SI20271A - Postopek za proizvodnjo N2-(1(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-lizil-L-prolina - Google Patents

Postopek za proizvodnjo N2-(1(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-lizil-L-prolina Download PDF

Info

Publication number
SI20271A
SI20271A SI9920011A SI9920011A SI20271A SI 20271 A SI20271 A SI 20271A SI 9920011 A SI9920011 A SI 9920011A SI 9920011 A SI9920011 A SI 9920011A SI 20271 A SI20271 A SI 20271A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
inorganic
water
phenylpropyl
acid
lysyl
Prior art date
Application number
SI9920011A
Other languages
English (en)
Inventor
Tadashi Moroshima
Yoshifumi Yanagida
Yoshihide Fuse
Yasuyoshi Ueda
Original Assignee
Kaneka Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corporation filed Critical Kaneka Corporation
Publication of SI20271A publication Critical patent/SI20271A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Postopek za proizvodnjo N2-(1(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-lizil-L-prolina na enostaven, učinkovit in industrijsko ugoden način, ki obsega: prvi korak izpostavitve N2-(1(S)-alkoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L lizil- L-prolina (1) alkalijski hidrolizi v mešani raztopini, sestavljeni iz vode in hidrofilnega organskega topila, ob uporabi anorganske baze v količini n molskih ekvivalentov (n večji ali enak 3) na mol gornje spojine (1), drugi korak nevtralizacije hidroliznega produkta z uporabo anorganske kisline v količini (n - 1) do n molskih ekvivalentov (n večji ali enak 3) in odstranitve nastale anorganske kisline tako, da povzročimo, da se le-ta izobori iz sistema topil, ki je primeren za zmanjševanje topnosti anorganske soli in tretji korak, v katerem povzročimo, da spojino (2), ki obstaja v zmesi po odstranitvi anorganske soli, izkristaliziramo pri njeni izoelektrični točki in s tem rekuperiramo spojino (2) v obliki kristalov, pri čemer ostanejo soli, ki obsegajo trifluoroocetno kislinsko-izvedeno organokislinsko sol, v raztopljenem stanju v matični lužnici.ŕ

Description

KANEKA CORPORATION
Postopek za proizvodnjo N2-(l(S)-karboksi-3-feniIpropil)-L-lizil-L-prolina
TEHNIČNO PODROČJE
Predloženi izum se nanaša na postopek za proizvodnjo visoko kvalitetnega N2-(1(S)karboksi-3-fenilpropil)-L-lizil-L-prolina s formulo (2) (tu nadalje navedenega tudi kot lizinopril (2)) v visokih dobitkih in na ekonomsko ugoden način v tržnem merilu. N2-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-lizil-L-prolin (2) (lizinopril) je spojina, ki je zelo uporabna kot antihipertenzivno sredstvo.
STANJE TEHNIKE
Lizinopril (2) lahko zlahka sintetiziramo s hidroliziranjem N2-(l(S)-alkoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolma s splošno formulo (1):
0 CO2h v kateri R predstavlja alkilno skupino, z uporabo baze v prisotnosti vode in nato z nevtralizacijo vseh bazičnih komponent v hidrolizni zmesi z uporabo kisline. V takem primeru pa je za izolacijo lizinoprila (2) nujno, da se lizinopropil (2) loči od soli (sol trifluoroocetne kisline, ki nastane iz hidrolize in sol, ki nastane iz baze in uporabljene kisline), ki soobstajajo v velikih količinah.
Ob upoštevanju tega postopek, ki je opisan v EP 168769 ali J. Org. Chem., 53, 836844 (1988), npr., obsega hidroliziranje N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N trifluoroacetil-L-lizil-L-prolina z natrijevim hidroksidom, nakisanje hidrolizne zmesi s klorovodikovo kislino, odstranitev vseh nastalih soobstoječih substanc kot je natrijev klorid, trifluoroocetna kislina in/ali njena natrijeva sol z obdelavo na ionsko izmenjevalni koloni, koncentriranje eluata, ki vsebuje organsko bazo (pri čemer je eluent vodni amoniak ali piridin-voda), naravnavo koncentrata na izoelektrično točko s klorovodikovo kislino in rekuperiranje lizinoprila (2) tako, da le-ta izkristalizira iz končne raztopine zmesi voda-etanol, ki vsebuje aminsko sol, ki nastane po gornji naravnavi na izoelektrično točko.
Gornji postopek pa ni le zapleten za izvedbo, pač pa je tudi slab po produktivnosti, saj je z ionsko izmenjevalno obdelavo potrebno odstraniti veliko količino soli in eluat je razredčen, tako da je za koncentriranje eluata potrebna oprema velikega merila in potroši se veliko časa ter velika količina segrevalne energije. Poleg tega je količina odpadne vode, ki jo je potrebno obdelati, vključno z delom, ki nastane pri regeneracijski obdelavi ionsko izmenjevalne kolone, enormna. Poleg tega poseduje ionska izmenjevalna kolona potencialno resen problem, namreč, v njej zlahka rastejo različni mikroorganizmi. Ob upoštevanju teh in drugih zadržkov je težko reči, da je gornji postopek ugoden s stališča industrijske proizvodnje.
V še enem primeru, kot je opisan v japonski objavljeni patentni prijavi Kokai Hei-08253497, se N2-( 1 (S)-etoksikarbonil-3 -fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolin hidrolizira s tetrabutilamonijevim hidroksidom, ki je organska baza, nato se hidrolizna zmes nevtralizira z trifluoroocetno kislino, ki je organska kislina, tako da se lahko tvori sama organska sol, namreč tetrabutilamonijev trifluoroacetat kot solna komponenta, lizinopropil (2) pa se rekuperira tako, da se ga izkristalizira pri njegovi izoelektrični točki iz mešanega sistema topil, sestavljenega iz vode in etanola, v prisotnosti celotne količine organske soli.
Vendar pa tudi za pravkar zgoraj omenjeni postopek, zaradi uporabe posebnih reagentov kot je tetrabutilamonijev hidroksid in trifluoroocetna kislina, težko rečemo, daje ugoden s stališča ekonomičnosti, varnosti in industrijske prakse
Tako v stanju tehnike ni znan noben postopek za ločevanje N2-(l(S)-karboksi-3fenilpropil)-L-lizil-L-prolina (2) od soli, ki je/so omenjena/e zgoraj, na enostaven in učinkovit ter industrijsko ugoden način.
Predloženi izum ima za predmet zagotoviti enostaven, učinkovit in industrijsko ugoden postopek za ločevanje soli in lizinoprila (2), ki se tvori z alkalijsko hidrolizo N -(l(S)-alkoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizil-L-prolina in naknadno nevtralizacijo iz reakcijske zmesi.
POVZETEK IZUMA
Najprej so pričujoči izumitelji raziskovali izvedljivost postopka, ki obsega hidroliziranje N2-( 1 (S)-alkoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-Lprolina z anorgansko bazo, natrijevim hidroksidom, in nevtralizacijo reakcijske zmesi z anorgansko kislino, klorovodikovo kislino, ali organsko kislino, trifluoroocetno kislino, ob tvorbi anorganske soli, natrijevega klorida, ali soli organske kisline, natrijevega trifluoroacetata, in rekuperacijo N2-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-lizil-Lprolina, pri čemer povzročimo, da le-ta izkristalizira iz sistema topil kot je voda ali etanol, medtem ko ostane v njem raztopljena velika količina teh soli. Kot rezultat so odkrili, da sta dobitek rekuperacije kristalov lizinoprila (2) in stopnja odstranitve soli nezadovoljiva. Prav tako so ugotovili, da prisotnost takšnih soli v velikih količinah zavira nukleacijo in rast kristalov lizinoprila (2) in da povzroča poslabšanje lastnosti kristalov, s čemer se zmanjša sposobnost filtriranja. Tako so ugotovili, da ima ta pristop svoje meje.
Vendar se je pokazala tendenca proti izboljšanju gornjih vidikov kadar so za kristalizacijo lizinoprila (2) koncentracijo soli zmanjšali. Predvidevali so, da je vnaprejšnje zmanjšanje koncentracije soli nujno in koristno za rekuperacijo lizinoprila (2) s kristalizacijo. Kot rezultat nadaljnjih, s tega stališča izvedenih intenzivnih raziskovanj so izumitelji prišli do spoznanja, da se lahko, s stališča eliminacije dveh različnih vrst soli, namreč organokislinske soli, ki se tvori s trifluoroocetno kislino, ki je rezultat hidrolize, in anorgansko bazo, uporabljeno za hidrolizo, ter anorganske soli, ki se tvori po nevtralizaciji iz anorganske baze in uporabljene anorganske kisline, oblikuje optimalna ločevalna metoda za vsako sol z ozirom na takšne lastnosti, kot je topnost v topilu in interakcija z lizinoprilom (2).
Tako predloženi izum zagotavlja postopek za proizvodnjo N2-(l(S)-karboksi-3fenilpropil)-L-lizil-L-prolina s formulo (2):
NH,
iz N2-(l(S)-alkoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolina s splošno formulo (1):
NHCOCFj
(1) v kateri R predstavlja alkilno skupino, ki obsega:
• 9 A prvi korak: izpostavitev N -(l(S)-alkoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-Llizil-L-prolina (1) alkalijski hidrolizi v sistemu topil, ki je izbran izmed mešane raztopine, sestavljene iz vode in hidrofilnega organskega topila, in vode ob uporabi anorganske baze v količini n molskih ekvivalentov (n > 3) na mol gornje spojine (1), drugi korak: nevtralizacijo hidroliznega produkta z uporabo anorganske kisline v količini (n - 1) do n molskih ekvivalentov (n > 3), in ločevanje in odstranitev anorganske soli, nastale iz gornje anorganske baze in anorganske kisline v reakcijski zmesi, pri Čemer pride do izoboritve le-te iz sistema topil, kije primeren za zmanjšanje topnosti anorganske soli, pri čemer omenjeni sistem topil izberemo izmed hidrofilnega organskega topila, mešanega topila, sestavljenega iz vode in hidrofilnega organskega topila, in vode, in tretji korak: povzročitev, da lizinopril (2), ki obstaja po odstranitvi anorganske soli v zmesi, izkristalizira iz sistema topil pri svoji izoelektrični točki, pri čemer sistem topil izberemo izmed hidrofilnega organskega topila, mešanega topila, sestavljenega iz vode in hidrofilnega organskega topila, in vode, in pri čemer rekuperiramo lizinopril (2) v obliki kristalov, medtem ko ostanejo soli, ki v glavnem obsegajo trifluoroocetno kislinsko-izvedeno organokislinsko sol, v raztopljenem stanju v matični lužnici.
Postopek v smislu predloženega izuma omogoča ločevanje in rekuperacijo lizinoprila (2) z zmanjšano vsebnostjo soli iz zmesi, ki vsebuje lizinopril (2) in sol, na enostaven in učinkovit način.
PODROBEN OPIS IZUMA
V prvi stopnji vsak mol N2-(l(S)-alkoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-Llizil-L-prolina (1) hidroliziramo z uporabo n molskih ekvivalentov (n 3) anorganske baze v sistemu topil, izbranem izmed mešanega topila, sestavljenega iz vode in hidrofilnega organskega topila, in vode.
(v kateri je R alkilna skupina), ki predstavlja N2-( 1 (S)-alkoksikarbonil-3 -fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-Lprolin, je R skupina, ki se jo da hidrolizirati pod alkalnimi pogoji, prednostno alkilna skupina, bolj prednostno alkilna skupina, ki vsebuje 1 do 4 ogljikove atome, še bolj prednostno etilna skupina.
Uporabljeni N2-( 1 (S)-alkoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolin (1) lahko pripravimo z metodami opisanimi, npr., vjaponski objavljeni patentni prijavi Kokai Hei-01-254651, japonski objavljeni patentni prijavi Kokai Hei-05-201882, EP 168769 ali J. Org. Chem., 53, 836-844 (1988).
Anorganska baza, ki jo uporabimo za hidroliziranje N2-( 1 (S)-alkoksikarbonil-3 fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolina, ni posebno omejena, toda med drugim vključuje hidrokside in karbonate alkalijskih kovin ali zemeljskoalkalijskih kovin. Kot specifične primere takšnih baz lahko med drugim omenimo alkalijske hidrokside kot je natrijev hidroksid in kalijev hidroksid, alkalijske karbonate kot je natrijev karbonat in kalijev karbonat in zemeljskoalkalijske hidrokside kot je magnezijev hidroksid in kalcijev hidroksid. Uporabimo lahko tudi druge anorganske baze. Med njimi so prednostne bazične natrijeve spojine in bazične kalijeve spojine. S stališča obratovalnosti uporabimo te baze prednostno v obliki vodnih raztopin. Splošno je koristno, da jih uporabimo v obliki vodnih raztopin, ki imajo koncentracijo od 5 do 50 masnih %, prednostno 20 do 48 masnih %. Te baze lahko uporabimo posamično ali v kombinaciji dveh ali več. Npr., prvo stopnjo lahko prednostno izvedemo ob uporabi enega molskega ekvivalenta natrijevega hidrogenkarbonata in (n - 1) molskih ekvivalentov (n >3) natrijevega hidroksida.
Za hidrolizo N -(l(S)-alkoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizil-Lprolina (1) je potrebna uporaba anorganske baze v količini n molskih ekvivalentov. Splošno uporabimo bazo v količini, ki ni manjša od 3 molskih ekvivalentov (n > 3) z ozirom na N -(l(S)-alkoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizil-L-prolin (1). Anorgansko bazo lahko dodamo naenkrat na začetku ali pa zaporedno oz. po delih, tako da lahko pH vzdržujemo pri izbrani vrednosti ali pa le-ta postopoma med hidrolizo variira. Končni pH reakcijske zmesi prednostno nastavimo na 12 ali več.
Medtem ko lahko splošno hidrolizo vodimo v vodnem sistemu, je hidrolizo možno voditi tudi v mešani raztopini, sestavljeni iz vode in hidrofilnega organskega topila, ki vsebuje druga organska topila v količini, ki nima škodljivega vpliva. Hidrofilno organsko topilo, ki naj bo vsebovano, ni posebno omejeno. Splošno lahko omenimo monohidroksi alkohole, ki vsebujejo 1 do 4 ogljikove atome, kot je metanol, etanol, propanol, izopropanol in t-butanol, in v tem primeru je prednostno, da je R v splošni formuli (1), ki predstavlja uporabljen N -(l(S)-alkoksikarbonil-3-fenilpropil)-N trifluoroacetil-L-lizil-L-prolin, enak alkilni skupini zgoraj omenjenega alkohola. Bolj prednostno lahko uporabimo etanol in v tem primeru je prednostno, da je R v splošni formuli (1) etilna skupina. Kadar uporabimo mešano topilo, sestavljeno iz vode in hidrofibiega organskega topila, še zlasti mešanega topila, sestavljenega iz vode in takšnega alkohola kot je omenjen zgoraj, je mešalno razmerje splošno 1:1 do 1:99, prednostno 1:1 do 1:9, bolj prednostno 1:1 do 1:7, masno.
Kar se tiče delovne temperature, v stopnji hidrolize ni potrebna posebno visoka temperatura. Še zlasti lahko reakcijo splošno izvedemo pri temperaturi, ki ni višja od 70 °C, prednostno ni višja od 60 °C, pri kateri sistem topila ne bo zmrznjen, prednostno pri 0 do 50 °C, prednostno pri okoli 30 °C.
V drugi stopnji reakcijsko zmes iz prve stopnje nevtraliziramo z uporabo anorganske kisline v količini (n - 1) do n molskih ekvivalentov (n L 3) in anorgansko sol, ki nastane v nastali zmesi iz zgoraj omenjene anorganske baze in anorganske kisline, odstranimo tako, da povzročimo izoboritev le-te iz sistema topil, ki je primeren za zmanjšanje topnosti anorganske soli, kot ga izberemo izmed hidrofilnega organskega topila, mešanega topila, sestavljenega iz vode in hidrofilnega organskega topila, in vode.
Količina anorganske kisline za nevtralizacijo je v osnovi (n - 1) molskih ekvivalentov glede na količino (n molskih ekvivalentov) anorganske baze, katero uporabimo v prvi stopnji za hidroliziranje N2-(l(S)-alkoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-Llizil-L-prolina. Razlog za to je v tem, da se en mol anorganske baze porabi v hidroliziranju trifluoroacetilne skupine in nastala trifluoroocetna kislina in organska baza tvorita organokislinsko sol. Potemtakem se, kadar uporabimo anorgansko kislino v takšni količini, tvori (n - 1) molskih ekvivalentov anorganske soli poleg enega molskega ekvivalenta organokislinske soli, ki se tvori iz trifluoroocetne kisline in anorganske baze, tako da se celotno uporabljena anorganska bazična komponenta nevtralizira, pri čemer se tvorijo soli. V takem primeru je pH zmesi v bližini izoelektrične točke lizinoprila (2) in pH vrednost je splošno okoli 5,2 ± 0,4.
Medtem ko anorganska kislina, ki jo gre uporabiti, ni posebno omejena, je s stališča praktičnosti prednostna uporaba močne kisline. Tako sta med drugim prednostni klorovodikova kislina in žveplova kislina in še zlasti prednostna je klorovodikova kislina. Te anorganske kisline lahko uporabimo posamično ali dve ali več le-teh v kombinaciji. Medtem ko lahko te anorganske kisline uporabimo kot take, jih lahko uporabimo tudi kot raztopine, pripravljene z redčenjem z vodnim medijem.
Kadar uporabimo anorgansko kislino, ki je po kislosti močnješa od trifluoroocetne kisline, prednostno klorovodikovo kislino, lahko ugodno izvedemo nakisanje do takšne meje, da preseže izoelektrično točko in količina anorganske kisline, ki jo gre uporabiti z ozirom na uporabljeno anorgansko bazo (n molskih ekvivalentov), je v območju nad (n -1) do n molskih ekvivalentov, pri čemer se lahko tvori enako molskih ekvivalentov anorganske soli kot je anorganske kislinske komponente. V takem primeru količina komponente trifluoroocetne kisline, ki ni vključena v tvorbo soli z anorgansko bazično komponento, narašča, tako da pH zmesi postane nižji od izoelektrične točke lizinoprila (2).
Nasprotno pa se v tem koraku, kadar uporabimo anorgansko kislino v količini, ki je zunaj območja ne manj kot (n - 1) molskih ekvivalentov do n molskih ekvivalentov, ali kadar uporabimo kislino, ki je šibkejša od trifluoroocetne kisline, v količini večji od (n - 1) molskih ekvivalentov, toda ne več kot n molskih ekvivalentov, anorganska bazična komponenta ali anorganska kislinska komponenta ne odstrani popolnoma, ampak deloma ostane, tako da postane v naslednjem koraku rekuperacije lizinoprila (2) s kristalizacijo nadaljnja nevtralizacija nujna in pride lahko do neželenih težav, npr. sol, ki se tvori v tem primeru, lahko kontaminira želene kristale ali lahko poslabša kristalizabilnost želenega produkta.
V gornjem postopku čas, znotraj katerega je potrebno dodati celotno količino anorganske kisline, ni posebno omejen, toda splošno ni krajši kot četrt ure, običajno ni krajši kot tretjino ure, prednostno ni krajši kot pol ure, in s stališča produktivnosti ali podobnega, splošno ni daljši kot 20 ur, običajno ni daljši kot 10 ur, prednostno ni daljši kot 5 ur.
Kar se tiče sistema topil, primernega za zmanjšanje topnosti anorganske soli in za njeno obarjanje do katerega pride v zmesi kot rezultat nevtralizacije, je učinkovita uporaba hidrofilnega organskega topila kot šibkega topila in tudi prednostno praktično je, da naredimo mešan sistem topil, sestavljen iz hidrofilnega organskega topila in vode ali, nadalje, da nadomestimo medij s hidrofilnim organskim topilom. Organsko topilo, katerega gre izbrati s takšnih stališč, ni posebno omejeno, toda specifično med drugim vključuje monohidroksi alkohole, ki vsebujejo 1 do 4 ogljikove atome kot so metanol, etanol, propanol, izopropanol in terc.butanol; aceton, tetrahidrofuran, acetonitril in podobne. Uporabimo lahko tudi druga hidrofilna organska topila. Še zlasti so prednostni monohidroksi alkoholi, ki vsebujejo 1 do 4 ogljikove atome in za minimiziranje možnih škodljivih učinkov na človeško telo v primeru, da je v končni produkt vnešeno topilo v sledovih, je še zlasti prednosten etanol. Topila lahko uporabimo posamično ali združeni dve ali več skupaj. Določeno vrsto anorganske soli lahko odstranimo tudi z obarjanjem iz vode.
Količine hidrofilnega organskega topila, ki ga uporabimo v gornjem postopku, ne moremo natančno določiti, saj je med drugim odvisna od uporabljene vrste hirofilnega organskega topila in vrste anorganske soli, ki jo želimo odstraniti. Kadar uporabimo organsko topilo kot šibko topilo za anorgansko sol, npr., odstotek odstranitve anorganske soli narašča, kadar odstotek organskega topila povečujemo. S tega stališča je masno razmerje med vodo in hidrofilnim organskim topilom splošno 4:1 do 1:99, prednostno 1:1 do 1:99, bolj prednostno 3:7 do 1:99. Določene vrste anorganskih soli lahko oborimo tudi iz vode. Kot specifični primer takšne anorganske soli lahko med drugim omenimo kalijev sulfat in kalcijev sulfat. Vrsto anorganske soli lahko izberemo na osnovi topnosti v vodi in organskih topilih ob sklicevanju na monografe in podobne podatke v relevantnem stanju tehnike ali glede na enostavne poizkuse. Izbrano vrsto anorganske soli lahko tvorimo s selekcioniranjem kombinacije anorganske baze in anorganske kisline.
Medtem ko se nastala anorganska sol obarja hitro, potrebuje lizinopril (2) dolgo časa za nukleacijo in rast kristalov, tako daje možno, da povzročimo preferenčno obarjanje anorganske soli z namenom, da jo ločimo in odstranimo. Nadalje je prednostna izbira bolj ustreznih pogojev, npr., temperaturo prednostno vzdržujemo na nizkem nivoju, npr., od 0 do 30 °C.
V gornjem postopku je bolj prednostna in učinkovita uporaba anorganske kisline, kije po kislosti močnejša od trifluoroocetne kisline, kot anorganske kisline za nevtralizacijo, v količini znotraj območja nad (n - 1) do n molskih ekvivalentov z ozirom na anorgansko bazo (n molskih ekvivalentov), tako da s tem dosežemo nakisanje do takšne stopnje, ki presega izoelektrično točko. V tem območju učinek še zlasti povečuje uporaba anorganske kisline v povečani količini in najbolj prednostna je uporaba enakih molskih ekvivalentov (n molskih ekvivalentov) tako anorganske kisline kot anorganske baze. Tako je možno, da povzročimo preferenčno obarjanje anorganske soli in njeno naknadno ločevanje s filtracijo, pri čemer ne dopustimo ali skoraj ne dopustimo obarjanja lizinoprila (2), kot posledice zmanjšanja hitrosti nukleacije in rasti kristalov lizinoprila (2) in izboljšanja njegove topnosti.
Oborino anorganske soli, ki nastane iz nastale zmesi v tej stopnji, lahko ločimo/odstranimo na enostaven in lahek način z običajnim postopkom ločevanja trdno-tekoče, kot je centrifugalno ločevanje ali tlačna filtracija.
V tretjem koraku omogočimo, da lizinopril (2), ki obstaja v nastali zmesi po eliminaciji anorganske soli, izkristalizira iz hidrofilnega organskega topila, mešanega topila, sestavljenega iz vode in organskega topila, ali vode pri svoji izoelektrični točki, pri čemer kristale lizinoprila (2) rekuperiramo, medtem ko omogočimo, da ostanejo soli, večino katerih je trifluoroocetno kislinsko-izvedena organokislinska sol, raztopljene v matični lužnici.
S tem ko omogočimo, da lizinopril (2), ki obstaja v zmesi, dobljeni po odstranitvi anorganske soli v drugem koraku, izkristalizira pod pogoji izoelektrične točke, ni splošno potrebna nikakršna posebna obdelava, v kolikor je zmes že na izoelektrični točki v nevtralizcijski stopnji v predhodnem koraku kot rezultat uporabe (n - 1) molskih ekvivalentov anorganske kisline. Kadar je zmes v nakisanem stanju, ki presega izoelektrično točko kot rezultat uporabe anorganske kisline v količini, ki je večja od (n - 1) molskih ekvivalentov do n molskih ekvivalentov, je razumno, da dosežemo izoelektrično točko z uporabo baze, tako da povečamo odstotek kristalizacije lizinoprila (2). V tem postopku splošno uporabimo bazo v količini [(število molskih ekvivalentov uporabljene anorganske kisline) - (n - 1)] molskih ekvivalentov. Pri tem nastala nevtralna sol je v glavnem sestavljena iz trifluoroocetno kislinsko-izvedene organokislinske soli kot smo omenili zgoraj, in tako je možno, da povzročimo učinkovito kristalizacijo lizinoprila (2), čemur sledi njegovo učinkovito ločevanje in rekuperacija, medtem ko vzdržujemo gornjo sol v raztopljenem stanju v kristalizacij skem topilu za lizinopril (2).
Baza, ki jo uporabimo za naravnavo zmesi na izoelektrično točko, ni posebno omejena, toda izberemo jo lahko med tistimi anorganskimi bazami, kijih uporabimo v prvem koraku hidrolizacije. Poleg tega so za uporabo npr. uporabni tudi alkalijski hidrogenkarbonati kot je natrijev hidrogenkarbonat in kalijev hidrogenkarbonat in zemelj skoalkalijski karbonati kot je magnezijev karbonat in kalcijev karbonat. Nadalje lahko uporabimo tudi vodni amoniak in organske baze, npr., amine, kot je trietilamin in piridin. Vendar pa so prednostne bazične spojine natrija in bazične spojine kalija. Te lahko uporabimo posamično ali pa uporabimo dve ali več skupaj.
Kristalizacij sko topilo za lizinopril (2), ki ga uporabimo v tem koraku, je npr. voda, v , hidrofilno organsko topilo in njima zmes. Se zlasti je s stališča izboljšanja sposobnosti odstranitve organokislinske soli, izvedene iz trifluoroocetne kisline in baze, in sposobnosti kristalizacije lizinoprila (2) prednostna uporaba mešanega topila, sestavljenega iz vode in hidrofilnega organskega topila. Uporabljeno hidrofilno organsko topilo lahko nadomestimo s hidrofilnim organskim topilom, ki ga izberemo izmed tistih hidrofilnih organskih topil, ki jih uporabimo v drugem koraku. Seveda je prednostna uporaba iste vrste topilnega sistema, kot ga uporabimo v drugem koraku, saj je takšna uporaba enostavna in ekonomična, torej ugodna. Nadomestitev hidrofilnega organskega topila z vodo je prav tako praktična in prednostna.
Medtem ko koncentracije lizinoprila (2) za njegovo kristalizacijo ne moremo posebno natančneje določiti, saj je odvisna od delovne temperature, vrste uporabljene baze in njene količine, sestave kristalizacij skega topila in koncentracije soobstoječe/ih soli, je za nadaljnjo izboljšanje kristalizacijskega dobitka v stopnji kristalizacije prednostno, da ima raztopina koncentracijo kolikor je možno visoko. S stališča preprečevanja kontaminacije kristalov s soljo/mi pa je tudi pomembno, da koncentracija ni previsoka. Praktično spodnjo koncentracijsko mejo prednostno naravnamo na nivo, ki ni nižji od 5 %, bolj prednostno ni nižji od 10 %, medtem ko gornjo koncentracijsko mejo naravnamo na nivo, ki ni višji od 40 %, bolj prednostno ni višji od 30 %. Običajno lahko kristalizacijo razumno izvedemo pri koncentraciji okoli 10 do 25 %.
Koncentracija soli, ki soobstajajo v zmesi pri kristalizaciji lizinoprila (2) in ki v glavnem vsebujejo trifluoroocetno kislinsko-izvedeno organokislinsko sol, je tudi pomembna s stališča promoviranja dobre rasti kristalov. Čeprav je med drugim odvisna od delovne koncentracije, temperature in postopka, kot tudi od soobstoječih nevtralnih vrst soli, torej je splošno ne moremo natančno določiti, naj koncentracija soli splošno ne bi bila višja od 15 mas.%, prednostno ne višja od 10 mas.%, bolj prednostno ne višja od 8 mas.%.
Temperature, katero gre uporabiti v kristalizaciji lizinoprila (2), ne moremo posebno natančno določiti, saj je odvisna od sestave kristalizacijskega topila, postopka in ostalih faktorjev. Praktično pa tretji korak izvedemo pri temperaturi, ki ni višja od vrelišča kristalizacijskega topila, toda pri kateri topilo ne zmrzuje. Ker ni potrebna posebno visoka temperatura, vodi dvig temperature v času kristalizacije ugodno do povečanih hitrosti nukleacije in rasti kristalov lizinoprila (2). S takšnega stališča operacijo prednostno izvedemo pri temperaturi 40 °C do 70°C, bolj prednostno pri okoli 50 °C. Dobitek kristalov lahko povečamo s končnim ohlajanjem na ne več kot 20 °C, prednostno ne več kot 10 °C.
Nastale kristale lizinoprila (2) lahko zlahka rekuperiramo z običajnim postopkom ločevanja trdno-tekoče kot je centrifugalno ločevanje ali tlačna filtracija, brez kakršnegakoli posebnega postopka. Tako lahko učinkovito in v visokih dobitkih dobimo visoko kvalitetne kristale.
Kadar v praksi predloženega izuma uporabimo N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolin kot reakcijski substrat, bazično spojino natrija kot anorgansko bazo in klorovodikovo kislino kot anorgansko kislino, bo, npr., način izvedbe kot sledi:
v prvem koraku vodimo hidrolizo v vodi ali zmesi vode in etanola ob uporabi n molskih ekvivalentov (n > 3) bazične spojine natrija kot anorganske baze;
v drugem koraku reakcijsko zmes nevtraliziramo z uporabo n molskih ekvivalentov klorovodikove kisline kot anorganske kisline in nastali natrijev klorid učinkovito izoborimo iz etanola ali zmesi etanola in vode ter odstranimo s filtracijo; in v tretjem koraku dodamo en molski ekvivalent bazične spojine natrija k zmesi po odstranitvi natrijevega klorida in, medtem ko nastali natrijev trifluoroacetat ohranimo v raztopljenem stanju v nastali zmesi etanola in vode, lizinopril (2) učinkovito izkristaliziramo, čemur sledi zbiranje kristalov.
V še eni prednostni izvedbi, v kateri uporabimo npr. bazično spojino kalija kot anorgansko bazo in žveplovo kislino kot anorgansko kislino, bo postopek kakor sledi:
v prvem koraku izvedemo hidrolizo v vodi ali v zmesi vode in etanola z uporabo n molskih ekvialentov (n > 3) bazične spojine kalija kot anorganske baze;
v drugem koraku reakcijsko zmes nevtraliziramo z uporabo (n - 1) molskih ekvivalentov žveplove kisline kot anorganske kisline, tako da s tem naravnamo zmes na izoelektrično točko lizinoprila (2), in nastali kalijev sulfat učinkovito oborimo iz vode ali zmesi vode in etanola ter odstranimo s filtracijo; in v tretjem koraku, medtem ko se kalijev trikloroacetat ohrani v raztopljenem stanju v vodi ali zmesi vode in etanola, pustimo, da lizinopril (2) učinkovito izkristalizira, čemur sledi zbiranje kristalov.
NAJBOLJŠI NAČINI ZA IZVEDBO IZUMA
Naslednji primeri podrobneje ponazarjajo predloženi izum. Seveda pa na noben način ne omejujejo obsega izuma.
Za testiranje čistote izvedemo HPLC in čistoto izračunamo z metodo absolutne delovne krivulje. Vsebnost vode določimo z metodo po Karl Fischerju. Vsebnost natrijevega klorida določimo z uporabo ionskega kromatografa. Pogoji HPLC so bili kot sledi:
[HPLC]
Kolona: kapsule Pack UG-120 (blagovna znamka; 4,6 mm x 25 cm; produkt Shiseido Co.)
Topilo: 60 mM KH2PO4 (pH 2,8)/CH3CN (90:10 (volumsko))
Pretočna hitrost: 1,0 ml/min
Temperatura: 50 °C
Detekcija: UV 210 nm
PRIMER 1
N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolin (1) (32,0 g) in
25,9 g 30 mas.% vodne raztopine NaOH zmešamo in pustimo, da ob mešanju okoli 4 ure poteče hidrolizna reakcija. K reakcijski zmesi dodamo 20,1 g koncentrirane klorovodikove kisline, da dobimo pH 2,8 ± 0,5. Nastalo raztopino 2-kratno razredčimo z etanolom in razredčeno raztopino koncentriramo do originalnega volumna. S ponovitvijo tega postopka razredčevanja/koncentriranja zmanjšamo koncentracijo vode na 4 ± 2 mas.%. K tej raztopini dodamo etanol, da dobimo koncentracijo lizinoprila (2) 22 ± 2 mas.%. Nastalo zmes mešamo 1 uro. Oborino odfiltriramo in speremo s 30 ml etanola. K nastalemu filtratu dodamo 16,1 g 15 % vodne raztopine NaOH (dobimo pH 5,8). To raztopino segrejemo na 45 °C, dodamo kalitvene kristale in zmes mešamo 3 ure, jo nato v obdobju 2 ur ohladimo do 5 °C in nadalje mešamo 12 ur. Oborjene kristale zberemo s filtracijo in speremo 3-krat s 30 ml deli 70 mas.% etanola, ohlajenega na 5 °C. Dobljene kristale izpostavimo vakuumskemu sušenju (20 do 50 °C, od 3,999 kPa do 0,133 kPa), da dobimo 22,7 do 23,5 g (dobitek: 85 do 88 %) lizinopril (2) dihidrata. Čistota ni manjša od 99 %, vsebnost vode je 8,2 % in vsebnost natrijevega klorida ni večja od 0,1 mas.%.
PRIMER 2
N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolin (1) (32,0 g) in
25,9 g 30 mas.% vodne raztopine NaOH zmešamo in pustimo, da ob mešanju okoli 4 ure poteče hidrolizna reakcija. K reakcijski zmesi dodamo 13,9 g koncentrirane klorovodikove kisline, da dobimo pH 5,2 ± 0,2. Nastalo raztopino 2-kratno razredčimo z etanolom in razredčeno raztopino koncentriramo do originalnega volumna. S ponovitvijo tega postopka razredčevanja/koncentriranja koncentracijo vode zmanjšamo na 4 ± 2 mas.%. K tej raztopini dodamo etanol, da dobimo koncentracijo lizinoprila (2) 22 ± 2 mas.%. Nastalo zmes mešamo 1 uro. Oborino odfiltriramo in speremo s 30 ml etanola. K nastalemu filtratu dodamo 15,0 g vode. To raztopino segrejemo do 45 °C, dodamo kalitvene kristale in zmes mešamo 3 ure, jo nato v obdobju 2 ur ohladimo do 5 °C in nadalje mešamo še 12 ur. Oborjene kristale zberemo s filtracijo in jih speremo s tremi 30-ml deli 70 mas.% etanola, ohlajenega na 5 °C. Dobljene kristale izpostavimo vakuumskemu sušenju (20 do 50 °C, od 3,999 kPa do 0,133 kPa), da dobimo 22,7 do 23,5 g (dobitek: 85 do 88 %) lizinopril (2) dihidrata. Čistota ni manjša od 99 %, vsebnost vode je 8,2 % in vsebnost natrijevega klorida ni večja od 0,1 mas.%.
PRIMER 3
N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolin (1) (32,0 g) in
25,9 g 30 mas.% vodne raztopine NaOH zmešamo in pustimo, da ob mešanju okoli 4 ure poteče hidrolizna reakcija. K reakcijski zmesi dodamo 20,1 g koncentrirane klorovodikove kisline, da dobimo pH 2,8 ± 0,5. Nastalo raztopino 2-kratno razredčimo z etanolom in razredčeno raztopino koncentriramo do originalnega volumna. S ponovitvijo tega postopka razredčevanja/koncentriranja zmanjšamo koncentracijo vode na 3 ± 2 mas.%. K tej raztopini dodamo 5,0 g 48 % (masnih) vodne raztopine NaOH (dobimo pH 5,7), čemur sledi nadaljnje dodajanje etanola, da dobimo koncentracijo lizinoprila (2) 22 ± 2 mas.%. Nastalo zmes mešamo 1 uro. Oborino odfiltriramo in speremo s 30 ml etanola. K nastalemu filtratu dodamo 12,0 g vode. To raztopino segrejemo do 45 °C, dodamo kalitvene kristale in zmes mešamo 3 ure, jo nato v obdobju 2 ur ohladimo do 5 °C in nadalje mešamo še 12 ur. Oborjene kristale zberemo s filtracijo in speremo s tremi 30-ml deli 70 mas.% etanola, ohlajenega na 5 °C. Dobljene kristale izpostavimo vakuumskemu sušenju (20 do 50 °C, od 3,999 kPa do 0,133 kPa), da dobimo 22,7 do 23,5 g (dobitek: 85 do 88 %) lizinopril (2) dihidrata. Čistota ni manjša od 99 %, vsebnost vode je 8,2 % in vsebnost natrijevega klorida ni večja od 0,1 mas.%.
PRIMER 4
N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolin (1) (100,0 g) dodamo k mešani raztopini, sestavljeni iz 50,4 g 48 mas.% vodne raztopine NaOH in
39,3 g etanola, in pustimo, da ob mešanju okoli 4 ure poteče hidrolizna reakcija. K reakcijski zmesi dodamo 62,9 g koncentrirane klorovodikove kisline. K nastali raztopini dodamo etanol, da dobimo koncentracijo lizinoprila (2) 8 ± 2 mas.% in mešanje nadalje nadaljujemo še 1 uro. Oborino odfiltriramo in speremo z dvema 40ml deloma etanola. K nastalemu filtratu dodamo 75,5 g 10 mas.% vodne raztopine NaOH (dobimo pH 6,0). To raztopino segrejemo na 45 °C, dodamo kalitvene kristale in zmes mešamo 3 ure, jo nato v obdobju 2 ur ohladimo do 5 °C ter nadalje mešamo še 12 ur. Oborjene kristale zberemo s filtracijo in speremo s tremi 30-ml deli 70 mas.% etanola, ohlajenega na 5 °C. Dobljene kristale izpostavimo vakuumskemu sušenju (20 do 50 °C, od 3,999 kPa do 0,133 kPa), da dobimo 65,9 do 70,0 g (dobitek:
do 84 %) lizinopril (2) dihidrata. Čistota ni manjša od 99 %, vsebnost vode je
8,2 % in vsebnost natrijevega klorida ni večja od 0,1 mas.%.
PRIMER 5
N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolin (1) (30,0 g) in 17,0 g 38 mas.% vodne raztopine KOH zmešamo in pustimo, da ob mešanju okoli 4 ure poteče hidrolizna reakcija. K reakcijski zmesi dodamo 6,9 g koncentrirane klorovodikove kisline, da dobimo pH 5,2 ± 0,5 in mešanje nadaljujemo 1 uro. Oborino odfiltriramo in speremo s 15 ml vode. Nastali filtrat segrejemo do 45 °C, dodamo kalitvene kristale in zmes mešamo 3 me, jo nato v obdobju 2 ur ohladimo do 5 °C in nadalje mešamo še 12 m. Oborjene kristale zberemo s filtracijo in speremo s tremi 15-ml deli vode, ohlajene na 5 °C. Dobljene kristale izpostavimo vakuumskemu sušenju (20 do 50 °C, od 3,999 kPa do 0,133 kPa), da dobimo 20,0 do 21,3 g (dobitek:
do 85 %) lizinopril (2) dihidrata. Čistota ni manjša od 99 %, vsebnost vode je
8,2 % in vsebnost kalijevega sulfata ni večja od 0,1 mas.%.
INDUSTRIJSKA UPORABNOST
Postopek predloženega izuma omogoča proizvodnjo N2-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)L-lizil-L-prolina na enostaven, učinkovit in industrijsko ugoden način.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevki 'Ί
    1. Postopek za proizvodnjo N -(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-lizil-L-prolina s formulo (2):
    iz N2-( 1 (S)-alkoksikarbonil-3 -fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolina s splošno formulo (1):
    v kateri R predstavlja alkilno skupino, ki obsega:
    prvi korak: izpostavitev N -(l(S)-alkoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetilL-lizil-L-prolina (1) alkabjski hidrolizi v sistemu topil, kije izbran izmed mešane raztopine, sestavljene iz vode in hidrofilnega organskega topila, in vode, ob uporabi anorganske baze v količini n molskih ekvivalentov (n 3) na mol gornje spojine (1), drugi korak: nevtralizacijo hidroliznega produkta ob uporabi anorganske kisline v količini (n - 1) do n molskih ekvivalentov (n 3) in ločevanje in odstranitev nastale anorganske soli od gornje anorganske baze in anorganske kisline v reakcijski zmesi tako, da povzročimo, da se le-ta izobori iz sistema topil, primernega za zmanjševanje topnosti anorganske soli, pri čemer omenjeni sistem topil izberemo izmed hidrofilnega organskega topila, mešanega topila, sestavljenega iz vode in hidrofilnega organskega topila, in vode, in tretji korak: povzročitev da N2-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-lizil-L-prolin (2), ki obstaja v zmesi po odstranitvi anorganske soli, izkristalizira iz sistema topil pri svoji izoelektrični točki, pri čemer omenjeni sistem topil izberemo izmed hidrofilnega organskega topila, mešanega topila, sestavljenega iz vode in hidrofilnega organskega topila, in vode, in pn čemer rekuperiramo N -(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-lizil-L-prolin (2) v obliki kristalov, medtem ko ostanejo soli, ki v glavnem obsegajo trifluoroocetno kislinsko-izvedeno organokislinsko sol, v raztopljenem stanju v matični luznici.
  2. 2. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 1, označen s tem, da je v prvem koraku uporabljena anorganska baza alkalijski hidroksid, alkalijski karbonat ali zemelj skoalkalijski hidroksid.
  3. 3. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 2, označen s tem, da je v prvem koraku uporabljena anorganska baza bazična spojina natrija ali bazična spojina kalija.
  4. 4. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, da v prvem koraku uporabimo anorgansko kislino v količini znotraj območja nad (n - 1) do n molskih ekvivalentov (n > 3) in, da v tretjem koraku zmes, po odstranitvi anorganske soli, naravnamo na izoelektrično točko ob uporabi baze v količim [(molski ekvivalenti uporabljene anorganske kisline) - (n -1)] molskih ekvivalentov.
  5. 5. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 4, označen s tem, da v drugem koraku uporabimo anorgansko kislino v količini n molskih ekvivalentov (n 3) in, v tretjem koraku zmes, po odstranitvi anorganske soli, naravnamo na izoelektrično točko ob uporabi enega molskega ekvivalenta baze.
  6. 6. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 4 ali 5, označen s tem, da je v tretjem koraku baza, uporabljena za naravnavo na izoelektrično točko, anorganska baza izbrana izmed alkalijskih hidroksidov, alkalijskih karbonatov, alkalijskih hidrogenkarbonatov, zemelj skoalkalij skih hidroksidov in zemelj skoalkalij skih karbonatov.
  7. 7. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 6, označen s tem, da je v tretjem koraku uporabljena baza za naravnavo na izoelektrično točko bazična spojina natrija ali bazična spojina kalija.
  8. 8. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6 ali 7, označen s tem, daje v drugem koraku uporabljena anorganska kislina klorovodikova kislina ali žveplova kislina.
  9. 9. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ali 8, označen s tem, da obarjanje anorganske soli v drugem koraku in kristalizacijo N2-(l(S)-karboksi-3fenilpropil)-L-lizil-L-prolina (2) v tretjem koraku izvedemo iz sistema mešanih topil, sestavljenega iz vode in hidrofilnega organskega topila.
  10. 10. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 9, označen s tem, daje masno razmerje vode in hidrofilnega organskega topila v mešanem topilu 4:1 do 1:99.
  11. 11. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ali 10, označen s tem, daje hidrofilno organsko topilo monohidroksi alkohol, ki vsebuje 1 do 4 ogljikove atome.
  12. 12. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 11, označen s tem, daje hidrofilno organsko topilo etanol.
  13. 13. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ali 12, označen s tem, daje v splošni formuli (1) R alkilna skupina, ki vsebuje 1 do 4 ogljikove atome.
  14. 14. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 13, označen s tem, da je v splošni formuli (1) R etil.
  15. 15. Postopek za proizvodnjo po zahtevku 1, označen s tem, da je v drugem koraku nastala anorganska sol kalijev sulfat ali kalcijev sulfat in da ga odstranimo z obarjanjem iz vode.
SI9920011A 1998-09-22 1999-09-22 Postopek za proizvodnjo N2-(1(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-lizil-L-prolina SI20271A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26867698 1998-09-22
PCT/JP1999/005189 WO2000017229A1 (en) 1998-09-22 1999-09-22 Process for the preparation of n2-(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-proline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20271A true SI20271A (sl) 2000-12-31

Family

ID=17461854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9920011A SI20271A (sl) 1998-09-22 1999-09-22 Postopek za proizvodnjo N2-(1(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-lizil-L-prolina

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6271393B1 (sl)
EP (1) EP1035131B1 (sl)
JP (1) JP4307733B2 (sl)
KR (1) KR100625553B1 (sl)
CN (1) CN1200946C (sl)
AT (1) ATE346086T1 (sl)
CA (1) CA2311407A1 (sl)
CZ (1) CZ292494B6 (sl)
DE (1) DE69934084T2 (sl)
ES (1) ES2277446T3 (sl)
HU (1) HUP0100831A3 (sl)
IL (1) IL136271A (sl)
PL (1) PL340685A1 (sl)
RU (1) RU2220152C2 (sl)
SI (1) SI20271A (sl)
WO (1) WO2000017229A1 (sl)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0168769A3 (en) * 1984-07-16 1989-02-08 Merck & Co. Inc. Process for preparing carboxyalkyl dipeptides
JPH0653757B2 (ja) * 1985-12-06 1994-07-20 味の素株式会社 プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩
JPH01254651A (ja) * 1988-04-04 1989-10-11 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体及び該化合物を用いるリジノプリルの製造法
US5227497A (en) * 1988-04-04 1993-07-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing N2 -(1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysine derivative
ATE174343T1 (de) * 1991-02-27 1998-12-15 Lacer Sa Antihypertensive n-(alpha-substituiertes pyridyl)-carbonyldipeptide
WO1994015957A1 (fr) * 1993-01-08 1994-07-21 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Procede de cristallisation de n2-((s)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n6-trifluoroacetyl-l-lysyl-l-proline
DE4331540A1 (de) * 1993-09-17 1995-03-23 Degussa Verfahren zur Reinigung von 1-[N·2·-((S)-Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N·6·-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa)ethylester)
HU214579B (hu) * 1995-03-14 1998-04-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új eljárás lizinopril előállítására
JP3792777B2 (ja) * 1996-05-10 2006-07-05 株式会社カネカ １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1035131A1 (en) 2000-09-13
WO2000017229A1 (en) 2000-03-30
HUP0100831A3 (en) 2001-12-28
IL136271A (en) 2005-06-19
ATE346086T1 (de) 2006-12-15
CN1200946C (zh) 2005-05-11
ES2277446T3 (es) 2007-07-01
DE69934084T2 (de) 2007-04-05
EP1035131A4 (en) 2002-05-02
CZ292494B6 (cs) 2003-10-15
PL340685A1 (en) 2001-02-26
CN1286695A (zh) 2001-03-07
KR100625553B1 (ko) 2006-09-20
CA2311407A1 (en) 2000-03-30
JP4307733B2 (ja) 2009-08-05
IL136271A0 (en) 2001-05-20
CZ20001897A3 (cs) 2000-10-11
KR20010032238A (ko) 2001-04-16
HUP0100831A2 (hu) 2001-08-28
US6271393B1 (en) 2001-08-07
RU2220152C2 (ru) 2003-12-27
DE69934084D1 (de) 2007-01-04
EP1035131B1 (en) 2006-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ267694A3 (en) Process for preparing clavulanic acid, use and salts thereof
EP2046709B1 (en) A process for producing succinic acid
EP1067125B1 (en) PROCESSES FOR THE PREPARATION OF threo-1,2-EPOXY-3-AMINO-4-PHENYLBUTANE DERIVATIVES
KR20000010840A (ko) 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체의 제조방법
EP0459803B1 (en) Method for purifying glycine
SI20271A (sl) Postopek za proizvodnjo N2-(1(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-lizil-L-prolina
EP0526854A2 (en) Method for recovery of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester, L-phenylalanine and l-aspartic acid
US6204393B1 (en) Method for crystallizing maleic acid salt of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-proline
EP2982759B1 (en) Method for purifying quinolinic acid
JPH0574583B2 (sl)
JP2951785B2 (ja) Ｌ−フェニルアラニンの晶析方法
US6008403A (en) Method for producing optically active amino acid of derivative thereof having high optical purity
JPWO2000017229A1 (ja) Ｎ２−（１（ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−ｌ−リジル−ｌ−プロリンの製造方法
US5466864A (en) Method for recovering L-phenylalanine
Ueda et al. Desalination and crystallization processes of lisinopril
WO2008132759A2 (en) Industrially advantageous process for the production of lisinopril dihydrate
SI9720012A (sl) Prikladen postopek za proizvodnjo visokokvalitetnega kaptoprila
JP2896259B2 (ja) フェニルアラニンの単離方法
JP2827480B2 (ja) フェニルアラニンの晶析方法
JP4475573B2 (ja) リシノプリル２水和物の製造方法
JPS6112919B2 (sl)
MXPA00009168A (en) Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine
EP1067119A1 (en) Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine
SI21039A (sl) Postopek za čiščenje N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU01 Decison according to article 73(1) ipa 1992, publication of decision on fulfilment of conditions on patentability

Effective date: 20080714

SP73 Change of data on owner

Owner name: KANEKA CORPORATION; JP

Effective date: 20080714

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20150504