RU2220152C2 - Способ получения n2-(1(s)-карбокси-3-фенилпропил)-l-лизил-l- пролина - Google Patents
Способ получения n2-(1(s)-карбокси-3-фенилпропил)-l-лизил-l- пролина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2220152C2 RU2220152C2 RU2000116019/04A RU2000116019A RU2220152C2 RU 2220152 C2 RU2220152 C2 RU 2220152C2 RU 2000116019/04 A RU2000116019/04 A RU 2000116019/04A RU 2000116019 A RU2000116019 A RU 2000116019A RU 2220152 C2 RU2220152 C2 RU 2220152C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- stage
- inorganic
- lysyl
- phenylpropyl
- proline
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к простому, эффективному способу получения N2-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина (2), который включает первую стадию осуществления щелочного гидролиза N2-(1(S)-алкоксикарбонил-3-фенилпропил)-N6-трифторацетил-L-лизил-L-пролина (1) в смешанном растворе, состоящем из воды и гидрофильного органического растворителя с использованием неорганического основания в количестве n молярных эквивалентов (n≥3) на моль вышеуказанного соединения (1), вторую стадию нейтрализации продукта гидролиза при использовании неорганической кислоты в количестве от (n-1) до n молярных эквивалентов (n≥3) и удаления неорганической соли, получаемой при ее осаждении из системы растворителей, пригодной для уменьшения растворимости неорганической соли, и третью стадию - кристаллизацию соединения (2), присутствующего в смеси после удаления неорганической соли, из системы растворителей в его изоэлектрической точке и тем самым извлечение соединения (2) в форме кристаллов, при этом соли, содержащие соль органической кислоты - производную трифторуксусной кислоты, остаются в растворенном состоянии в маточном растворе. Предлагаемый способ позволяет упростить процесс получения (2), так как не требует специальных реагентов, таких как гидроксид тетрабутиламмония и трифторуксусной кислоты, исключает применение колоночной хроматографии, позволяет проводит процесс кристаллизации при температуре от 40 до 70oС, при этом был получен продукт с выходом 85-88%, чистотой не менее 99%.
Description
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).
Claims (15)
1. Способ получения N2-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина формулы (2)
из N2-(1(S)-алкоксикарбонил-3-фенилпропил)-N6-трифторацетил-L-лизил-L-пролина общей формулы (1)
в которой R представляет собой алкильную группу,
включающий первую стадию: осуществление щелочного гидролиза N2-(1(S)-алкоксикарбонил-3-фенилпропил)-N6-трифторацетил-L-лизил-L-пролина (1): в системе растворителей, выбираемой из смешанного раствора, состоящего из воды и гидрофильного органического растворителя, и воды с использованием неорганического основания в количестве n молярных эквивалентов (n≥3) на моль вышеуказанного соединения (1), вторую стадию: осуществление нейтрализации продукта гидролиза с использованием неорганической кислоты в количестве от (n-1) до n молярных эквивалентов (n≥3) и отделение и удаление неорганической соли, образованной в реакционной смеси из вышеуказанных неорганического основания и неорганической кислоты путем ее осаждения из системы растворителей, пригодной для снижения растворимости неорганической соли, при этом указанную систему растворителей выбирают из гидрофильного органического растворителя, смешанного растворителя, состоящего из воды и гидрофильного органического растворителя, и воды, и третью стадию: выкристаллизовывание N2-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина (2), присутствующего в смеси после удаления неорганической соли, из системы растворителей в его изоэлектрической точке, при этом указанную систему растворителей выбирают из гидрофильного органического растворителя, смешанного растворителя, состоящего из воды и гидрофильного органического растворителя, и воды, и тем самым, выделение N2-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина (2) в кристаллической форме при сохранении солей, преимущественно содержащих соль органической кислоты, трифторуксусной кислоты в растворенном состоянии в маточном растворе.
2. Способ по п.1, в котором неорганическое основание, применяемое на первой стадии, представляет собой гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла.
3. Способ по п.2, в котором неорганическое основание, применяемое на первой стадии, представляет собой основное соединение натрия или основное соединение калия.
4. Способ по пп.1, 2 или 3, в котором на второй стадии неорганическая кислота используется в количестве в пределах от свыше (n-1) до n молярных эквивалентов (n≥3) и на третьей стадии после удаления неорганической соли смесь доводят до изоэлектрической точки, используя основание в количестве [(молярные эквиваленты применяемой неорганической кислоты)]-(n-1)] молярных эквивалентов.
5. Способ по п.4, в котором на второй стадии неорганическая кислота применяется в количестве n молярных эквивалентов (n≥3) и на третьей стадии после удаления неорганической соли смесь доводят до изоэлектрической точки, используя один молярный эквивалент основания.
6. Способ по п.4 или 5, в котором на третьей стадии применяемое для доводки до изоэлектрической точки основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из группы, состоящей из гидроксидов щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов, бикарбонатов щелочных металлов, гидроксидов щелочно-земельных металлов и карбонатов щелочно-земельных металлов.
7. Способ по п.6, в котором на третьей стадии используемое для доводки до изоэлектрической точки основание представляет собой основное соединение натрия или основное соединение калия.
8. Способ по пп.1-6 или 7, в котором неорганическая кислота, применяемая на второй стадии, представляет собой хлористо-водородную кислоту или серную кислоту.
9. Способ по пп.1-7 или 8, в котором осаждение неорганической соли на второй стадии и кристаллизацию - выделение N2-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина (2) на третьей стадии осуществляют из смешанной системы растворителей, включающей воду и гидрофильный органический растворитель.
10. Способ по п.9, в котором массовое соотношение воды и гидрофильного органического растворителя в смешанном растворителе составляет от 4:1 до 1:99.
11. Способ по пп.1-9 или 10, в котором гидрофильный органический растворитель представляет собой одноатомный спирт, содержащий 1-4 атома углерода.
12. Способ по п.11, в котором гидрофильный органический растворитель представляет собой этанол.
13. Способ по пп.1-11 или 12, в котором в общей формуле (1) R представляет собой алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода.
14. Способ по п.13, в котором в общей формуле (1) R представляет собой этил.
15. Способ по п.1, в котором на второй стадии образованная неорганическая соль представляет собой сульфат калия или сульфат кальция и эту соль удаляют осаждением из воды.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26867698 | 1998-09-22 | ||
| JP10/268676 | 1998-09-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000116019A RU2000116019A (ru) | 2002-05-10 |
| RU2220152C2 true RU2220152C2 (ru) | 2003-12-27 |
Family
ID=17461854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000116019/04A RU2220152C2 (ru) | 1998-09-22 | 1999-09-22 | Способ получения n2-(1(s)-карбокси-3-фенилпропил)-l-лизил-l- пролина |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6271393B1 (ru) |
| EP (1) | EP1035131B1 (ru) |
| JP (1) | JP4307733B2 (ru) |
| KR (1) | KR100625553B1 (ru) |
| CN (1) | CN1200946C (ru) |
| AT (1) | ATE346086T1 (ru) |
| CA (1) | CA2311407A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ292494B6 (ru) |
| DE (1) | DE69934084T2 (ru) |
| ES (1) | ES2277446T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0100831A3 (ru) |
| IL (1) | IL136271A (ru) |
| PL (1) | PL340685A1 (ru) |
| RU (1) | RU2220152C2 (ru) |
| SI (1) | SI20271A (ru) |
| WO (1) | WO2000017229A1 (ru) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0168769A3 (en) | 1984-07-16 | 1989-02-08 | Merck & Co. Inc. | Process for preparing carboxyalkyl dipeptides |
| JPH0653757B2 (ja) * | 1985-12-06 | 1994-07-20 | 味の素株式会社 | プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩 |
| JPH01254651A (ja) | 1988-04-04 | 1989-10-11 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体及び該化合物を用いるリジノプリルの製造法 |
| EP0645398B1 (en) | 1993-01-08 | 2003-03-05 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method of crystallizing n?2 -((s)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n?6 -trifluoroacetyl-l-lysyl-l-proline |
| DE4331540A1 (de) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Degussa | Verfahren zur Reinigung von 1-[N·2·-((S)-Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N·6·-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa)ethylester) |
| HU214579B (hu) | 1995-03-14 | 1998-04-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Új eljárás lizinopril előállítására |
| JP3792777B2 (ja) | 1996-05-10 | 2006-07-05 | 株式会社カネカ | １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法 |
-
1999
- 1999-09-22 KR KR1020007005439A patent/KR100625553B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 ES ES99944783T patent/ES2277446T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 IL IL13627199A patent/IL136271A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 RU RU2000116019/04A patent/RU2220152C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 PL PL99340685A patent/PL340685A1/xx unknown
- 1999-09-22 WO PCT/JP1999/005189 patent/WO2000017229A1/ja active IP Right Grant
- 1999-09-22 CA CA002311407A patent/CA2311407A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-22 US US09/554,827 patent/US6271393B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 SI SI9920011A patent/SI20271A/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 CZ CZ20001897A patent/CZ292494B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 AT AT99944783T patent/ATE346086T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 HU HU0100831A patent/HUP0100831A3/hu unknown
- 1999-09-22 EP EP99944783A patent/EP1035131B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 CN CNB99801639XA patent/CN1200946C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-22 DE DE69934084T patent/DE69934084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 JP JP2000574137A patent/JP4307733B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BLACKLOCK, Т.j. et al. j. Org. Chem. 1988, v.53, №4, р.836-884. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1035131A4 (en) | 2002-05-02 |
| HUP0100831A3 (en) | 2001-12-28 |
| HUP0100831A2 (hu) | 2001-08-28 |
| DE69934084D1 (de) | 2007-01-04 |
| EP1035131A1 (en) | 2000-09-13 |
| CN1286695A (zh) | 2001-03-07 |
| SI20271A (sl) | 2000-12-31 |
| CZ20001897A3 (cs) | 2000-10-11 |
| IL136271A0 (en) | 2001-05-20 |
| ES2277446T3 (es) | 2007-07-01 |
| JP4307733B2 (ja) | 2009-08-05 |
| DE69934084T2 (de) | 2007-04-05 |
| WO2000017229A1 (fr) | 2000-03-30 |
| EP1035131B1 (en) | 2006-11-22 |
| CN1200946C (zh) | 2005-05-11 |
| CZ292494B6 (cs) | 2003-10-15 |
| ATE346086T1 (de) | 2006-12-15 |
| US6271393B1 (en) | 2001-08-07 |
| PL340685A1 (en) | 2001-02-26 |
| KR100625553B1 (ko) | 2006-09-20 |
| KR20010032238A (ko) | 2001-04-16 |
| CA2311407A1 (en) | 2000-03-30 |
| IL136271A (en) | 2005-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0127411B1 (en) | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride | |
| RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
| KR100389971B1 (ko) | 2-하이드록시-4-메틸티오부티르산(mha)의회수방법및mha를포함하는동물사료첨가제용혼합물 | |
| US6232478B1 (en) | Process for the preparation of chiral 3,4-epoxybutyric acid and the salt thereof | |
| JP3473976B2 (ja) | アラニルグルタミンの製造法 | |
| US6342034B1 (en) | Process for the preparation of L-carnitine | |
| RU2220152C2 (ru) | Способ получения n2-(1(s)-карбокси-3-фенилпропил)-l-лизил-l- пролина | |
| RU97120751A (ru) | Способ получения моногидрата ропивакаина гидрохлорида и моногидрат ропивакаина гидрохлорида, полученный этим способом | |
| EP0944589B1 (en) | Process for the production of sulphonamides | |
| US8748594B2 (en) | Process for the preparation and purification of topiramate | |
| RU2130450C1 (ru) | Способ получения производных пропаргиламмонийхлорида | |
| RU2000116019A (ru) | Способ получения n-(1(s)-карбокси-3-фенилпропил)-l-лизил-l-пролина | |
| JPH08157437A (ja) | Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 | |
| EP3260442B1 (en) | Process for preparation of optically pure n-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives | |
| JP3407336B2 (ja) | アミノエタンスルホン酸類の精製方法 | |
| JP3285440B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| JP2953553B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| JP2002322166A (ja) | エポキシド結晶の製造法 | |
| JPH08157431A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| JP3959798B2 (ja) | １−（３−メトキシフェニル）エチルアミンの光学分割方法 | |
| EP0138468B1 (en) | Method for preparing optically active dialkyl trans-epoxysuccinates | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| EP0474096B2 (en) | Method for extracting amino acid ester | |
| JP3966623B2 (ja) | Ｎ−アルキル−α−ジアルキルアミノアセトヒドロキサム酸化合物の製造方法 | |
| JPH0680074B2 (ja) | Ｎ―ホルミル―Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070923 |