CZ77597A3

CZ77597A3 - Způsob výroby selegilinu

Info

Publication number: CZ77597A3
Application number: CZ97775A
Authority: CZ
Inventors: Silvia Ott-Dembrowski; Richard Dr. Cyrus; Jörg Schmidt; Hans Dr. Waiblinger
Original assignee: Knoll Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-09-13
Filing date: 1995-09-02
Publication date: 1998-02-18
Also published as: EP0772584B1; US5847216A; AU3520895A; FI971038A0; CA2198781C; DE4432610C1; EP0772584A1; FI971038A; ES2117445T3; DK0772584T3; FI111713B; ATE167469T1; DE59502606D1; IL115157A; JPH10505602A; IL115157A0; HU214840B; WO1996008461A1; MX9701831A; CZ287647B6

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby selegilinu.

Dosavadní stav techniky

Selegilin je ( R) - ( - ) - i somer deprenylu í = N, dimethyl N-2-propinylfenethylamin) vzorce

CóHsCHa-CH(CH₃) - N(CH₃)-CH₂-C3CH

K syntese deprenylu a jeho antipodů je známa řada výrobních postupů, jež se zabývají jak výrobou racemického produktu, tak výrobou optických isomerů. Jako výchozího materiálu se používá racemického nebo opticky aktivního N,(x-dimethylfenethylaminu [Celfc-CH₂-CH(CH₃)-NH-CH₃ <= II)].

V patentovém spise číslo CH-PS 393 306 je popsána příprava racemického deprenylu ze sloučeniny II za pomoci metalizačního činidla, jako je lithiumamíd nebo fenylnatrium s následnou deset ihodínovou alkylací ve vroucím toluenu 3-brom-1 -propinem. Takové reakce se dají v technickém měřítku sotva provádět .

Podle jiného chemického postupu (NL-OS 6 605 956) se nechá sloučenina II reagovat s propargylaldehydem a vzniklý meziprodukt se redukuje hliníkovým amalgamem. Nevýhody tohoto postupu spočívají v silném sklonu k polymeraci propargylaldehydu za daných reakčních podmínek. Propargylaldehyd může způsobovat silné dráždění pokožky. Kromě toho jsou rtuť a její soli silné jedy otravující životní prostředí, které se dají odstraňovat jen s vysokými náklady.

Výroba deprenylu reakcí methylfenylethylchloridu prostřednictvím N-methylpropinylaminu v uzavřené trubici při teplotě

C podle německé vyložené přihlášky vynálezu číslo DE-AS « v

227 447 se nedá v technickém měřítku prakticky provádět pro špatný výtěžek a pro vysokou cenu N-methylpropinylaminu. Pro vysoké ceny reakčních činidel je postup ekonomicky nesmyslný.

Podle německé vyložené přihlášky vynálesu číslo DE-AS 1 227 447 se může dále sloučenina II nechávat reagovat při o

teplotě 100 0 s 1,2-dibrompropenem. Nezreagovaný výchozí materiál se převádí reakcí s benzylchloridem na Ν,h-dimethyl-Mbenzoylfenethylamin který se od žádaného konečného produktu odděluje. 2e vzniklého N, ®t-di methyl - N-3-brom-2-propenyl fenethylaminu musí být k dosažení žádané propinylové sloučeniny eliminován bromovodík za působení alkohol icko vodného roztoku hydroxidu draselného. Tento postup je únavný, časově náročný a k výrobě v technickém měřítku se nehodí.

Konečně je v německé vyložené přihlášce vynálezu číslo DE-AS 1 227 447 (příkladem 5) popsána reakce propargyIbromidu s dvojnásobným molárním množstvím Ν-(1 -fenylisopropyl)methyl aminu v přítomnosti rozpouštědla při teplotě 100 C. Tento postup poskytuje sice poměrně dobré výtěžky, nehodí se však k technické výrobě, jelikož isolování a čištění konečného produktu je příliš nákladné.

Podobné výhrady platí i pro reakci Ν-(1 fenylisopropyl)~ methylaminu s acetylenem v přítomnosti paraformaldehydu a chloridu měďnatého (Acta Pharm. Hung., 62, 201, str. 204,1992; AT-PS 252 901). Pří této reakci se musí selegilin čistit deštil ac í .

Také u selegilinu vyrobeného způsobem, který popsal H. Cabellet (Compds. Radiopharm 1988, 26, 1, str. 7) je nutné nákladné čištění.

V patentovém spise číslo EP-PS 99 302 je popsána alkyláce (R)-II s 3 brom-1-propinem ve dvojfázovém binárním systému benzolu a vodné alkalie při výchozí teplotě 60 C. Práce za

zvýšené teploty a použití vodného sodného louhu způsobují však vlivem přítomnosti 3-brom-1-propinu problémy, jako například mírné a zanožené tvorby polymerních produktů.

Podle další metody (EP-OS 344 675) se alkyluje 3-brom1-propinem v halogenovaných alifatických uhlovodících za použití uhličitanu draselného. Alkylačního činidla a pomocné zásady se používá v nejméně 10% nadbytku. Celkové množství 3brom- 1 -propinu. se přidává najednou nebo v časovém období pěti minut. Přebytek a jednorázová přísada průběh alkylace nepodporují, neboť, výtěžky hydrochloridu selegilinu jsou těsně nad 50 % teorie. Kromě toho je použití halogenovaných uhlovodíků, jako je zejména chloroform, vzhledem ke karcenogennosti rozpouštědla považováno z hledisek pracovních i z hledisek životního prostředí za nebezpečné.

Uvedené známé postupy lze těžko převádět do velkoprovozního měřítka a neumožňují výrobu hydrochloridu selegilinu v dobrém výtěžku.

Podstata _yvnáljesiJ.

Způsob výroby hydrochloridu selegilinu reakcí R-(-)~N,hdimetbylfenylethylaminu s 3-brom-1-propinem, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechávají reagovat výchozí látky v molovém o

poměru 2 ·' 1 při teplotě 30 až 50 C v rozpuštědl ové směsi aromatického uhlovodíku a vody v nepřítomnosti katalyzátoru, selegiiin se z organické fáze izoluje a převádí se na hydrochlor i d,

Molový poměr sloučeniny II k 3-brom-1-propinu má být takový, že množství sloučeniny II právě postačí vázat bromovodík vznikající při reakci. Zpravidla se k tomu potřebuje trochu méně než 2 mol sloučeniny II na 1 mol 3-brom-1-propinu. Případný nadbytek sloučeniny II po ukončení reakce se neutrálizu-

• » • · ·

- 4 je s výhodou bromovodíkom.

Reakce se provádí při teplotě 30 aš 50 C, s výhodou při o

aš 45 C. Reakce je zpravidla ukončena po 5 hodinách. Chlazením lze reakční dobu zkrátit.

Reakční teplota se reguluje rychlostí přidáváním 3-brompopi nu.

Reakce probíhá ve dvoj fázovém systému sestávajícím z vody a z aromatického uhlovodíku, jako je benzen, toluen, ethylbenzen, o-, m nebo p- xylol nebo trialkylbenzen, jako mesitylen. Nejvhodnějším uhlovodíkem je toluen.

Půlešité je, aby byl bromidový iont, vznikající v průběhu alkylace, rychle vázán v nadbytku obsaženou organickou zásadou, a aby se dostával co nejrychleji jako snadno rozpustná sůl do vodné fáze.

Mnošství vody ve dvoufázovém systému má být více než 10 Z, s výhodou alespoň 20 Z. Mnošství přes 30 % nepřinášejí da1š í výhody.

Zvláštností postupu je, še není nutný katalyzátor.

Selegilin, vznikající při reakci, přechází do organické fáze. Po zahuštění organické fáze se zbytek vyjme do polárního rozpouštědla, jako jsou aceton, methylethy1keton nebo jiné nízkomolekulární ketony. Roztok se případně filtruje přidáním aktivního uhlí. Nakonec se chlorovodíkem vysráěí hydrochlorid.

Z matečního louhu se dá izolovat další hydrochlorid seleg i 1 i nu.

Z vodné fáze se dá extrahovat sloučenina II přísadou zá-

• · · · • · sady. Sloučeniny II lze použít rovněž k další reakční vsázce.

Způsob podle vynálezu přináší tu výhodu, še poskytuje hydrochlorid selegilinu ve velmi dobrém výtěžku a v dobré čistotě. Kromě toho je postup jednoduchý a proveditelný bez velkých nákladů. Nejsou například nutné vyšší teploty.

Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující příklad praktického provedení.

Příklad provedení_vynáIezu

Tříbrdlá baňka o obsahu 500 ml, opatřená zpětným chladičem, míchadlem a nálevkou, se propláchne dusíkem, naplní se 124 g (R)-(-l-N, dimethylfenylethylaminu a za míchání se zao hřeje se 160 ml toluenu a 40 ml vody na teplotu 38 až 42 Ca za intenzivního míchání se přikape během tří hodin 49,3 g čistého 3-brom-1-propinu tak, aby teplota nebyla překročena. Po ukončeném přidáváni se pro dokonalé proběhnutí reakce reakční násada míchá dalších 5 hodin při teplotě 40 až 45 C k úplnému sreagování, nechá se vychladnout na teplotu místnosti, přičemž vzniknou dvě fáze. Po oddělení obou fází se v organické fázi určí obsah nezreagovaného ( R) - íN₍₀^ - di methyl feny 1 ethyl aminu, přidá se ekvivalentní množství kyseliny bromovodíkové, 15 minut se intenzivně míchá a pak se nechá stát 15 minut. Toluenová fáze se od vodné fáze oddělí a promyje se dvakrát 50 ml vody. Spojené vodné extrakty se shromáždí. Toluenová fáze o

se zbaví dokonale vody ve vakuu při teplotě 50 C. Zbytek se rozpustí ve 300 ml acetonu, smíchá se za míchání s 1 g aktivního uhlí a ve vakuu se zfiltruje. Do acetonového roztoku se za míchání a chlazení zavede 15,1 g plynného chlorovodíku při teplotě nižší než 30 °C. Nastaví se hodnota pH 2. Reakční směs se za míchání ochladí na 20 C a míchá se dále po dobu 6 hodin. Vyloučené krystaly se ve vakuu odsají, promyjí se 30 ml o

acetonu a ve vakuu se při teplotě 70 C vysuší. Získá se 81,7 »9 9999

g hydroehloridu selegilinu o teplotě tání 142 až 145 C.

[h]d³° = 11,8 C = 10, voda (výtěžek 88 % teorie).

Za normálního tlaku se z acetonového matečního louhu prvního krystalisátu oddestiluje přibližně 80 Z rozpouštědla. Po o

ochlazení na 20 C a po několikahodinové krystalizací se získá druhý krstalizát, který se ve vakuu odsaje, promyje se trochou acetonu a při teplotě 70 C se ve vakuu vysuší. Získá se dalších 8 g hydrochloridu selegilinu, který se překrystaluje z vodného acetonu po přidání aktivního uhlí. Získá se 4,6 o

g hydroehloridu selegilinu o teplotě tání 142 až 147 C. [h]d²⁰ =12 C ~ 10, voda (výtěžek 5 % eorie).

Spojeně vodné roztoky se smíchají se sodný® louhem, f R) ~ (-)-N d i methyl f eny 1 ethyl am i n se extrahuje toluenem. Takto získaná báze může být znovu použita k příští násadě k výrobě hydrochloridu selegilinu.

Průmyslová využitelnost

Jednoduchý způsob výroby selegilinu za nízkých nákladů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROK/

Způsob výroby hydrochloridu selegilinu reakcí R-(-)N, et-dimethyl feny lethy lam i nu s 3-brom-1 -propinem , vyzná čující se t í m , še se necháváj í reagovat výchozí

V látky v molovém poměru 2=1 při teplotě 30 až 50 C v rozpuštědlovó směsi aromatického uhlovodíku a vody v nepřítomnosti katalyzátoru, selegilin se z organické fáze izoluje a převádí se na hydroch1or i d.