C během 4 hodin a bylo přidáno 12,0 g NaCl a míchání pokračovalo 2 hodiny. Vzniklá sraženina byla filtrována a promyta 40 ml studené vody při 0 až 3 °C. Získané mokré krystaly byly sušeny za vakua (20 až 50 °C, 30 mm -> 1 mm Hg) za vzniku 30,4 g (výtěžek 92 %) maleátové soli N(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu. Čistota produktu nebyla nižší než 99 %. Obsah karboxyderivátu i deketopiperazinu nebyl vyšší než 0,05 hmotn. %.
Příklad 3
K 180 ml vody při 30 °C bylo přidáno 59,7 g (0,121 mol) maleátové soli N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu obsahující 0,2 hmotn. % karboxyderivátu vzorce ΙΙΙ. Maleát byl rozpuštěn ve vodě za míchání přidáním 32,4 g (0,243 mol) 30 hmotn. % vodného roztoku NaOH, čímž bylo pH nastaveno na hodnotu 6,0 ±0,5. Vzniklý roztok byl přidán během 4 hodiny po kapkách ke 44,4 h (0,244 mol) 20 hmotn. % kyseliny chlorovodíkové s teplotou 60 °C a pH nastaveno na hodnotu 2,3 ±0,5. Směs byla ochlazena na 0 °C během 3 hodin. Vzniklá sraženina byla filtrována a promyta dvakrát 70 ml studené vody při 0 až 3 °C. Získané mokré krystaly byly sušeny za vakua (20 až 50 °C, 30 mm -> 1 mm Hg) za vzniku 55,2 g (výtěžek 92%) maleátové soli N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-Lprolinu. Čistota produktu nebyla nižší než 99 %. Obsah karboxyderivátu i diketopiperazinu nebyl vyšší než 0,05 hmotn. %.
Příklad 4
K 155 ml vody při 40 °C bylo přidáno 59,7 g (0,121 mol) maleátové soli N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu obsahující 0,2 hmotn. % karboxyderivátu vzorce III. Maleát byl rozpuštěn ve vodě za míchání přidáním 16,2 g (0,122 mol) 30 hmotn. % vodného roztoku NaOH, čímž bylo pH nastaveno na hodnotu 5,2 ± 0,5. Vzniklý roztok byl přidán po kapkách k 46,7 g (0,121 mol) 30 hmotn. % maleinové kyseliny o teplotě 60 °C během 1 hodiny a pH nastaveno na hodnotu 2,5 ± 0,5. Směs byla ochlazena na 0 °C během 4 hodin. Vzniklá sraženina byla filtrována a promyta dvakrát 70 ml studené vody při 0 až 3 °C. Získané mokré krystaly byly sušeny za vakua (20 až 50 °C, 30 mm -> 1 mm Hg) za vzniku 56,2 g (výtěžek
-8CZ 293008 B6
%) maleátové soliN-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu. Čistota produktu nebyla nižší než 99 %. Obsah karboxyderivátu i diketopiperazinu nebyl vyšší než
0,05 hmotn. %.
K 200 g (0,177 mol) 22 hmotn. % roztoku maleátové soli N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu obsahující 0,2 hmotn. % karboxyderivátu vzorce III bylo během 1 hodiny přidáno při 20 °C 13,8 g (0,119 mol) maleinové kyseliny za současného rozpustného přidávání 30 hmotn. % vodného roztoku NaOH, čímž byla hodnota pH držena na 6,2 ± 0,5. Bylo použito 34,3 g (0,257 mol) 30 hmotn. % vodného roztoku NaOH. Vzniklý roztok byl přidán po kapkách k 47,1 g (0,258 mol) 20 hmotn. % roztoku kyseliny chlorovodíkové o teplotě 60 °C během 6 hodin a pH nastaveno na hodnotu 2,3 ± 0,5. Směs byla ochlazena na 0 °C během hodin. Vzniklá sraženina byla filtrována a promyta dvakrát 70 ml studené vody při 0 až 3 °C. Získané mokré krystaly byly sušeny za vakua (20 až 50 °C, 30 mm -> 1 mm Hg) za vzniku 52,4 g (výtěžek 91 %) maleátové soli N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-Lprolinu. Čistota produktu nebyla nižší než 99 %. Obsah karboxyderivátu i diketopiperazinu nebyl vyšší než 0,05 hmotn. %.
Srovnávací příklad
K 400 ml vody bylo přidáno 24,4 (0,050 mol) maleátové soli N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu obsahující 0,2 hmotn. % karboxyderivátu vzorce III a maleát rozpuštěn při 60 °C (pH 2,5 ± 0,5). Získaný roztok byl ochlazen za míchání na 0 °C během hodin a dále míchán 2 hodiny. Vzniklá sraženina byla filtrována a promyta dvakrát 30 ml studené vody při 0 až 3 °C. Získané mokré krystaly byly sušeny za vakua (20 až 50 °C, 30 mm -> 1 mm Hg) za vzniku 17,8 g (výtěžek 73 %) maleátové soli N-(l(S)-ethoxykarbonyl3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu. Čistota produktu nebyla nižší než 99 %. Obsah karboxyderivátu i diketopiperazinu nebyl vyšší než 0,05 hmotn. %.
Průmyslová využitelnost
Procesem podle předmětného vynálezu může být jednoduchým způsobem z vodné kapaliny krystalizován enalapril maleát o vysoké kvalitě a ve vysokém výtěžku. To znamená, že procesem podle předmětného vynálezu může být enalapril maleát čištěn s efektivním odstraněním nečistot jako je karboxyderivát, za současného výhodného potlačení tvorby diketopiperazinového derivátu jako vedlejšího produktu.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob krystalizace soli kyseliny maleinové s N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalanyl-L-prolinem vzorce I (I) vyznačující se tím, že se smíchá vodný roztok o pH ne nižším než 4 obsahující N(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin vzorce I, maleinovou kyselinu a bázi s dostatečným množstvím kyseliny pro konverzi v podstatě veškeré báze na neutrální sůl.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že vzhledem N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu je přítomno ve vodném roztoku o pH ne nižším než 4 alespoň ekvimolámí množství maleinové kyseliny a alespoň ekvivalentní množství báze.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že vodný roztok o pH ne nižším než 4 je připraven rozpuštěním soli kyseliny maleinové s N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3fenylpropylj-L-alanyl-L-prolinem vzorce I ve vodě při pH udržovaném bází na hodnotě ne nižší než 4.
- 4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že smíchání se provede přidáním kyseliny k vodnému roztoku pro konverzi báze na neutrální sůl.
- 5. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že smíchání se provede přidáním vodného roztoku ke kyselině pro konverzi báze na neutrální sůl.
- 6. Způsob podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že bází je hydroxid alkalického kovu.
- 7. Způsob podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, že kyselinou je minerální kyselina.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že kyselinou je kyselina chlorovodíková.
- 9. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že kyselinou je kyselina maleinová.
- 10. Způsob podle některého z nároků laž 9, vyznačující se tím, že uvedená maleátová sůl se krystalizuje za míchání vodného roztoku s kyselinou při teplotě 40 až 70 °C.
- 11. Způsob podle některého z nároků lažlO, vyznačující se tím,žepH vodného roztoku po skončení míchání s kyselinou je od 2 do 3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20523698 | 1998-07-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001004A3 CZ20001004A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CZ293008B6 true CZ293008B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=16503668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001004A CZ293008B6 (cs) | 1998-07-21 | 1999-07-19 | Způsob krystalizace soli kyseliny maleinové s N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinem |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6204393B1 (cs) |
| EP (1) | EP1018516A4 (cs) |
| JP (1) | JP4405675B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010023450A (cs) |
| CN (1) | CN1154654C (cs) |
| CA (1) | CA2302832A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293008B6 (cs) |
| HU (1) | HUP0004149A3 (cs) |
| IL (1) | IL134938A0 (cs) |
| PL (1) | PL339360A1 (cs) |
| SI (1) | SI20211A (cs) |
| WO (1) | WO2000005247A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101417998B (zh) | 2007-10-24 | 2012-10-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种培美曲塞盐的纯化方法 |
| CN108586572A (zh) * | 2018-04-18 | 2018-09-28 | 日照市普达医药科技有限公司 | 一种高纯度马来酸依那普利及其晶型的制备方法 |
| CN109734775A (zh) * | 2018-12-31 | 2019-05-10 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种马来酸依那普利的精制方法 |
| CN114249795A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-03-29 | 佛山奕安赛医药科技有限公司 | 一种马来酸依那普利及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3435046A (en) * | 1965-07-02 | 1969-03-25 | Merck & Co Inc | Trialkyl-silyl ethers of n-carboxy anhydrides of monohydroxy alpha-amino acids and processes for preparing them |
| IL58849A (en) | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0613550B2 (ja) | 1983-06-03 | 1994-02-23 | 味の素株式会社 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニン―低級アルキルエステルの製造法 |
| JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
| US4946942A (en) | 1988-03-11 | 1990-08-07 | Bioresearch, Inc. | Urethane-protected amino acid-N-carboxyanhydrides |
| YU48602B (sh) * | 1991-11-25 | 1998-12-23 | Krka Tovarna Zdravil P.O. | Postupak za dobijanje stabilne formulacije soli enalaprila |
| JP2503923B2 (ja) | 1993-11-25 | 1996-06-05 | 日本電気株式会社 | 電子ディスク装置 |
| IN184759B (cs) | 1997-07-22 | 2000-09-23 | Kaneka Corp |
-
1999
- 1999-07-19 WO PCT/JP1999/003872 patent/WO2000005247A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1999-07-19 CZ CZ20001004A patent/CZ293008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 CA CA002302832A patent/CA2302832A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-19 SI SI9920008A patent/SI20211A/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 US US09/508,801 patent/US6204393B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-19 EP EP99929893A patent/EP1018516A4/en not_active Withdrawn
- 1999-07-19 JP JP2000561203A patent/JP4405675B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 PL PL99339360A patent/PL339360A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-19 KR KR1020007002093A patent/KR20010023450A/ko not_active Ceased
- 1999-07-19 HU HU0004149A patent/HUP0004149A3/hu unknown
- 1999-07-19 CN CNB998011894A patent/CN1154654C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-19 IL IL13493899A patent/IL134938A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI20211A (sl) | 2000-10-31 |
| IL134938A0 (en) | 2001-05-20 |
| US6204393B1 (en) | 2001-03-20 |
| CZ20001004A3 (cs) | 2000-08-16 |
| WO2000005247A1 (fr) | 2000-02-03 |
| EP1018516A1 (en) | 2000-07-12 |
| CN1154654C (zh) | 2004-06-23 |
| CN1274362A (zh) | 2000-11-22 |
| CA2302832A1 (en) | 2000-02-03 |
| KR20010023450A (ko) | 2001-03-26 |
| EP1018516A4 (en) | 2004-05-26 |
| HUP0004149A3 (en) | 2002-09-30 |
| HUP0004149A2 (hu) | 2001-05-28 |
| JP4405675B2 (ja) | 2010-01-27 |
| PL339360A1 (en) | 2000-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3493341B2 (ja) | ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形 | |
| ES2267494T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de derivados de treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano. | |
| CN101489970A (zh) | 琥珀酸的制备方法 | |
| CZ293008B6 (cs) | Způsob krystalizace soli kyseliny maleinové s N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinem | |
| FI76352C (fi) | Foerfarande foer rening eller isolering av en l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid och ett salt innehaollande l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid. | |
| SI9620018A (en) | Process for producing n-(d-alpha-methyl-beta-mercaptopropionyl)-l-proline and its intermediate | |
| JP3980684B2 (ja) | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 | |
| JPH0574583B2 (cs) | ||
| JP4104166B2 (ja) | アモキシシリンの結晶塩の製造法 | |
| JP4307733B2 (ja) | Ｎ２−（１（ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−ｌ−リジル−ｌ−プロリンの製造方法 | |
| EP1033362B1 (en) | Crystals of [s,s]-ethylenediamine-n,n'-disuccinic acid with high bulk density and method of obtaining the same | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| JP4475573B2 (ja) | リシノプリル２水和物の製造方法 | |
| Ueda et al. | Desalination and crystallization processes of lisinopril | |
| JPS5838429B2 (ja) | Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパラギン酸の純化方法 | |
| JPS6216498A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 | |
| CA2145454A1 (en) | Process for recovering l-phenylalanine | |
| WO2000043360A1 (fr) | Procede d'isolation de s-phenylcysteine n-protegee | |
| MXPA00009168A (en) | Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060719 |