CZ287647B6 - Process for preparing selegiline hydrochloride - Google Patents

Description

Způsob výroby selegilinhydrochloridu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby selegilinhydrochloridu

Dosavadní stav techniky

Selegilin je (R) - (-) -isomer deprenylu (=N, a-dimethyl-N-2-propinylfenethylamin) vzorce I

C₆H₅-CH₂-CH(CH₃>-N(CH3>-CH₂-C^CH (I),

K syntéze deprenylu a jeho antipodů je známa řada výrobních postupů, jež se zabývají jak výrobou racemického produktu, tak výrobou optických isomerů. Jako výchozího materiálu se používá racemického nebo opticky aktivního N, (x-dimethylfenethylaminu [CfrHs-CHrCH(CH₃)-NH-CH₃(vzorce II)].

V patentovém spise číslo CH-PS 393 306 je popsána příprava racemického deprenylu ze sloučeniny II za pomoci metalizačního činidla, jako je lithiumamid nebo fenylnatrium s následnou desetihodinovou alkylací ve vroucím toluenu 3-brom-l-propinem. Takové reakce se dají v technickém měřítku sotva provádět.

Podle jiného chemického postupu (NL-OS 6 605 956) se nechá sloučenina vzorce II reagovat s propargylaldehydem a vzniklý meziprodukt se redukuje hliníkovým amalganem. Nevýhody tohoto postupu spočívají v silném sklonu k polymeraci propargylaldehydu za daných reakčních podmínek. Propargylaldehyd může způsobovat silné dráždění pokožky. Kromě toho jsou rtuť a její soli silné jedy otravující životní prostředí, které se dají odstraňovat jen s vysokými náklady.

Výroba deprenylu reakcí methylfenylethylchloridu prostřednictvím N-methylpropinylaminu v uzavřené trubici při teplotě 80 °C podle německé vyložené přihlášky vynálezu číslo DE-AS 1 227 447 se nedá v technickém měřítku prakticky provádět pro špatný výtěžek a pro vysokou cenu N-methylpropinylaminu. Pro vysoké ceny reakčních činidel je postup ekonomicky nesmyslný.

Podle německé vyložené přihlášky vynálezu číslo DE-AS 1 227 447 se může dále sloučenina vzorce II nechávat reagovat při teplotě 100 °C s 1,2-dibrompropenem. Nezreagovaný výchozí materiál se převádí reakcí s benzylchloridem na N,H-dimethyl-N-benzoylfenethylamin který se od žádaného konečného produktu odděluje. Ze vzniklého N,a-dimethyl-N-3-brom-2propenylfenethylaminu musí být k dosažení žádané propinylové sloučeniny eliminován bromovodík za působení alkoholicko-vodného roztoku hydroxidu draselného. Tento postup je únavný, časově náročný a k výrobě v technickém měřítku se nehodí.

Konečně je v německé vyložené přihlášce vynálezu číslo DE-AS 1 227 447 (příkladem 5) popsána reakce propargylbromidu s dvojnásobným molámím množstvím N-(lfenylisopropyl)methylaminu v přítomnosti rozpouštědla při teplotě 100 °C. Tento postup poskytuje sice poměrně dobré výtěžky, nehodí se však k technické výrobě, jelikož isolování a čištění konečného produktu je příliš nákladné.

Podobné výhrady platí i pro reakci N-(l-fenylisopropyl)-methylaminu s acetylenem v přítomnosti paraformaldehydu a chloridu měďnatého (Acta Pharm, Hung., 62, 201, str. 204, 1992; AT-PS 252 901). Při této reakci se musí selegilin čistit destilací.

Také u selegilinu vyrobeného způsobem, který popsal H. Cabellet (Compds. Radiopharm 1988, • I 26,1, str. 7) je nutné nákladné čištění.

V patentovém spise číslo EP-PS 99 302 je popsána alkylace (R)—II s 3-brom-l-propinem ve 5 dvojfázovém binárním systému benzolu a vodné alkálie při výchozí teplotě 60 °C. Práce za zvýšené teploty a použití vodného sodného louhu způsobují však vlivem přítomnosti 3-brom-lpropinu problémy, jako například mírné a zmnožené tvorby polymemích produktů.

Podle další metody (EP-OS 344 675) se alkyluje 3-brom-l-propinem v halogenovaných ío alifatických uhlovodících za použití uhličitanu draselného. Alkylačního činidla a pomocné zásady se používá v nejméně 10% nadbytku. Celkové množství 3-brom-l-propinu se přidává najednou nebo v časovém období pěti minut. Přebytek a jednorázová přísada průběh alkylace nepodporují, neboť výtěžky hydrochloridu selegilinu jsou těsně nad 50 % teorie. Kromě toho je použití halogenovaných uhlovodíků, jako je zejména chloroform, vzhledem ke karcenogennosti 15 rozpouštědla považováno z hledisek pracovních i z hledisek životního prostředí za nebezpečné.

Uvedené známé postupy lze těžko převádět do velkoprovozního měřítka a neumožňují výrobu hydrochloridu selegilinu v dobrém výtěžku.

Podstata vynálezu

Způsob výroby hydrochloridu selegilinu reakcí R-(-)-N,a-dimethylfenylethylaminu s 3-broml-propinem, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechávají reagovat výchozí látky v molovém 25 poměru 2:1 při teplotě 30 až 50 °C v rozpouštědlové směsi aromatického uhlovodíku a vody v nepřítomnosti katalyzátoru, selegilin se z organické fáze izoluje a převádí se na hydrochlorid.

Molový poměr sloučeniny vzorce II k 3-brom-l-propinu má být takový, že množství sloučeniny vzorce II právě postačí vázat bromovodík vznikající při reakci. Zpravidla se k tomu potřebuje 30 trochu méně než 2 mol sloučeniny vzorce II na 1 mol 3-brom-l-propinu. Případný nadbytek sloučeniny vzorce II po ukončení reakce se neutralizuje s výhodou bromovodíkem.

Reakce se provádí při teplotě 30 až 50 °C, s výhodou při 35 až 45 °C. Reakce je zpravidla ukončena po 5 hodinách. Chlazením lze reakční dobu zkrátit.

Reakční teplota se reguluje rychlostí přidávání 3-brom-propinu.

Reakce probíhá ve dvojfázovém systému sestávajícím z vody a z aromatického uhlovodíku, jako je benzen, toluen, ethylbenzen, o-, m-nebo p- xylol nebo trialkylbenzen, jako mesitylen. 40 Nejvhodnějším uhlovodíkem je toluen.

Důležité je, aby byl bromidový iont, vznikající v průběhu alkylace, rychle vázán v nadbytku obsaženou organickou zásadou, a aby se dostával co nejrychleji jako snadno rozpustná sůl do vodné fáze.

Množství vody ve dvoufázovém systému má být více než 10%, s výhodou alespoň 20%. Množství přes 30 % nepřinášejí další výhody.

Zvláštností postupuje, že není nutný katalyzátor.

Selegilin, vznikající při reakci, přechází do organické fáze. Po zahuštění organické fáze se zbytek vyjme do polárního rozpouštědla, jako jsou aceton, methylethylketon nebo jiné nízkomolekulámí ketody. Roztok se případně filtruje přidáním aktivního uhlí. Nakonec se chlorovodíkem vysráží hydrochlorid.

-2CZ 287647 B6

Z matečného louhu se dá izolovat další hydrochlorid selegilinu. .

Z vodné fáze se dá extrahovat sloučenina vzorce II přísadou zásady. Sloučeniny vzorce II lze použít rovněž k další reakční vsázce.

Způsob podle vynálezu přináší tu výhodu, že poskytuje hydrochlorid selegilinu ve velmi dobrém výtěžku a v dobré čistotě. Kromě toho je postup jednoduchý a proveditelný bez velkých nákladů. Nejsou například nutné vyšší teploty.

Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující příklad praktického provedení.

Příklad provedení vynálezu

Tříhrdlá baňka o obsahu 500 ml, opatřená zpětným chladičem, míchadlem a nálevkou, se propláchne dusíkem, naplní se 124 g (R) - (-) -Ν,α-dimethylfenylethylaminu a za míchání se zahřeje se 160 ml toluenu a 40 ml vody na teplotu 38 až 42 °C a za intenzivního míchání se přikape během tří hodin 49,3 g čistého 3-brom-l-propinu tak, aby teplota nebyla překročena. Po ukončeném přidávání se pro dokonalé proběhnutí reakce reakční násada míchá dalších 5 hodin při teplotě 40 až 45 °C k úplnému zreagování, nechá se vychladnout na teplotu místnosti, přičemž vzniknou dvě fáze.Po oddělení obou fází se v organické fázi určí obsah nezreagovaného (R)~ (-)-N,a-dimethylfenylethylaminu, přidá se ekvivalentní množství kyseliny bromovodíkové, 15 minut se intenzivně míchá a pak se nechá stát 15 minut. Toluenová fáze se od vodné fáze oddělí a promyje se dvakrát 50 ml vody. Spojené vodné extrakty se shromáždí. Toluenová fáze se zbaví dokonale vody ve vakuu při teplotě 50 °C. Zbytek se rozpustí ve 300 ml acetonu, smíchá se za míchání s 1 g aktivního uhlí a ve vakuu se zfíltruje. Do acetonového roztoku se za míchání a chlazení zavede 15,1 g plynného chlorovodíku při teplotě nižší než 30 °C. Nastaví se hodnota pH 2. Reakční směs se za míchání ochladí na 20 °C a míchá se dále po dobu 6 hodin. Vyloučené krystaly se ve vakuu odsají, promyjí se 30 ml acetonu a ve vakuu se při teplotě 70 °C vysuší. Získá se 81,7 g hydrochloridu selegilinu o teplotě tání 142 až 145 °C. [α]ο²⁰ = 11,8 °C = 10, voda (výtěžek 88 % teorie).

Za normálního tlaku se z acetonového matečního louhu prvního kiystalizátu oddestiluje přibližně 80 % rozpouštědla. Po ochlazení na 20 °C a po několikahodinové krystalizaci se získá druhý krystalizát, který se ve vakuu odsaje, promyje se trochou acetonu a při teplotě 70 °C se ve vakuu vysuší. Získá se dalších 8 g hydrochloridu selegilinu, který se překiystaluje z vodného acetonu po přidání aktivního uhlí. Získá se 4,6 g hydrochloridu selegilinu o teplotě tání 142 až 147 °C. [a]_D ²⁰ = 12 °C = 10, voda (výtěžek 5 % teorie).

Spojené vodné roztoky se smíchají se sodným louhem. (R) - (-)-N,a-dimethylfenylethylamin se extrahuje toluenem. Takto získaná báze může být znovu použita k příští násadě k výrobě hydrochloridu selegilinu.

Průmyslová využitelnost

Jednoduchý způsob výroby selegilinu za nízkých nákladů.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby selegilinhydrochloridu reakcí R-{-)-N,a-dimethylfenylethylaminu s 3-brom-l-propinem, vyznačující se tím, že se nechají reagovat výchozí látky v molovém poměru 2:1 při teplotě 30 až 50 °C v rozpouštědlové směsi aromatického uhlovodíku a vody v nepřítomnosti katalyzátoru, selegilin se z organické fáze izoluje a převádí se na io hydrochlorid.