FI76352C - Foerfarande foer rening eller isolering av en l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid och ett salt innehaollande l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid. - Google Patents
Foerfarande foer rening eller isolering av en l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid och ett salt innehaollande l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76352C FI76352C FI823072A FI823072A FI76352C FI 76352 C FI76352 C FI 76352C FI 823072 A FI823072 A FI 823072A FI 823072 A FI823072 A FI 823072A FI 76352 C FI76352 C FI 76352C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aspartyl
- acid
- aminosyradipeptidamides
- salt
- formula
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims abstract description 19
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- WYCOJIVDCGJKDB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1C WYCOJIVDCGJKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- -1 Aromatic sulfonic acid salts Chemical class 0.000 abstract description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 13
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- KNIZBZYMVRWQKN-DMTCNVIQSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2r)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KNIZBZYMVRWQKN-DMTCNVIQSA-N 0.000 abstract 1
- VMQCQYRHANDJBP-IUYQGCFVSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(N)=O VMQCQYRHANDJBP-IUYQGCFVSA-N 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical class C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008569 D-serines Chemical class 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- MGOGKPMIZGEGOZ-UWTATZPHSA-N (2r)-2-amino-3-hydroxypropanamide Chemical class OC[C@@H](N)C(N)=O MGOGKPMIZGEGOZ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione Chemical compound N[C@H]1CC(=O)OC1=O GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanamide Chemical compound OC[C@H](N)C(N)=O MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BZOYPLFNXDYCSM-QJVKKXMWSA-N (3S)-3-amino-4-[[(2R)-1-(dicyclopropylmethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid 3,4-dimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1C.C1CC1C(NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C)C1CC1 BZOYPLFNXDYCSM-QJVKKXMWSA-N 0.000 description 1
- MGLNRQXZKZQOEH-GMSGAONNSA-N (3r)-3-amino-4-[[(2r)-1-(dicyclopropylmethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class C1CC1C(NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](N)CC(O)=O)C)C1CC1 MGLNRQXZKZQOEH-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZUOVTYLEICKQDF-DKWTVANSSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CC(=O)OC1=O ZUOVTYLEICKQDF-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- 150000008541 D-alanines Chemical class 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 101150073296 SELL gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000747 amidyl group Chemical group [H][N-]* 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- YUUVOSXMIOYUGG-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YUUVOSXMIOYUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003164 beta-aspartyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/801—Peptide sweetners
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Joints Allowing Movement (AREA)
- Manufacturing Of Electrical Connectors (AREA)
- Discharging, Photosensitive Material Shape In Electrophotography (AREA)
- Coupling Device And Connection With Printed Circuit (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
7 6 3 5 2
Menetelmä L-aspatyyli-D-aminohappodipeptidiamidin puhdistamiseksi tai eristämiseksi ja L-aspartyyli-D-aminohappo-dipeptidiamidin sisältävä suola 5 Keksinnön kohteena on menetelmä L-aspartyyli-D-
aminohappodipeptidiamidin puhdistamiseksi tai eristämiseksi, jolla on kaava I
Z”2 Z 1 ΛΛ λγ-“·
H0oC CONH H
1 0 jossa A on vety tai hydroksi ja R on ryhmä, jolla on kaava (a) , (b) täi (c)
15 CH, CH., CH-. CH-. A
x y y
-< s / \ -CH
λ X y 20 CH3 XcH3 / \ ^ ch3 xch3 (a) (b) (c) Tämä menetelmä käsittää edellämainittujen amidien 25 kiteytyksen happoadditiosuoloina aromaattisten sulfonihap-pojen kanssa. Nämä suolat sellaisenaan, vedettöminä tai hydratoituina, sisältyvät myös keksintöön.
Edellämainitut amidit ovat voimakkaita synteettisiä makeuttajia. D-alaniiniamidijohdannaisten valmistus ja 30 käyttö on kuvattu EP-patenttijulkaisussa 34 876. D-seriini-johdannaiset, jotka on valmistettu ja testattu samoilla menetelmillä, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 399 163, "Branched Amides of L-Aspartyl-D-amino Acid Dipeptides". Vaikka nämä molemmat patenttijulkaisut viittaavat farma-35 seuttisesti hyväksyttäviin happoadditiosuoloihin, ei sulfo-nihapposuoloista ole mainintaa.
2 76352
Sekä D-alaniini- että D-seriinisarjän kohdalla aiemmin suositeltavista synteesimenetelmistä kaksi käsittää useampia vaiheita, jotka yleensä vaativat amiini-ja/tai karboksyyliryhmien suojausta ja myöhemmin suojaryh-5 mien poistamista.
Keksinnön mukainen kiteytysmenetelmä tarjoaa edullisen menetelmän edellämainittujen dipeptidimakeuttajien puhdistamiseksi silloin, kun ne on valmistettu jollakin niistä menetelmistä, joita on aikaisemmin suosittu.
10 Esillä olevan keksinnön eräs erityinen ja yllättä vä etu liittyy yksivaiheiseen synteesiin, joka on aikaisemmin esitetty kolmanneksi edullisimpana menetelmänä sekä D-alaniini- että D-seriinisarjän valmistamiseksi. Tässä jälkimmäisessä menetelmässä annetaan L-asparagiini-N-tiokarb-15 oksyylihappoanhydridin reagoida sopivasti substituoidun D- alaniiniamidin tai D-seriiniamidin kanssa, jotta saadaan toivottu dipeptidiamidi suoraan. Tämän jälkimmäisen menetelmän haittapuolena on taipumus tuottaa myös D-aspartyyli-D-aminohappoamidi-isomeeriä ja tripeptidiä (L-aspartyyli-20 L-aspartyyli-D-aminohappoamidia), samoin kuin pieniä määriä pahanhajuisia rikkiyhdisteitä, joita on yleensä vaikea poistaa (ks. Vinck, US-patenttijulkaisu 4 238 392; jolloin käytetään alkalimetalliperjodaatteja hajun poistamiseksi L-aspartyyli-L-fenyylialaniinin alkyyliestereistä, jotka 25 on valmistettu käyttämällä L-aspargiinihappo-N-tiokarbok- syylihappoanhydridiä). Yllättävästi keksinnön mukainen ki-teytysmenetelmä eliminoi tripeptidin ja diastereomeerisen D-aspartyyli-D-aminohappoamidin (jopa silloin, kun jälkimmäisen konsentraatio on suuri, esim. 10 %). Lisäksi rikki-30 yhdisteiden määrä alenee tai eliminoituu kokonaan. Näinollen esillä oleva keksintö tekee "kolmanneksi edullisemmasta menetelmästä" nyt erityisen edullisen menetelmän.
Edellämainitut amidit voidaan valmistaa myös siten, että L-asparagiinihappoanhydridin happoadditiosuola 35 liitetään samaan, sopivasti substituoituun D-alaniiniami- diin tai D-seriiniamidiin. Tätä menetelmää käytettäessä ei ole mitään sellaisia hajuongelmia, joista yllä on mainittu; kuitenkin tällä menetelmällä muodostuu suuri määrä (yleen- 76352 3 sä noin puolet toivotun tuotteen määrästä) /^-L-aspartyy-li-isomeeriä, sekä hieman tripeptidiä (L-aspartyyli-L-aspartyyli-D-alaniiniamidia tai -seriiniamidia). Yllättävästi sekä y^-isomeeri että tripeptidi ovat poistettavis-5 sa keksinnön mukaisella menetelmällä.
Ariyoshi et ai., Bull. Chem. Soc. Japan, 46 (1975), ss. 1893 - 1895, ovat selostaneet, miten aspartaamia (L-aspartyyli-L-fenyylialaniini metyyliesteri) valmistetaan L-asparagiinihappoanhydridihydrokloridista ja metyyli-L-10 fenyylialanaattihydrokloridista. Osittainen puhdistuminen saavutettiin kiteyttämällä hydrokloridisuola, mutta toivotun tuotteen lopullista puhdistusta varten käytettiin pyl-väskromatografiaa, eikä tämän keksinnön selektiivistä kiteyttämistä, joka, kuten myöhemmin ilmenee, ei sovellu as-15 partaamille.
Vaikka eräiden aromaattisten karboksyylihappojen suoloja on käytetty erottamaan aspartaamia sen /^-L-as-partyyli-isomeeristä (Ariyoshi ja Sato, US-patenttijulkaisu 3 673 026), ovat nyt saadut tulokset yhä hämmästyttäväm-20 piä kun huomioidaan seuraavat seikat: 1) aspartaami ei kiteydy vesiliuoksesta, kun läsnä on p-tolueenisulfonihappoa, s.o. nyt kuvatuissa olosuhteissa; ja 2) aromaattisesti karboksyylihapposuolat, joista Ariyoshi ja Sato mainitsevat, eivät ole käyttökelpoisia 25 yhdessä ko. dipeptidiamidi-makeuttajien kanssa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisen L-aspartyyli-D-aminohappodipeptidiamidin puhdistamiseksi tai eristämiseksi on tunnusomaista, että L-aspartyyli-D-aminohappodipeptidiamidi kiteytetään selektiivisesti vesi-30 liuoksesta suolana aromaattisen sulfonihapon kanssa, joka on p-tolueenisulfonihappo, /^-naftaleenisulfonihappo, Cfc-naftaleenisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai 3,4-di-metyylibentseenisulfonihappo.
Muodostunut suola on yleensä hydraattina. Kun ha-35 lutaan suola vedettömänä, poistetaan hydraattivesi kuumen tamalla tyhjössä käyttäen fosforipentoksidia.
4 76352
Keksintö koskee myös muodostunutta, oleellisesti puhdasta, vedetöntä tai hydratoitua suolaa, joka käsittää kaavan I mukaisen L-aspartyyli-D-aminohappodipeptidiamidin ja edellä määritellyn aromaattisen sulfonihapon.
5 Kun R on ryhmä, jolla on kaava (a) ja A on vety, muodostetaan edullisimmat suolat p-tolueenisulfonihapolla, Ck -naftaleenisulfonihapolla, /3-naftaleenisulfonihapolla tai bentseenisulfonihapolla; ja kun R on ryhmä, jolla on kaava (b) ja A on vety tai kun R on ryhmä, jolla on kaava 10 (a) ja A on hydroksiryhmä, muodostetaan edullisimmat suo lat p-tolueenisulfonihapolla. Kun R on ryhmä, jolla on kaava (c), on edullista, että A on vety. Edullisimmat suolat muodostetaan 3,4-dimetyylibentseenisulfonihapolla, Cc-naf-taleenisulfonihapolla, tai /3-naftaleenisulfonihapolla.
15 Nämä valinnat perustuvat siihen, että syntyvä dipeptidi on erityisen makea, sekä siihen, että menetelmä, jolla ne kiteytetään, on erityisen yksinkertainen, jolloin helposti muodostuu kiteisiä tuotteita, jotka ovat analyyttisesti puhtaita.
20 Keksinnön mukainen menetelmä on helposti toteutet tavissa. Vesiliuosta, joka sisältää kaavan I mukaista L-aspartyyli-D-aminohappodipeptidiamidia, käsitellään asteittain vähintään ekvivalentilla määrällä edellä määriteltyä aromaattista sulfonihappoa, yleensä sekoittaen samalla voi-25 makkaasti. Saanto paranee useimmiten, kun käytetään ylimäärin sulfonihappoa (edullisesti alle 2 ekvivalenttia), kun käytetään suurempia määriä, edullisesti noin 5 - 10 % (w/v) mainittua epäpuhdasta yhdistettä, mutta ei niin suurta määrää, että tapahtuu epäpuhtauksien kiteytymistä; ja 30 kun jäähdytetään, edullisesti lämpötilaan noin 0 - 25°C.
Puhtausastetta voidaan yleensä nostaa suorittamalla kiteytys hitaasti (lisäämällä happo hitaasti ja jäähdyttämällä hitaasti), sekä kypsyttämällä (s.o. sekoittamalla useita tunteja kiteytymisen alkamisen jälkeen). On edullista, et-35 tä liuottimena on pääasiallisesti vesi, mutta liuoksen sisältämistä pienistä määristä orgaanista liuotinta ei ole merkittävää haittaa.
5 76352
Kaavan I mukaisia epäpuhtaita L-aspartyyli-D-ami-nohappodipeptidiamideja valmistetaan menetelmillä, jotka on esitetty edellämainitussa EP-patenttijulkaisussa, joka erityisesti koskee D-alaniiniamidijohdannaisia. Samoja me-5 netelmiä käytetään D-seriiniamidianalogeille, korvaamalla EP-patenttijulkaisussa kuvatut D-alaniinijohdannaiset sopivilla D-seriinijohdannaisilla, kuten on esitetty edellä mainitussa US-patenttijulkaisussa. Epäpuhtaat dipeptidi-amidit, jotka on valmistettu jollakin edellä mainituista 10 menetelmistä, liuotetaan noin 5 - 20-%risesti veteen ja selkeytetään, mikäli tarpeellista, suodattamalla ja käytetään kiteyttämismenetelmässä. Suojauksen poistamisen jälkeen voidaan vaihtoehtoisesti dipeptidiamidi kiteyttää suoraan vesivirrasta ilman, että ensin kiteytetään epäpuh-15 das tuote.
Keksinnön mukaista menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tai eristämiseksi voidaan soveltaa kokonaismenetelmään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joka kokonaismenetelmä edustaa huomatta-20 vaa edistystä menetelmään, joka on esitetty edellämaini-tuissa EP- ja US-patenttijulkaisuissa. Tällöin D-amino-happoamidi, jolla on kaava II
25 /LnHR 11 H2N li
O
jossa A ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan L-asparagiinihappo-N-tiokarboksyylihappoanhydri-30 din kanssa, jolloin saadaan suoraan kaavan I mukaisia yhdisteitä. Käytettäessä tätä menetelmää saatetaan sopivassa liuottimessa oleva kaavan II mukainen amidi kosketukseen ekvimolaarisen määrän kanssa L-asparagiinihappo-N-tio-karboksyylihappoa lievästi alkalisessa pH:ssa, noin 35 -25...+10°C:n lämpötilassa, jolloin saadaan suoraan kaavan I mukainen yhdiste. Reaktiossa käytettävä emäksinen pH saadaan vahvan emäksen avulla, esimerkiksi natriumhydroksi-dilla tai kaliumkarbonaatilla. Tässä reaktiossa ovat sopi- 6 76352 via liuottimia sellaiset, jotka reaktio-olosuhteissa liuottavat ainakin osan lähtöaineista ilman, että liiaksi reagoivat kummankaan lähtöaineen kanssa, sekä tekevät mahdolliseksi reaktiossa syntyvien tuotteiden suhteellisen 5 helpon eristämisen. Esimerkkejä ovat vesi, tetrahydrofu-raani, 1,1-dimetoksietaani ja näiden seokset. Tässä tapauksessa edullisin liuotin on vesi. Se ei ainoastaan säästä orgaanisen liuottimen kuluilta, vaan on myös sellainen liuotin, joka antaa mahdollisuuden eristää tuote hel-10 posti ja yksinkertaisesti. Mikäli halutaan käyttää lämpötiloja, jotka ovat paljon alle 0°C, on tetrahydrofuraani edullisin. Tälle reaktiolle on edullinen alkalinen pH-alue noin 8 - 10 ja pH-arvo 9 on erityisen edullinen. Erityisen edullinen lämpötila-alue on noin -2...+5°C. Näin saadaan 15 yleensä puhdas tuote ja orgaanisen liuottimen tarve eliminoituu .
Edellämainituissa edullisissa olosuhteissa reaktio on yleensä yhdessä tai kahdessa tunnissa täydellinen. Kaavan I mukainen tuote eristetään tämän jälkeen säätämällä 20 pH lievästi happameksi (mikä vaikuttaa välituotteen
NHCSOH A
/ ^ X nhr H02C CONH^ o 25 dekarboksylointiin), poistamalla tai korvaamalla orgaaniset liuottimet, mikäli niitä on läsnä, vedellä, ja lisäämällä sopivaa aromaattista sulfonihappoa. Mikäli halutaan, voidaan pH:n alentaminen suorittaa samalla sulfonihapolla, 30 jota käytetään tuotteen kiteyttämiseen. Sulfonihapon lisäys suoritetaan yleensä annoksittain ja vaihtoehtoisesti jäähdytetään tai konsentroidaan tarpeen mukaan, jotta toivotun tuotteen kiteytyminen saadaan alkamaan. Kiteinen suola saadaan talteen tavanomaisesti suodattamalla tai sentri-35 fugoimalla, yleensä kun seosta on jäähdytetty ja kypsytetty muutamasta minuutista 24:ään tuntiin tai kauemmin, mikäli niin halutaan.
7 76352
Keksinnön mukaista puhdistus- tai eristämismenetelmää voidaan soveltaa toiseenkin kokonaismenetelmään, joka käsittää samaisen, kaavan II mukaisen, D-aminohappo-amidin reaktion L-asparagiinihappoanhydridin happoadditio-5 suolan kanssa. Jälleen saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet suoraan. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen amidiyli-määrää, joka otetaan talteen uuttamalla ja käytetään uudelleen. Reaktio suoritetaan alhaisessa lämpötilassa, esim.
-40 - 0°C:ssa, edullisesti noin -15...-25°C:ssa, veteen 10 sekoittumattomassa, reaktion suhteen inertissä liuottimes- sa, kuten metyleenikloridissa tai etyleenikloridissa, jolloin läsnä on pieni määrä heikkoa happoa, kuten etikkahap-poa, ja haluttaessa läsnä on pieni määrä alempaa alkoholia, kuten metanolia. Kun reaktio on päättynyt (noin 1/2 tunnin 15 kuluttua -20°C:ssa), se keskeytetään vedellä ja pH säädetään emäksiseksi (esim. arvoon 9 - 11,5). Lähtöaineena käytetty amidi otetaan talteen orgaanisesta kerroksesta ja vesikerroksen uutteista. Tämän jälkeen vesikerros tehdään happameksi vahvalla mineraalihapolla ja haluttu L-aspartyy-20 li-D-aminohappodipeptidiamidi otetaan talteen aromaattisena sulfonaattisuolana lisäämällä vähintään yksi ekvivalentti sulfonihappoa yllämainituissa olosuhteissa. Ei-toivottu isomeeri (jota yleensä on noin puolet halutun isomeerin konsentraatiosta) ja muut epäpuhtaudet, erityisesti tripep-25 tidi (L-aspartyyli-L-aspartyyli-D-aminohappoamidi), jäävät liuokseen.
Kaavan II mukaiset amidit, joita käytetään lähtöaineina, valmistetaan menetelmin, jotka on esitetty em. EP-patenttijulkaisussa, jossa erityisesti kuvataan alaniini-30 analogeja. Edellämainitussa US-patenttijulkaisussa on vastaavasti esitetty seriinianalogien valmistus, paitsi että D-seriinin hydroksimetyyliryhmä luonnollisesti korvaa D-alaniinin metyyliryhmän.
Kaavan I mukaiset vapaat L-aspartyyli-D-aminohap-35 podipeptidiamidit voidaan helposti regeneroida ko. aromaattisista sulfonaattisuoloista tavanomaisin neutralointi- ja uuttamismenetelmin tai edullisesti neutraloimalla emäksisellä ioninvaihtohartsilla, joka sitoo sulfonihapon.
s 76352
Mikäli niin halutaan, ei vapaata emästä tarvitse eristää, vaan se voidaan in situ muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai kationisuolaksi, ja tämän jälkeen eristää suolana.
5 Kun ioninvaihtohartsia käytetään muuttamaan aro maattinen sulfonaattisuola vapaaksi emäkseksi, on edullista käyttää heikosti emäksistä nestemäistä anioninvaihto-hartsia, kuten Amberlite LA-1, joka on sekundääristen amiinien seos, jossa jokaisen sekundäärisen amiinin kaa-10 va on
K
1 Y
CH3C (CH3) 2CH2C (CH3) 2CH2CH=CH-CH2NHC-:R X Y z 15 missä jokainen R , R ja R on alifaattinen hiilivetyryh- X Y z mä, ja missä R , R ja R sisältävät 11 - 14 hiiliatomia.
Tämä sekundääristen amiinien seos, jota toisinaan nimitetään "nestemäiseksi amiiniseokseksi n:o I", on kirkas kellanruskea liuos, jolla on seuraavat fysikaaliset 20 ominaisuudet: viskositeetti 25°C:ssa on 70 cp; ominaispaino 20°C:ssa on 0,845; taitekerroin 25°C:ssa on 1,467; tislesarja 10 mm:ssä on 160°C:seen saakka 4 %, 160 -210°C:ssa 5 %, 210 - 220°C:ssa 74 % ja yli 220°C:ssa 17 %.
Näiden yhdisteiden makeutus määritetään menetel-25 millä, jotka on esitetty em. EP-patenttijulkaisussa, jossa on kuvattu myös käyttömenetelmiä.
Keksintöä valaistaan seuraavin suoritusesimerkein, joissa lämpötilat on esitetty Celsius-asteina (°C), mikäli mitään muuta ei ole esitetty.
30 HPLC-menetelmä (suuren erotuskyvyn nestekromato- grafia), johon näissä esimerkeissä viitataan, käsitti 3,9 mm x 30 cm:n mikro-Bondapak C^g-pylvään (Waters Associates, Inc., Milford, Mass. 01757, USA). Liikkuvana faasina oli 0,02-m ammoniumasetaatti/asetonitriili (9:1); 35 ammoniumasetaatin pH oli säädetty etikkahapolla arvoon 4,8; virtausnopeus oli 2 ml/min; ja detektorina oli ultra-violetti, 220 nm.
9 76352
Esimerkki 1 3-(L-aspartyyli-D-alaniiniamido)-2,2,4,4-tetra-metyylitietaani-p-tolueenisulfonaatti 3-(D-alaniiniamido)-2,2,4,4-tetrametyylitietaania 5 (300 g, 1,39 moolia) liuotettiin veteen (2,5 1) 0 - 5°C:ssa ja liuoksen pH säädettiin arvoon 9 12-n suolahapolla . L-asparagiinihappo-N-tiokarboksyylihappoanhyd-ridiä (292,2 g, 1,62 moolia) lisättiin annoksittain voimakkaasti sekoittaen; pH pidettiin arvossa 8,5 - 9,5 li-10 säten tarvittaessa 50-%:ista natriumhydroksidiliuosta.
Sekoittamista ja hydroksidin lisäämistä jatkettiin kunnes pH oli stabiloitunut arvoon 9,0 (noin 90 min), tämän jälkeen pH säädettiin arvoon 5,0 - 5,5 12-n suolahapolla. Reaktioseos analysoitiin HPLC:llä, jolloin todettiin sen 15 sisältävän otsikossa mainitun tuotteen vapaata emästä noin 90-%:isena saantona (retentioaika 15 min), jossa oli epäpuhtautena noin 5 % 3-(D-aspartyyli-D-alaniiniami-do)-2,2,4,4-tetrametyylitietaania (retentioaika 12,9 min) ja noin 5 % 3-(L-aspartyyli-L-aspartyyli-D-alaniiniami-20 do)-2,2,4,4-tetrametyylitietaania (retentioaika 8,7 min). Tämän jälkeen lisätiin annoksittain tunnin aikana p-tolu-eenisulfonihappomonohydraattia (285,3 g, 1,5 moolia). Otsikossa mainitun aineen kiteinen saostuma otettiin talteen monohydraattina suodattamalla, pestiin pienellä vesi-25 määrällä ja kuivattiin. Eristetyn puhtaan tuotteen saanto oli 567 g (78,2 %); sp. 182 - 186°C.
Alkuaineanalyysi ^21H33^7N3^2’^2^'
Teor. arvot: C 48,35 H 6,76 N 8,05 H20 3,45
Saatu: C 47,55 H 6,48 N 7,98 H20 3,99.
30 Kun 3-(D-aspartyyli-D-alaniiniamido)-2,2,4,4- tetrametyylitietaanin 10-%:inen vesiliuos käsiteltiin ekvivalentin määrän kanssa p-tolueenisulfonihappomonohyd-raattia, säilyi liuos kirkkaana jopa silloin, kun sitä säilytettiin jääkaapissa 2 päivää. Siten otsikossa mainit-35 tu suola erottuu tästä isomeeristä vesiliuoksesta kiteyttämällä esimerkissä kuvatulla tavalla, vaikka isomeerin konsentraatio on korkea.
10 76352
Mikäli halutaan, voidaan otsikossa mainitun suolan hydraattimuoto muuttaa vedettömään muotoon kuumentamalla sitä 80°C:ssa suuressa alipaineessa fosforipentoksi-din läsnäollessa, kunnes dehydraatio on pääasiallisesti 5 täydellinen (sopiva aika on noin 16 tuntia).
Esimerkki 2 3-(L-aspartyyli-D-aianiiniamido)-2,2,4,4-tetra-metyylitietaani- -naftaleenisulfonaatti Käyttäen esimerkin 1 menetelmää, mutta käyttä-10 mällä p-tolueenisulfonihapon tilalla /S -naftaleenisulfo-nihappoa, saatiin otsikossa mainittu kiteinen tuote (mono-hydraattina) 71 %:n saannolla; sp. 178 - 180°C. Alkuaineanalyysi :
Teor. arvot: C 51,69 H 6,33 N 7,53 H20 3,23 15 Saatu: C 50,83 H 6,06 N 7,07 H20 3,52.
Esimerkki 3 3-(L-aspartyyli-D-alaniiniamido)-2,2,4,4-tetra-metyylitietaani- -naftaleenisulfonaatti Käyttäen esimerkin 1 menetelmää, mutta käyttämäl-20 lä p-tolueenisulfonihapon tilalla 6l-naftaleenisulfoni-happoa, saatiin otsikossa mainittua kiteistä tuotetta 50 %:n saannolla; sp. 200 - 201°C.
Alkuaineanalyysi H33N3°7S2:lle Teor. arvot: C 53,41 H 6,16 N 7,79 25 Saatu: C 52,95 H 6,16 N 7,61.
Esimerkki 4 3-(L-aspartyyli-D-alaniiniamido)-2,2,4,4-tetra-metyylitietaani-bentseenisulfonaatti Bentseenisulfonihappomonohydraattia (2,64 g, 15 30 mmoolia) lisättiin 10 min aikana annoksittain voimakkaasti sekoittaen 50 ml:aan vesiliuosta, joka sisälsi 4,75 g otsikossa mainitun tuotteen vapaata emästä. Seosta sekoitettiin vielä 3 tuntia. Otsikkotuotteen (monohydraattina) erottuneet kiteen kerättiin talteen suodattamalla, pes-35 tiin pienellä määrällä vettä ja kuivattiin. Saanto 4,5 g (65 %); sp. 185 - 188°C.
n 76352
Alkuaineanalyysi C2oH31N3°7S2‘H20:lle
Teor. arvot: C 47,32 H 6,16 N 8,28 H20 3,55
Saatu: C 47,51 H 6,51 N 7,31 H20 3,70.
Esimerkki 5 5 3-(L-aspartyyli-D-alaniiniamido)-2,2,4,4-tetra- metyylitietaanin regenerointi p-tolueenisulfonaat-tisuolasta
Amberlite La-l:n (nestemäinen anioninvaihtohartsi; 49,2 ml), metyleenikloridin (37,8 ml), deionisoidun ve-10 den (155 ml) ja esimerkin 1 otsikossa mainitun suolan (monohydraatti; 23 g, 44 mmoolia) seosta sekoitettiin tunnin ajan, jolloin saatiin 2 kirkasta kerrosta. Vesikerros käsiteltiin hiilellä, selkeytettiin suodattamalla, konsentroitiin noin 32 ml:aan ja jäähdytettiin noin 15 0 - 5°C:seen, jolloin otsikon tuote kiteytyi. Kiteet ke rättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin. Eristetyn puhtaan tuotteen saanto oli 11,3 g (70 %).
Esimerkki 6 3-(L-aspartyyli-D-alaniiniamido)-2,2,4,4-tetra-20 metyylitietaani-p-tolueenisulfonaatti 3-(D-alaniiniamido)-2,2,4,4-tetrametyylitietaania (2,25 g, 10,4 mmoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (20 ml) ja lisättiin jääetikkaa (0,24 g) ja metanolia (0,21 ml). Seos jäähdytettiin -20°C:seen ja L-asparagiini-25 happoanhydridihydrokloridia ^Ariyoshi et ai., Bull. Chem. Soc. Japan, 45 (1973), ss. 2208 - 2209; 0,4 g, 2,6 mmoolia) lisättiin samalla voimakkaasti sekoittaen. Kun oli sekoitettu 30 min -20°C:ssa, seoksen reaktio keskeytettiin 10 ml:lla vettä, säädettiin pH arvoon 11 lisäten 50-%:ista 30 natriumhydroksidiliuosta, sekä erotettiin kerrokset toisistaan. Nestemäinen kerros uutettiin metyleenikloridilla
(10 ml) reagoimattoman amidin poistamiseksi. Liuos analysoitiin HPLC:llä, jolloin sen todettiin sisältävän otsikko-tuotetta (retentioaika 15 min) ja ^-aspartyyli-isomeeriä 35 (retentioaika 14,4 min) suhteessa 70:30. Kun seoksen pH
011 säädetty arvoon 6 12-n suolahapolla, lisättiin p-tolu-eenisulfonihappomonohydraattia (0,5 g, 3,6 mmoolia) annoksittain ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Erottuneella kiteisellä aineella (joka otettiin talteen suodattamalla, 76352 12 pestiin pienellä vesimäärällä ja kuivattiin) oli samat ominaisuudet kuin esimerkissä 1 valmistetulla tuotteella. HPLC-analyysillä voitiin osoittaa, ettei tässä tuotteessa ollut ^-isomeeriä.
5 Esimerkki 7 1-(L-aspartyyli-D-alaniiniamido)-1,1,-disyklo-propyylimetaani-p-klooribentseenisulfonaatti p-klooribentseenisulfonihappoa (1,92 g, 10 mmoo-lia) lisättiin pieninä annoksina samalla voimakkaasti 10 sekoittaen seokseen, jossa oli otsikossa mainitun tuotteen raakaa, vapaata emästä (3,15 g, 10 moolia) noin 10 ml:ssa vettä. Tätä seosta käsiteltiin hiilellä noin 30 min ajan, selkeytettiin suodattamalla, konsentroitiin pieneen tilavuuteen (n. 40 ml) ja laitettiin jääkaappiin 15 16 tunniksi. Otsikkotuotteen kiteet erotettiin monohyd- raattina, kerättiin talteen suodattamalla, pestiin pienellä määrällä jäävettä ja kuivattiin. Saanto 1,6 g (32,6 %); sp. 146 - 149°C.
Alkuaineanalyysi ^q^qO^N^SCI.I^O:lie 20 Teor. arvot: C 47,29 H 5,95 N 8,27 I^O 3,54
Saatu: C 47,30 H 5,79 N 8,41 i^O 3,59.
Esimerkki 8 1-(L-aspartyyli-D-alaniiniamido)-1,1-disyklo-propyylimetaani-3,4-ksyleenisulfonaatti 25 Käyttäen esimerkin 7 menetelmää, mutta käyttämäl lä p-klooribentseenisulfonihapon tilalla 3,4-ksyleenisul-fonihappoa, saatiin otsikossa mainittua kiteistä tuotetta hemihydraattina 14 %:n saannolla; sp. 184 - 189°C. Alkuaineanalyysi C22H33°7N3S.0,5H20:lie 30 Teor. arvot: C 53,64 H 6,96 N 8,53 H20 1,83
Saatu: C 53,66 H 7,01 N 8,88 1,86.
Esimerkki 9 1-(L-aspartyyli-D-alaniiniamido)-1,1-disyklo-propyylimetaani- CX- -naftaleenisulfonaatti 35 Käyttäen esimerkin 7 menetelmää, mutta käyttämäl lä p-klooribentseenisulfonihapon tilalla Cc-naftaleeni-sulfonihappoa, saatiin otsikossa mainittua kiteistä tuotetta 65-%:isena saantona; sp. 195 - 198°C.
13 76352
Alkuaineanalyysi C24H31N3°7S: lie
Teor. arvot: C 57,01 H 6,18 N 8,31 H20 0,00
Saatu: C 56,44 H 6,06 N 8,40 H20 0,73.
Otsikkotuotteen vapaata emästä (3,0 g), jossa 5 oli epäpuhtautena 10 % 1-(D-aspartyyli-D-alaniiniamido)- 1,1-disyklopropyylimetaani-isomeeriä, liuotettiin 100 ml:aan vettä. Οί-naftaleenisulfonihappoa (2,3 g) lisättiin pieninä annoksina tunnin aikana samalla voimakkaasti sekoittaen. Syntynyttä seosta säilytettiin jääkaa-10 pissa 16 tuntia, ja saatu kiteinen tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin pienellä määrällä vettä ja kuivattiin. HPLC-analyysillä voitiin todeta, ettei epäpuhtautena ollut em. isomeeriä (otsikkotuotteen retentioaika oli 8,3 min; diastereoisomeerin retentioaika oli 6,1 min).
15 Esimerkki 10 1-(L-aspartyyli-D-alaniiniamido)-1,1-disyklo-propyy lime taan 1-7-3-naf taleenisulf onaatti Käyttäen esimerkin 7 menetelmää, mutta käyttämällä p-klooribentseenisulfonihapon tilalla /3-naftaleeni-20 sulfonihappoa, saatiin otsikkotuotetta monohydraattina 52 %:n saannolla; sp. 167 - 170°C.
Alkuaineanalyysi C24H3iN3°7S,H20: lie
Teor. arvot: C 55,05 H 6,35 N 8,04 H20 3,44
Saatu: C 54,92 H 6,16 N 8,09 H20 3,45.
25 Esimerkki 11 3-(L-aspartyyli-D-seriiniamido)-2,2,4,4-tetra-metyyli tie taani-p-tolueenisul f onaatti Käyttäen esimerkin 1 menetelmää, mutta käyttämällä 3-(D-alaniiniamido)-2,2,4,4-tetrametyylitietaanin ti-30 lalla 3-(D-seriiniamido)-2,2,4,4-tetrametyylitietaania, saatiin otsikkotuotetta hemihydraattina 78,3 %:n saannolla; sp. 208 - 210°C.
Alkuaineanalyysi C2iH33°8tI3S2' ®' ^H2°:
Teor. arvot: C 47,71 H 6,48 N 7,95 H20 1,70 35 Saatu: C 47,48 H 6,46 N 8,21 H20 1,70.
76352
Esimerkki 12 3-(L-aspartyyli-D-alaniiniamido)-2,2,4,4-tetra-metyylitietaani-1,1-dioksidi-p-tolueenisulfo-naatti 5 p-tolueenisulfonihappomonohydraattia (2,1 g, 11 mmoolia) lisättiin pieninä annoksina samalla voimakkaasti sekoittaen liuokseen, jossa oli otsikkotuotetta vapaana emäksenä (4,0 g, 10 mmoolia) 10 ml:ssa vettä 50°C:ssa. Seoksen annettiin vähitellen jäähtyä huoneen lämpötilaan. 10 Otsikkotuote alkoi kiteytyä muutamassa minuutissa monohyd-raattina. Seos jäähdytettiin 0°C:seen ja sekoitettiin n.
10 tuntia kiteytyksen loppuunsaattamiseksi. Tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin pienellä määrällä jää-vettä ja kuivattiin. Saanto oli 3,21 g (58 %); sp. 166 -15 169°C.
Alkuaineanalyysi €22^330^^82 .I^O: lie
Teor. arvot: C 45,56 H 6,37 N 7,59 3,25
Saatu: C 45,60 H 6,15 N 7,84 1^0 3,07.
Käyttäen esimerkin 1 menetelmää, mutta käyttämäl-20 lä 3-(D-alaniiniamido)-2,2,4,4-tetrametyylitietaanin ti lalla 3-(D-alaniiniamido)-2,2,4,5-tetrametyylitietaani-1,1-dioksidia, saatiin otsikkotuotteen kanssa identtinen kiteinen tuote 29,3 %:n saannolla.
Claims (7)
1. Menetelmä L-aspartyyli-D-aminohappopeptidi-amidin puhdistamiseksi tai eristämiseksi, jolla on kaa- 5 va I ΑΛ V™ H00C CONH II * 0 jossa A on vety tai hydroksi ja R on ryhmä, jolla on kaava (a) , (b) tai (c) CH3 ch3 ch3 ch3 -\ S -CH "N/502 CH3 CH3 ^7
20 CH3 CH3 (a) (b) (c) tunnettu siitä, että L-aspartyyli-D-aminohappo-dipeptidiamidi kiteytetään selektiivisesti vesiliuoksesta 25 suolana aromaattisen sulfonihapon kanssa, joka on p-tolu-eenisulfonihappo, /5-naftaleenisulfonihappo, Qi-nafta- leenisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai 3,4-dimetyy-libentseenisulfonihappo.
2. Oleellisesti puhdas, vedetön tai hydratoitu 30 suola, tunnettu siitä, että se käsittää L-aspar-tyyli-D-aminohappodipeptidiamidin, jolla on kaava I A 35 ,ΝΗ2 Γ' I /-( 1 NHR / \ /ν' H00C CONH H ^ O 16 76352 jossa A on vety tai hydroksi ja R on ryhmä, jolla on kaava (a), (b) tai (c) CH3^/CH3 ^3^/^3 >< >?2 'V CH3 CH3 CH3 'CH3 V (a) (b) (c) 10 ja aromaattisen sulfonihapon, joka on p-tolueenisulfoni-happo, /3-naftaleenisulfonihappo, C^-naftaleenisulfoni-happo, bentseenisulfonihappo tai 3,4-dimetyylibentseeni-sulfonihappo.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen suola, tunnettu siitä, että A on vety.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen suola, tunnettu siitä, että R on CH3 CH3 20 — \ s CH3^ ^CH3
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen suola, tunnettu siitä, että R on CH-, .CH-, ><: CH3 CH3
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen suola, tunnettu siitä, että R on a 35 -CH V 17 76352
7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen suola, tunnettu siitä, että sulfonihappo on p-tolueeni-sulfonihappo. 18 76352
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/300,366 US4375430A (en) | 1981-09-08 | 1981-09-08 | Processes for preparation, isolation and purification of dipeptide sweeteners |
| US30036681 | 1981-09-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823072A0 FI823072A0 (fi) | 1982-09-06 |
| FI823072L FI823072L (fi) | 1983-03-09 |
| FI76352B FI76352B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76352C true FI76352C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=23158792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823072A FI76352C (fi) | 1981-09-08 | 1982-09-06 | Foerfarande foer rening eller isolering av en l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid och ett salt innehaollande l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4375430A (fi) |
| EP (1) | EP0074249B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5857350A (fi) |
| AT (1) | ATE8879T1 (fi) |
| AU (1) | AU534082B2 (fi) |
| CA (1) | CA1238903A (fi) |
| DE (1) | DE3260543D1 (fi) |
| DK (1) | DK155947C (fi) |
| ES (3) | ES515545A0 (fi) |
| FI (1) | FI76352C (fi) |
| GR (1) | GR76704B (fi) |
| IE (1) | IE53795B1 (fi) |
| IL (1) | IL66739A (fi) |
| MX (1) | MX155762A (fi) |
| NO (1) | NO161123C (fi) |
| NZ (1) | NZ201816A (fi) |
| PT (1) | PT75519B (fi) |
| YU (1) | YU43277B (fi) |
| ZA (1) | ZA826522B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4855454A (en) * | 1980-01-21 | 1989-08-08 | Pfizer Inc. | Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides |
| US4465626A (en) * | 1981-09-08 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Process for preparation, isolation and purification of dipeptide sweeteners |
| CA1276394C (en) * | 1984-07-13 | 1990-11-13 | John M. Janusz | Alpha-l-aspartyl-d-phenylglycine esters and amides useful as high intensity sweeteners |
| CA1276395C (en) * | 1984-07-13 | 1990-11-13 | John M. Janusz | Oxa-fenchyl esters and amides of alpha-l-aspartyl-d- phenylglycine |
| US4572799A (en) * | 1985-04-15 | 1986-02-25 | General Foods Corporation | L-Aminodicarboxylic acid amides |
| EP0199257A3 (en) * | 1985-04-15 | 1988-08-10 | General Foods Corporation | L-aminodicarboxylic acid esters and an edible composition containing same as sweeteners |
| US4935355A (en) * | 1986-04-15 | 1990-06-19 | Synthetech, Inc. | Preparation of dipeptides |
| US4758443A (en) * | 1986-06-18 | 1988-07-19 | General Foods Corporation | Thietanyl-substituted amides and use thereof as sweeteners |
| US4855455A (en) * | 1988-01-22 | 1989-08-08 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Preparation of amino acid derivatives |
| US5283357A (en) * | 1988-03-14 | 1994-02-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Separation method of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| JP5096157B2 (ja) * | 2004-10-14 | 2012-12-12 | ヴィレックス アクチェンゲゼルシャフト | 芳香族スルホン酸を用いて塩を沈殿および再結晶させることによって３−ヒドロキシ−アミジノ−フェニルアラニン誘導体を精製する方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA909254A (en) * | 1969-12-30 | 1972-09-05 | Ariyoshi Yasuo | METHOD OF PURIFYING LOWER ALKYL OF .alpha.-L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE |
-
1981
- 1981-09-08 US US06/300,366 patent/US4375430A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-09-02 AT AT82304608T patent/ATE8879T1/de active
- 1982-09-02 EP EP82304608A patent/EP0074249B1/en not_active Expired
- 1982-09-02 DE DE8282304608T patent/DE3260543D1/de not_active Expired
- 1982-09-03 CA CA000410725A patent/CA1238903A/en not_active Expired
- 1982-09-06 NO NO823002A patent/NO161123C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-09-06 NZ NZ201816A patent/NZ201816A/en unknown
- 1982-09-06 GR GR69210A patent/GR76704B/el unknown
- 1982-09-06 FI FI823072A patent/FI76352C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 MX MX194302A patent/MX155762A/es unknown
- 1982-09-07 YU YU2013/82A patent/YU43277B/xx unknown
- 1982-09-07 IL IL66739A patent/IL66739A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 AU AU88087/82A patent/AU534082B2/en not_active Expired
- 1982-09-07 IE IE2175/82A patent/IE53795B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 ES ES515545A patent/ES515545A0/es active Granted
- 1982-09-07 PT PT75519A patent/PT75519B/pt unknown
- 1982-09-07 ZA ZA826522A patent/ZA826522B/xx unknown
- 1982-09-07 DK DK399182A patent/DK155947C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-08 JP JP57156505A patent/JPS5857350A/ja active Granted
-
1983
- 1983-04-22 ES ES521765A patent/ES8406064A1/es not_active Expired
- 1983-04-22 ES ES521764A patent/ES8406063A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900008012B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 그의 염산염의 제조방법 | |
| US5380934A (en) | Process for producing alanylgutamine | |
| FI76352C (fi) | Foerfarande foer rening eller isolering av en l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid och ett salt innehaollande l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid. | |
| CZ333895A3 (en) | Starting compounds for synthesis of serine-prosthetic inhibitor | |
| AU704704B2 (en) | Proline derivatives useful as inhibitors of human leukocyte elastase | |
| KR20010088795A (ko) | ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태 | |
| US6037363A (en) | Diastereomeric pure trifluoromethyl ketone peptide derivatives as inhibitors of human leukocyte elastase | |
| JP4171423B2 (ja) | 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体 | |
| JPH07304770A (ja) | 新規ベンゾアゼピノン誘導体 | |
| SK280831B6 (sk) | Spôsob výroby 5,6-dihydro-(s)-4(alkylamino)-(s)-6-alkyl-4h- -tieno[2,3-b]tiopyrán-2-sulfónamid-7,7-dioxidu | |
| KR920002337B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 이의 염산염의 제조방법 | |
| US4465626A (en) | Process for preparation, isolation and purification of dipeptide sweeteners | |
| BG107234A (bg) | Нов метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл | |
| HUP0201262A2 (en) | Process for preparing [s-(r*,s*)]-betha-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinepropanoic acid and derivatives | |
| EP1513868B1 (en) | Process for the production of lisinopril | |
| CA1142528A (en) | Process for the preparation of aspartic acid n-thiocarboxyanhydride | |
| ZA200103525B (en) | Process for manufacture of L-DOPA ethyl ester. | |
| EP0612717B1 (en) | Method for recovering L-phenylalanine | |
| RU2114851C1 (ru) | Способ получения 7,7-диоксида 5,6-дигидро-(s)-4-(алкиламино)-(s)-6-алкил-4н-тиено(2,3-b)тиопиран-2- сульфонамида и 7,7-диоксида 5,6-дигидро-(s)-4-(ациламидо)-(s)-6-алкил-4н-тиено(2,3-b)тиопирана | |
| ES2216825T3 (es) | Procedimiento para producir un derivado de n-metil-fenilalanina n-protegida opticamente activa. | |
| KR930007432B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스터의 제조방법 | |
| KR850000059B1 (ko) | α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 알킬에스테르의 제조방법 | |
| JPS63159363A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| HK1011033B (en) | Diastereomeric pure trifluoromethyl ketone peptide derivatives as inhibitors of human leukocyte elastase | |
| KR20010032238A (ko) | Ｎ2-(1(ｓ)-카르복시-3-페닐프로필)-ｌ-리실-ｌ-프롤린의제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: CULTOR OY |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: DANISCO CULTOR AMERICA, INC. |