RU2130450C1 - Способ получения производных пропаргиламмонийхлорида - Google Patents
Способ получения производных пропаргиламмонийхлорида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2130450C1 RU2130450C1 RU94043796A RU94043796A RU2130450C1 RU 2130450 C1 RU2130450 C1 RU 2130450C1 RU 94043796 A RU94043796 A RU 94043796A RU 94043796 A RU94043796 A RU 94043796A RU 2130450 C1 RU2130450 C1 RU 2130450C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- amine
- isomer
- salt
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N hydron;prop-2-yn-1-amine;chloride Chemical class [Cl-].[NH3+]CC#C IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 6
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 5
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical class NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical group C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- JWQMKMSVOYQICF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrCC=CBr JWQMKMSVOYQICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKWAHIDVXZGPES-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropylbenzene Chemical compound CC(Cl)CC1=CC=CC=C1 CKWAHIDVXZGPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl-(1-phenylpropan-2-yl)-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- QOTNDIHNEOASSJ-UHFFFAOYSA-N n-ethylprop-2-yn-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC#C QOTNDIHNEOASSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006702 propargylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- IYETZZCWLLUHIJ-UTONKHPSSA-N selegiline hydrochloride Chemical compound [Cl-].C#CC[NH+](C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
- C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treatment Of Steel In Its Molten State (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения L-изомеров производных пропаргиламмонийхлорида общей формулы I
где Y - водород или атом фтора, путем разложения D-тартрат-L-изомера амина общей формулы II
где Y - указан выше, и взаимодействия полученного L-изомера амина общей формулы II в присутствии основания с галогенидом общей формулы V
где Х - галоген, с последующим взаимодействием полученного таким образом L-изомера общей формулы III
с хлористым водородом в органическом растворителе. При этом происходит высвобождение аминного основания из D-тартрат-L-изомера амина общей формулы II в водной суспензии с помощью гидроксида аммония или соли щелочного металла и/или аммонийной соли и взаимодействие его с 1-1,5 мольными эквивалентами галогенида общей формулы V при температуре 0-50oС в буферной системе с рН 8-12. После отделения водного слоя ведут экстрагирование смеси, содержащей L-изомеры аминов общих формул II и III в органическом растворителе, водой и смесью гидроксида аммония и воды и/или водным раствором фосфатной соли с рН 5,5-7,5. Далее растворяют L-изомер амина общей формулы III или его солей в водном слое и селективно отделяют его от L-изомера амина общей формулы III и затем превращают L-изомер амина общей формулы III после перегонки в L-изомер соли общей формулы I. Способ позволяет получить чистые рацемические формы продукта. 2 з.п. ф-лы.
где Y - водород или атом фтора, путем разложения D-тартрат-L-изомера амина общей формулы II
где Y - указан выше, и взаимодействия полученного L-изомера амина общей формулы II в присутствии основания с галогенидом общей формулы V
с хлористым водородом в органическом растворителе. При этом происходит высвобождение аминного основания из D-тартрат-L-изомера амина общей формулы II в водной суспензии с помощью гидроксида аммония или соли щелочного металла и/или аммонийной соли и взаимодействие его с 1-1,5 мольными эквивалентами галогенида общей формулы V при температуре 0-50oС в буферной системе с рН 8-12. После отделения водного слоя ведут экстрагирование смеси, содержащей L-изомеры аминов общих формул II и III в органическом растворителе, водой и смесью гидроксида аммония и воды и/или водным раствором фосфатной соли с рН 5,5-7,5. Далее растворяют L-изомер амина общей формулы III или его солей в водном слое и селективно отделяют его от L-изомера амина общей формулы III и затем превращают L-изомер амина общей формулы III после перегонки в L-изомер соли общей формулы I. Способ позволяет получить чистые рацемические формы продукта. 2 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к безопасному для окружающей среды способу получения хлоргидрата 1-N-метил-N-(2-фенил-1- метил)-этил-N- пропаргиламина формулы (Ia):
называемого в данном описании Селегилин. HCl (Selegilinee - HCl), а также хлоргидрата 1-N-метил-N-(2-(4-фторфенил)-1- метил)-этил-N-пропаргиламина формулы (Ib):
называемого ниже п-фтор-Селегилин-HCl- с хорошим выходом и без загрязняющих примесей.
называемого в данном описании Селегилин. HCl (Selegilinee - HCl), а также хлоргидрата 1-N-метил-N-(2-(4-фторфенил)-1- метил)-этил-N-пропаргиламина формулы (Ib):
называемого ниже п-фтор-Селегилин-HCl- с хорошим выходом и без загрязняющих примесей.
Таким образом, изобретение относится к производным пропаргиламина, имеющих общую формулу (I):
Известен способ получения соединении формулы (Ia), но без оптической активности, (Венгерская патентная заявка N 151090). Рацемическую форму соединения формулы (Ia) готовят несколькими способами. В соответствии с Примерами 1 и 2 указанной выше работы 1,3-дибромпропен добавляют к N-(2-фенил-1-метил)-этил-N-метиламину и реакционную смесь выдерживают при 100oC в течение 7 часов. На первой стации реакции получают N-(2-фенил-1-метил)этил-N- метил-N-(2-бромпропенил)амин, который после выделения обрабатывают щелоком.
Известен способ получения соединении формулы (Ia), но без оптической активности, (Венгерская патентная заявка N 151090). Рацемическую форму соединения формулы (Ia) готовят несколькими способами. В соответствии с Примерами 1 и 2 указанной выше работы 1,3-дибромпропен добавляют к N-(2-фенил-1-метил)-этил-N-метиламину и реакционную смесь выдерживают при 100oC в течение 7 часов. На первой стации реакции получают N-(2-фенил-1-метил)этил-N- метил-N-(2-бромпропенил)амин, который после выделения обрабатывают щелоком.
После перегонки получают N-метил-N-(2-фенил-1-метил)этил-N- пропаргиламин с выходом 20% относительно исходного амина и с выходом 40% относительно использованного 1,3-дибромпропена. В соответствии с Примером 7 N-метил-N-(2-фенил-1-метил)этиламин взаимодействует с пропаргилальдегидом в спиртовой среде в присутствии металлического алюминия. После добавления к реакционной смеси щелока с выходом 48.6% получают желаемое производное N-пропаргиламина.
Другой известный способ раскрывается в способе Примера II Конденсацию 2-фенил-1-метилэтилхлорида и N-метил-N-пропаргиламина проводят под давлением. Реакционную массу обрабатывают щелочью и с выходом 35% получают желаемый продукт.
В Примере 5 Венгерской патентной заявки N 151090 раскрывается способ, который с точки зрения исходных материалов аналогичен предложенному способу. К 0,2 ммоля N-метил-N-(2-фенил-1-метил)- этил-амина добавляют 0,1 моля пропаргилбромида и реакционную массу выдерживают при 100oC в течение 2 часов. Половина исходного количества амина идет на связывание образующего бромистого водорода. Хотя из расчета на пропаргилбромида выход рацемического продукта составляет 85%, с практической точки зрения весь процесс не является предпочтительным из-за того, что (см. Венгерскую патентную заявку N 187775) предполагают выделение дорогого амина, которое используют в качестве агента, связывающего кислоту, путем бензоилирования с последующим отделением и гидролизом, при этом не приводится выход продукта на стадии выделения.
Известен способ получения оптически активных производных пропаргиламина (Венгерская патентная заявка N 154655), см. пример 5, в котором N-метил-N-(2-фенил-1-метил)этиламин взаимодействует с параформальдегидом, а затем с ацетиленом в присутствии в качестве катализатора CuCl2. Оптически активное основание формулы (IIIa)
получают с выходом приблизительно - 20%. Для соединений формулы Ia выход целевого продукта не приведен.
получают с выходом приблизительно - 20%. Для соединений формулы Ia выход целевого продукта не приведен.
Согласно этому способу в качестве среды впервые используют нерастворимый в воде растворитель, а реакцию с пропаргилбромидом проводят при температуре 50-60oC. В рассматриваемой реакции не используют активный связывающий агент и выделяющийся бромистый водород связывают избытком амина.
Таким образом, в настоящее время отсутствует способ, который при промышленном осуществлении может обеспечить хороший выход соединения формулы (Ia).
Новым практическим решением является отказ от использования избытка N-метил-N-(2-фенил-1-метил)этиламина для связывания кислоты, так как проблема эффективного выделения амина не может быть решена. В соответствии с известным способом оптически активное основание высвобождается из L-N-метил-N-(2-фенил-1-метил)этил-D- тapтpaтa, полученного в процессе расщепления, далее называется L-метил-анара-D-тартрат. Этот способ проводят при добавлении воды к вышеуказанному тартрату (соль) и при сильном его подщелачивании водным раствором щелочи (в Примерах используют исключительно 40%-ный раствор гидроксида натрия) до pH 13, а высвобождающийся амин экстрагируют с помощью несмешивающегося с водой растворителя из получаемого водного раствора. Для обеспечения наиболее полной экстракции амина водный слой подвергают дополнительной экстракции. В качестве несмешивающегося с водой растворителя используют апротонные растворители, такие как бензол, толуол, дихлорэтан, диизопропиловый эфир. Алкилирование проводят при взаимодействии 1-N-метил-N-(2-фенил-1-метил)этиламина, далее 1-метиланара, растворенного в органическом растворителе, с пропаргилбромидом при 55-60oC. Реакцию алкилирования, проводят в органическом растворителе при температуре 50-60oC с помощью пропаргилбромида (впервые упоминается в Примере 1 Венгерской патентной заявки N 154655). Новизна способа согласно Венгерской патентной заявки N 187775 заключается в использовании водного раствора щелочи в качестве агента, связывающего кислоту, для связывания бромистого водорода, образующего в процессе алкилирования, и использовании в качестве реакционной среды эмульсии вода-растворитель.
Реакционную смесь алкилирования обрабатывают путем отделения слоя органического растворителя и промывки последнего водой. Указанный органический слой содержит непрореагировавшие исходные материалы и побочные продукты, близкие основанию формулы (IIIa). Аминные основания, являющиеся более щелочными, чем амин формулы (IIIa), из органического слоя могут быть удалены путем экстракции водной кислотой. В качестве кислоты используют неорганические кислоты с кислотной экспонентой 1.0-2.12 или органические кислоты с кислотной экспонентой 3.75-4.87, а для того чтобы уменьшить растворение основного продукта, используют метод, аналогичный титрованию. Очищенное таким образом основание формулы (IIIa) растворяют в несмешивающемся с водой растворителе, обрабатывают этиловым спиртом в соляной кислоте, часть полученной смеси растворителей отгоняют и охлаждают остаток, после чего получают кристаллический хлоргидрат формулы (I):
Максимальный выход составляет 65% (Пример 1), в то время как выход целевого продукта согласно более ранней заявке Венгрии составляет только 43%. Известно также, что согласно Европейской патентной заявке N 0344675 соединение формулы (Ia) получают в безводных растворителях в присутствии карбоната калия в качестве связывающего кислоту агента путем алкилирования, выход целевого продукта 56,6% после сложных операций по очистке.
Максимальный выход составляет 65% (Пример 1), в то время как выход целевого продукта согласно более ранней заявке Венгрии составляет только 43%. Известно также, что согласно Европейской патентной заявке N 0344675 соединение формулы (Ia) получают в безводных растворителях в присутствии карбоната калия в качестве связывающего кислоту агента путем алкилирования, выход целевого продукта 56,6% после сложных операций по очистке.
В соответствии с Европейской патентной заявкой N 0186680 желаемым продуктом является 1-п-фтор-Селегилин-HCl. Реакцию алкилирования, начинающуюся с рацемического амина, оптически активного амина, соответственно, с 1-п-фтор-метиланара-o-тартрата и пропаргилбромида, осуществляют в присутствии безводного растворителя и карбоната калия в качестве агента для связывания кислоты или в реакционной среде в виде эмульсии вода-растворитель при использовании в качестве агента для связывания кислоты гидроксида аммония. Максимальный выход составляет 47.1% (Пример 5).
Способ по настоящему изобретению исключает указанные выше недостатки.
Таким образом задачей настоящего изобретения является разработка получения доступного способа, соединения общей формулы (I) с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, а также разработка простого и экологически безопасного способа.
Настоящий способ решает поставленную задачу и заключается в том, что проводят разложение D-тартрата-L-изомера амина общей формулы (II)
с помощью основания с последующим взаимодействием L-изомера амина общей формулы (II) с галогенидом общей формулы (V):
В присутствии основания и взаимодействием полученного таким образом L-изомера общей формулы (III) с хлористым водородом в органическом растворителе, где
- X представляет собой атом галогена,
- Y представляет собой атом водорода или фтора.
с помощью основания с последующим взаимодействием L-изомера амина общей формулы (II) с галогенидом общей формулы (V):
В присутствии основания и взаимодействием полученного таким образом L-изомера общей формулы (III) с хлористым водородом в органическом растворителе, где
- X представляет собой атом галогена,
- Y представляет собой атом водорода или фтора.
Этот способ характеризуется высвобождением аминного основания из D-тартрата-L-изомера амина общей формулы (II), где Y принимает значения, определенные выше, в водной суспензии с помощью гидроксида аммония или соли щелочного металла и/или аммонийной соли, и взаимодействием в буферной системе, непосредственно образующейся в процессе высвобождения основания, имеющей pH 8-12, с галогенидом общей формулы (V): где
- X принимает значения, определенные выше,
при температуре 0-50oC, и после отделения водного слоя экстрагирующей смеси, содержащей Z-изомеры аминов общих формул (II) и (III) в органическом слое, водой, смесью гидроксида аммония и воды и/или водным раствором форсфата с pH 5.5-7.5 и растворением L-изомера амина общей формулы (II) или его соли в водном слое и селективным отделением его от L-изомера амина общей формулы (III) и превращением L-изомера амина общей формулы (III) после перегонки в L-изомер соли общей формулы (I) с помощью способа, который сам по себе известен.
- X принимает значения, определенные выше,
при температуре 0-50oC, и после отделения водного слоя экстрагирующей смеси, содержащей Z-изомеры аминов общих формул (II) и (III) в органическом слое, водой, смесью гидроксида аммония и воды и/или водным раствором форсфата с pH 5.5-7.5 и растворением L-изомера амина общей формулы (II) или его соли в водном слое и селективным отделением его от L-изомера амина общей формулы (III) и превращением L-изомера амина общей формулы (III) после перегонки в L-изомер соли общей формулы (I) с помощью способа, который сам по себе известен.
Таким образом, настоящий способ имеет следующие преимущества.
Выделение оптически активного вторичного амина осуществляют в реакционной среде алкилирования, в результате чего нет необходимости в экстракции растворителем и в операции отделения органического слоя, нет потерь в выходе продукта и отсутствует загрязнение окружающей среды (Венгерская патентная заявка N 187775).
В реакции пропаргилирования не используют никакого разбавления растворителем или гидроксида щелочного металла в качестве агента для связывания кислоты, а реакцию алкилирования проводят в буферной смеси на основе винной кислоты, обеспечивающей pH 8-12,при температуре 0-50oC. Такие условия реакции приводят к тому, что получаемое аминное основание общей формулы (III)
практически не содержит каких-либо загрязнителей или исходных материалов.
практически не содержит каких-либо загрязнителей или исходных материалов.
Чистота получаемого аминного основания общей формулы (III), обеспечиваемая в соответствии с данным изобретением, дает возможность удалять небольшое количество исходных материалов и побочных продуктов видной или водно-аммиачной экстракцией или путем селективного и простого двойного солеобразования. С этой целью используют кислые соли общей формулы (IV)
в виде водного раствора. В этой формуле A+ представляет собой ионы натрия, калия или аммония. Кислые соли общей формулы (IV) имеют очень низкую кислотность, pKa= 7.21, что соответствует константе диссоциации кислоты, и, следовательно, при использовании способа очистки предлагаемого способа не возникает проблемы растворения аминного основания общей формулы (III), поскольку основность соединений слишком мала для солеобразования. Неорганические кислоты, pKa = 1.0-2.12 (константа диссоциации кислоты), и органические кислоты, pKa = 3.75-4.87 (константа диссоциации кислоты), которые используют для очистки в Венгерской патентной заявке N 187775, являются сильными или средними кислотами и их использование приводит к растворению основного продукта общей формулы (III).
в виде водного раствора. В этой формуле A+ представляет собой ионы натрия, калия или аммония. Кислые соли общей формулы (IV) имеют очень низкую кислотность, pKa= 7.21, что соответствует константе диссоциации кислоты, и, следовательно, при использовании способа очистки предлагаемого способа не возникает проблемы растворения аминного основания общей формулы (III), поскольку основность соединений слишком мала для солеобразования. Неорганические кислоты, pKa = 1.0-2.12 (константа диссоциации кислоты), и органические кислоты, pKa = 3.75-4.87 (константа диссоциации кислоты), которые используют для очистки в Венгерской патентной заявке N 187775, являются сильными или средними кислотами и их использование приводит к растворению основного продукта общей формулы (III).
Дополнительным преимуществом способа настоящего изобретения является отсутствие необходимости использовать несмешивающийся с водой растворитель, главным образом бензол, толуол, для выделения конечного продукта общей формулы (I), а применение таких растворителей представляет собой большой недостаток с точки зрения промышленной применимости, а также с точки зрения экологии. В развитых странах с жесткими рекомендациями по качеству продукции, благодаря разработке строгих тестов на остаточное содержание растворителей, фармацевтические материалы, полученные с использованием несмешивающихся с водой растворителей, не могут быть использованы. При осуществлении настоящего способа вместо нежелательной смеси растворителей можно использовать для получения соединений общей формулы (I) водорастворимый растворитель, предпочтительно ацетон, изопропанол. Использование ацетона в качестве реакционной среды обеспечивает дополнительные преимущества, так как благодаря его селективной растворяющей способности и удерживанию загрязняющих материалов, присутствующих в минимальном количестве, можно получать продукт, степень чистоты которого намного превосходит рекомендации по качеству. Данные ВЭЖХ указывают на то, что степень чистоты составляет как минимум 99.9%, а содержание известных и неизвестных примесей - менее 0.1%
Селегилин-хлоргидрат может быть получен по способу в соответствии с настоящим изобретением с очень хорошим выходом - приблизительно 91%. Наиболее высокий выход известных способов составляет 85%. (Пример 5 Венгерской патентной заявки N 151090),но это значение, рассчитанное на алкилирующий агент, достигается при использовании двойного избытка метил-анара относительно Селегилин-основания формулы (IIIa) неустановленного качества. В известном способе (Венгерская патентная заявка N 187775) при выделении избытка амина потери могут составлять 40-50%, поэтому такой способ весьма неэкономичен. В соответствии с Венгерской патентной заявкой N 187775 избыток L-метил-анара-D-тартрат больше не используется, но выход значительно понижается. Наиболее высокий выход из расчета на исходный L-метил-анара-D-тартрат достигает 65% (Пример 1). Из щелочного маточника и промывных жидкостей выделяют дополнительно 7.6-19% продукта, но состав этого продукта не приводится и нельзя определить, какая обработка этого продукта необходима, чтобы получить продукт, соответствующий первому. В соответствии с экспериментами заявителя этот выход составляет только приблизительно 30%.
Селегилин-хлоргидрат может быть получен по способу в соответствии с настоящим изобретением с очень хорошим выходом - приблизительно 91%. Наиболее высокий выход известных способов составляет 85%. (Пример 5 Венгерской патентной заявки N 151090),но это значение, рассчитанное на алкилирующий агент, достигается при использовании двойного избытка метил-анара относительно Селегилин-основания формулы (IIIa) неустановленного качества. В известном способе (Венгерская патентная заявка N 187775) при выделении избытка амина потери могут составлять 40-50%, поэтому такой способ весьма неэкономичен. В соответствии с Венгерской патентной заявкой N 187775 избыток L-метил-анара-D-тартрат больше не используется, но выход значительно понижается. Наиболее высокий выход из расчета на исходный L-метил-анара-D-тартрат достигает 65% (Пример 1). Из щелочного маточника и промывных жидкостей выделяют дополнительно 7.6-19% продукта, но состав этого продукта не приводится и нельзя определить, какая обработка этого продукта необходима, чтобы получить продукт, соответствующий первому. В соответствии с экспериментами заявителя этот выход составляет только приблизительно 30%.
Максимальный выход Примера 5, относящегося к получению п-фтор-Селегилин-хлоргидрата, в Европейской патентной заявке N 0186680 составляет только 47.1% против 85%, достигаемых с помощью способа настоящего изобретения.
Детали способа настоящего изобретения иллюстрируются с помощью следующих примеров.
Пример 1
Смешивают 149.7 г(0.5 моля) L-метил-анара-D-тартрата и 210 г концентрированного гидроксида аммония и полученную смесь перемешивают при 20-25oC в течение 10 мин. Добавляют 65.5 г (0.55 моля) пропаргилбромида и перемешивают 3 часа при 30-35oC. Затем добавляют 210 мл воды и при температуре 20-25oC слои разделяют.
Смешивают 149.7 г(0.5 моля) L-метил-анара-D-тартрата и 210 г концентрированного гидроксида аммония и полученную смесь перемешивают при 20-25oC в течение 10 мин. Добавляют 65.5 г (0.55 моля) пропаргилбромида и перемешивают 3 часа при 30-35oC. Затем добавляют 210 мл воды и при температуре 20-25oC слои разделяют.
Маслянистый слой перемешивают со смесью 25 мл воды и 25 г концентрированного гидроксида аммония, затем добавляют 50 мл воды и отделяют. Верхний слой (Селегилин-основание) перегоняют в вакууме при давлении - 0.1-0.2 кПа. Перегнанный продукт растворяют в 300 мл ацетона и путем введения газообразного хлористого водорода доводят pH раствора до 2-2.5 при температуре 20-30oC. Суспензию кристаллизуют в течение 2 ч при -10oC, фильтруют, промывают ацетоном и сушат. Получают 101.8 г L-N-метил-N-(2-фенил-1- метил)этил-N-пропаргиламина хлоргидрат с выходом 91%. Согласно данным ВЭЖХ чистота полученного продукта соответствует 99.9%. Количество известных и неизвестных примесей составляет менее 0.1%.
Пример 2
Смешивают 149.7 г (0.5 моля) L-метил-анара-D-тартрата, 210 мл воды и 210 г концентрированного гидроксида аммония и перемешивают в течение 10 мин. Добавляют 65.5 г (0.55 моля) пропаргилбромида при температуре 25oC. Смесь перемешивают при 30-35oC в течение 1 часа, а затем при температуре 40-45oC еще один час. После охлаждения до 20-25oC слои разделяют и повторяют методику, описанную в Примере 1.
Смешивают 149.7 г (0.5 моля) L-метил-анара-D-тартрата, 210 мл воды и 210 г концентрированного гидроксида аммония и перемешивают в течение 10 мин. Добавляют 65.5 г (0.55 моля) пропаргилбромида при температуре 25oC. Смесь перемешивают при 30-35oC в течение 1 часа, а затем при температуре 40-45oC еще один час. После охлаждения до 20-25oC слои разделяют и повторяют методику, описанную в Примере 1.
Выход: 100.7 г Селегилина. HCl, 90%.
Качество продукта соответствует качеству продукта, полученного в Примере 1.
Пример 3
Повторяют методику, описанную в Примере 2, и полученную реакционную смесь алкилирования разделяют при температуре 20-25oC. Верхний слой встряхивают с водой (2 х 25 мл), а затем с 10%-ным раствором дигидрофосфата натрия (2 х 30 г) и с 25 мл воды. Смесь разделяют. Верхний слой перегоняют, как в Примере 1 и обрабатывают. Выход: 98.5 г, 88%.
Повторяют методику, описанную в Примере 2, и полученную реакционную смесь алкилирования разделяют при температуре 20-25oC. Верхний слой встряхивают с водой (2 х 25 мл), а затем с 10%-ным раствором дигидрофосфата натрия (2 х 30 г) и с 25 мл воды. Смесь разделяют. Верхний слой перегоняют, как в Примере 1 и обрабатывают. Выход: 98.5 г, 88%.
Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта составляет по меньшей мере 99.8%, а содержание известных и неизвестных примесей - менее 0.05%.
Пример 4
Смешивают 149.7 г (0.5 моля) L-метил-анара-D-тартрата, 175 г концентрированного гидроксида аммония и 175 мл воды. Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при 20-25oC и добавляют 41.0 г (0.55 моля) пропаргилхлорида. Далее можно использовать методику, описанную в Примерах 1 или 3.
Смешивают 149.7 г (0.5 моля) L-метил-анара-D-тартрата, 175 г концентрированного гидроксида аммония и 175 мл воды. Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при 20-25oC и добавляют 41.0 г (0.55 моля) пропаргилхлорида. Далее можно использовать методику, описанную в Примерах 1 или 3.
Выход: 95 г, 85%.
Качество продукта идентично качеству продукта, полученного в Примере 1.
Пример 5
Смешивают 178.6 г (0.5 моля) п-фтор-L-метил-анара-D- тартрата(дигидрат), 210 г концентрированного гидроксида аммония, 210 мл воды и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при 20-25oC.
Смешивают 178.6 г (0.5 моля) п-фтор-L-метил-анара-D- тартрата(дигидрат), 210 г концентрированного гидроксида аммония, 210 мл воды и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при 20-25oC.
Смесь охлаждают до 0oC и добавляют 65.5 г (0.55 моля) пропаргилбромида. Смесь перемешивают при 0-5oC, а затем 1.5 часа при 20-25oC.Слои разделяют. Верхний маслянистый слой встряхивают с насыщенным раствором хлористого натрия (2 х 30 г) и с раствором дигидрофосфата натрия (10%-ный мас.) раствор (2 х 30 г), а затем с раствором (насыщенным) хлористого натрия (2 х 30 г) и разделяют. Верхний слой (п-фтор-Селегилин-основание) перегоняют в вакууме при давлении 0.1-0.2 кПа. Перегнанный продукт растворяют в 300 мл ацетона и путем введения при 15-25oC газообразного хлористого водорода доводят pH до 2.5. Суспензию кристаллизуют в течение 2 часов при - 10oC, фильтруют, промывают ацетоном и сушат. Получают 102.3 г п-фтор-Селегилин-хлоргидрата, выход 85%. Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта составляет 99.9%.Содержание известных и неизвестных примесей составляет менее 0.1%
Пример 6
Смешивают 149.7 г (0.5 моля) L-метил-анара-D-тартрата, 750 мл воды и 414.6 г (3.0 моля) карбоната калия и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре 30-35oC. Затем добавляют 65.5 г (0.55 моля) пропаргилбромида и перемешивают в течение часа при температуре 35-40oC и еще один час при температуре 40-45oC. Смесь охлаждают до 20-25oC и отделяют нижний слой. Верхний маслянистый слой смешивают с водой (5 х 50 мл), отделяют и верхний слой перегоняют и обрабатывают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1.
Пример 6
Смешивают 149.7 г (0.5 моля) L-метил-анара-D-тартрата, 750 мл воды и 414.6 г (3.0 моля) карбоната калия и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре 30-35oC. Затем добавляют 65.5 г (0.55 моля) пропаргилбромида и перемешивают в течение часа при температуре 35-40oC и еще один час при температуре 40-45oC. Смесь охлаждают до 20-25oC и отделяют нижний слой. Верхний маслянистый слой смешивают с водой (5 х 50 мл), отделяют и верхний слой перегоняют и обрабатывают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1.
Выход: 101.8 г Селегилин -HCl, 91%.
Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта соответствует 99.9%. Содержание известных и неизвестных примесей составляет менее 0.1%.
Пример 7
Смешивают 149.7 г (0.5 моля) L-метил-анара-D-тартрата, 750 мл воды и 318.0 г (3 моля) карбоната натрия и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре 30-35oC. Добавлял 65.5 г (0.55 моля) пропаргилбромида и перемешивают в течение 1 часа при 35-40oC,а затем в течение 0.5 часа при температуре 45-50oC. После охлаждения до 20-25oC нижний слой отделяют. Верхний маслянистый слой смешивают с водой (5 х 50 мл) и отделяют. Далее верхний слой перегоняют и обрабатывают с получением Селигилин-HCl по методике Примера 1.
Смешивают 149.7 г (0.5 моля) L-метил-анара-D-тартрата, 750 мл воды и 318.0 г (3 моля) карбоната натрия и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре 30-35oC. Добавлял 65.5 г (0.55 моля) пропаргилбромида и перемешивают в течение 1 часа при 35-40oC,а затем в течение 0.5 часа при температуре 45-50oC. После охлаждения до 20-25oC нижний слой отделяют. Верхний маслянистый слой смешивают с водой (5 х 50 мл) и отделяют. Далее верхний слой перегоняют и обрабатывают с получением Селигилин-HCl по методике Примера 1.
Выход: 101.8 г, 91%
Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта соответствует 99.9%. Содержание известных и неизвестных примесей составляет менее 0.1%.
Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта соответствует 99.9%. Содержание известных и неизвестных примесей составляет менее 0.1%.
Пример 8
Реакционную смесь алкилирования, полученную по методике Примера 6 или 7, разделяют при температуре 20-25oC. Верхний слой встряхивают с водой (2 х 50 мл), а затем с 10%-ным раствором дигидрофосфата натрия (2 х 30 г) и слои разделяют. Верхний слой перегоняют и обрабатывают в соответствии с методикой Примера 1.
Реакционную смесь алкилирования, полученную по методике Примера 6 или 7, разделяют при температуре 20-25oC. Верхний слой встряхивают с водой (2 х 50 мл), а затем с 10%-ным раствором дигидрофосфата натрия (2 х 30 г) и слои разделяют. Верхний слой перегоняют и обрабатывают в соответствии с методикой Примера 1.
Выход: 99.5 г,89%
Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта соответствует 99.9%. Содержание известных и неизвестных примесей составляет менее 0.05%.
Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта соответствует 99.9%. Содержание известных и неизвестных примесей составляет менее 0.05%.
Пример 9
Смешивают 88.3 г (0.25 моля) п-фтор-метил-анара-D-тартрата (дигидрат), 375 мл воды и 138.2 г (1 моль) карбоната калия и перемешивают в течение 10 мин при температуре 30-35oC. Смесь охлаждают до 10-15oC. Добавляют 35.7г (0.3 моля) пропаргилбромида и перемешивают при 15-20oC в течение 30 мин, а затем при 20-25oC в течение 2.5 часа. Слои разделяют. Верхний маслянистый слой встряхивают с 25 мл воды, 25 г насыщенного раствора хлористого натрия, с 10%-ным раствором дигидрофосфата натрия (2 х 15 г) и с насыщенным раствором хлористого натрия (2 х 25 г) и отделяют. Верхний маслянистый слой (п-фтор-Селегилин-основание) перегоняют в вакууме при давлении 0.1-0.2 кПа. Перегнанный продукт растворяют в ацетоне и путем введения при температуре 15-25oC газообразного хлористого водорода доводят pH до 2.5-3.5. Суспензию кристаллизуют в течение 2 часов при -10oC, фильтруют и промывают ацетоном, а затем сушат. Получают 45.3 г п-фтор-Селегилин-хлоргидрата, выход 75%.
Смешивают 88.3 г (0.25 моля) п-фтор-метил-анара-D-тартрата (дигидрат), 375 мл воды и 138.2 г (1 моль) карбоната калия и перемешивают в течение 10 мин при температуре 30-35oC. Смесь охлаждают до 10-15oC. Добавляют 35.7г (0.3 моля) пропаргилбромида и перемешивают при 15-20oC в течение 30 мин, а затем при 20-25oC в течение 2.5 часа. Слои разделяют. Верхний маслянистый слой встряхивают с 25 мл воды, 25 г насыщенного раствора хлористого натрия, с 10%-ным раствором дигидрофосфата натрия (2 х 15 г) и с насыщенным раствором хлористого натрия (2 х 25 г) и отделяют. Верхний маслянистый слой (п-фтор-Селегилин-основание) перегоняют в вакууме при давлении 0.1-0.2 кПа. Перегнанный продукт растворяют в ацетоне и путем введения при температуре 15-25oC газообразного хлористого водорода доводят pH до 2.5-3.5. Суспензию кристаллизуют в течение 2 часов при -10oC, фильтруют и промывают ацетоном, а затем сушат. Получают 45.3 г п-фтор-Селегилин-хлоргидрата, выход 75%.
Согласно данным ВЭЖХ чистота продукта соответствует 99.9%.
Содержание известных и неизвестных примесей составляет менее 0.1%.
Пример 10
Смешивают 88.3 г (0.25 моля) п-фтор-L-метил-анара-D-тартрата (дигидрат), 375 мл воды и 159.0 г (1,5 моля) карбоната натрия и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре 30-36oC. Далее используют методику Примера 9 и полученную смесь обрабатывают.
Смешивают 88.3 г (0.25 моля) п-фтор-L-метил-анара-D-тартрата (дигидрат), 375 мл воды и 159.0 г (1,5 моля) карбоната натрия и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре 30-36oC. Далее используют методику Примера 9 и полученную смесь обрабатывают.
Выход: 45.3 г, 75%.
Качество полученного продукта соответствует качеству продукта Примера 9.
Пример 11
Смешивают 88.3 г (0.25 моля) п-фтор-L-метил-анара-D-тартрата (дигидрат), 105 г концентрированного гидроксида аммония, 105 г воды и полученную смесь перемешивают при 20-25oC в течение 10 мин. Смесь охлаждают до 5-10oC и добавляют 32.8 г (0.275 моля) пропаргилбромида. Смесь перемешивают в течение часа при температуре 5-10oC в течение 1 часа при температуре 20-25oC и в течение 1 часа при 40-45oC.Слои разделяют, верхний маслянистый слой встряхивают со смесью воды (2 х 25 мл) и 25 мл концентрированного гидроксида аммония и с насыщенным раствором хлористого натрия (2 х 25 г) слои разделяют. Далее смесь обрабатывают в соответствии с методикой Примера 9.
Смешивают 88.3 г (0.25 моля) п-фтор-L-метил-анара-D-тартрата (дигидрат), 105 г концентрированного гидроксида аммония, 105 г воды и полученную смесь перемешивают при 20-25oC в течение 10 мин. Смесь охлаждают до 5-10oC и добавляют 32.8 г (0.275 моля) пропаргилбромида. Смесь перемешивают в течение часа при температуре 5-10oC в течение 1 часа при температуре 20-25oC и в течение 1 часа при 40-45oC.Слои разделяют, верхний маслянистый слой встряхивают со смесью воды (2 х 25 мл) и 25 мл концентрированного гидроксида аммония и с насыщенным раствором хлористого натрия (2 х 25 г) слои разделяют. Далее смесь обрабатывают в соответствии с методикой Примера 9.
Выход: 48.3 г (80%).
Качество продукта соответствует качеству продукта, полученного в Примере 9.
Пример 12
При 20-25oC в учение 10 мин перемешивают 88.3 г (0.25 моля) п-фтор-L-метил-анара-D-тартрата (дигидрат) в 105 г концентрированного гидроксида аммония. Смесь охлаждают до 5-10oC и добавляют 32.8 г (0.275 моля) пропаргилбромида. Смесь перемешивают в течение часа при 5-10oC, в течение еще одного часа - при 25-30oC и разделяют слои. Верхний маслянистый слой встряхивают с 25 мл воды, 25 г насыщенного раствора соли, с 9%-ным (мас.) раствором дигидрофосфата натрия (2 х 15 г) и 1%-ным раствором гидрофосфата натрия (2 х 15 г) и с 25 г насыщенного раствора хлористого натрия и слои разделяют. Далее смесь обрабатывают в соответствии с методикой Примера 9.
При 20-25oC в учение 10 мин перемешивают 88.3 г (0.25 моля) п-фтор-L-метил-анара-D-тартрата (дигидрат) в 105 г концентрированного гидроксида аммония. Смесь охлаждают до 5-10oC и добавляют 32.8 г (0.275 моля) пропаргилбромида. Смесь перемешивают в течение часа при 5-10oC, в течение еще одного часа - при 25-30oC и разделяют слои. Верхний маслянистый слой встряхивают с 25 мл воды, 25 г насыщенного раствора соли, с 9%-ным (мас.) раствором дигидрофосфата натрия (2 х 15 г) и 1%-ным раствором гидрофосфата натрия (2 х 15 г) и с 25 г насыщенного раствора хлористого натрия и слои разделяют. Далее смесь обрабатывают в соответствии с методикой Примера 9.
Выход: 48.3 г, 80%.
Качество продукта соответствует качеству продукта, полученного в Примере 9.
Пример 13
Смешивают 88.3 г (0.25 моля) п-фтор-L-метил-анара-D-тартрата (дигидрат), 105 г концентрированного гидроксида аммония и 105 г воды и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при 20-25oC.Полученную смесь охлаждают до 5oC и добавляют 32.8 г (0.275 моля) пропаргилбромида. Смесь перемешивают 0.5 часа при 5-10oC, а затем при 25-30oC еще 1,5 часа. Смесь охлаждают до 20- 25oC и слои разделяют. Верхний маслянистый слой встряхивают с 25 мл воды, 25 г насыщенного раствора хлористого натрия, 2%-ным водным раствором гидрофосфата натрия (2 х 15 г) и 8%-ным раствором дигидрофосфата натрия (2 х 15 г) и 25 г насыщенного раствора хлористого натрия и разделяют. Верхний слой (п-фтор-Селегилин-основание) перегоняют в вакууме при давлении 0.1-0.2 кПа. Перегнанный продукт растворяют в 150 мл изопропилового спирта и при добавлении соляной кислоты при 15-25oC доводят pH до 3.0-3.5. Суспензию кристаллизуют в течение 2 часов при -10oC, фильтруют, промывают изопропиловым спиртом и сушат.
Смешивают 88.3 г (0.25 моля) п-фтор-L-метил-анара-D-тартрата (дигидрат), 105 г концентрированного гидроксида аммония и 105 г воды и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при 20-25oC.Полученную смесь охлаждают до 5oC и добавляют 32.8 г (0.275 моля) пропаргилбромида. Смесь перемешивают 0.5 часа при 5-10oC, а затем при 25-30oC еще 1,5 часа. Смесь охлаждают до 20- 25oC и слои разделяют. Верхний маслянистый слой встряхивают с 25 мл воды, 25 г насыщенного раствора хлористого натрия, 2%-ным водным раствором гидрофосфата натрия (2 х 15 г) и 8%-ным раствором дигидрофосфата натрия (2 х 15 г) и 25 г насыщенного раствора хлористого натрия и разделяют. Верхний слой (п-фтор-Селегилин-основание) перегоняют в вакууме при давлении 0.1-0.2 кПа. Перегнанный продукт растворяют в 150 мл изопропилового спирта и при добавлении соляной кислоты при 15-25oC доводят pH до 3.0-3.5. Суспензию кристаллизуют в течение 2 часов при -10oC, фильтруют, промывают изопропиловым спиртом и сушат.
Получают 48.3 г (80%) п-фтор-Селегилин-хлоргидрата. Качество продукта соответствует качеству продукта, полученного в Примере 9.
Claims (3)
1. Способ получения L-изомера производных пропаргиламмонийхлорида общей формулы I
где Y - водород или атом фтора,
путем разложения D-тартрат-L-изомер амина общей формулы II
где Y - указан выше,
в водно-щелочной среде и взаимодействия полученного L-изомера амина общей формулы II в присутствии основания с аглогенидом общей формулы V
где X - галоген,
с последующим взаимодействием полученного таким образом L-изомера общей формулы III
с HCl в органическом растворителе, отличающийся тем, что высвобождение аминного основания из D-тартрат-L-изомера амина общей формулы II, где Y принимает значение, определенное выше, проводят в водной суспензии с помощью гидроксида аммония, или соли щелочного металла, и/или аммонийной соли с последующим взаимодействием с 1 - 1,5 мольными эквивалентами галогенида общей формулы V при температуре 0 - 50oС в буферной системе с pH 8 - 12, образующейся непосредственно в процессе высвобождения основания, и после отделения водного слоя проводят экстрагирование смеси, содержащей L-изомеры аминов общих формул II и III в органическом слое, водой и смесью гидроксида аммония и воды и/или водным раствором фосфата (соль) pH 5,5 - 7,5 и растворение L-изомера амина общей формулы II или его солей в водном слое и селективное отделение его от L-изомера амина общей формулы III, а затем превращение L-изомера амина общей формулы III после перегонки в L-изомер соли общей формулы I.
где Y - водород или атом фтора,
путем разложения D-тартрат-L-изомер амина общей формулы II
где Y - указан выше,
в водно-щелочной среде и взаимодействия полученного L-изомера амина общей формулы II в присутствии основания с аглогенидом общей формулы V
где X - галоген,
с последующим взаимодействием полученного таким образом L-изомера общей формулы III
с HCl в органическом растворителе, отличающийся тем, что высвобождение аминного основания из D-тартрат-L-изомера амина общей формулы II, где Y принимает значение, определенное выше, проводят в водной суспензии с помощью гидроксида аммония, или соли щелочного металла, и/или аммонийной соли с последующим взаимодействием с 1 - 1,5 мольными эквивалентами галогенида общей формулы V при температуре 0 - 50oС в буферной системе с pH 8 - 12, образующейся непосредственно в процессе высвобождения основания, и после отделения водного слоя проводят экстрагирование смеси, содержащей L-изомеры аминов общих формул II и III в органическом слое, водой и смесью гидроксида аммония и воды и/или водным раствором фосфата (соль) pH 5,5 - 7,5 и растворение L-изомера амина общей формулы II или его солей в водном слое и селективное отделение его от L-изомера амина общей формулы III, а затем превращение L-изомера амина общей формулы III после перегонки в L-изомер соли общей формулы I.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что включает использование в качестве фосфатной соли моноосновной фосфатной соли общей формулы IV
где A+ представляет собой ионы натрия, калия или аммония.
где A+ представляет собой ионы натрия, калия или аммония.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что включает использование в качестве органического растворителя ацетона или изопропанола для выделения соли общей формулы I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9403342A HU218927B (hu) | 1994-11-22 | 1994-11-22 | Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására |
| HU3342/94 | 1994-11-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94043796A RU94043796A (ru) | 1996-10-10 |
| RU2130450C1 true RU2130450C1 (ru) | 1999-05-20 |
Family
ID=10985778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94043796A RU2130450C1 (ru) | 1994-11-22 | 1994-12-09 | Способ получения производных пропаргиламмонийхлорида |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5449828A (ru) |
| EP (1) | EP0713858B1 (ru) |
| AT (1) | ATE168987T1 (ru) |
| CA (1) | CA2137761C (ru) |
| CZ (1) | CZ289827B6 (ru) |
| DE (1) | DE69412101T2 (ru) |
| DK (1) | DK0713858T3 (ru) |
| ES (1) | ES2119990T3 (ru) |
| GR (1) | GR3027708T3 (ru) |
| HU (1) | HU218927B (ru) |
| IL (1) | IL113298A (ru) |
| RU (1) | RU2130450C1 (ru) |
| UA (1) | UA39938C2 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101098848A (zh) * | 2005-01-06 | 2008-01-02 | 马林克罗特公司 | 苄化胺的制备方法 |
| CN102775317A (zh) * | 2012-07-09 | 2012-11-14 | 盐城工学院 | 一种制备烯丙基二甲基脱氢枞基氯化铵的方法 |
| CN102816074A (zh) * | 2012-08-27 | 2012-12-12 | 万隆化工有限公司 | 一种对正丁基苯胺的合成方法 |
| CN102850227B (zh) * | 2012-09-19 | 2015-05-13 | 常州胜杰化工有限公司 | 前手性烯丙基胺类化合物及其合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
| US3485874A (en) * | 1966-05-04 | 1969-12-23 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines |
| US3496195A (en) * | 1966-05-11 | 1970-02-17 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts |
| HU187775B (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | New process for producing propargile-amines of pharmaceutical activity |
| HU207282B (en) * | 1984-05-31 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1994
- 1994-11-22 HU HU9403342A patent/HU218927B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 UA UA94129143A patent/UA39938C2/uk unknown
- 1994-12-08 CZ CZ19943094A patent/CZ289827B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 US US08/353,816 patent/US5449828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-09 ES ES94890207T patent/ES2119990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-09 RU RU94043796A patent/RU2130450C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 EP EP94890207A patent/EP0713858B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-09 AT AT94890207T patent/ATE168987T1/de active
- 1994-12-09 DK DK94890207T patent/DK0713858T3/da active
- 1994-12-09 DE DE69412101T patent/DE69412101T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-09 CA CA002137761A patent/CA2137761C/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-07 IL IL11329895A patent/IL113298A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-20 GR GR980401885T patent/GR3027708T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU218927B (hu) | 2000-12-28 |
| IL113298A0 (en) | 1995-07-31 |
| HUT74016A (en) | 1996-10-28 |
| RU94043796A (ru) | 1996-10-10 |
| DE69412101D1 (de) | 1998-09-03 |
| CZ289827B6 (cs) | 2002-04-17 |
| ATE168987T1 (de) | 1998-08-15 |
| UA39938C2 (uk) | 2001-07-16 |
| CA2137761A1 (en) | 1996-05-23 |
| US5449828A (en) | 1995-09-12 |
| DE69412101T2 (de) | 1999-01-14 |
| EP0713858B1 (en) | 1998-07-29 |
| GR3027708T3 (en) | 1998-11-30 |
| EP0713858A1 (en) | 1996-05-29 |
| HU9403342D0 (en) | 1995-02-28 |
| IL113298A (en) | 1999-09-22 |
| CA2137761C (en) | 1998-05-12 |
| CZ309494A3 (en) | 1996-06-12 |
| DK0713858T3 (da) | 1998-11-16 |
| ES2119990T3 (es) | 1998-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3133060A1 (en) | Method for cyclically preparing taurine from hydroxyethyl sulfonic acid alkali metal salt and vinyl sulfonic acid alkali metal salt | |
| WO1994000416A1 (en) | Preparation of n-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamine and acid addition salts thereof | |
| RU2130450C1 (ru) | Способ получения производных пропаргиламмонийхлорида | |
| CA1100149A (en) | Method for separation of diastereoisomeric 3-(3,4- dibenzyloxyphenyl)serine | |
| RU97120751A (ru) | Способ получения моногидрата ропивакаина гидрохлорида и моногидрат ропивакаина гидрохлорида, полученный этим способом | |
| US5210303A (en) | Process for producing benzylamines | |
| JP2840560B2 (ja) | 塩化プロパルギルアンモニウム誘導体の製造方法 | |
| AU769242B2 (en) | Method for preparing polyhalogenated paratrifluoromethylanilines | |
| US7838700B2 (en) | Recovery and recycling of chiral tartaric acid resolving agents | |
| JP4062369B2 (ja) | Ｏ−置換ヒドロキシルアンモニウム塩の製造方法 | |
| EP0344675B1 (en) | Method for the production of selegiline hydrochloride | |
| JP2535711B2 (ja) | Ｎ−エチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩の製法 | |
| JP3407336B2 (ja) | アミノエタンスルホン酸類の精製方法 | |
| JP2988018B2 (ja) | Ｎ−アルキルアミノエタンスルホン酸類の製造方法 | |
| WO2000021917A1 (en) | Pharmaceutical intermediate for the synthesis of fluoxetine and a process for the preparation thereof | |
| US5840972A (en) | Process for preparing NG -monoalkyl-L-arginine and related compounds | |
| RU2220152C2 (ru) | Способ получения n2-(1(s)-карбокси-3-фенилпропил)-l-лизил-l- пролина | |
| JP2894366B2 (ja) | デアセチルコルヒチンの製造方法 | |
| EP0321349A1 (fr) | Procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine | |
| JPH056554B2 (ru) | ||
| KR20030033507A (ko) | 피페타네이트 알킬 할라이드의 제조방법 | |
| FR2589150A2 (fr) | Procede de preparation de n alcene-2 yl m.trifluoromethylanilines | |
| JPH0859595A (ja) | Ｎ−モノ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアルキレンジアミンの精製法 | |
| JPS6067457A (ja) | ビス（２−アミノエチル）スルフイドの製造法 | |
| EP0163948A1 (en) | Process for producing an indoline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121210 |