CZ287647B6 - Process for preparing selegiline hydrochloride - Google Patents
Process for preparing selegiline hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287647B6 CZ287647B6 CZ1997775A CZ77597A CZ287647B6 CZ 287647 B6 CZ287647 B6 CZ 287647B6 CZ 1997775 A CZ1997775 A CZ 1997775A CZ 77597 A CZ77597 A CZ 77597A CZ 287647 B6 CZ287647 B6 CZ 287647B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- selegiline
- reaction
- hydrochloride
- bromo
- selegiline hydrochloride
- Prior art date
Links
- IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl-(1-phenylpropan-2-yl)-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- KLNAMUMXXCWVAL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)(C)C1=CC=CC=C1 KLNAMUMXXCWVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N (e)-1,2-dibromoprop-1-ene Chemical compound C\C(Br)=C/Br JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical compound CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000004029 environmental poison Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 propynyl compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-UHFFFAOYSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100001068 severe skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N sodium;benzene Chemical compound [Na+].C1=CC=[C-]C=C1 KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/60—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by condensation or addition reactions, e.g. Mannich reaction, addition of ammonia or amines to alkenes or to alkynes or addition of compounds containing an active hydrogen atom to Schiff's bases, quinone imines, or aziranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Způsob výroby selegilinhydrochloridu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby selegilinhydrochloridu
Dosavadní stav techniky
Selegilin je (R) - (-) -isomer deprenylu (=N, a-dimethyl-N-2-propinylfenethylamin) vzorce I
C6H5-CH2-CH(CH3>-N(CH3>-CH2-C^CH (I),
K syntéze deprenylu a jeho antipodů je známa řada výrobních postupů, jež se zabývají jak výrobou racemického produktu, tak výrobou optických isomerů. Jako výchozího materiálu se používá racemického nebo opticky aktivního N, (x-dimethylfenethylaminu [CfrHs-CHrCH(CH3)-NH-CH3(vzorce II)].
V patentovém spise číslo CH-PS 393 306 je popsána příprava racemického deprenylu ze sloučeniny II za pomoci metalizačního činidla, jako je lithiumamid nebo fenylnatrium s následnou desetihodinovou alkylací ve vroucím toluenu 3-brom-l-propinem. Takové reakce se dají v technickém měřítku sotva provádět.
Podle jiného chemického postupu (NL-OS 6 605 956) se nechá sloučenina vzorce II reagovat s propargylaldehydem a vzniklý meziprodukt se redukuje hliníkovým amalganem. Nevýhody tohoto postupu spočívají v silném sklonu k polymeraci propargylaldehydu za daných reakčních podmínek. Propargylaldehyd může způsobovat silné dráždění pokožky. Kromě toho jsou rtuť a její soli silné jedy otravující životní prostředí, které se dají odstraňovat jen s vysokými náklady.
Výroba deprenylu reakcí methylfenylethylchloridu prostřednictvím N-methylpropinylaminu v uzavřené trubici při teplotě 80 °C podle německé vyložené přihlášky vynálezu číslo DE-AS 1 227 447 se nedá v technickém měřítku prakticky provádět pro špatný výtěžek a pro vysokou cenu N-methylpropinylaminu. Pro vysoké ceny reakčních činidel je postup ekonomicky nesmyslný.
Podle německé vyložené přihlášky vynálezu číslo DE-AS 1 227 447 se může dále sloučenina vzorce II nechávat reagovat při teplotě 100 °C s 1,2-dibrompropenem. Nezreagovaný výchozí materiál se převádí reakcí s benzylchloridem na N,H-dimethyl-N-benzoylfenethylamin který se od žádaného konečného produktu odděluje. Ze vzniklého N,a-dimethyl-N-3-brom-2propenylfenethylaminu musí být k dosažení žádané propinylové sloučeniny eliminován bromovodík za působení alkoholicko-vodného roztoku hydroxidu draselného. Tento postup je únavný, časově náročný a k výrobě v technickém měřítku se nehodí.
Konečně je v německé vyložené přihlášce vynálezu číslo DE-AS 1 227 447 (příkladem 5) popsána reakce propargylbromidu s dvojnásobným molámím množstvím N-(lfenylisopropyl)methylaminu v přítomnosti rozpouštědla při teplotě 100 °C. Tento postup poskytuje sice poměrně dobré výtěžky, nehodí se však k technické výrobě, jelikož isolování a čištění konečného produktu je příliš nákladné.
Podobné výhrady platí i pro reakci N-(l-fenylisopropyl)-methylaminu s acetylenem v přítomnosti paraformaldehydu a chloridu měďnatého (Acta Pharm, Hung., 62, 201, str. 204, 1992; AT-PS 252 901). Při této reakci se musí selegilin čistit destilací.
Také u selegilinu vyrobeného způsobem, který popsal H. Cabellet (Compds. Radiopharm 1988, • I 26,1, str. 7) je nutné nákladné čištění.
V patentovém spise číslo EP-PS 99 302 je popsána alkylace (R)—II s 3-brom-l-propinem ve 5 dvojfázovém binárním systému benzolu a vodné alkálie při výchozí teplotě 60 °C. Práce za zvýšené teploty a použití vodného sodného louhu způsobují však vlivem přítomnosti 3-brom-lpropinu problémy, jako například mírné a zmnožené tvorby polymemích produktů.
Podle další metody (EP-OS 344 675) se alkyluje 3-brom-l-propinem v halogenovaných ío alifatických uhlovodících za použití uhličitanu draselného. Alkylačního činidla a pomocné zásady se používá v nejméně 10% nadbytku. Celkové množství 3-brom-l-propinu se přidává najednou nebo v časovém období pěti minut. Přebytek a jednorázová přísada průběh alkylace nepodporují, neboť výtěžky hydrochloridu selegilinu jsou těsně nad 50 % teorie. Kromě toho je použití halogenovaných uhlovodíků, jako je zejména chloroform, vzhledem ke karcenogennosti 15 rozpouštědla považováno z hledisek pracovních i z hledisek životního prostředí za nebezpečné.
Uvedené známé postupy lze těžko převádět do velkoprovozního měřítka a neumožňují výrobu hydrochloridu selegilinu v dobrém výtěžku.
Podstata vynálezu
Způsob výroby hydrochloridu selegilinu reakcí R-(-)-N,a-dimethylfenylethylaminu s 3-broml-propinem, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechávají reagovat výchozí látky v molovém 25 poměru 2:1 při teplotě 30 až 50 °C v rozpouštědlové směsi aromatického uhlovodíku a vody v nepřítomnosti katalyzátoru, selegilin se z organické fáze izoluje a převádí se na hydrochlorid.
Molový poměr sloučeniny vzorce II k 3-brom-l-propinu má být takový, že množství sloučeniny vzorce II právě postačí vázat bromovodík vznikající při reakci. Zpravidla se k tomu potřebuje 30 trochu méně než 2 mol sloučeniny vzorce II na 1 mol 3-brom-l-propinu. Případný nadbytek sloučeniny vzorce II po ukončení reakce se neutralizuje s výhodou bromovodíkem.
Reakce se provádí při teplotě 30 až 50 °C, s výhodou při 35 až 45 °C. Reakce je zpravidla ukončena po 5 hodinách. Chlazením lze reakční dobu zkrátit.
Reakční teplota se reguluje rychlostí přidávání 3-brom-propinu.
Reakce probíhá ve dvojfázovém systému sestávajícím z vody a z aromatického uhlovodíku, jako je benzen, toluen, ethylbenzen, o-, m-nebo p- xylol nebo trialkylbenzen, jako mesitylen. 40 Nejvhodnějším uhlovodíkem je toluen.
Důležité je, aby byl bromidový iont, vznikající v průběhu alkylace, rychle vázán v nadbytku obsaženou organickou zásadou, a aby se dostával co nejrychleji jako snadno rozpustná sůl do vodné fáze.
Množství vody ve dvoufázovém systému má být více než 10%, s výhodou alespoň 20%. Množství přes 30 % nepřinášejí další výhody.
Zvláštností postupuje, že není nutný katalyzátor.
Selegilin, vznikající při reakci, přechází do organické fáze. Po zahuštění organické fáze se zbytek vyjme do polárního rozpouštědla, jako jsou aceton, methylethylketon nebo jiné nízkomolekulámí ketody. Roztok se případně filtruje přidáním aktivního uhlí. Nakonec se chlorovodíkem vysráží hydrochlorid.
-2CZ 287647 B6
Z matečného louhu se dá izolovat další hydrochlorid selegilinu. .
Z vodné fáze se dá extrahovat sloučenina vzorce II přísadou zásady. Sloučeniny vzorce II lze použít rovněž k další reakční vsázce.
Způsob podle vynálezu přináší tu výhodu, že poskytuje hydrochlorid selegilinu ve velmi dobrém výtěžku a v dobré čistotě. Kromě toho je postup jednoduchý a proveditelný bez velkých nákladů. Nejsou například nutné vyšší teploty.
Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující příklad praktického provedení.
Příklad provedení vynálezu
Tříhrdlá baňka o obsahu 500 ml, opatřená zpětným chladičem, míchadlem a nálevkou, se propláchne dusíkem, naplní se 124 g (R) - (-) -Ν,α-dimethylfenylethylaminu a za míchání se zahřeje se 160 ml toluenu a 40 ml vody na teplotu 38 až 42 °C a za intenzivního míchání se přikape během tří hodin 49,3 g čistého 3-brom-l-propinu tak, aby teplota nebyla překročena. Po ukončeném přidávání se pro dokonalé proběhnutí reakce reakční násada míchá dalších 5 hodin při teplotě 40 až 45 °C k úplnému zreagování, nechá se vychladnout na teplotu místnosti, přičemž vzniknou dvě fáze.Po oddělení obou fází se v organické fázi určí obsah nezreagovaného (R)~ (-)-N,a-dimethylfenylethylaminu, přidá se ekvivalentní množství kyseliny bromovodíkové, 15 minut se intenzivně míchá a pak se nechá stát 15 minut. Toluenová fáze se od vodné fáze oddělí a promyje se dvakrát 50 ml vody. Spojené vodné extrakty se shromáždí. Toluenová fáze se zbaví dokonale vody ve vakuu při teplotě 50 °C. Zbytek se rozpustí ve 300 ml acetonu, smíchá se za míchání s 1 g aktivního uhlí a ve vakuu se zfíltruje. Do acetonového roztoku se za míchání a chlazení zavede 15,1 g plynného chlorovodíku při teplotě nižší než 30 °C. Nastaví se hodnota pH 2. Reakční směs se za míchání ochladí na 20 °C a míchá se dále po dobu 6 hodin. Vyloučené krystaly se ve vakuu odsají, promyjí se 30 ml acetonu a ve vakuu se při teplotě 70 °C vysuší. Získá se 81,7 g hydrochloridu selegilinu o teplotě tání 142 až 145 °C. [α]ο20 = 11,8 °C = 10, voda (výtěžek 88 % teorie).
Za normálního tlaku se z acetonového matečního louhu prvního kiystalizátu oddestiluje přibližně 80 % rozpouštědla. Po ochlazení na 20 °C a po několikahodinové krystalizaci se získá druhý krystalizát, který se ve vakuu odsaje, promyje se trochou acetonu a při teplotě 70 °C se ve vakuu vysuší. Získá se dalších 8 g hydrochloridu selegilinu, který se překiystaluje z vodného acetonu po přidání aktivního uhlí. Získá se 4,6 g hydrochloridu selegilinu o teplotě tání 142 až 147 °C. [a]D 20 = 12 °C = 10, voda (výtěžek 5 % teorie).
Spojené vodné roztoky se smíchají se sodným louhem. (R) - (-)-N,a-dimethylfenylethylamin se extrahuje toluenem. Takto získaná báze může být znovu použita k příští násadě k výrobě hydrochloridu selegilinu.
Průmyslová využitelnost
Jednoduchý způsob výroby selegilinu za nízkých nákladů.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby selegilinhydrochloridu reakcí R-{-)-N,a-dimethylfenylethylaminu s 3-brom-l-propinem, vyznačující se tím, že se nechají reagovat výchozí látky v molovém poměru 2:1 při teplotě 30 až 50 °C v rozpouštědlové směsi aromatického uhlovodíku a vody v nepřítomnosti katalyzátoru, selegilin se z organické fáze izoluje a převádí se na io hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4432610A DE4432610C1 (de) | 1994-09-13 | 1994-09-13 | Verfahren zur Herstellung von Selegilin-Hydrochlorid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ77597A3 CZ77597A3 (cs) | 1998-02-18 |
| CZ287647B6 true CZ287647B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=6528113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997775A CZ287647B6 (en) | 1994-09-13 | 1995-09-02 | Process for preparing selegiline hydrochloride |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5847216A (cs) |
| EP (1) | EP0772584B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10505602A (cs) |
| AT (1) | ATE167469T1 (cs) |
| AU (1) | AU3520895A (cs) |
| CA (1) | CA2198781C (cs) |
| CZ (1) | CZ287647B6 (cs) |
| DE (2) | DE4432610C1 (cs) |
| DK (1) | DK0772584T3 (cs) |
| ES (1) | ES2117445T3 (cs) |
| FI (1) | FI111713B (cs) |
| HU (1) | HU214840B (cs) |
| IL (1) | IL115157A (cs) |
| MX (1) | MX9701831A (cs) |
| WO (1) | WO1996008461A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19716905C1 (de) * | 1997-04-22 | 1998-08-27 | Iip Inst Fuer Ind Pharmazie Fo | Stabile, wäßrige Lösung auf der Grundlage von Selegilin und Vorrichtung zu ihrer Verabreichung |
| US9446995B2 (en) | 2012-05-21 | 2016-09-20 | Illinois Institute Of Technology | Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions |
| US10189803B2 (en) | 2008-02-22 | 2019-01-29 | Illinois Institute Of Technology | Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions |
| US10441669B2 (en) | 2013-10-04 | 2019-10-15 | Illinois Institute Of Technology | Multifunctional chelators, complexes, and compositions thereof, and methods of using same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH393306A (de) * | 1962-03-30 | 1965-06-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen der Phenylalkylreihe |
| GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
| US3485874A (en) * | 1966-05-04 | 1969-12-23 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines |
| US4156017A (en) * | 1977-02-22 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Pesticides |
| HU187775B (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | New process for producing propargile-amines of pharmaceutical activity |
| CS269271B1 (en) * | 1988-05-30 | 1990-04-11 | Hajicek Josef | Method of selegiline's hydrochloride production |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
-
1994
- 1994-09-13 DE DE4432610A patent/DE4432610C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-09-02 HU HU9701766A patent/HU214840B/hu unknown
- 1995-09-02 US US08/793,458 patent/US5847216A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-02 CA CA002198781A patent/CA2198781C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-02 WO PCT/EP1995/003460 patent/WO1996008461A1/de active IP Right Grant
- 1995-09-02 DE DE59502606T patent/DE59502606D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-02 DK DK95931978T patent/DK0772584T3/da active
- 1995-09-02 MX MX9701831A patent/MX9701831A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-02 EP EP95931978A patent/EP0772584B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-02 JP JP8509863A patent/JPH10505602A/ja active Pending
- 1995-09-02 AU AU35208/95A patent/AU3520895A/en not_active Abandoned
- 1995-09-02 ES ES95931978T patent/ES2117445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-02 CZ CZ1997775A patent/CZ287647B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-02 AT AT95931978T patent/ATE167469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 IL IL11515795A patent/IL115157A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-12 FI FI971038A patent/FI111713B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI971038L (fi) | 1997-03-12 |
| WO1996008461A1 (de) | 1996-03-21 |
| JPH10505602A (ja) | 1998-06-02 |
| EP0772584A1 (de) | 1997-05-14 |
| HU214840B (hu) | 1998-06-29 |
| FI971038A0 (fi) | 1997-03-12 |
| FI111713B (fi) | 2003-09-15 |
| AU3520895A (en) | 1996-03-29 |
| DK0772584T3 (da) | 1998-10-19 |
| US5847216A (en) | 1998-12-08 |
| DE59502606D1 (de) | 1998-07-23 |
| DE4432610C1 (de) | 1996-02-01 |
| IL115157A0 (en) | 1995-12-31 |
| HUT77185A (hu) | 1998-03-02 |
| CZ77597A3 (cs) | 1998-02-18 |
| MX9701831A (es) | 1997-06-28 |
| ES2117445T3 (es) | 1998-08-01 |
| CA2198781A1 (en) | 1996-03-21 |
| EP0772584B1 (de) | 1998-06-17 |
| CA2198781C (en) | 2004-08-24 |
| IL115157A (en) | 1999-05-09 |
| ATE167469T1 (de) | 1998-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| CZ287647B6 (en) | Process for preparing selegiline hydrochloride | |
| BG64621B1 (bg) | Метод за получаване на кетимин | |
| US4020104A (en) | Process for isomerizing cis,cis- and cis,trans-isomers of di-(p-aminocyclohexyl)methane to the corresponding trans,trans-isomer | |
| DK152672B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller syreadditionssalte heraf | |
| WO2001077064A1 (en) | Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-n-methyl-1-naphthalenemethanamine (terbinafine) | |
| US4058563A (en) | Novel schiff bases | |
| EP0344675B1 (en) | Method for the production of selegiline hydrochloride | |
| CZ290533B6 (cs) | Způsob výroby o-aminofenylcyklopropylketonu | |
| KR920007232B1 (ko) | 베반톨올의 제법 | |
| EP0620208B1 (en) | Production of dobutamine compounds | |
| EP0123830B1 (en) | Novel process for the preparation of aminonitriles useful for the preparation of herbicides | |
| US4873343A (en) | Process for the preparation of N-(2-chlorobenzyl)-2-(2-thienyl) ethylamine | |
| US4960939A (en) | Process for the preparation of 3,4-di-methoxy-N-methyl-phenethylamine | |
| JPH01102072A (ja) | エポキサイド誘導体の製造法 | |
| KR860001906B1 (ko) | 디아미노 피리딘의 제조방법 | |
| CA2119052C (en) | Enantioselective process for the preparation of levobunolol | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| US5442120A (en) | Production of dobutamine compounds | |
| JPS6343382B2 (cs) | ||
| FI81779C (fi) | Meta- och para-isopropenyl - , -dimetylbensylamin. | |
| WO2024079734A1 (en) | Process for the preparation of substituted aminothiophene | |
| KR910003635B1 (ko) | 2-(2-나프틸옥시)프로피온아닐리드 유도체의 제조방법 | |
| KR20130099929A (ko) | 알킬아닐린의 선택적 메타-염소화 방법 | |
| FR2499993A1 (fr) | Sels de 2, 4, 8-triazaphenalenium et procede pour leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050902 |