KR20010032238A - Ｎ2-(1(ｓ)-카르복시-3-페닐프로필)-ｌ-리실-ｌ-프롤린의제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 단계로 이루어진, 용이하고, 효율적이며 산업적으로 유리한, 하기 화학식 (2) 의 N2-(1(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린 (2) 의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 (2)]
[화학식 (1)]
[식중, R 은 알킬기를 나타낸다],
제 1 단계 : 화합물 (1) 의 1 몰당 n 몰 당량 (n ≥3) 의 무기 염기를 사용하여, 물과 친수성 유기 용매로 이루어진 혼합 용액, 또는 물에서 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린 (1) 을 알칼리 가수분해시키고;
제 2 단계 : (n - 1) 내지 n 몰 당량 (n ≥3) 의 무기산으로 가수분해 생성물을 중화시키고, 용매계를 적합한 것으로 대체시키고, 이에 의해 상기 중화로 형성된 무기염을 침전시키고, 염을 분리 및 제거시키고;
제 3 단계 : 염의 제거후 액체 혼합물에 존재하는 화합물 (2) 를 이의 등전점에서 결정화시키고, 화합물 (2) 를 결정으로서 회수하며, 염은 주로 모액에 용해된 상태로 트리플루오로아세트산으로부터 생긴 유기산 염을 포함한다.
Description
리시노프릴 (2) 는 물의 존재하에 염기를 이용하여 하기 화학식 (1) 의 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 가수분해시킨후 산을 이용하여 가수분해 혼합물중의 모든 염기성 성분을 중화시킴으로써 용이하게 합성될 수 있다:
그러나, 상기 경우, 단리된 리시노프릴 (2) 가 다량으로 공존하고 있는 염들(가수분해로부터 생성된 트리플루오로아세트산의 염, 및 사용된 염기 및 산으로부터 형성된 염)로부터 리시노프릴 (2) 를 분리시키는 것이 필요하다.
이에 관해, EP 168769 에 개시된 방법 또는 J. Org. Chem., 53, 836 - 844 (1988) 에는, 예를 들어, N2-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 수산화나트륨으로 가수분해시키고, 가수분해 혼합물을 염산으로 산성화시키며, 모든 생성 공존 물질 예컨대 염화나트륨, 트리플루오로아세트산 및/또는 이의 나트륨염을 이온 교환 칼럼상의 처리로 제거시키고, 유기 염기 함유 용리액(용리액은 암모니아수 또는 피리딘-물이다)을 농축시키고, 농축물을 염산을 이용하여 등전점으로 조정하고 이로부터 형성된 아민염을 함유하는 최종 물-에탄올 혼합물 용액으로부터 리시노프릴 (2) 를 결정화시켜 회수하는 것이 포함된다.
그러나, 상기 방법은, 이온 교환 처리로 인해 다량의 염을 제거하는 것이 필요하고 용리액이 희석되어, 대규모의 장치가 필요하고 장기간 및 다량의 열에너지가 용리액의 농축동안 소비되기 때문에, 작업이 복잡할 뿐만 아니라 생산성이 불량하다. 더욱이, 이온 교환 칼럼의 재생 처리로부터 생성되는 부분을 포함하여, 처리되는 오수의 양은 막대하다. 또한, 이온 교환 칼럼은 잠재적으로 심각한 문제에 직면, 즉 여기에서 각종 미생물이 성장하는 것을 용이하게 할 수 있다. 이들 및 기타 단점의 관점에서, 상기 방법은 대량 생산 관점으로부터 유리한 것이라고 말하기 어렵다.
또다른 실시예에서, 일본 특개평 08-253497 에 기재된 바와 같이, 예를 들어, N2-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 유기 염기인 테트라부틸암모늄 히드록시드로 가수분해시키고, 그다음 가수분해 혼합물을 유기산인 트리플루오로아세트산으로 중화시켜, 유기 염, 즉 테트라부틸암모늄 트리플루오로아세테이트만을 염성분으로서 형성할 수 있고, 리시노프릴 (2) 를 전량의 유기염의 존재하에 물과 에탄올로 이루어진 혼합 용매계로부터 이의 등전점에서 결정화시킴으로써 회수한다.
그러나, 상기 언급된 방법은, 또한, 특별한 시약 예컨대 테트라부틸암모늄 히드록시드 및 트리플루오로아세트산의 사용으로 인해 경제성, 안전성 및 산업적 실용성의 관점으로부터 유리하다고 말할 수 없다.
그래서, 종래 기술에서는, 단순하고 효율적이며 산업적으로 유리한 방식으로 상기 언급된 염(들)로부터 N2-(1(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린 (2) 를 분리시키는 방법이 공지되지 않았다.
본 발명은 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 가수분해시키고 계속해서 반응 혼합물로부터 중화시킴으로써 형성된 염과 리시노프릴 (2) 를 분리시키는 단순하고, 효율적이며 산업적으로 유리한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
[발명의 요약]
먼저, 본 발명가들은 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 무기 염기 수산화나트륨으로 가수분해시키고, 무기염 염화나트륨 또는 유기산 염 트리플루오로아세트산나트륨의 형성하에, 반응 혼합물을 무기산 염산 또는 유기산 트리플루오로아세트산으로 중화시키고, 용매계 예컨대 물 또는 에탄올로부터 결정화시키면서 여기에 분해된 다량의 상기 염을 잔류시킴으로써 N2-(1(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린을 회수하는 것으로 이루어진 방법의 가능성을 조사하였다. 결국, 리시노프릴 (2) 결정의 회수시 수율 및 염 제거 정도는 모두 만족스럽지 않다. 상기 염이 다량으로 존재하는 것은 리시노프릴 (2) 의 핵형성 및 결정 성장을 지연시키고 여과성능을 감소시키는 결정성을 악화시킨다는 것을 또한 발견하였다. 그래서 상기 접근은 한계가 있음이 발견되었다.
그러나, 염 농도를 리시노프릴 (2) 의 결정화에 대해 감소시키는 경우, 상기 측면에서 향상되는 경향이 나타난다. 미리 염의 농도를 감소시키는 것이 필요하고 결정화로 리시노프릴 (2) 를 회수하는 것이 유익하다는 것이 제안되었다. 상기 관점으로부터 심오한 조사의 결과로서, 발명가들은, 2 개의 상이한 종류의 염, 즉 가수분해로부터 생성되는 트리플루오로아세트산에 의해 형성되는 유기산염 및 사용된 무기 염기 및 무기 산으로부터 중화시에 형성되는 무기염을 제거시키는 관점으로부터, 최적의 분리 방법은 용매내 용해도 및 리시노프릴 (2) 와의 상호작용과 같은 성질에 따라 각 염에 대해 설정되야 한다.
그래서, 본 발명은, 하기 단계로 이루어진, 하기 화학식 (1) 의 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린으로부터 하기 화학식 (2) 의 N2-(1(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 (2)]
[화학식 (1)]
[식중, R 은 알킬기를 나타낸다],
제 1 단계 : 상기 화학식 (1) 의 1 몰당 n 몰 당량 (n ≥3) 의 무기 염기를 사용하여, 물과 친수성 유기 용매로 이루어진 혼합 용액, 및 물 중에서 선택되는 용매계에서 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린 (1) 을 알칼리 가수분해시키고,
제 2 단계 : (n - 1) 내지 n 몰 당량 (n ≥3) 의 무기 산을 사용하여 가수분해 생성물을 중화시키고, 무기염의 용해도를 감소시키는데 적합한 용매계로부터 침전시킴으로써 반응 혼합물중 상기 무기 염기 및 무기 산으로부터 형성된 무기염을 분리 및 제거시키고(상기 용매계는 친수성 유기 용매, 물과 친수성 유기 용매로 이루어진 혼합 용매, 및 물로부터 선택된다),
제 3 단계 : 무기염의 제거후 혼합물에 존재하는 리시노프릴 (2) 를 이의 등전점에서 용매계로부터 결정화시키고(상기 용매계는 친수성 유기 용매, 물과 친수성 유기 용매로 이루어진 혼합 용매, 및 물로부터 선택된다),
이에 의해 모액에 용해된 상태로 트리플루오로아세트산 유도 유기산 염을 주로 포함하는 염을 잔류시키면서 결정의 형태로 리시노프릴 (2) 를 회수한다.
본 발명의 방법은 단순하고 효율적인 방식으로 리시노프릴 (2) 함유 및 염함유 혼합물로부터 리시노프릴 (2) 를 감소된 염 함량으로 분리 및 회수할 수 있다.
본 발명은 대규모상에서 고수율 및 경제적 이점으로 하기 화학식 (2) 의 고급 N2-(1(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린(이후 리시노프릴 (2) 로 참조)의 제조 방법에 관한 것이다. N2-(1(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린 (2) (리시노프릴) 는 혈압강하제로서 매우 유용한 화합물이다.
제 1 단계에서, 물과 친수성 유기 용매로 이루어진 혼합 용매, 및 물중에서 선택된 용매계에서 무기 염기 n 몰 당량 (n ≥3) 을 이용하여, 각 몰의 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린 (1) 을 가수분해시킨다.
N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 나타내는 하기 화학식 (1) 에서, R 은 알칼리 조건하에 가수분해성 기, 바람직하게는 알킬기, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 더더욱 바람직하게는 에틸기이다:
[화학식 (1)]
[식중, R 은 알킬기이다].
사용되는 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린 (1) 은, 예를 들어, 일본 특개평 01-254651, 일본 특개평 05-201882 , EP 168769 또는 J. Org. Chem., 53, 836 - 844 (1988) 에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 가수분해시키는데 사용되는 무기 염기는 특별히 한정되지 않지만, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록시드 및 카르보네이트를 포함한다. 상기 염기의 구체적인 예로서, 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨; 및 알칼리 토금속 히드록시드, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화칼슘을 언급할 수 있다. 기타 무기 염기를 또한 사용할 수 있다. 이들중에서, 염기성 나트륨 화합물 및 염기성 칼륨 화합물이 바람직하다. 작업가능성의 관점으로부터, 상기 염기를 바람직하게는 수용액의 형태로 사용한다. 이들을 농도 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 내지 48 중량% 의 수용액의 형태로 사용하는 것이 통상 유리하다. 상기 염기를 단독으로 사용하거나 이들의 2 개 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 제 1 단계를 바람직하게는 탄산수소나트륨 1 몰 당량 및 수산화나트륨 (n - 1) 몰 당량 (n ≥3) 을 이용하여 실행시킬 수 있다.
n 몰 당량으로 사용하는 무기 염기는 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린 (1) 의 가수분해에 필요하다. 통상, 염기를 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린 (1) 에 대해 3 몰 당량 이상 (n ≥3) 으로 사용한다. 무기 염기를 초기에 모두 한꺼번에, 또는 연속적으로 또는 분획적으로 첨가하여 pH 를 선택된 값으로 유지시킬 수 있거나 가수분해 동안 단계별로 변화시킬 수 있다. 반응 혼합물의 최종 pH 를 바람직하게는 12 이상으로 만든다.
가수분해를 통상 수성계에서 실행시키면서, 또한 기타 유기 용매를 역작용이 없는 양으로 함유하는 친수성 유기 용매와 물로 이루어진 혼합 용액에서 가수분해를 실행시키는 것이 가능하다. 함유되는 친수성 유기 용매는 특별히 제한되지 않는다. 통상, 탄소수 1 내지 4 의 1가 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 t-부탄올을 언급할 수 있고, 상기 경우, 사용되는 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 나타내는 화학식 (1) 의 R 이 상기 언급된 알콜의 알킬기와 동일한 것임이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있고, 상기 경우, 화학식 (1) 의 R 이 에틸기인 것이 바람직하다. 물과 친수성 유기 용매로 이루어진 혼합 용매, 특히 물과 상기 언급된 알콜로 이루어진 혼합 용매를 사용하는 경우, 혼합비는 통상 1 : 1 내지 1 : 99, 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 9, 더욱 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 7 중량이다.
가수분해 단계에서 작업 온도에 관해, 특별히 고온이 필요하지 않다. 실제로, 반응은 통상 70 ℃ 이하, 바람직하게는 용매계가 동결되지 않는 60 ℃ 이하, 바람직하게는 0 내지 50 ℃, 더욱 바람직하게는 약 30 ℃ 에서 실행될 수 있다.
제 2 단계에서, 제 1 단계로부터 반응 혼합물을 (n - 1) 내지 n 몰 당량 (n ≥3) 의 무기산을 이용하여 중화시키고, 상기 무기 염기 및 무기 산으로부터의 생성 혼합물에서 형성된 무기 염을, 친수성 유기 용매, 물과 친수성 유기 용매로 이루어진 혼합 용매, 및 물로부터 선택된 바와 같이, 무기염의 용해도를 감소시키는데 적합한 용매계로부터 침전시킴으로써 제거한다.
중화용 무기산의 양은 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 가수분해시키는 제 1 단계에서 사용되는 무기 염기의 양 (n 몰 당량) 에 대해 기본적으로 (n - 1) 몰 당량이다. 이것은 무기 염기 1 몰이 트리플루오로아세틸기를 가수분해시키는데 소비되고 생성 트리플루오로아세트산 및 무기 염기가 유기 산 염을 형성하기 때문이다. 그러므로, 무기산을 상기 양으로 사용하는 경우, 무기 염 (n - 1) 몰 당량이 트리플루오로아세트산 및 무기 염기로부터 형성된 유기산 염 1 몰 당량 이외에 형성되고, 사용된 무기 염기 성분 전체를 중화시켜 염을 형성한다. 상기 경우, 혼합물의 pH 는 리시노프릴 (2) 의 등전점 부근에 있고 pH 값은 통상 약 5.2 ±0.4 이다.
사용되는 무기산이 특별히 제한되지 않지만, 강산의 사용이 실용성의 관점으로부터 바람직하다. 그래서, 염산 및 황산이 바람직하고, 염산이 특히 바람직하다. 상기 무기 산을 단독으로 사용하거나 이들중 2 개 이상을 조합으로 사용할 수 있다. 상기 무기 산을 그대로 사용할 수 있지만, 수성 매질로 희석시켜 제조된 용액으로서 사용될 수 있다.
트리플루오로아세트산보다 산성이 더 강한 무기 산, 바람직하게는 염산을 사용하는 경우, 산성화를 유리하게는 과량으로 사용할 수 있고, 사용되는 무기 산의 등전점 및 양은 사용된 무기 염기 (n 몰 당량) 에 대해 (n - 1) 내지 n 몰 당량이고, 이에 의해, 사용된 무기 산 성분으로서 무기 염 동일 몰 당량을 형성할 수 있다. 상기 경우, 무기 염기 성분과 염 형성에 관련되지 않은 트리플루오로아세트산 성분의 양은 증가하여, 혼합물의 pH 가 리시노프릴 (2) 의 등전점보다 낮아지게 된다.
반대로, 무기 산을 (n - 1) 몰 당량 이상 내지 n 몰 당량 범위 밖의 양으로 사용하는 경우, 또는 트리플루오로아세트산보다 약한 산을 (n - 1) 몰 당량 초과 내지 n 몰 당량 이하의 양으로 사용하는 경우, 무기 염기 성분 또는 무기 산 성분은 상기 단계에서 완전히 제거되지 않고 부분적으로 남아 있고, 결정화에 의한 리시노프릴 (2) 의 회수 단계에서, 추가 중화는 필요하며 문제가 바람직하지 않게 발생, 예를 들어 상기 경우에 형성된 염이 목적 결정을 오염시키거나 목적 생성물의 결정성을 악화시킬 수 있다.
상기 공정에서, 무기산의 전체 양을 첨가하는 시간은 특별히 제한되지 않지만 통상 1/4 시간 이상, 일반적으로 1/3 시간 이상, 바람직하게는 1/2 시간 이상이고, 생산성 등의 관점으로부터, 통상 20 시간 이하, 일반적으로 10 시간 이하, 바람직하게는 5 시간 이하가 바람직하다.
무기염의 용해도를 감소시키고 중화로부터 생성된 혼합물중에 형성된 이의 침전을 유발시키는데 적합한 용매계에 관해, 불량한 용매로서 친수성 유기 용매의 용도는 유효하고, 또한 바람직하게는 친수성 유기 용매와 물로 이루어진 혼합 용매계를 만들거나, 추가로, 친수성 유기 용매로 매질을 대체하는 것이 실용가능하다. 상기 관점으로부터 선택되는 유기 용매는 특별히 제한되지 않지만, 탄소수 1 내지 4 의 1가 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올; 아세톤, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등을 포함한다. 기타 친수성 유기 용매를 또한 사용할 수 있다. 특히, 탄소수 1 내지 4 의 1가 알콜이 바람직하고, 최종 생성물이 되는 미량 용매의 경우에 신체상에 가능한 역효과를 최소화시키기 위해, 에탄올이 특히 유리하다. 이것을 단독으로 사용할 수 있거나 이들중 2 개 이상을 조합으로 사용할 수 있다. 임의 무기 염 종을 물로부터 침전에 의해 제거시킬 수 있다.
상기 공정에서 사용되는 친수성 유기 용매의 양은 사용된 친수성 유기 용매종 및 제거되는 무기 염종에 의존하기 때문에 특정지을 수 없다. 유기 용매를 무기염에 대한 불량한 용매로서 사용하는 경우, 예를 들어, 무기 염의 제거 백분율은 유기 용매의 백분율이 증가하는 경우에 증가한다. 상기 관점으로부터, 물과 친수성 유기 용매간의 중량비는 통상 4 : 1 내지 1 : 99, 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 99, 더욱 바람직하게는 3 : 7 내지 1 : 99 이다. 임의 무기 염종을 물로부터 침전시킬 수 있다. 상기 무기염의 특정 예로서, 황산칼륨 및 황산칼슘을 언급할 수 있다. 무기 염종을 당해 분야의 전공 논문을 참조하여 물 및 유기 용매중 용해도를 근거하거나 단순 실험을 근거로 하여 선택될 수 있다. 선택된 무기 염종은 무기 염기 및 무기 산의 조합을 선택함으로써 형성될 수 있다.
형성된 무기염을 신속하게 침전시키는 반면, 리시노프릴 (2) 는 핵형성 및 결정 성장에 대한 장기간이 필요하여, 이의 분리 및 제거에 대해 무기염의 바람직한 침전을 발생시킬 수 있다. 더욱이, 더욱 적합한 조건의 선택이 바람직하고; 예를 들어, 온도는 바람직하게는 낮은 수준, 예를 들어 0 내지 30 ℃ 로 유지시킨다.
상기 공정에서, 트리플루오로아세트산보다 산성이 더 강한 무기산을 중화용 무기산으로서 무기 염기(n 몰 당량)에 대해 (n - 1) 내지 n 몰 당량으로 사용하여 이에 의해 등전점을 초과하는 정도의 산성화를 작용시키는 것이 더욱 바람직하고 효과적이다. 특히, 상기 범위에서, 증가된 양의 무기 산을 사용하는 것은 효과를 증진시키고 무기 염기로서 동일한 몰 당량(n 몰 당량)의 무기산을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 이에 의해, 리시노프릴 (2) 의 핵형성 및 결정 성장의 비율로 환원 및 이의 용해도 향상의 결과, 무기염을 바람직하게 침전시키고 계속해서 여과로 이것을 분리시킬 수 있고, 리시노프릴 (2) 의 침전이 없거나 거의 없게 할 수 있다.
상기 단계에서 생성 혼합물로부터 형성된 무기염 침전물을 단순하고 용이한 방식으로 통상적인 고체-액체 분리 공정, 예컨대 원심 분리 또는 가압 여과에 의해 분리/제거시킬 수 있다.
제 3 단계에서, 무기 염의 제거후 생성 혼합물에 존재하는 리시노프릴 (2) 을 친수성 유기 용매, 물과 유기 용매로 이루어진 혼합 용매, 또는 물로부터 이의 등전점에서 결정화시켜, 이에 의해 리시노프릴 (2) 의 결정을 회수하고, 대부분이 트리플루오로아세트산 유도 유기산 염인 염을 모액중에 분해시킨채로 잔류시킨다.
제 2 단계에서 무기염의 제거후 수득된 혼합물중에 존재하는 리시노프릴 (2) 를 등전점 조건하에서 결정화시킴에 있어서, 만일 혼합물이 무기산의 (n - 1) 몰 당량의 사용 결과로서 이전 단계에서 중화 단계의 등전점에서 이미 존재하면 특별한 처리가 통상 필요하다. 혼합물이 (n - 1) 몰 당량 내지 n 몰 당량의 무기산의 사용 결과로서 등전점을 초과하는 산성화된 조건에 있는 경우, 리시노프릴 (2) 의 결정화 백분율을 증가시키기 위해 등전점에 도달하는 것이 현명하다. 상기 공정에서, 염기는 통상 [(사용된 무기산의 몰 당량 수) - (n - 1)] 몰 당량의 양으로 사용된다. 상기 경우에 형성된 중성 염은 주로 트리플루오로아세트산 유도 유기산염으로 구성되고, 상기 언급된 바와 같이, 리시노프릴 (2) 을 효과적으로 결정화시키고, 이후 이의 효과적인 분리 회수를 하는 반면, 상기 염을 리시노프릴 (2) 에 대한 결정화 용매중에 용해된 상태로 잔류시킨다.
혼합물을 등전점으로 조정하는데 사용되는 염기는 특별히 한정되지 않지만 제 1 단계의 가수분해에 사용되는 무기 염기중에서 선택될 수 있다. 또한, 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트, 예컨대 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨, 및 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 탄산마그네슘 및 탄산칼슘이 또한 사용에 적합하다. 더욱이, 암모니아수 및 유기 염기, 예를 들어 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 피리딘을 또한 사용할 수 있다. 그러나, 나트륨의 염기성 화합물 및 칼륨의 염기성 화합물이 바람직하다. 이들은 단독으로 사용할 수 있거나 이들중 2 개 이상을 조합으로 사용할 수 있다.
상기 단계에서 사용되는 리시노프릴 (2) 용 결정화 용매는, 예를 들어, 물, 친수성 유기 용매 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 특히, 물과 친수성 유기 용매로 이루어진 혼합 용매의 용도는 트리플루오로아세트산 및 염기로부터 유도된 유기산염의 제거가능성과 리시노프릴 (2) 의 결정화를 향상시키는 관점으로부터 바람직하다. 사용되는 친수성 유기 용매를 제 2 단계에서 사용되는 친수성 유기 용매중에서 선택된 것으로 대체시킬 수 있다. 그러나, 제 2 단계에서 사용되는 것과 동일한 용매계의 종류를 사용하는 것이 바람직한 것은, 상기 용도가 단순하고 경제적이며, 따라서 유리하기 때문이다. 친수성 유기 용매를 물로 대체시키는 것이 또한 실용적이고 바람직하다.
이의 결정화용 리시노프릴 (2) 의 농도를 특별히 한정지을 수 없는 것은, 이것이 작업 온도, 사용된 염기종 및 이의 양, 결정화 용매의 조성물 및 공존 염(들)의 농도에 달려 있기 때문이고, 용액이 가능한한 고농도인 것이 결정화 단계에서 결정화 수율을 추가로 향상시키는데 바람직하다. 그러나, 결정이 염(들)에 의해 오염되는 것을 방지시키는 관점으로부터, 농도가 너무 높지 않은 것이 바람직하다. 실용적으로, 농도 하한은 바람직하게는 5 % 이상, 더욱 바람직하게는 10 % 이상의 수준으로 설정되는 반면, 농도 상한은 바람직하게는 40 % 이하, 더욱 바람직하게는 30 % 이하 수준으로 설정된다. 통상, 결정화를 약 10 내지 25 % 농도에서 작용시키는 것이 현명하다.
리시노프릴 (2) 의 결정화의 경우에 혼합물내에 공존하고 주로 트리플루오로아세트산 유도 유기산염을 함유하는 염들의 농도는 또한 양호한 결정 성장의 관점으로부터 중요하다. 비록 이것이 작업 농도, 온도 및 공정 뿐만 아니라 공존 중성 종들에 달려 있지만, 일반 용어로 특정지을 수 없기 때문에, 염농도는 통상 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 8 중량% 이하이다.
리시노프릴 (2) 의 결정화에 사용되는 온도가 특별히 한정될 수 없는 것은, 이것이 결정화 용매의 조성물, 공정 및 기타 인자에 달려 있기 때문이다. 그러나, 실용적으로, 제 3 단계를 결정화 용매의 비등점 이하이지만 용매가 동결하지 않는 온도에서 실행시킨다. 특별히 고온이 필요하지 않지만, 결정화시에 온도를 상승시키는 것은 바람직하게는 리시노프릴 (2) 의 핵형성 및 결정 성장의 비율을 증가시키는 것을 초래한다. 상기 관점으로부터, 작업을 바람직하게는 40 내지 70 ℃, 더욱 바람직하게는 약 50 ℃ 에서 실행시킨다. 결정의 수율은 20 ℃ 이하, 바람직하게는 10 ℃ 이하로 최종적으로 냉각시킴으로써 증가될 수 있다.
리시노프릴 (2) 의 생성 결정은 일반적인 고체-액체 분리 공정, 예컨대, 원심 분리 또는 가압 여과로, 임의 특별한 공정없이, 용이하게 회수될 수 있다. 그래서, 고급 결정을 효율적으로 고수율로 수득할 수 있다.
본 발명의 실용에서, N2-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 반응 물질로서 사용하고, 무기 염기로서 나트륨의 염기성 화합물을 사용하며 무기 산으로서 염산을 사용하는 경우, 구현예의 형태는 하기와 같다:
제 1 단계에서, n 몰 당량 (n ≥3) 의 나트륨의 염기성 화합물을 무기 염기로서 사용하여 물 또는 물과 에탄올의 혼합물에서 가수분해를 실행시키고;
제 2 단계에서, n 몰 당량의 염산을 무기산으로서 이용하여 반응 혼합물을 중화시키고 생성 염화나트륨을 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물로부터 효율적으로 침전시키고 여과로 제거하며;
제 3 단계에서, 1 몰 당량의 나트륨의 염기성 화합물을 염화나트륨의 제거후 혼합물에 첨가하면서, 생성 트리플루오로아세트산나트륨을 에탄올과 물의 생성 혼합물에 용해된 상태로 잔류시키고, 리시노프릴 (2) 를 효율적으로 결정화시킨후 결정을 수집한다.
예를 들어, 칼륨의 염기성 화합물을 무기 염기로서 사용하고 황산을 무기산으로서 사용하는 또다른 바람직한 구현예에서, 방법은 하기와 같다:
제 1 단계에서, n 몰 당량 (n ≥3) 의 칼륨의 염기성 화합물을 무기 염기로서 사용하여 물 또는 물과 에탄올의 혼합물에서 가수분해를 실행시키고;
제 2 단계에서, (n - 1) 몰 당량의 황산을 무기산으로서 이용하여 반응 혼합물을 중화시키고 이에 의해 혼합물을 리시노프릴 (2) 의 등전점으로 조정하고, 생성 황산칼륨을 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물로부터 효율적으로 침전시키고 여과로 제거하며;
제 3 단계에서, 트리플루오로아세트산칼륨을 물, 또는 물과 에탄올의 혼합물에 용해된 상태로 잔류시키고, 리시노프릴 (2) 를 효율적으로 결정화시킨후 결정을 수집한다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 자세히 증명할 것이다. 그러나, 이것은 결코 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
순도 시험을 위해, HPLC 를 수행하고 순도를 절대 작업 곡선 방법으로 산출한다. 물 함량을 칼 피셔(Karl Fischer) 방법으로 측정한다. 염화나트륨 함량을 이온 크로마토그래피를 이용하여 측정한다. HPLC 조건은 하기와 같다:
[HPLC]
칼럼 : Capsule Pack UG-120(상표명; 4.6 mm ×25 cm; Shiseido Co. 제품)
용매 : 60 mM KH2PO4(pH 2.8)/CH3CN (90 : 10 (부피))
유속 : 1.0 ㎖/분
온도 : 50 ℃
검출 : UV 210 nm
실시예 1
N2-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린 (1) (32.0 g) 과 25.9 g 의 30 중량% NaOH 수용액을 혼합시키고 약 4 시간 동안 교반시키면서 가수분해 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물에 20.1 g 의 진한 염산을 첨가하여 pH 2.8 ±0.5 를 만든다. 생성 용액을 에탄올로 2배 희석시키고 희석 용액을 원래 부피로 농축시킨다. 상기 희석/농축 공정을 반복시켜, 물의 농도를 4 ±2 중량% 로 감소시킨다. 상기 용액에 에탄올을 첨가하여 리시노프릴 (2) 의 농도 22 ±2 중량% 를 만든다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과제거하고 30 ㎖ 에탄올로 세척한다. 생성 여과물에 16.1 g 의 NaOH 15 % 수용액을 첨가한다(pH 는 5.8 이 된다). 상기 용액을 45 ℃ 로 가온시키고, 종자 결정을 첨가하며, 혼합물을 3 시간 동안 교반시킨후, 5 ℃ 로 2 시간 동안 냉각시키고 추가로 12 시간 동안 교반시킨다. 침전 결정을 여과로 수집하고 5 ℃ 로 냉각된 3 개의 30 ㎖ 분획의 70 중량% 에탄올로 세척한다. 수득된 결정을 진공 건조(20 내지 50 ℃, 30 mm Hg 내지 1 mm Hg)시켜, 22.7 내지 23.5 g (수율 : 85 내지 88 %) 의 리시노프릴 (2) 2수화물을 제공한다. 순도는 99 % 이상이고, 물 함량은 8.2 % 이며 염화나트륨 함량은 0.1 중량% 이하이다.
실시예 2
N2-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린 (1) (32.O g) 과 25.9 g 의 30 중량% NaOH 수용액을 혼합시키고 약 4 시간 동안 교반시키면서 가수분해 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물에 13.9 g 의 진한 염산을 첨가하여 pH 5.2 ±0.2 를 만든다. 생성 용액을 에탄올로 2배 희석시키고 희석 용액을 원래 부피로 농축시킨다. 상기 희석/농축 공정을 반복시켜, 물의 농도를 4 ±2 중량% 로 감소시킨다. 상기 용액에 에탄올을 첨가하여 리시노프릴 (2) 의 농도 22 ±2 중량% 를 만든다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과제거하고 30 ㎖ 에탄올로 세척한다. 생성 여과물에 15.0 g 의 물을 첨가한다. 상기 용액을 45 ℃ 로 가온시키고, 종자 결정을 첨가하며, 혼합물을 3 시간 동안 교반시킨후, 5 ℃ 로 2 시간 동안 냉각시키고 추가로 12 시간 동안 교반시킨다. 침전 결정을 여과로 수집하고 5 ℃ 로 냉각된 3 개의 30 ㎖ 분획의 70 중량% 에탄올로 세척한다. 수득된 결정을 진공 건조(20 내지 50 ℃, 30 mm Hg 내지 1 mm Hg)시켜, 22.7 내지 23.5 g (수율 : 85 내지 88 %) 의 리시노프릴 (2) 2수화물을 제공한다. 순도는 99 % 이상이고, 물 함량은 8.2 % 이며 염화나트륨 함량은 0.1 중량% 이하이다.
실시예 3
N2-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린 (1) (32.O g) 과 25.9 g 의 30 중량% NaOH 수용액을 혼합시키고 약 4 시간 동안 교반시키면서 가수분해 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물에 20.1 g 의 진한 염산을 첨가하여 pH 2.8 ±0.5 를 만든다. 생성 용액을 에탄올로 2배 희석시키고 희석 용액을 원래 부피로 농축시킨다. 상기 희석/농축 공정을 반복시켜, 물의 농도를 3 ±2 중량% 로 감소시킨다. 상기 용액에 5.0 g 의 NaOH 48 (중량) % 수용액을 첨가(pH 는 5.7 이 된다)한후, 추가로 에탄올을 첨가하여 리시노프릴 (2) 의 농도 22 ±2 중량% 를 만든다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과제거하고 30 ㎖ 에탄올로 세척한다. 생성 여과물에 12.0 g 의 물을 첨가한다. 상기 용액을 45 ℃ 로 가온시키고, 종자 결정을 첨가하며, 혼합물을 3 시간 동안 교반시킨후, 5 ℃ 로 2 시간 동안 냉각시키고 추가로 12 시간 동안 교반시킨다. 침전 결정을 여과로 수집하고 5 ℃ 로 냉각된 3 개의 30 ㎖ 분획의 70 중량% 에탄올로 세척한다. 수득된 결정을 진공 건조(20 내지 50 ℃, 30 mm Hg 내지 1 mm Hg)시켜, 22.7 내지 23.5 g (수율 : 85 내지 88 %) 의 리시노프릴 (2) 2수화물을 제공한다. 순도는 99 % 이상이고, 물 함량은 8.2 % 이며 염화나트륨 함량은 0.1 중량% 이하이다.
실시예 4
N2-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린 (1) (100.O g) 을 50.4 g 의 48 중량% NaOH 수용액과 39.3 g 의 에탄올로 이루어진 혼합 용액에 첨가하고, 약 4 시간 동안 교반시키면서 가수분해 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물에 62.9 g 의 진한 염산을 첨가한다. 에탄올을 생성 용액에 첨가하여 리시노프릴 (2) 의 농도 8 ±2 중량% 를 만들고, 교반을 추가로 1 시간 동안 계속한다. 침전물을 여과제거하고 2 개의 40 ㎖ 분획의 에탄올로 세척한다. 생성 여과물에 75.5 g 의 10 중량% NaOH 수용액을 첨가한다(pH 는 6.0 이 된다). 상기 용액을 45 ℃ 로 가온시키고, 종자 결정을 첨가하며, 혼합물을 3 시간 동안 교반시킨후, 5 ℃ 로 2 시간 동안 냉각시키고 추가로 12 시간 동안 교반시킨다. 침전 결정을 여과로 수집하고 5 ℃ 로 냉각된 3 개의 30 ㎖ 분획의 70 중량% 에탄올로 세척한다. 수득된 결정을 진공 건조(20 내지 50 ℃, 30 mm Hg 내지 1 mm Hg)시켜, 65.9 내지 70.0 g (수율 : 79 내지 84 %) 의 리시노프릴 (2) 2수화물을 제공한다. 순도는 99 % 이상이고, 물 함량은 8.2 % 이며 염화나트륨 함량은 0.1 중량% 이하이다.
실시예 5
N2-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린 (1) (30.O g) 과 17.0 g 의 38 중량% KOH 수용액을 혼합시키고 약 4 시간 동안 교반시키면서 가수분해 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물에 6.9 g 의 진한 염산을 첨가하여 pH 5.2 ±0.5 를 만들고, 교반을 1 시간 동안 계속한다. 침전물을 여과제거하고 15 ㎖ 물로 세척한다. 생성 여과물을 45 ℃ 로 가온시키고, 종자 결정을 첨가하며, 혼합물을 3 시간 동안 교반시킨후, 5 ℃ 로 2 시간 동안 냉각시키고 추가로 12 시간 동안 교반시킨다. 침전 결정을 여과로 수집하고 5 ℃ 로 냉각된 3 개의 15 ㎖ 분획의 물로 세척한다. 수득된 결정을 진공 건조(20 내지 50 ℃, 30 mm Hg 내지 1 mm Hg)시켜, 20.0 내지 21.3 g (수율 : 80 내지 85 %) 의 리시노프릴 (2) 2수화물을 제공한다. 순도는 99 % 이상이고, 물 함량은 8.2 % 이며 염화나트륨 함량은 0.1 중량% 이하이다.
본 발명의 방법은 단순하고, 효율적이며 산업적으로 유리한 방식으로 N2-(1(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린을 제조할 수 있다.
Claims (15)
- 하기 단계로 이루어진, 하기 화학식 (1) 의 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린으로부터 하기 화학식 (2) 의 N2-(1(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린의 제조 방법:[화학식 (2)][화학식 (1)][식중, R 은 알킬기를 나타낸다],제 1 단계 : 상기 화학식 (1) 의 1 몰당 n 몰 당량 (n ≥3) 의 무기 염기를 사용하여, 물과 친수성 유기 용매로 이루어진 혼합 용액, 및 물 중에서 선택되는 용매계에서 N2-(1(S)-알콕시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린 (1) 을 알칼리 가수분해시키고,제 2 단계 : (n - 1) 내지 n 몰 당량 (n ≥3) 의 무기산을 사용하여 가수분해 생성물을 중화시키고, 무기염의 용해도를 감소시키는데 적합한 용매계로부터 침전시킴으로써 반응 혼합물중 무기 염기 및 무기 산으로부터 형성된 무기염을 분리 및 제거시키고(상기 용매계는 친수성 유기 용매, 물과 친수성 유기 용매로 이루어진 혼합 용매, 및 물로부터 선택된다),제 3 단계 : 무기염의 제거후 혼합물에 존재하는 N2-(1(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린 (2) 를 이의 등전점에서 용매계로부터 결정화시키고(상기 용매계는 친수성 유기 용매, 물과 친수성 유기 용매로 이루어진 혼합 용매, 및 물로부터 선택된다),이에 의해 모액에 용해된 상태의 트리플루오로아세트산 유도 유기산 염을 주로 포함하는 염을 잔류시키면서 결정의 형태로 N2-(1(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린 (2) 를 회수한다.
- 제 1 항에 있어서, 제 1 단계에서 사용되는 무기 염기가 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트 또는 알칼리 토금속 히드록시드인 방법.
- 제 2 항에 있어서, 제 1 단계에서 사용되는 무기 염기가 나트륨의 염기성 화합물 또는 칼륨의 염기성 화합물인 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 제 2 단계에서, 무기산이 (n - 1) 내지 n 몰 당량 (n ≥3) 으로 사용되고, 제 3 단계에서, 무기염의 제거후 혼합물이 [(사용된 무기산의 몰 당량) - (n - 1)] 몰 당량의 염기를 사용하여 등전점으로 조정되는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 제 2 단계에서, 무기산이 n 몰 당량 (n ≥3) 으로 사용되고, 제 3 단계에서, 무기염의 제거후 혼합물이 1 몰 당량의 염기를 사용하여 등전점으로 조정되는 방법.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 제 3 단계에서, 등전점으로의 조정에 사용되는 염기가 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트, 알칼리 토금속 히드록시드 및 알칼리 토금속 카르보네이트로부터 선택된 무기 염기인 방법.
- 제 6 항에 있어서, 제 3 단계에서, 등전점으로의 조정에 사용되는 염기가 나트륨의 염기성 화합물 또는 칼륨의 염기성 화합물인 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 제 2 단계에서 사용되는 무기산이 염산 또는 황산인 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 제 2 단계에서 무기염의 침전 및 제 3 단계에서 N2-(1(S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린 (2) 의 결정화가 물과 친수성 유기 용매로 이루어진 혼합 용매계로부터 작용되는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 혼합 용매중 물과 친수성 유기 용매의 중량비가 4 : 1 내지 1 : 99 인 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 친수성 유기 용매가 C1-4의 1가 알콜인 방법.
- 제 11 항에 있어서, 친수성 유기 용매가 에탄올인 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 에서, R 이 C1-4의 알킬기인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 화학식 (1) 에서, R 이 에틸인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 제 2 단계에서, 형성된 무기염이 황산칼륨 또는 황산칼슘이고 이것이 물로부터 침전에 의해 제거되는 방법.
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