CZ289827B6 - Způsob přípravy L-izomeru derivátů propargylamoniumchloridu - Google Patents

Způsob přípravy L-izomeru derivátů propargylamoniumchloridu Download PDF

Info

Publication number
CZ289827B6
CZ289827B6 CZ19943094A CZ309494A CZ289827B6 CZ 289827 B6 CZ289827 B6 CZ 289827B6 CZ 19943094 A CZ19943094 A CZ 19943094A CZ 309494 A CZ309494 A CZ 309494A CZ 289827 B6 CZ289827 B6 CZ 289827B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
isomer
general formula
formula
salt
amine
Prior art date
Application number
CZ19943094A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ309494A3 (en
Inventor
Zsuzsanna Nád
Tamás Kállay
Mária Sziládi
Tibor Montay
Original Assignee
Ehinoin Gyógyszer-És Vegyészeti Termékek Gyára Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ehinoin Gyógyszer-És Vegyészeti Termékek Gyára Rt. filed Critical Ehinoin Gyógyszer-És Vegyészeti Termékek Gyára Rt.
Publication of CZ309494A3 publication Critical patent/CZ309494A3/cs
Publication of CZ289827B6 publication Critical patent/CZ289827B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
    • C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatment Of Steel In Its Molten State (AREA)

Abstract

Zp sob p° pravy L-izomeru deriv t propargylamoniumchloridu obecn ho vzorce I, kde Y znamen atom vod ku nebo fluoru, rozlo en m D-tartar tu L-izomeru aminu obecn ho vzorce II, kde Y m shora uveden² v²znam, reakc z skan ho L-izomeru aminu obecn ho vzorce II v p° tomnosti z sady s halogenidem obecn ho vzorce V, kde X znamen atom halogenu a reakc z skan ho L-izomeru obecn ho vzorce III, kde Y m shora uveden² v²znam, s chlorovod kem v organick m rozpou t dle, p°i em se D-tartar t L-izomeru aminu shora uveden ho obecn ho vzorce II nech reagovat ve vodn suspenzi s hydroxidem amonn²m nebo se sol alkalick ho kovu a/nebo s amoniovou sol , reak n produkt se nech reagovat s 1 a 1,5 molekvivalenty halogenidu obecn ho vzorce V p°i teplot 0 a 50 .degree.C v pufrov m syst mu o hodnot pH 8 a 12, kter² se vytvo°il p° mo p°i uvol ov n z sady ze soli, vodn vrstva se odd l a sm s obsahuj c L-izomer aminu obecn ho vzorce II a L-izomer obecn ho vzorce III v organick vrstv se extrahuje vodou, sm s hydroxidu amonn ho a vody a/nebo vodn²m roztokem fosf tov soli o hodnot pH 5,5 a 7,5, L-izomer aminu obecn ho vzorce II nebo jeho s l se s vodnou vrstvou selektivn odd l od L-izomeru obecn ho vzorce III, kter² se p°ev d po destilaci na L-izomer soli obecn ho vzorce I, p°i em ve v ech obecn²ch vzorc ch znamen Y atom H nebo F a X atom halogenu.\

Description

Způsob přípravy L-izomeru derivátů propargylamoniumchloridu
Oblast techniky
Vynález se týká ekologického způsobu přípravy L-izomeru derivátů propargylamoniumchloridu vzorce la
Π \ZkCH9-CH—Nt-CH7-CSCH -X/ z ( z
H Cl dále Selegilinhydrochloridu a l-N-methyl-N-(2-(4-fluorfenyl)-l-methyl)ethyl-N-propargylamoniumhydrochloridu vzorce lb
< lb) a dále p-fluor-Selegilinhydrochloridu, vždy v dobrém výtěžku a ve formě prosté nečistot.
Dosavadní stav techniky
Způsob přípravy derivátů propargylamoniumchloridu obecného vzorce I
je v technické literatuře popsán. Část známých postupů sleduje podstatně se lišící reakční schéma ve srovnání s postupy, o nichž jde v tomto případě. Výchozí sloučeniny jiných známých postupů odpovídají reakčním složkám našeho způsobu.
Syntéza sloučeniny, odpovídající obecnému vzorci la, ale bez optické aktivity, je popsána v maďarském patentovém spise 151 090. Racemická forma sloučeniny vzorce la byla připravena několika postupy. Podle příkladů 1 a 2 výše uvedeného spisu se přidá 1,3-dibrompropen kN-(2fenyl-l-methyl)-ethyl-N-methylaminu a reakční směs se zahřívá 7 hodin na 100 °C. V prvém stupni reakce se získá N-(2-fenyl-l-methyl)-ethyl-N-methyl-N-(2-propenyl)-amin a na získanou izolovanou látku na působení louhem.
Po destilaci se získá N-methyl-N-(2-fenyl-l-methyl)ethyl-N-propargylamin ve výtěžku 20 %, počítáno na výchozí amin a ve výtěžku 40 %, vtaženo na použitý 1,3-dibrompropen. Podle
-1 CZ 289827 B6 příkladu 7 se provede reakce N-methyl-N-(2-fenyl-l-methyl)-ethylaminu s propargylaldehydem v alkoholickém prostředí za přítomnosti kovového hliníku. Po přidání louhu do reakční směsi se získá ve výtěžku 48,6 % očekávaný derivát N-propargylaminu.
Jiný známý postup je popsán v uvedeném zdroji podle příkladu 11. Za tlaku se provede kondenzace 2-fenyl-l-methylethylchloridu s N-methyl-N-propargylaminem, reakční směs se alkalizuje a očekávaný produkt se izoluje ve výtěžku 35 %.
V příkladu 5 maďarského patentového spisu 151 090 je popsán postup, podobný našemu z hlediska výchozích složek. K 0,2 mol N-methyl-N-(2-fenyl-l-methyl)-ethylaminu se přidá 0,1 mol propargylbromidu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 100 °C. Polovina výchozího aminu se spotřebuje k neutralizaci vznikajícího bromovodíku. Ačkoliv dosažený výtěžek odpovídá 85 % racemického produktu, přepočteno na propargylbromid, postup jako takový není z praktického hlediska vhodný se zřetelem na vyhodnocení ze str. 2 maďarského patentového spisu 187 775, protože pro regenerování nákladného použitého aminu, vázajícího kyselinu, se používá benzoylování, vyžadující izolování produktu a jeho hydrolýzu, aniž se přitom jakkoli zmiňuje výtěžek této reakce.
Příprava opticky aktivních derivátů propargylaminu obecného vzorce Ia podle našeho postupu je prvně zmiňována v příkladech maďarského patentového spisu 154 655 bez údajů výtěžku. Podle postupu, uvedeného v příkladu 5, se působí paraformaldehydem na N-methyl-N-(2-fenyl-lmethyl)-ethylamin s následující reakcí s plynným acetylenem za přítomnosti chloridu měďnatého jako katalyzátoru. Opticky aktivní báze vzorce lila
lila se takto získá ve výtěžku asi 20 %.
Příklad 1 výše zmíněného patentového spisu je také pozoruhodný tím, že se poprvé zmiňuje o možnosti použití rozpouštědla, nemísitelného s vodou, jako reakční prostředí a reakce s propargylbromidem se provádí při 50 až 60 °C. Nepoužívá se žádné pomocné činidlo, vázající kyseliny v této reakci a nadbytek uvolněného bromovodíku se váže na nadbytek aminu.
Na základě příkladů z obou zmíněných maďarských patentových spisů je jasné, že zde zatím není žádný způsob, vhodný pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ia v dobrém výtěžku v průmyslovém měřítku. Původci maďarského patentového spisu 187 775 si vzali za úkol vyrovnat se s touto nevýhodou.
Podle nového způsobu nepoužívají již nadbytek výchozího N-methyl-N-(2-fenyl-l-methyl)ethylaminu k vázání kyseliny, protože nelze vhodným způsobem vyřešit regenerování aminu. Podle jejich postupu se uvolňuje opticky aktivní báze ze soli kyselin D-vinné a L-N-methyl-N(2-fenyl-l-methyl)-ethylaminu, jak vzniká v průběhu štěpení na optické antipody; látka je nadále označována jako L-methyl-anera-D-tartarát.
Postup se provádí tak, že se k výše uvedené soli kyseliny vinné přidá voda a roztok se silně alkalizuje přidáním vodného roztoku báze (v příkladech se používá výlučně 40% roztok hydroxidu sodného). Po dosažení hodnoty pH 13 a uvolnění báze se tato extrahuje do rozpouštědla, nemísitelného s vodou z původního vodného prostředí. S přihlédnutím k pokud možno co nejdokonalejšímu extrahování aminu se vodný podíl znovu extrahuje. Jako použitá apolámí rozpouštědla, nemísitelná s vodou, lze jmenovat benzen, toluen, chlorethan, diizopropyl-2CZ 289827 B6 ether. Alkylování se provádí tak, že se působí propargylbromidem za teploty 55 až 60 °C na roztok l-N-methyl-N-(2-fenyl-l~methyl)--ethylaminu - označován nadále jako 1-methylanara. Alkylační reakce, prováděná v organickém rozpouštědle za teploty 50 až 60 °C použitím propargylbromidu je prvně popsána v příkladu 1 maďarského patentového spisu 154 655.
Z maďarského patentového spisu 187 775 lze dále vyčíst, že novinka postupu záleží v použití vodného roztoku alkalie k vázání vzniklé kyseliny (tedy bromovodíku), vznikající během alkylování a jako reakční prostředí se používá emulze vody s organickým rozpouštědlem.
Alkylační reakční směs se zpracovává oddělením vrstvy organického rozpouštědla, promytím této vrstvy vodou s tím, že tato vrstva organického rozpouštědla obsahuje nezreagované výchozí látky a vedlejší produkty blízké bázi vzorce lila. Báze aminů, jež jsou více alkalické než amin vzorce IHa a jsou ve vrstvě rozpouštědla, lze odtud získat extrakcí vodnými roztoky kyselin. Jako kyseliny se použijí anorganické kyseliny s kyselým exponentem 1,0 až 2,12 nebo organické kyseliny s kyselým exponentem 3,75 až 4,87 a s přihlédnutím ke snížení rozpustnosti a rozpouštění hlavního produktu se použije postup, obdobný titraci. Báze vzorce IDa se potom čistí rozpuštěním v rozpouštědle, nemísitelné s vodou, a působením roztoku chlorovodíku v ethylalkoholu po oddestilování použité části původního rozpouštědla a ochlazení se získá krystalický hydrochlorid obecného vzorce I
-CH2 -CH—N+-CII2 -C έ CH H
Nej vyšší dosažitelný výtěžek: 65 % (příklad 1)
Shme-li se postup dle maďarského patentového spisu 187 775, lze konstatovat, že došlo k určitému vývoji ve srovnání s příkladem 5 maďarského patentového spisu 151 090, podle kterého racemická báze selegilinu vzorce lila byla získána v destilované formě ve výtěžku 85 %, přepočteno na propargylbromid, ale výtěžek se zřetelem na použitý a mnohem dražší methylanara činil pouze 43 %.
Podle příkladů z evropské patentové přihlášky 0 344 675 byl připraven produkt vzorce la v bezvodém rozpouštědle za přítomnosti uhličitanu draselného jako činidla, vázajícího kyseliny, alkylováním a produkt byl získán ve výtěžku nejvýše 56,6 % po komplikovaných postupech čistění. To byl vlastně krok zpět ve srovnání se známými postupy.
Podle Evropské patentové přihlášky 0 186 680 je žádaným produktem hydrochlorid 1-pchlorselegilinu. Alkylační reakce vychází z racemíckého aminu, z opticky aktivního aminu v tom kterém případě, z 1-p-fluormethyl-anara-D-tartarátu a propargylbromidu. V každém z příkladů se provádí za přítomnosti uhličitanu draselného jako činidla vázajícího kyseliny v prostředí bezvodého rozpouštědla, nebo jinak v reakčním prostředí emulze vody a rozpouštědla za přítomnosti hydroxidu sodného jako činidla vázajícího kyseliny. Nejvyšší výtěžek je 47,1 % (příklad 5).
Po vyhodnocení popsaných způsobů lze dospět k názoru, že ačkoliv byla vyvinuta technologie výroby, neexistuje dosud jednoduchý a zároveň ekologický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I v dobrých výtěžcích a ve velmi čisté formě.
Úkolem vynálezu je vyvinout takový žádoucí způsob přípravy, který by neměl nedostatky známého stavu techniky.
-3CZ 289827 B6
Podstata vynálezu
Způsob přípravy L-izomeru derivátů propargylamoniumchloridu obecného vzorce I
(I), kde znamená Y atom vodíku nebo fluoru, rozložením D-tartarátu L-izomeru aminu obecného vzorce II
(II), kde znamená Y atom vodíku nebo fluoru, reakcí získaného L-izomeru aminu obecného vzorce II v přítomnosti zásady s halogenidem obecného vzorce V
X-CH2—C=CH (V) kde znamená X atom halogenu, a reakcí získaného L-izomeru obecného vzorce III
CH. CH·»
I '1 J
CH2~CH~N—CH (III),
-CSCH kde znamená Y atom vodíku nebo fluoru, s chlorovodíkem v organickém rozpouštědle, spočívá podle vynálezu v tom, že se D-vínanová sůl L-izomeru aminu shora uvedeného obecného vzorce Π, kde Y má shora uvedený význam, nechá reagovat ve vodné suspenzi s hydroxidem amonným nebo se solí alkalického kovu a/nebo s amoniovou solí, reakční produkt se nechá reagovat s 1 až 1,5 molekvivalenty halogenidu shora uvedeného obecného vzorce V, kde X má shora uvedený význam, při teplotě 0 až 50 °C v pufrovém systému o hodnotě pH 8 až 12, kteiý se vytvořil přímo při uvolňování zásady ze soli, vodná vrstva se oddělí a směs obsahující L-izomer aminu shora uvedeného obecného vzorce II, kde Y má shora uvedený, význam a L-izomeru shora uvedeného obecného vzorce ΠΙ, kde Y má shora uvedený význam, v organické vrstvě se extrahuje vodou, směsí hydroxidu amonného a vody a/nebo vodným roztokem fosfátové soli o hodnotě pH 5,5 až 7,5. L izomer aminu shora uvedeného obecného vzorce Π, kde Y má shora uvedený význam, nebo jeho sůl se s vodnou vrstvou selektivně oddělí od L-izomeru shora uvedeného obecného vzorce III, kde Y má shora uvedený význam, který se převádí po destilaci na L-izomer soli obecného vzorce I.
-4CZ 289827 B6
Při způsobu se s výhodou jako fosfátové soli používá dihydrogenfosforečnanu obecného vzorce IV
A* - ΟΙ
H - O -P O <IV>
I
H - O kde znamená A+ sodíkový, draslíkový nebo amoniový iont.
Výhodné je také pro získání soli obecného vzorce I používat jako organického rozpouštědla acetonu nebo izopropanolu.
S překvapením bylo zjištěno, že nepoužije-li se organické rozpouštědlo během uvolňování báze obecného vzorce II, jakož i při propargylační reakci, lze použít jako reakční prostředí a jako činidla, vázajícího kyseliny, vodný pufrovací systém s kyselinou vinnou, obsahující hydroxid amonný nebo alkalické soli a/nebo amoniové soli o hodnotě pH 8 až 12. Propargylační reakci je tak možno provést s vysokou konverzí bez oddělování zásady obecného vzorce Π. Při reakci za mírné hodnoty pH a za mírné teploty 0 až 50 °C se podstatně omezí jinak probíhající nežádoucí vedlejší reakce a je nutno odstraňovat jen malá množství výchozích látek a nečistot extrakcí do hydroxidu amonného a vody nebo způsobem vytváření selektivních solí. Způsob podle vynálezu umožňuje také získání solí sloučenin obecného vzorce I ve výtečných výtěžcích z rozpouštědel, která dosud nemohla být použita při způsobech známých ze stavu techniky se zřetelem na kvalitu získaných produktů.
Výhody postupu podle vynálezu lze shrnout takto:
Uvolnění opticky aktivního sekundárního aminu se provede valkylační reakční směsi, čímž odpadá extrakce do rozpouštědla, jakož i oddělování kapalných vrstev, a tím odpadají i ztráty na výtěžku jakož i ohrožení okolí (viz maďarský patentový spis 187 778).
Při propargylační reakci se nepoužívá žádné ředění rozpouštědlem, ani hydroxid alkalického kovu jako činidla vázající kyseliny, ale alkylační reakce se provádí za teploty 0 až 50 °C v pufrované směsi s obsahem vinné kyseliny za hodnoty pH 8 až 12. Výsledkem použitých reakčních podmínek je to, že získaná báze aminu obecného vzorce ΠΙ
(ΠΙ) neobsahuje jakoukoli nečistotu nebo výchozí látky.
Čistota takto získané báze aminu obecného vzorce ΠΙ, získaného postupem podle tohoto vynálezu, umožňuje získání zbylých malých množství výchozích látek a vedlejších produktů extrakcí do vody nebo vodného amoniaku nebo postupem velmi selektivní a jednoduché tvorby podvojné soli.
-5CZ 289827 B6
K tomu účelu se používají kyselé soli obecného vzorce IV
A+-OK
H-0
N-0 a to ve formě vodných roztoků. V uvedeném obecném vzorci IV znamená A+ ion sodíku, draslíku nebo amoniový. Kyselé soli obecného vzorce IV mají velmi malou kyselost, PKa = 7,21, což je disociační exponent kyseliny a v důsledku toho při jejich použití při čisticích metodách postupu není zde nebezpečí rozpuštění báze aminu obecného vzorce ΙΠ, protože bázicita těchto sloučenin je příliš nízká, než aby mohla dojít k tvorbě soli. Anorganické kyseliny o disociačním exponentu kyseliny PKa = 1,0-2,12 a organické kyseliny o PKa 3,75 až 4,87, použité při čistění dle maďarského patentového spisu 187 775 jsou silnými nebo středně silnými kyselinami a jejich působením dojde k rozpuštění hlavní produktu obecného vzorce ΙΠ.
Další výhodou postupu podle tohoto vynálezu je to, že není třeba používat rozpouštědlo, nemísící se s vodou, ponejvíce benzen a toluen se zřetelem na izolaci konečného produktu obecného vzorce I, přičemž použití takových rozpouštědel má velkou nevýhodu z hlediska průmyslové použitelnosti, dále s přihlédnutím k regeneraci, ochraně zdraví a vlivu na okolí. Ve vyspělých zemích s příslušnými předpisy se zřetelem na přísné předpisy o rozpouštědlových zbytcích nelze používat farmaceutické bázické materiály, získané z rozpouštědel, nemísitelných s vodou. Při použití našeho postupu lze použít místo směsi rozpouštědel bez nevýhod rozpouštědlo, mísitelné s vodou, jako je s výhodou aceton, dále izopropylalkohol při získávání sloučenin obecného vzorce I. Při použití acetonu jako reakčního prostředí je zde ještě další výhoda se zřetelem na jeho selektivitu při rozpouštění, přičemž jakékoli případně znečišťující materiály odpadají, i když případně přítomné v minimálních množstvích, takže lze získat očekávaný produkt v čistotě, která zdaleka převyšuje požadavky na čistotu. Čistota podle výsledků vysokotlaké kapalinové chromatografíe činí minimálně 99,9 % a obsah známých či neznámých nečistot klesá pod 0,1 %.
Hydrochlorid selegilinu je možno připravit postupem podle tohoto vynálezu ve velmi dobrých výtěžcích asi kolem 91 %. Nejlepší dosažený výtěžek 85 % lze uvést s odkazem na příklad 5 maďarského patentového spisu 151 090, ale to je hodnota propočtená na alkylační činidlo za použití dvojnásobného nadbytku na alkylační činidlo za použití dvojnásobného nadbytku methylanara báze ve vztahu k selegilinové bázi obecného vzorce ΠΙ nedefinované kvality. Odkazujeme opět na str. 2 maďarského patentového spisu 187 775, kdy je třeba počítat se ztrátou 40 až 50 % při regenerování nadbytku aminu, což činí uvedený postup značně neekonomickým. Podle maďarského patentového spisu 187 775 se již nepoužívá nadbytek L-methylanara, ale hodnota výtěžku významně klesá. Nej lepší dosažený výtěžek ve vztahu k výchozímu materiálu, tedy L-methyl-anara-D-tertarátu činí 65 % (příklad 1). Z matečného louhu a kapalných podílů zpromývání lze získat dalších 7,6 až 19% produktu, ale nikde nejsou uvedeny složky tohoto produktu a také nelze stanovit, jaká opatření při zpracování jsou nutná, aby se tak získal prvotřídní produkt. Podle našich zkušeností takový výtěžek odpovídá nejvýše 30 %.
Nejvyšší výtěžek z příkladu 5 v evropské patentové přihlášce 0 186 680 s přihlédnutím k hydrochloridu selegilinu činí pouze 47,1 % jako protiklad k 85 %, jichž lze dosáhnout postupem podle tohoto vynálezu.
Tento vynález se týká způsobu výroby L-izomerů propargylamoniumchloridových derivátů obecného vzorce I rozkladem soli L-izomeru s kyseliny D-vinné aminu obecného vzorce II působením báze s následující reakcí L-izomeru aminu obecného vzorce Π s halogenidem obecného vzorce V
-6CZ 289827 B6
X-CH2-C=CH (V) za přítomnosti báze a další reakcí takto získaného L-izomeru obecného vzorce ΙΠ s chlorovodíkem v prostředí organického rozpouštědla, přičemž
X znamená atom halogenu a
Y ve všech předchozích obecných vzorcích vodík nebo fluor.
Způsob se vyznačuje tím, že se uvolní báze aminu ze soli kyseliny D-vinné a L-izomeru aminu obecného vzorce Π, kdy Y má výše uvedené významy, a to ve vodné suspenzi působením amoniaku nebo bázicky reagujících solí alkalických kovů a/nebo amoniových solí a na ni se působí v pufrujícím systému, který se přímo tvoří během uvolňování báze o pH 8 až 12 halogenidem obecného vzorce V, kde X má výše uvedený význam, za teploty 0 až 50 °C a po oddělení vodné vrstvy se extrahuje směs, obsahující v organické vrstvě L-izomery aminů obecného vzorce Π a ΙΠ, vodou ve směsi s amoniakem a/nebo vodným roztokem soli kyseliny fosforečné o pH 5,5 až 7,5, s tím, že se L-izomer aminu obecného vzorce II nebo jeho sůl rozpustí ve vodné vrstvě a selektivně se tak oddělí od L-izomemího aminu obecného vzorce III a převede se pak L-izomer aminu obecného vzorce ΠΙ po destilaci na sůl L-izomeru obecného vzorce I postupy, které jsou jako takové známé.
Podrobnosti postupu podle tohoto vynálezu jsou doloženy formou dále připojených příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 149,7 g (0,5 mol) soli kyselin D-vinné a L-methyl-anara a 210 g koncentrovaného roztoku amoniaku se míchá 10 minut za teploty 20 až 25 °C a po přidání 65,5 g (0,55 mol) propargylbromidu se reakční směs dále míchá 3 hodiny za teploty 30 až 35 °C. Po přidání 210 ml vody se obě vrstvy za teploty 20 až 25 °C oddělí.
Olejovitý podíl se míchá se směsí 25 ml vody a 25 g koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a po přidání 50 ml vody se obě vrstvy oddělí. Horní (s obsahem báze selegilinu) se zahustí ve vakuu 0,1 až 0,2 kPa, zbytek se destiluje, destilovaný podíl se rozpustí v 300 ml acetonu a zaváděním plynného chlorovodíku se pH roztoku upraví na 2 až 2,5 za teploty 20 až 30 °C. Suspenze se ponechá krystalovat 2 hodiny za chlazení na -10 °C, filtruje se, podíl na filtru se promyje acetonem a vysuší. Získá se tím 101,8 g (91 %) hydrochloridu L-N-methyl-N-(2fenyl-l-methyl)-ethyl-N-propargylaminu, čistota dle měření vysokotlakovou kapalinovou chromatografií 99,9 %, celkový podíl známých i neznámých nečistot: 0,1 %.
Příklad 2
Směs 149,7 g (0,5 mol) soli kyseliny D-vinné L-methyl-anara, 210 ml vody a 210 g koncentrovaného vodného amoniaku se míchá 10 minut, načež se za teploty 20 až 25 °C přidá 65,6 g (0,55 mol) propargylbromidu. Reakční směs se míchá hodinu při 30 až 35 °C, dále hodinu za teploty 40 až 45 °C, po ochlazení na 20 až 25 °C se vrstvy oddělí a postupuje se dále jako v příkladu 1.
-7CZ 289827 B6
Výtěžek: 100,7 g hydrochloridu selegilinu (90 %).
Kvalita produktu odpovídá onomu dle příkladu 1.
Příklad 3
Postupuje se jako v příkladu 2 a získaná směs po alkylací se dělí za teploty 20 až 25 °C. Horní vrstva se po oddělení prostřepává dvakrát s 25 ml vody, dále 2x s 30 g hmotnostně 10% roztoku 10 dihydrogenfosforečnanu sodného a ještě s 25 ml vody. Po rozdělení směsi se horní vrstva destiluje jako v příkladu 1, podobně se i zpracuje.
Výtěžek: 98,5 g (88%).
Čistota získané báze na podkladu vysokotlakové kapalinové analýzy: 99,8 %, podíl známých i neznámých nečistot pod 0,05 %.
Příklad 4
Směs 149,7 g (0,5 mol) soli kyseliny D-vinné a L-methyl-anara, 175 g koncentrovaného roztoku amoniaku a 175 ml vody se míchá při 20 až 25 °C 10 minut, a po přidání 41,0 g (0,55 mol) se postupuje, jak je to popisováno v příkladech 1 nebo 3.
Výtěžek: 95 g (85%).
Kvalita produktu je totožná s onou produktu dle příkladu 1.
Příklad 5
Směs 178,8 g (0,5 mol) dihydrátu soli kyseliny D-vinné a p-fluor-L-methyl-anara, 210 g koncentrovaného roztoku amoniaku a 210 ml vody se míchá 10 minut za teploty 20 až 25 °C, po ochlazení na 0 °C se přidá 65,5 g (0,55 mol) propargylbromidu, směs se míchá při 0 až 5 °C, dále 35 pak 1,5 hodiny při 20 až 25 °C, vrstvy se oddělí, horní olejovitá se protřepává dvakrát s 30 g nasyceného roztoku chloridu sodného, dvakrát s 30 g hmotnostně 10% roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a ještě dvakrát s 30 g nasyceného roztoku chloridu sodného, po oddělení se horní vrstva (obsahující bázi p-fluorselegilinu) zahustí a destiluje ve vakuu 0,1 až 0,2 kPa. Destilovaný podíl se rozpustí v 300 ml acetonu a zaváděním plynného chlorovodíku se upraví pH 40 na 2,5. Po této reakci za teploty 15 až 25 °C se ponechá suspenze krystalovat 2 hodiny za chlazení na -10 °C, pevný podíl se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší. Získá se tak jako produkt 102,3 g hydrochloridu p-fluorselegilinu, výtěžek: 85 %.
Čistota dle výsledků vysokotlakové kapalinové chromatografíe 99,9 %, podíl známých 45 a neznámých nečistot pod 0,1 %.
Příklad 6
Směs 148,7 g (0,5 mol) soli kyseliny D-vinné a L-methyl-anara, 750 ml vody a 413,6 g (3,0 mol) uhličitanu draselného se míchá 10 minut za teploty 30 až 35 °C a po přidání 65,5 g (0,55 mol) propargylbromidu se pokračuje v míchání hodinu při 35 až 40 °C a další hodinu při 40 až 45 °C. Po ochlazení na 20 až 25 °C se vrstvy oddělí, k horní, olejovité, se přidá 5 podílů po 50 ml vody, po protřepání se vždy vrstvy oddělí, načež se pak horní destiluje a zpracovává jako 55 v příkladu 1.
-8CZ 289827 B6
Výtěžek: 101,8 g hydrochloridu selegilinu (91 %).
Čistota podle výsledků vysokotlakové kapalinové chromatografie: 99,9%, podíl známých i neznámých nečistot pod 0,1 %.
Příklad 7
Směs 149,7 g (0,5 mol) soli kyseliny D-vinné a L-methyl-anara, 750 ml vody a 318,0 g (3 mol) uhličitanu sodného se míchá za teploty 30 až 35 °C 10 minut, po přidání 65,6 g (0,55 mol) propargylbromidu se v míchání pokračuje hodinu při 35 až 40 °C a 30 minut za teploty 45 až 50 °C. Po ochlazení zpět na 20 až 25 °C se dolní vrstva oddělí, homí olejovitá se smísí a protřepává s pěti podíly po 50 ml vody, po oddělení se homí vrstva zpracovává destilací na hydrochlorid selegilinu jako v příkladu 1.
Výtěžek: 101,8 g (91 %).
Čistota dle vysokotlakové kapalinové chromatografie, 99,9 %. Podíl známých i neznámých nečistot: pod 0,1 %.
Příklad 8
Reakční směs po alkylaci, získaná postupem dle příkladů 6 nebo 7 se oddělí za teploty 20 až 25 °C. Homí vrstva se protřepává se dvěma podíly po 50 ml vody, pak dvěma podíly po 30 g 10% roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a po oddělení se homí vrstva destiluje a zpracovává jako v příkladu 1.
Výtěžek: 99,5 g (89 %).
Čistota dle výsledků vysokotlakové kapalinové chromatografie 99,9 %. Podíl známých i neznámých nečistot: pod 0,05 %.
Příklad 9
Směs 88,3 g (0,25 mol) dihydrátu soli kyseliny D-vinné a p-fluor-L-methyl-anara, 375 ml vody a 138,2 g (1 mol) uhličitanu draselného se míchá 10 minut při 30 až 35 °C; po ochlazení na 10 až 15 °C a přidání 35,7 g (0,3 mol) propargylbromidu se reakční směs míchá 30 minut při 15 až 20 °C a 2,5 hodin při 20 a 25 °C, vrstvy se oddělí, homí, olejovitá se protřepává s 25 ml vody, 25 g nasyceného roztoku chloridu sodného, 2x s 15 g hmotnostně 10% roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a dvakrát ještě s 25 g nasyceného roztoku chloridu sodného. Po oddělení se homí vrstva s obsahem báze p-fluorselegilinu destiluje ve vakuu 0,1 až 0,2 kPa, destilát se rozpustí v 150 ml acetonu a pH se upraví na 2,5 až 3,5 zaváděním plynného chlorovodíku při 15 až 25 °C. Suspenze se nechá krystalovat 2 hodiny za chlazení na -10 °C, po filtraci se pevný podíl promyje acetonem, vysuší se a získá se tak 45,3 g hydrochloridu p-fluorselegilinu (75 %).
Čistota podle vysokotlakové kapalinové chromatografie: 99,9 %, podíl známých i neznámých nečistot pod asi 0,1 %.
-9CZ 289827 B6
Příklad 10
Směs 88,3 g (0,25 mol) dihydrátu soli kyseliny D-vinné a p-fluor-L-methyl-anara, 175 ml vody a 159,0 g (1,5 mol) uhličitanu sodného se míchá 10 minut při 30 až 35 °C, a dále lze postupovat 5 i se zpracováním směsi dle příkladu 9.
Výtěžek: 45,3 g (75 %).
Kvalita produktu z hlediska čistoty odpovídá látce dle příkladu 9.
Příklad 11
Směs 88,3 g (0,5 mol) dihydrátu soli kyseliny D-vinné a p-fluor-L-methyl-anara, 105 g 15 koncentrovaného amoniaku a 105 g vody se míchá 10 minut za teploty 20 až 25 °C, po ochlazení na 5 až 10 °C se přidá 32,8 g (0,275 mol) propargylbromidu, reakční směs se míchá hodinu při až 10 °C, hodinu při 20 až 25 °C a hodinu při 40 až 45 °C. Po oddělení vrstev se horní protřepává dvakrát s 25 ml vody a 25 ml koncentrovaného amoniaku a dvakrát s 25 g nasyceného roztoku chloridu sodného. Po oddělení se zpracovává reakční směs postupem dle příkladu 9.
Výtěžek: 48,3 g (80%).
Kvalita produktu odpovídá oné produktu, získaného dle příkladu 9.
Příklad 12
Po přidání 105 g koncentrovaného amoniaku do 88,3 g (0,25 mol) dihydrátu soli kyseliny D-vinné a p-fluor-L-methyl-anara se reakční směs míchá 10 minut při 20 až 25 °C, ochladí se 30 na 5 až 10 °C a vnese se 32,8 g (0,275 mol) propargylbromidu. Získaná reakční směs se míchá hodinu při 5 až 10 °C, hodinu při 25 až 30 °C, vrstvy se oddělí, horní, olejovitá, se protřepává s25 ml vody, 25 g nasyceného roztoku chloridu sodného, 2 x s 15 g hmotnostně 9% roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a 15 g 1% roztoku téže soli, dále s 25 g nasyceného roztoku chloridu sodného a po oddělení vrstvy se směs zpracovává jako v příkladu 9.
Výtěžek: 48,3 g (80 %)
Kvalitou odpovídá produkt látce získané dle příkladu 9.
Příklad 13
Směs 88,3 g (0,25 mol) dihydrátu soli kyseliny D-vinné a p-fluor-L-methyl-anara, 105 g koncentrovaného amoniaku a 105 g vody se míchá 10 minut při 20 až 25 °C, dále se směs ochladí 45 na 5 °C a přidá se 32,8 g (0,275 mol) přepargylbromidu. Dále se reakční směs míchá 30 minut při až 10 °C, 1,5 hodiny při 25 až 30 °C, ochladí se na 20 až 25 °C a vrstvy se oddělí. Horní olejovitá vrstva se promyje působením 25 ml vody, 25 g nasyceného roztoku chloridu sodného, dvakrát za použití vodného roztoku s hmotnostním obsahem 2 % disodné soli hydrogenfosforečnanu sodného a hmotnostně 8% roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, dále za 50 použití 25 g nasyceného roztoku chloridu sodného, a po oddělení se horní vrstva (s obsahem báze p-fluorselegilinu) destiluje ve vakuu za tlaku 0,1 až 0,2 kPa. Destilovaný produkt se rozpustí v 150 ml izopropylalkoholu, a pH roztoku se upraví na 3,0 až 3,5 vháněním chlorovodíku za teplotě 15 až 25 °C. Suspenze se ponechá krystalovat 2 hodiny při -10 °C, filtruje se, podíl na filtru se promyje izopropylalkoholem a vysuší se.
-10CZ 289827 B6
Získá se takto 48,3 g (80 %) hydrochloridu p-fluorselegilinu. Kvalita produktu odpovídá kvalitě látky dle příkladu 9.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

1. Způsob přípravy L-izomeru derivátů propargylamoniumchloridu obecného vzorce I (I), kde znamená Y atom vodíku nebo fluoru, rozložení D-tartarátu L-izomeru aminu obecného vzorce II (II), kde znamená Y atom vodíku nebo fluoru, reakcí získaného L-izomeru aminu obecného vzorce Π v přítomnosti zásady s halogenidem obecného vzorce V
X-CH2-C=CH (V), kde znamená X atom halogenu, s reakcí získaného L-izomeru obecného vzorce ΠΙ
YΠ) “3>Hj ^v_^LCH2-CH-N—CH2-C=CH (III), kde znamená Y atom vodíku nebo fluoru, s chlorovodíkem v organickém rozpouštědle, vyznačující se tím, že se D-tartarát L-izomeru aminu shora uvedeného obecného vzorce Π, kdy Y má shora uvedený význam, nechává reagovat ve vodné suspenzi s hydroxidem amonným nebo se solí alkalického kovu a/nebo s amoniovou solí, reakční produkt se nechá reagovat s 1 až 1,5 molekvivalenty halogenidu shora uvedeného obecného vzorce V, kde X má shora uvedený význam, při teplotě 0 až 50 °C v pufrovém systému o hodnotě pH 8 až 12, který se vytvořil přímo při uvolňování zásady ze soli, vodná vrstva se oddělí a směs obsahující L - izomer aminu shora uvedeného obecného vzorce Π, kde Y má shora uvedený význam a L-izomer shora uvedeného obecného vzorce III, kde X a Y mají shora uvedený význam, v organické vrstvě se
-11 CZ 289827 B6 extrahuje vodou, směsí hydroxidu amonného a vody a/nebo vodným roztokem fosfátové soli o hodnotě pH 5,5 až 7,5, L-izomer aminu shora uvedeného obecného vzorce II, kde Y má shora uvedený význam, nebo jeho sůl se svodnou vrstvou selektivně oddělí od L-izomeru shora uvedeného obecného vzorce III, kde X a Y mají shora uvedený význam, který se převádí po 5 destilaci na L-izomer soli obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako fosfátové soli používá dihydrogenfosforečnanu obecného vzorce IV
R+ - ΟΙ
Η - O -P - O (IV), i
H - O kde znamená A+ sodíkový, draslíkový nebo amoniový iont.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro získání soli obecného vzorce I používá jako organického rozpouštědla acetonu nebo izopropanolu.
CZ19943094A 1994-11-22 1994-12-08 Způsob přípravy L-izomeru derivátů propargylamoniumchloridu CZ289827B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9403342A HU218927B (hu) 1994-11-22 1994-11-22 Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ309494A3 CZ309494A3 (en) 1996-06-12
CZ289827B6 true CZ289827B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=10985778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19943094A CZ289827B6 (cs) 1994-11-22 1994-12-08 Způsob přípravy L-izomeru derivátů propargylamoniumchloridu

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5449828A (cs)
EP (1) EP0713858B1 (cs)
AT (1) ATE168987T1 (cs)
CA (1) CA2137761C (cs)
CZ (1) CZ289827B6 (cs)
DE (1) DE69412101T2 (cs)
DK (1) DK0713858T3 (cs)
ES (1) ES2119990T3 (cs)
GR (1) GR3027708T3 (cs)
HU (1) HU218927B (cs)
IL (1) IL113298A (cs)
RU (1) RU2130450C1 (cs)
UA (1) UA39938C2 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006073547A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Mallinckrodt Inc. Process for preparing benzylated amines
CN102775317A (zh) * 2012-07-09 2012-11-14 盐城工学院 一种制备烯丙基二甲基脱氢枞基氯化铵的方法
CN102816074A (zh) * 2012-08-27 2012-12-12 万隆化工有限公司 一种对正丁基苯胺的合成方法
CN102850227B (zh) * 2012-09-19 2015-05-13 常州胜杰化工有限公司 前手性烯丙基胺类化合物及其合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1121857A (en) * 1965-01-05 1968-07-31 Science Union & Cie New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives
US3485874A (en) * 1966-05-04 1969-12-23 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines
US3496195A (en) * 1966-05-11 1970-02-17 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts
HU187775B (en) * 1982-07-14 1986-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu New process for producing propargile-amines of pharmaceutical activity
HU207282B (en) * 1984-05-31 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CZ309494A3 (en) 1996-06-12
RU2130450C1 (ru) 1999-05-20
EP0713858A1 (en) 1996-05-29
IL113298A (en) 1999-09-22
UA39938C2 (uk) 2001-07-16
DE69412101D1 (de) 1998-09-03
IL113298A0 (en) 1995-07-31
DE69412101T2 (de) 1999-01-14
ATE168987T1 (de) 1998-08-15
GR3027708T3 (en) 1998-11-30
EP0713858B1 (en) 1998-07-29
DK0713858T3 (da) 1998-11-16
HU9403342D0 (en) 1995-02-28
CA2137761A1 (en) 1996-05-23
RU94043796A (ru) 1996-10-10
ES2119990T3 (es) 1998-10-16
CA2137761C (en) 1998-05-12
US5449828A (en) 1995-09-12
HUT74016A (en) 1996-10-28
HU218927B (hu) 2000-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE930475A1 (en) Process for the preparation of¹N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamine¹and acid addition salts thereof
US6559316B2 (en) Method for preparing 2-(2-hydroxyphenyl)-2H-benzotriazole
EA024409B1 (ru) Улучшенный способ получения промежуточного соединения для синтеза рилпивирина
CZ289827B6 (cs) Způsob přípravy L-izomeru derivátů propargylamoniumchloridu
EP0147279B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de diamine-alcools
CZ20001722A3 (cs) Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami
AU769242B2 (en) Method for preparing polyhalogenated paratrifluoromethylanilines
US7838700B2 (en) Recovery and recycling of chiral tartaric acid resolving agents
JP2840560B2 (ja) 塩化プロパルギルアンモニウム誘導体の製造方法
JP4062369B2 (ja) Ｏ−置換ヒドロキシルアンモニウム塩の製造方法
CZ20032973A3 (en) Chloromethylation of thiophene
CZ295713B6 (cs) Způsob výroby 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
GB2230526A (en) Preparation of substituted ethenes
EP0321349B1 (fr) Procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine
KR100210561B1 (ko) 디알킬아미노프로판디올의 제조방법
US6403803B1 (en) Bis(2-chlorothiazolyl-5-methyl)amine and its salts, and process for working up reaction mixtures comprising 5-aminomethyl-2-chlorothiazole and bis(2-chlorothiazolyl-5-methyl)amine
CZ77597A3 (cs) Způsob výroby selegilinu
KR101114893B1 (ko) 피리딘-치환된 아미노 케탈 유도체의 제조 방법
US8759581B2 (en) Method of preparing 1-chloroacetamido-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane
JPH0446276B2 (cs)
JPH06279391A (ja) Ｎ，ｏ−ジメチルヒドロキシカルバミン酸エステ ルの回収方法
CZ295016B6 (cs) Způsob přípravy a čištění tramadolu a tramadol-hydrochloridu
KR20030061524A (ko) 아르기닌 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121208