CZ77597A3 - Způsob výroby selegilinu - Google Patents
Způsob výroby selegilinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ77597A3 CZ77597A3 CZ97775A CZ77597A CZ77597A3 CZ 77597 A3 CZ77597 A3 CZ 77597A3 CZ 97775 A CZ97775 A CZ 97775A CZ 77597 A CZ77597 A CZ 77597A CZ 77597 A3 CZ77597 A3 CZ 77597A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- reaction
- selegiline
- bromo
- selegilin
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 11
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 11
- IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl-(1-phenylpropan-2-yl)-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 claims description 10
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-SECBINFHSA-N levmetamfetamine Chemical compound CN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-SECBINFHSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXOFSCODFRHERQ-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylphenethylamine Chemical compound CN(C)CCC1=CC=CC=C1 TXOFSCODFRHERQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N (e)-1,2-dibromoprop-1-ene Chemical compound C\C(Br)=C/Br JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOBZCCKVXQNYOC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenyl-n-prop-2-ynylpropan-1-amine Chemical compound C#CCNCC(C)(C)C1=CC=CC=C1 BOBZCCKVXQNYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical compound CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Natural products NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000004029 environmental poison Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 propynyl compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100001068 severe skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N sodium;benzene Chemical compound [Na+].C1=CC=[C-]C=C1 KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/60—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by condensation or addition reactions, e.g. Mannich reaction, addition of ammonia or amines to alkenes or to alkynes or addition of compounds containing an active hydrogen atom to Schiff's bases, quinone imines, or aziranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby selegilinu.
Dosavadní stav techniky
Selegilin je ( R) - ( - ) - i somer deprenylu í = N, dimethyl N-2-propinylfenethylamin) vzorce
CóHsCHa-CH(CH3) - N(CH3)-CH2-C3CH
K syntese deprenylu a jeho antipodů je známa řada výrobních postupů, jež se zabývají jak výrobou racemického produktu, tak výrobou optických isomerů. Jako výchozího materiálu se používá racemického nebo opticky aktivního N,(x-dimethylfenethylaminu [Celfc-CH2-CH(CH3)-NH-CH3 <= II)].
V patentovém spise číslo CH-PS 393 306 je popsána příprava racemického deprenylu ze sloučeniny II za pomoci metalizačního činidla, jako je lithiumamíd nebo fenylnatrium s následnou deset ihodínovou alkylací ve vroucím toluenu 3-brom-1 -propinem. Takové reakce se dají v technickém měřítku sotva provádět .
Podle jiného chemického postupu (NL-OS 6 605 956) se nechá sloučenina II reagovat s propargylaldehydem a vzniklý meziprodukt se redukuje hliníkovým amalgamem. Nevýhody tohoto postupu spočívají v silném sklonu k polymeraci propargylaldehydu za daných reakčních podmínek. Propargylaldehyd může způsobovat silné dráždění pokožky. Kromě toho jsou rtuť a její soli silné jedy otravující životní prostředí, které se dají odstraňovat jen s vysokými náklady.
Výroba deprenylu reakcí methylfenylethylchloridu prostřednictvím N-methylpropinylaminu v uzavřené trubici při teplotě
C podle německé vyložené přihlášky vynálezu číslo DE-AS « v
227 447 se nedá v technickém měřítku prakticky provádět pro špatný výtěžek a pro vysokou cenu N-methylpropinylaminu. Pro vysoké ceny reakčních činidel je postup ekonomicky nesmyslný.
Podle německé vyložené přihlášky vynálesu číslo DE-AS 1 227 447 se může dále sloučenina II nechávat reagovat při o
teplotě 100 0 s 1,2-dibrompropenem. Nezreagovaný výchozí materiál se převádí reakcí s benzylchloridem na Ν,h-dimethyl-Mbenzoylfenethylamin který se od žádaného konečného produktu odděluje. 2e vzniklého N, ®t-di methyl - N-3-brom-2-propenyl fenethylaminu musí být k dosažení žádané propinylové sloučeniny eliminován bromovodík za působení alkohol icko vodného roztoku hydroxidu draselného. Tento postup je únavný, časově náročný a k výrobě v technickém měřítku se nehodí.
Konečně je v německé vyložené přihlášce vynálezu číslo DE-AS 1 227 447 (příkladem 5) popsána reakce propargyIbromidu s dvojnásobným molárním množstvím Ν-(1 -fenylisopropyl)methyl aminu v přítomnosti rozpouštědla při teplotě 100 C. Tento postup poskytuje sice poměrně dobré výtěžky, nehodí se však k technické výrobě, jelikož isolování a čištění konečného produktu je příliš nákladné.
Podobné výhrady platí i pro reakci Ν-(1 fenylisopropyl)~ methylaminu s acetylenem v přítomnosti paraformaldehydu a chloridu měďnatého (Acta Pharm. Hung., 62, 201, str. 204,1992; AT-PS 252 901). Pří této reakci se musí selegilin čistit deštil ac í .
Také u selegilinu vyrobeného způsobem, který popsal H. Cabellet (Compds. Radiopharm 1988, 26, 1, str. 7) je nutné nákladné čištění.
V patentovém spise číslo EP-PS 99 302 je popsána alkyláce (R)-II s 3 brom-1-propinem ve dvojfázovém binárním systému benzolu a vodné alkalie při výchozí teplotě 60 C. Práce za
zvýšené teploty a použití vodného sodného louhu způsobují však vlivem přítomnosti 3-brom-1-propinu problémy, jako například mírné a zanožené tvorby polymerních produktů.
Podle další metody (EP-OS 344 675) se alkyluje 3-brom1-propinem v halogenovaných alifatických uhlovodících za použití uhličitanu draselného. Alkylačního činidla a pomocné zásady se používá v nejméně 10% nadbytku. Celkové množství 3brom- 1 -propinu. se přidává najednou nebo v časovém období pěti minut. Přebytek a jednorázová přísada průběh alkylace nepodporují, neboť, výtěžky hydrochloridu selegilinu jsou těsně nad 50 % teorie. Kromě toho je použití halogenovaných uhlovodíků, jako je zejména chloroform, vzhledem ke karcenogennosti rozpouštědla považováno z hledisek pracovních i z hledisek životního prostředí za nebezpečné.
Uvedené známé postupy lze těžko převádět do velkoprovozního měřítka a neumožňují výrobu hydrochloridu selegilinu v dobrém výtěžku.
Podstata _yvnáljesiJ.
Způsob výroby hydrochloridu selegilinu reakcí R-(-)~N,hdimetbylfenylethylaminu s 3-brom-1-propinem, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechávají reagovat výchozí látky v molovém o
poměru 2 ·' 1 při teplotě 30 až 50 C v rozpuštědl ové směsi aromatického uhlovodíku a vody v nepřítomnosti katalyzátoru, selegiiin se z organické fáze izoluje a převádí se na hydrochlor i d,
Molový poměr sloučeniny II k 3-brom-1-propinu má být takový, že množství sloučeniny II právě postačí vázat bromovodík vznikající při reakci. Zpravidla se k tomu potřebuje trochu méně než 2 mol sloučeniny II na 1 mol 3-brom-1-propinu. Případný nadbytek sloučeniny II po ukončení reakce se neutrálizu-
• » • · ·
- 4 je s výhodou bromovodíkom.
Reakce se provádí při teplotě 30 aš 50 C, s výhodou při o
aš 45 C. Reakce je zpravidla ukončena po 5 hodinách. Chlazením lze reakční dobu zkrátit.
Reakční teplota se reguluje rychlostí přidáváním 3-brompopi nu.
Reakce probíhá ve dvoj fázovém systému sestávajícím z vody a z aromatického uhlovodíku, jako je benzen, toluen, ethylbenzen, o-, m nebo p- xylol nebo trialkylbenzen, jako mesitylen. Nejvhodnějším uhlovodíkem je toluen.
Půlešité je, aby byl bromidový iont, vznikající v průběhu alkylace, rychle vázán v nadbytku obsaženou organickou zásadou, a aby se dostával co nejrychleji jako snadno rozpustná sůl do vodné fáze.
Mnošství vody ve dvoufázovém systému má být více než 10 Z, s výhodou alespoň 20 Z. Mnošství přes 30 % nepřinášejí da1š í výhody.
Zvláštností postupu je, še není nutný katalyzátor.
Selegilin, vznikající při reakci, přechází do organické fáze. Po zahuštění organické fáze se zbytek vyjme do polárního rozpouštědla, jako jsou aceton, methylethy1keton nebo jiné nízkomolekulární ketony. Roztok se případně filtruje přidáním aktivního uhlí. Nakonec se chlorovodíkem vysráěí hydrochlorid.
Z matečního louhu se dá izolovat další hydrochlorid seleg i 1 i nu.
Z vodné fáze se dá extrahovat sloučenina II přísadou zá-
• · · · • · sady. Sloučeniny II lze použít rovněž k další reakční vsázce.
Způsob podle vynálezu přináší tu výhodu, še poskytuje hydrochlorid selegilinu ve velmi dobrém výtěžku a v dobré čistotě. Kromě toho je postup jednoduchý a proveditelný bez velkých nákladů. Nejsou například nutné vyšší teploty.
Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující příklad praktického provedení.
Příklad provedení_vynáIezu
Tříbrdlá baňka o obsahu 500 ml, opatřená zpětným chladičem, míchadlem a nálevkou, se propláchne dusíkem, naplní se 124 g (R)-(-l-N, dimethylfenylethylaminu a za míchání se zao hřeje se 160 ml toluenu a 40 ml vody na teplotu 38 až 42 Ca za intenzivního míchání se přikape během tří hodin 49,3 g čistého 3-brom-1-propinu tak, aby teplota nebyla překročena. Po ukončeném přidáváni se pro dokonalé proběhnutí reakce reakční násada míchá dalších 5 hodin při teplotě 40 až 45 C k úplnému sreagování, nechá se vychladnout na teplotu místnosti, přičemž vzniknou dvě fáze. Po oddělení obou fází se v organické fázi určí obsah nezreagovaného ( R) - íN(0^ - di methyl feny 1 ethyl aminu, přidá se ekvivalentní množství kyseliny bromovodíkové, 15 minut se intenzivně míchá a pak se nechá stát 15 minut. Toluenová fáze se od vodné fáze oddělí a promyje se dvakrát 50 ml vody. Spojené vodné extrakty se shromáždí. Toluenová fáze o
se zbaví dokonale vody ve vakuu při teplotě 50 C. Zbytek se rozpustí ve 300 ml acetonu, smíchá se za míchání s 1 g aktivního uhlí a ve vakuu se zfiltruje. Do acetonového roztoku se za míchání a chlazení zavede 15,1 g plynného chlorovodíku při teplotě nižší než 30 °C. Nastaví se hodnota pH 2. Reakční směs se za míchání ochladí na 20 C a míchá se dále po dobu 6 hodin. Vyloučené krystaly se ve vakuu odsají, promyjí se 30 ml o
acetonu a ve vakuu se při teplotě 70 C vysuší. Získá se 81,7 »9 9999
g hydroehloridu selegilinu o teplotě tání 142 až 145 C.
[h]d3° = 11,8 C = 10, voda (výtěžek 88 % teorie).
Za normálního tlaku se z acetonového matečního louhu prvního krystalisátu oddestiluje přibližně 80 Z rozpouštědla. Po o
ochlazení na 20 C a po několikahodinové krystalizací se získá druhý krstalizát, který se ve vakuu odsaje, promyje se trochou acetonu a při teplotě 70 C se ve vakuu vysuší. Získá se dalších 8 g hydrochloridu selegilinu, který se překrystaluje z vodného acetonu po přidání aktivního uhlí. Získá se 4,6 o
g hydroehloridu selegilinu o teplotě tání 142 až 147 C. [h]d20 =12 C ~ 10, voda (výtěžek 5 % eorie).
Spojeně vodné roztoky se smíchají se sodný® louhem, f R) ~ (-)-N d i methyl f eny 1 ethyl am i n se extrahuje toluenem. Takto získaná báze může být znovu použita k příští násadě k výrobě hydrochloridu selegilinu.
Průmyslová využitelnost
Jednoduchý způsob výroby selegilinu za nízkých nákladů.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROK/Způsob výroby hydrochloridu selegilinu reakcí R-(-)N, et-dimethyl feny lethy lam i nu s 3-brom-1 -propinem , vyzná čující se t í m , še se necháváj í reagovat výchozíV látky v molovém poměru 2=1 při teplotě 30 až 50 C v rozpuštědlovó směsi aromatického uhlovodíku a vody v nepřítomnosti katalyzátoru, selegilin se z organické fáze izoluje a převádí se na hydroch1or i d.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4432610A DE4432610C1 (de) | 1994-09-13 | 1994-09-13 | Verfahren zur Herstellung von Selegilin-Hydrochlorid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ77597A3 true CZ77597A3 (cs) | 1998-02-18 |
| CZ287647B6 CZ287647B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=6528113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997775A CZ287647B6 (en) | 1994-09-13 | 1995-09-02 | Process for preparing selegiline hydrochloride |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5847216A (cs) |
| EP (1) | EP0772584B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10505602A (cs) |
| AT (1) | ATE167469T1 (cs) |
| AU (1) | AU3520895A (cs) |
| CA (1) | CA2198781C (cs) |
| CZ (1) | CZ287647B6 (cs) |
| DE (2) | DE4432610C1 (cs) |
| DK (1) | DK0772584T3 (cs) |
| ES (1) | ES2117445T3 (cs) |
| FI (1) | FI111713B (cs) |
| HU (1) | HU214840B (cs) |
| IL (1) | IL115157A (cs) |
| MX (1) | MX9701831A (cs) |
| WO (1) | WO1996008461A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19716905C1 (de) * | 1997-04-22 | 1998-08-27 | Iip Inst Fuer Ind Pharmazie Fo | Stabile, wäßrige Lösung auf der Grundlage von Selegilin und Vorrichtung zu ihrer Verabreichung |
| US9446995B2 (en) | 2012-05-21 | 2016-09-20 | Illinois Institute Of Technology | Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions |
| US10189803B2 (en) | 2008-02-22 | 2019-01-29 | Illinois Institute Of Technology | Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions |
| US10441669B2 (en) | 2013-10-04 | 2019-10-15 | Illinois Institute Of Technology | Multifunctional chelators, complexes, and compositions thereof, and methods of using same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH393306A (de) * | 1962-03-30 | 1965-06-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen der Phenylalkylreihe |
| GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
| US3485874A (en) * | 1966-05-04 | 1969-12-23 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines |
| US4156017A (en) * | 1977-02-22 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Pesticides |
| HU187775B (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | New process for producing propargile-amines of pharmaceutical activity |
| CS269271B1 (en) * | 1988-05-30 | 1990-04-11 | Hajicek Josef | Method of selegiline's hydrochloride production |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
-
1994
- 1994-09-13 DE DE4432610A patent/DE4432610C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-09-02 HU HU9701766A patent/HU214840B/hu unknown
- 1995-09-02 US US08/793,458 patent/US5847216A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-02 CA CA002198781A patent/CA2198781C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-02 WO PCT/EP1995/003460 patent/WO1996008461A1/de active IP Right Grant
- 1995-09-02 DE DE59502606T patent/DE59502606D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-02 DK DK95931978T patent/DK0772584T3/da active
- 1995-09-02 MX MX9701831A patent/MX9701831A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-02 EP EP95931978A patent/EP0772584B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-02 JP JP8509863A patent/JPH10505602A/ja active Pending
- 1995-09-02 AU AU35208/95A patent/AU3520895A/en not_active Abandoned
- 1995-09-02 ES ES95931978T patent/ES2117445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-02 CZ CZ1997775A patent/CZ287647B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-02 AT AT95931978T patent/ATE167469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 IL IL11515795A patent/IL115157A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-12 FI FI971038A patent/FI111713B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI971038L (fi) | 1997-03-12 |
| WO1996008461A1 (de) | 1996-03-21 |
| JPH10505602A (ja) | 1998-06-02 |
| EP0772584A1 (de) | 1997-05-14 |
| HU214840B (hu) | 1998-06-29 |
| FI971038A0 (fi) | 1997-03-12 |
| FI111713B (fi) | 2003-09-15 |
| AU3520895A (en) | 1996-03-29 |
| DK0772584T3 (da) | 1998-10-19 |
| US5847216A (en) | 1998-12-08 |
| CZ287647B6 (en) | 2001-01-17 |
| DE59502606D1 (de) | 1998-07-23 |
| DE4432610C1 (de) | 1996-02-01 |
| IL115157A0 (en) | 1995-12-31 |
| HUT77185A (hu) | 1998-03-02 |
| MX9701831A (es) | 1997-06-28 |
| ES2117445T3 (es) | 1998-08-01 |
| CA2198781A1 (en) | 1996-03-21 |
| EP0772584B1 (de) | 1998-06-17 |
| CA2198781C (en) | 2004-08-24 |
| IL115157A (en) | 1999-05-09 |
| ATE167469T1 (de) | 1998-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE930475A1 (en) | Process for the preparation of¹N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamine¹and acid addition salts thereof | |
| US6770786B1 (en) | Process for preparing a substituted allylamine derivative and the salts thereof | |
| CZ77597A3 (cs) | Způsob výroby selegilinu | |
| US4247479A (en) | Process for the manufacture of aromatic amines from α, β-unsaturated cycloaliphatic ketoximes | |
| JPS6227059B2 (cs) | ||
| EP0344675B1 (en) | Method for the production of selegiline hydrochloride | |
| RU2133734C1 (ru) | Способ получения циклоалкил- или галогеналкил-о-аминофенилкетонов (варианты) | |
| KR920007232B1 (ko) | 베반톨올의 제법 | |
| EP0321349B1 (fr) | Procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine | |
| EP0620208B1 (en) | Production of dobutamine compounds | |
| JPH01102072A (ja) | エポキサイド誘導体の製造法 | |
| CA2119052C (en) | Enantioselective process for the preparation of levobunolol | |
| KR860001906B1 (ko) | 디아미노 피리딘의 제조방법 | |
| JPH05178833A (ja) | Ｎ−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| US7923571B2 (en) | Process for preparing substituted 2-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenes | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| WO2024079734A1 (en) | Process for the preparation of substituted aminothiophene | |
| EP0129383A1 (en) | Process for the preparation of 3,4-di-isobutyryloxy-N-methyl-phenethylamine | |
| JPS6343382B2 (cs) | ||
| KR100508688B1 (ko) | Ｎ,ｎ-디글리시딜알킬아민 화합물의 효율적 제조방법 | |
| FR2499993A1 (fr) | Sels de 2, 4, 8-triazaphenalenium et procede pour leur preparation | |
| JPS6011019B2 (ja) | ベンゾトリフルオリド誘導体の製法 | |
| WO2000078710A1 (en) | Method of making hydroxylamine salts | |
| EP1506156A1 (en) | Method for preparing 2-alkoxyphenoxyethanamines from 2-alkoxyphenoxyethylacetamides | |
| SK1922004A3 (sk) | Spôsob prípravy 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]-1-benzyloxybenzénu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050902 |