SI21039A

SI21039A - Postopek za čiščenje N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina

Info

Publication number: SI21039A
Application number: SI200220002A
Authority: SI
Inventors: Matsumoto Akira; Nomura Michio; Kogame Yoshikazu; Ueda Yasuyoshi
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 2001-03-19
Filing date: 2002-03-19
Publication date: 2003-04-30
Also published as: AR033048A1; CZ20024011A3; HUP0303176A3; EP1284957A4; US20030162991A1; ATE394364T1; TWI226881B; HUP0303176A2; CA2407681A1; US7071349B2; WO2002074728A1; KR20030058939A; ES2305206T3; EP1284957B1; HRP20030022A2; JP4094958B2; KR100870847B1; DE60226382D1; JP2004519501A; EP1284957A1

Abstract

Predloženi izum naj bi zagotovil postopek za čiščenje, da dobimo N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin z visoko čistoto z dobrim dobitkom z visoko produktivnostjo, ki je torej primeren za uporabo v komercialnem merilu. Z nečistotami kontaminiran N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin kristaliziramo iz mešanega topila alkohola in vode, pri čemer je volumsko razmerje alkohol/voda 1:20, da odstranimo kontaminirno nečistoto v matično lužnico in dobimo kristale N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.ŕ

Description

KANEKA CORPORATION

Postopek za čiščenje N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina

Področje izuma

Predloženi izum se nanaša na postopek za čiščenje N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina z naslednjo formulo (1).

N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin je spojina, ki se na veliko uporablja kot intermediat za pripravo farmacevtikov, zlasti intermediat za pripravo številnih antihipertenzivnih zdravil (inhibitorjev encima, ki pretvori angiotenzin), kot enalaprila in ramiprila.

Stanje tehnike

Doslej znani postopek sinteze N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropiI)-L-alanina vključuje:

(a) postopek, ki obsega Michaelovo adicijsko reakcijo L-alanina na etil βbenzoilakrilat in sledečo katalitsko redukcijo za pretvorbo karbonilne skupine benzoilnega dela v metilensko skupino (npr. JP-A-03-22867), (b) postopek, ki obsega Michaelovo adicijsko reakcijo L-alanin benzil estra na etil β-benzoilakrilat in sledečo katalitsko redukcijo za istočasno pretvorbo karbonilne skupine benzoilnega dela v metilensko skupino in cepitev benzil estra (npr. JP-A-58103364), (c) postopek, ki obsega reakcijo (S)-homofenilalanin etil estra z (S)- ali (RS)propionsko kislino, ki ima odhodno skupino (atom halogena, sulfoniloksi skupino, ipd.) v legi a (npr. JP-A-63-174956), (d) postopek, ki obsega reakcijo (S)-homofenilalanin etil estra z benzil estrom (S)ali (RS)-propionske kisline, ki ima odhodno skupino (atom halogena, sulfoniloksi skupino ipd.) v legi a in nato podvrženje reakcijskega produkta katalitski redukciji za cepitev benzil estra (npr. JP-A-59-181247), (e) postopek, ki obsega reakcijo etil (R)- ali (RS)-fenilbutirata, ki ima odhodno skupino (atom halogena, sulfoniloksi skupino ipd.) v legi a, z L-alanin benzil ali tbutil estrom in podvrženje reakcijskega produkta katalitski redukciji ali kislinski obdelavi za cepitev benzil ali t-butil estra (Chem. Pharm. Buli. 37(2), 280, 1989), in (f) postopek, ki obsega podvrženje etil 2-okso-4-fenilbutirata in L-alanina ali Lalanin benzil estra reduktivnemu aminiranju (npr. JP-A-05-201882) itd.

Pri gornjih postopkih sinteze pripravo zadevne spojine N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanina spremlja tvorba ali preostanek različnih strukturno analognih nečistot kot stranskih produktov ali rezidualnih kontaminantov.

Kot take nečistote lahko omenimo optične izomere, namreč N-(l(R)-etoksikarbonil3-fenilpropil)-L-alanin z naslednjo formulo (2)

(2)

in N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-D-alanin z naslednjo formulo (4);

(4) cikloheksilni derivat, namreč N-(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanin z

karboksi derivat, namreč N-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanin z naslednjo formulo (6)

estrske derivate, namreč N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin ester z

pri čemer R v formuli predstavlja alkilno skupino ali aralkilno skupino; in etil fenilbutirat itd.

Optični izomeri se tvorijo, kadar je optična čistota izhodnega materiala nizka, kadar je stereoselektivnost reakcije nezadostna ali zaradi racemizacije izhodnega materiala ali vmesne spojine. Čeprav je to odvisno od postopka sinteze, se na splošno N-(1(R)-44 etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin z gornjo formulo (2) in N-(l(S)-etoksikarbonil3-fenilpropil)-D-alanin z gornjo formulo (3) tvorita kot glavna stranska produkta.

Cikloheksilni derivat izhaja iz hidrogenacije benzenovega obroča pri katalitski redukciji. Karboksi derivat izhaja iz cepitve estrskega dela pri hidrolizi ali katalitski redukciji. Estrski derivati ustrezajo spojinam, pri katerih so terminalne karboksilne skupine zadevnih spojin zaestrene. Tvorba derivatov izhaja iz preostanka izhodnega materiala zaradi nepopolne reakcije ali kakšne stranske reakcije. V zvezi s formulo (7) predstavlja R alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika (zlasti alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika), kot etilno, t-butilno ali podobno skupino, ali aralkilno skupino s 7 do 10 atomi ogljika, kot benzilno skupino ipd. Etil fenil butirat izhaja iz redukcije etil βbenzoil akrilata.

Seveda se je treba kontaminaciji produkta (N-(l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-Lalanina) s takimi strukturno analognimi nečistotami v kar največji meri izogniti in za ta namen je potrebna učinkovita tehnologija čiščenja.

Doslej znan postopek za čiščenje N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina vključuje npr.:

(1) postopek za odstranitev optičnih izomerov, zlasti diastereomera (1S/1R razmerje = 95/5 -> 1S/1R razmerje = 99/1), s kristalizacijo iz etil acetata (JP-A-0322867);

(2) postopek za odstranitev karboksi derivata s kristalizacijo iz vrele vode (AT402639B) itd.

Kar se tiče postopka izolacije N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, opisuje npr. JP-A-05-201882 postopek, ki obsega kristalizacijo uparjalnega ostanka ekstrahirane organske faze iz ohlajenega etanola ali acetona, vendar ni opisa, ki se nanaša na učinek odstranitve nečistot.

Tukajšnji izumitelji so naredili raziskavo in kot rezultat so odkrili, da gornji postopki kristalizacije niso zadostni v učinku odstranjevanja nečistot, kot so poročali v preteklosti (AT402639B, JP-A-09-301938 itd.). Tako lahko npr. s kristalizacijo iz etil acetata komajda odstranijo karboksi derivat, s kristalizacijo iz vode pa lahko komajda odstranijo cikloheksilni derivat, estrski derivat in etil fenil butirat, ki ima nizko polarnost.

Nadalje pri običajnem postopku čiščenja nizka topnost N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanina v vodi ali topilu, kot etanolu, otežkoča izvedbo kristalizacije v visokem koncentracijskem območju, tako da nastopi problem s stališča produktivnosti v tržnem merilu. Poleg tega se ne more vedno reči, da so fizikalne lastnosti (obnašanja tekočin) dobljene kristalne suspenzije in fizikalne lastnosti (karakteristike praška) dobljenih kristalov zadovoljive in bili so problemi, tako da kristalov niso mogli zlahka izpustiti iz kristalizacij skega tanka, se jih ne da zlahka sušiti in težijo k tvorbi pogač v stopnji sušenja, in da so zaradi majhne nasipne specifične teže za pakiranje potrebni kontejnerji z veliko prostornino.

Tako običajni postopki čiščenja niso dovolj prednostni s stališča čistote produkta, karakteristik praška, dobitka, produktivnosti ipd.

Povzetek izuma

Glede na gornje stanje tehnike je predmet predloženega izuma, da zagotovimo postopek čiščenja, da dobimo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin visoke kvalitete, namreč visoke čistote in z ugodnimi praškastimi karakteristikami, z dobrim dobitkom z visoko produktivnostjo, ki je torej primeren za uporabo v tržnem merilu.

Tukajšnji izumitelji so naredili intenzivne raziskave za rešitev gornje zadeve in so kot rezultat ugotovili, da z izvedbo kristalizacije z uporabo mešanega topila alkohola in vode dosežemo znatna izboljšanja v topnosti, učinku odstranitve nečistot, obnašanje suspenzije in karakteristikah praška, od katerih so vsi parametri, ki določajo dobitek, kvaliteto, operabilnost in produktivnost. Torej smo razvili predloženi izum.

Predloženi izum je zato usmerjen na postopek za čiščenje N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanina s formulo (1)

ki obsega kristalizacijo z nečistotami kontaminiranega N-l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanina iz mešanega topila alkohola in vode, pri čemer je volumsko razmerje alkohol/voda 1 do 20, da odstranimo kontaminimo nečistoto v matično lužnico in dobimo kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.

Nadalje se predloženi izum nanaša na gornji postopek za čiščenje, kjer je kontaminima nečistota vsaj ena spojina, izbrana iz skupine, v kateri so N-l(R)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin, N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-D-alanin, N-( 1 (R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-D-alanin, N-( 1 (S)-etoksikarbonil-3 cikloheksilpropil)-L-alanin, N-( 1 (S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanin, N-( 1 (S )etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin ester in etil fenilbutirat.

Nadalje se predloženi izum nanaša na gornji postopek za čiščenje, kjer kristalizacijo izvedemo ob prisiljeni fluidnosti s pogojem ne manj kot 0,1 kW/m³; na gornji postopek za čiščenje, kjer kristalizacijo izvedemo pri temperaturi ne manj kot 20 °C; na gornji postopek za čiščenje, kjer kristalizacijo izvedemo pri hitrosti kristalizacije ne več kot 50 % celotne kapacitete kristalov/uro; na gornji postopek za čiščenje, kjer kristalizacijo izvedemo pri pH 3 do 6; na gornji postopek za čiščenje, kjer kristalizacijo izvedemo z vsaj eno od kristalizacije s hlajenjem in kristalizacije s koncentriranjem; na gornji postopek za čiščenje, kjer kristalizacijo izvedemo s kristalizacijo s hlajenjem; in na gornji postopek za čiščenje, kjer hitrost hlajenja za kristalizacijo s hlajenjem ni več kot 40 °C/uro.

Nadalje se predloženi izum nanaša na gornji postopek za čiščenje, kjer je alkohol monohidrični alkohol z 1 do 8 atomi ogljika; na gornji postopek za čiščenje, kjer je alkohol monohidrični alkohol z 1 do 4 atomi ogljika; na gornji postopek za čiščenje, kjer je alkohol etanol; na gornji postopek za čiščenje, kjer je etanol denaturiran z denaturimim sredstvom, različnim od alkohola; na postopek za čiščenje, kjer izvedemo obdelavo z adsorbentom pred kristalizacijo; in na gornji postopek za čiščenje, kjer je adsorbent aktivno oglje.

Podroben opis izuma

Predloženi izum je sedaj podrobno opisan.

Pri predloženem izumu za pridobivanje N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-Lalanina visoke kvalitete, namreč visoke čistote in z ugodnimi karakteristikami praška, iz N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, kontaminiranega z nečistotami, z dobrim dobitkom z visoko produktivnostjo izvedemo kristalizacijo iz mešanega topila alkohola in vode.

Gornji alkohol ni posebej omejen in vključuje npr. monohidrične alkohole z 1 do 12 atomi ogljika, kot metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, izobutanol, t-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-metil-1-butanol, izopentil alkohol, t-pentil alkohol, 3-metil-2-butanol, neopentil alkohol, 1-heksanol, 2-metil-1-88 pentanol, 4-metil-2-pentanol, 2-etil-l-butanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 1oktanol, 2-oktanol, 2-etil-l-heksanol, 1-nonanol, 3,3,5-trimetil-l-heksanol, 1-dekanol, 1-undekanol, 1-dodekanol, alil alkohol, propargil alkohol, cikloheksanol, 1metilcikloheksanol, 2-metilcikloheksanol, 3-metilcikloheksanol, 4-metilcikloheksanol, benzil alkohol itd.

Prednostni so alkoholi z 1 do 8 atomi ogljika in vključujejo npr. metanol, etanol, 1propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, izobutanol, t-butanol, 1-pentanol, 2pentanol, 3-pentanol, 2-metil-1-butanol, izopentil alkohol, t-pentil alkohol, 3-metil-2butanol, neopentil alkohol, 1-heksanol, 2-metil-1-pentanol, 4-metil-2-pentanol, 2-etill-butanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 1-oktanol, 2-oktanol, 2-etil-l-heksanol, alil alkohol, propargil alkohol, cikloheksanol, 1-metilcikloheksanol, 2metilcikloheksanol, 3-metilcikloheksanol, 4-metilcikloheksanol, benzil alkohol itd.

S stališča kvalitete, dobitka in produktivnosti produkta je bolj prednosten monohidričen alkohol z 1 do 6 atomi ogljika in lahko omenimo npr. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, izobutanol, t-butanol, 1-pentanol, 2pentanol, 3-pentanol, 2-metil-1-butanol, izopentil alkohol, t-pentil alkohol, 3-metil-2butanol, neopentil alkohol, 1-heksanol, 2-metil-1-pentanol, 4-metil-2-pentanol, 2-etill-butanol, alil alkohol, propargil alkohol, cikloheksanol itd.

Monohidričen alkohol z 1 do 4 atomi ogljika je še bolj prednosten v tem, da se ga lahko primemo segreje za povečano topnost, da lahko zlahka izvedemo tako odstranitev topila iz mokrih kristalov kot tudi rekuperiranje topila iz kristalizacij skega filtrata, da se komajda strdi pri hlajenju na temperaturo pod sobno temperaturo, da se z njim lahko dela zaradi njegove nizke viskoznosti in da je prednosten, kar se tiče cene topila in dostopnosti. Npr. omenimo lahko metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1butanol, 2-butanol, izobutanol, t-butanol, alil alkohol, propargil alkohol itd.

Kadar uporabimo katerikoli alkohol, različen od etanola, je težnja, da se v odvistnosti od pogojev tvorijo stranski produkti zaradi transesterifikacije N-(l(S)-etoksikarbonil3-fenilpropil)-L-alanina, ki se komajda odstranijo (npr. N-(l(S)-metoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin in N-(l(S)-metoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin metil ester). Zato je najbolj prednostno, da uporabimo etanol.

Kadar uporabimo etanol, lahko ta etanol denaturiramo z denaturimim sredstvom. Uporabni kot denaturimo sredstvo so izopropil alkohol, metanol, etil acetat, metil izobutil keton, alifatski ogljikovodiki (npr. heksan in heptan) in aromatski ogljikovodiki (npr. toluen in benzen) itd. Izmed teh je prednostno, da uporabimo denaturimo sredstvo, različno od alkoholov. Bolj prednostni so alifatski ogljikovodiki in aromatski ogljikovodiki, pri čemer je posebno prednosten toluen. Nivo dodatka denaturimega sredstva na splošno ni višji kot 10 % glede na volumen etanola.

Pri predloženem izumu uporabimo kot pomožno topilo vodo v kombinaciji z alkoholom. Istočasno uporaba vode poveča topnost N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanina do primernega nivoja in vodi do izboljšav ne le pri dobitku in produktivnosti, ampak tudi pri učinku odstranjevanja nečistot, obnašanju suspenzije in fizikalnih lastnosti kristalov (karakteristike praška).

Volumsko razmerje alkohol:voda za kristalizacijo je odvisno od vrste alkohola, ki ga je treba uporabiti, vendar je potrebno, daje volumsko razmerje alkohol/voda 1 do 20. Gornja meja je prednostno 18, bolj prednostno 16, še bolj prednostno 14, zlasti prednostno 10. S stališča kvalitete je bolj prednostno 5, še bolj prednostno 4, posebno prednostno 3. Spodnja meja je prednostno 1,5, bolj prednostno 2, s stališča kvalitete. Prednostno območje je 1,5 do 10, bolj prednostno 2 do 5, še bolj prednostno 2 do 4, posebno prednostno 2 do 3, pri tem pogoju pa lahko ugodno izvedemo kristalizacijo. Prednostno je, da razmerje izberemo tako, da dosežemo dobitek ne manj kot okoli 70 %, prednostno ne manj kot 80 %, bolj prednostno ne manj kot 90 %.

-1010

Pri predloženem izumu izvedemo kristalizacijo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)L-alanina prednostno pri pH 3 do 6, bolj prednostno pri pH 4 do 5 raztopine, sestavljene iz kristalov in gornjega mešanega topila, s stališča dobitka in kvalitete (vključno inhibiranja tvorbe nečistot stranskih produktov). Kadar je pH raztopine prenizek ali previsok zaradi prisotnosti nečistot itd., lahko pH naravnamo npr. s kislino, kot klorovodikovo kislino ali žveplovo kislino, ali alkalij o, npr. alkalij skim hidroksidom, kot natrijevim hidroksidom ali litijevim hidroksidom.

Pri predloženem izumu izvedemo kristalizacijo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)L-alanina prednostno ob prisiljeni fluidnosti. S stališča kvalitete, je fluidnost kot moč

O mešanja na enoto volumna prednostno ne manj kot okoli 0,1 kW/m , bolj prednostno ne manj kot okoli 0,2 kW/m³, še bolj prednostno ne manj kot okoli 0,3 kW/m³. Gornja meja ni posebej omejena, prednostno pa ni višja kot okoli 20 kW/m³, bolj prednostno

-a ne več kot okoli 10 kW/m . Zgoraj omenjeno prisiljeno fluidnost na splošno vzpostavimo z rotacijo lopatastega mešala, vendar ni vedno potrebno, da uporabimo lopatasto mešalo, pod pogojem, da dobimo gornjo fluidnost. Uporabimo lahko npr. sistem, ki uporablja kroženje raztopine.

S stališča kvalitete (čistota produkta, karakteristike praška) prednostno izvedemo kristalizacijo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina ob pogojih segrevanja in jo prednostno izvedemo pri temperaturi ne manj kot okoli 20 °C, bolj prednostno ne manj kot okoli 30 °C. Gornja meja prednostno ni višja kot okoli 80 °C, bolj prednostno ne višja kot okoli 70 °C. Kristalizacijo lahko primemo izvedemo pri okoli 20 do 80 °C.

Kristalizacijo v smislu predloženega izuma lahko izvedemo z rutinsko kristalizirno tehniko, t.j. vsaj eno od takih tehnik, kot je kristalizacija s hlajenjem, kristalizacija z nevtralizacijo in kristalizacija s koncentracijo (vključno s kristalizacijo z izmenjavo

-1111 topila). Prednostno je, da uporabimo vsaj eno od kristalizacije s hlajenjem in kristalizacije s koncentracijo, posebno prednostno pa je, da uporabimo kristalizacijo s hlajenjem.

Za maksimiranje učinka izuma je prednostno, da kontaminacijo različnih nečistot v kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina minimiramo s kontroliranjem kristalizacij ske hitrosti, t.j. kapaciteto kristalov na časovno enoto. Hitrost kristalizacije prednostno ni več kot okoli 50 % celotne kapacitete kristalov/uro, bolj prednostno ne več kot okoli 25 % celotne kapacitete kristalov/uro. Spodnja meja je prednostno 1 % celotne kapacitete kristalov/uro, bolj prednostno 2 % celotne kapacitete kristalov/uro.

V primeru kristalizacije s hlajenjem je hitrost hlajenja prednostno ne več kot okoli 40 °C/uro, bolj prednostno ne več kot okoli 20 °C/uro, še bolj prednostno ne več kot okoli 10 °C/uro, posebno prednostno ne več kot 5 °C/uro s stališča kvalitete. Spodnja meja prednostno ni manj kot okoli 1 °C/uro, bolj prednostno ne manj kot okoli 2 °C/uro. V tem primeru, ker je nenadna kristalizacija s porušitvijo velikega okrepljenega super nasičenja nezaželena s stališča kvalitete, je dobra praksa, da dodamo kristalne kali, da zagotovimo gladko nukleacijo, kjer je potrebno.

Koncentracija kristalov pri dokončanju kristalizacije ni posebej omejena in to je tudi odvisno od vrste alkohola, ki ga je treba uporabiti, vendar je masno razmerje N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina glede na volumen topila prednostno okoli 5 do 40 m/v %, bolj prednostno okoli 10 do 35 m/v %, še bolj prednostno 20 do 30 m/v %.

Postopek za čiščenje v smislu predloženega izuma zagotavlja visok učinek odstranjevanja nečistot in je zlasti učinkovit pri odstranitvi optičnih izomerov (N(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)D-alanina in N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina), cikloheksilnega derivata (N-(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina), karboksi derivata

-1212 (N-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina), estrskega derivata (N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin estra) in etil fenilbutirata. Zlasti je zelo učinkovit pri odstranjevanju cikloheksilnega derivata, ki ga je sicer izredno težko odstraniti. Nadalje je tehnologija prav tako učinkovita pri odstranjevanju železa in drugih anorganskih kontaminantov.

Za pomoč pri odstranitvi nečistot je učinkovito, da substrat obdelamo z adsorbentom, prednostno z aktivnim ogljem, pred kristalizacijo.

Kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, ki se jih da dobiti po postopku za čiščenje v smislu izuma, lahko dobimo kot mokre kristale z običajnim postopkom ločenje trdno-tekoče/izpiranje pogače (centrifugiranje, tlačna filtracija, filtracija z odsesavanjem itd.) in jih lahko tudi dobimo kot suhe kristale s tem, da mokre kristale nadalje podvržemo običajnemu sušilnemu postopku (npr. zračno sušenje, sušenje pod zmanjšanim tlakom, sušenje v vakuumu itd.). Pri izvajanju ločenja trdno tekoče lahko dobitek maksimiramo s hlajenjem sistema na temperaturo, ki ni višja kot okoli 20 °C, prednostno 0 do 10 °C.

Čeprav ni posebej omejeno, lahko postopek za čiščenje v smislu izuma s pridom uporabimo kot izolacijski postopek ali prekristalizacijski postopek za pridobivanje kristalov N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, sintetiziranih po kateremkoli znanem postopku priprave, omenjenem zgoraj, zlasti N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, sintetizirane po postopku, ki obsega Michaelovo adicijsko reakcijo, kot je omenjeno preje pod (a) ali (b) v stanju tehnike.

Smatramo, da učinek predloženega izuma izhaja iz dejstva, da je vsebnost vode znotraj kristalov visoka, ko N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin kristaliziramo iz mešanega topila alkohola in vode, v primerjavi s tem, kadar kristaliziramo iz alkohola.

-1313

Najboljši način za izvedbo izuma

Naslednji primeri prikazujejo predloženi izum bolj podrobno, ne da bi definirali obseg izuma.

(Primer priprave)

Priprava N-( 1 -etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina

K raztopini 25,9 g etil trans-β-benzoilakrilata v 770 ml etanola dodajamo raztopino 6,03 g L-alanin litijeve soli v 426 ml etanola 30 minut pri sobni temepraturi. Po koncu dodajanja zmes mešamo še 5 minut in nato dodamo 5,29 ml koncentrirane klorovodikove kisline, čemur sledi hlajenje z ledom-vodo. Kot kristalne kali dodamo 679 mg N-(l(S)-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanina in zmes mešamo 4 ure. Kristale, ki se izločajo, zberemo s filtracijo, izperemo z etanolom in posušimo, pri čemer dobimo 12,7 g N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanina (1S/1R razmerje = 95/5).

V 110 ml 1 % (v/v) žveplove kisline-etanola raztopimo 2,0 g tako dobljenega N-(letoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanina (1S/1R razmerje = 95/5), čemur sledi dodatek 0,5 g 10 % Pd/C, in katalitsko redukcijo izvedemo pri sobni temperaturi pod atmosferskim tlakom. Po reakciji katalizator odstranimo s filtracijo z odsesanjem, filtrat izperemo z etanolom in dobljeno raztopino koncentriramo. Koncentrat nevtraliziramo z dodatkom vode in natrijevega hidroksida in kristale, ki se izločajo, zberemo s filtracijo, izperemo z vodo in posušimo, da dobimo 1,5 g N-(letoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (1S/1R razmerje = 99/1). Povprečni premer delcev (D_p ⁵⁰) kristalov je 30 pm, rahla pakirna navidezna specifična teža je okoli 0,3 in sipkost kristalov ni zadovoljiva.

-1414 (Primer 1) g N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (čistota 96,7 %; nečistote vsebujejo: N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin 0,8 %, N-(1(S)etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanin 0,84 %, N-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)L-alanin 0,2 %, N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin etil ester 0,5 % in etil fenilbutirat 0,15 %) raztopimo v 20 ml mešanega topila etanola in vode (volumsko razmerje etanol/voda 7) ob segrevanju (okoli 65 °C). Raztopino hladimo 2 uri na 20 °C ob mešanju za kristalizacijo (pH med kristalizacijo 4 do 5). Nato ob mešanju sistem nadalje ohladimo na 10 °C in dobljene kristale zberemo s filtracijo, izperemo s hladnim mešanim topilom etanola in vode (volumsko razmerje etanol/voda 7) in sušimo v vakuumu (40 do 60 °C preko noči), nakar dobimo suhe kristale N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Dobitek 84 %, čistota 100,0 %. Nismo detektirali nobenega od N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, N-(1(S)karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina, N-(l (S)-etoksikarbonil-3-feriilpropil)-L-alanin etil estra in etil fenilbutirata in vsebnost N-(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-Lalanina je 0,40 % (stopnja odstranitve 52 %). Povprečen premer delcev (D_p ⁵⁰) kristalov je 170 pm, rahla pakima navidezna specifična teža je okoli 0,5 in sipkost kristalov je zadovoljiva.

(Primer 2) g istega N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, kot je uporabljen v primeru 1, raztopimo v 28 ml mešanega topila izobutanola in vode (volumsko razmerje izobutanol/voda 10) ob segrevanju (okoli 65 °C). Raztopino ohlajamo 2 uri na 20 °C ob mešanju za kristalizacijo (pH med kristalizacijo 4 do 5). Kristale zberemo s filtracijo, izperemo s hladnim mešanim topilom izobutanola in vode (volumsko razmerje izobutanol/voda 10) in sušimo v vakuumu (40 do 60 °C, preko noči), da dobimo suhe kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Dobitek 81 %,

-1515 čistota 99,9 %. Nismo detektirali nobenega od N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)L-alanina, N-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina, N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin etil estra in etil fenilbutirata in vsebnost N-(l(S)-etoksikarbonil3-cikloheksilpropil)-L-alanina je 0,27 % (stopnja odstranitve 68 %). Povprečni premer delcev (D_p ⁵⁰) kristalov je 130 pm, rahla pakima navidezna specifična teža je okoli 0,5 in sipkost kristalov je zadovoljiva.

(Primer 3) g istega N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, kot je uporabljen v primeru 1, raztopimo v 20 ml mešanega topila 1-propanola in vode (volumsko razmerje 1propanol/voda 10) ob segrevanju (okoli 65 °C). Raztopino ohlajamo 2 uri na 20 °C ob mešanju za kristalizacijo (pH med kristalizacijo 4 do 5). Kristale zberemo s filtracijo, izperemo s hladnim mešanim topilom 1-propanola in vode (volumsko razmerje 1propanol/voda 10) in sušimo v vakuumu (40 do 60 °C) preko noči, da dobimo suhe kristale N-(l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Dobitek 85 %, čistota 99,7 %. Nismo detektirali nobenega od N-(l-(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, N-( 1 (S)-karboksi-3 -fenilpropil)-L-alanina, N-( 1 (S)-etoksikarbonil-3 -fenilpropil)-Lalanin etil estra in etil fenilbutirata in vsebnost N-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-L-alanina je 0,38 % (stopnja odstranitve 55 %). Povprečni premer delcev (D_p ⁵⁰) kristalov je 120 pm, rahla pakima navidezna specifična teža j e okoli 0,5 in sipkost kristalov je zadovoljiva.

(Primerjalni primer 1) g N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (kot nečistoto vsebuje 0,84 % N(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina) raztopimo v 50 ml izobutanola ob segrevanju (okoli 65 °C). Ko raztopino ohlajamo 2 uri na 20 °C ob mešanju za kristalizacijo, se strdi in dobimo pogače. Kristale zberemo s filtracijo, izperemo s

-1616 hladnim izobutanolom in sušimo v vakuumu (40 do 60 °C, preko noči), da dobimo suhe kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Dobitek 63 %, vsebnost N-(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina je 0,40 % (hitrost odstranitve 52 %)· (Primerjalni primer 2) g N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (kot nečistoto vsebuje 0,84 % N(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina) raztopimo v 30 ml etanola ob segrevanju (okoli 65 °C). Ko raztopino ohlajamo 2 uri na 20 °C ob mešanju za kristalizacijo, se strdi in dobimo pogače. Kristale zberemo s filtracijo, izperemo s hladnim etanolom in sušimo v vakuumu (40 do 60 °C, preko noči), da dobimo suhe kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Dobitek 67 %, vsebnost N(l(S)-etoksikarbonil-3-cikoheksilpropil)-L-alanina je 0,47 % (stopnja odstranitve 44 %).

(Primerjalni primer 3) g N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (kot nečistoto vsebuje 0,84 % N(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina) raztopimo v 32 ml mešanega topila etanola in cikloheksana (volumsko razmerje etanol/cikloheksan 2) ob segrevanju (okoli 65 °C). Raztopino ohlajamo 2 uri na 20 °C ob mešanju za kristalizacijo. Kristale zberemo s filtracijo, speremo s hladnim mešanim topilom etanola in cikloheksana (volumsko razmerje etanol/cikloheksan 2) in sušimo v vakuumu (40 do 60 °C, preko noči), da dobimo suhe kristale N-(l(S)-etoksikarbonil3-ciklofenilpropil)-L-alanina. Dobitek 70 %. Vsebnost N-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-L-alanina je 0,48 % (stopnja odstranitve 43 %).

(Primer 4)

-1717 g N-(l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (čistota 96,4 %; vsebuje nečistote: N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin 0,10 % in N-(1(S)etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanin 0,11 %) raztopimo v 100 ml mešanega topila etanola in vode (volumsko razmerje etanol/voda 2,96) ob segrevanju (okoli 65 °C). Raztopino obdelujemo s 3 g 50 % vodnega aktivnega oglja 1 uro, zmes nato filtriramo, ko je vroča, in izperemo z 10 ml mešanega topila etanola in vode (volumsko razmerje etanol/voda 16,9). Dobljeno raztopino hitro ohladimo na 20 °C ob močnem mešanju (0,3 kW/m³) (hitrost hlajenja 40 °C/uro) in nadalje mešamo 2 uri (pH med kristalizacijo 4 do 5). Kristale zberemo s filtracijo, izperemo s hladnim mešanim topilom etanola in vode (volumsko razmerje etanol/voda 16,9) in sušimo v vakuumu, da dobimo suhe kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Dobitek 85 %; N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina nismo detektirali in vsebnost N-(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina je 0,050 % (stopnja odstranitve 55 %).

(Primer 5)

Postopek primera 4 ponovimo, razen da kristalizacijo izvedemo pri hitrosti hlajenja 10 °C/uro. Dobitek 85 %; nismo detektirali N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-Lalanina in vsebnost N-(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina je 0,044 % (stopnja odstranitve 60 %).

(Primer 6)

Postopek primera 4 ponovimo, razen da kristalizacijo izvedemo pri hitrosti hlajenja 5 °C/uro. Dobitek 85 %; nismo detektirali N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-Lalanina in vsebnost N-(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina je 0,035 % (stopnja odstranitve 68 %).

-1818 (Primer 7) g N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (čistota 96,7 %; vsebuje nečistote: N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin 0,8 %, N-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-L-alanin 0,84 %, N-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanin 0,2 %, N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin etil ester 0,5 % in etil fenilbutirat 0,15 %) raztopimo v 17 ml mešanega topila etanola in vode (volumsko razmerje etanol/voda 2,3) ob segrevanju (okoli 65 °C). To raztopino obdelujemo 10 minut z 1 g 50 % vodnega aktivnega oglja, zmes nato filtriramo, ko je vroča, in izperemo s 3 ml mešanega topila etanola in vode (volumsko razmerje etanol/voda 2,3). Tako dobljen filtrat ohlajamo 2 uri na 20 °C ob mešanju (0,2 kW/m ) za kristalizacijo (pH med kristalizacijo 4 do 5). Suspenzijo nadalje ohladimo na 10 °C ob mešanju (0,2 kW/m³), nakar kristale zberemo s filtracijo, speremo s hladnim mešanim topilom etanola in vode (volumsko razmerje etanol/voda 16,9) in sušimo v vakuumu (40 do 60 °C, preko noči) da dobimo suhe kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Dobitek 83 %, čistota 99,9 %. Nismo detektirali nobenega od N-l(R)-etoksikarbonil3-fenilpropil)-L-alanina, N-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina, N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin etil estra in etil fenilbutirata, vsebnost N-(1(S)etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina je 0,40 % (stopnja odstranitve 52 %) in vsebnost železa 0,5 ppm. Povprečen premer delcev (D_p ⁵⁰) kristalov je 160 pm, rahla pakima navidezna specifična teža je okoli 0,5 in sipkost kristalov je zadovoljiva.

(Primerjalni primer 4) g istega N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, kot je uporabljen v primeru 7, dodamo v 55 ml vode in raztopimo z dodatkom 1,9 ml koncentrirane klorovodikove kisline. To raztopino obdelujemo z 1 g 50 % vodnega aktivnega oglja 10 minut, zmes nato filtriramo in izperemo s 5 ml vode. K temu filtratu dodajamo 1 uro 1 ml 30 %

-1919 vodne raztopine natrijevega hidroksida pri 25 do 28 °C ob mešanju (0,2 kW/m³), da naravnamo pH raztopine na 4,7. Raztopino mešamo 1 uro pri 22 °C in kristale zberemo s filtracijo, izperemo s 5 ml vode in sušimo v vakuumu (40 do 60 °C, preko noči), da dobimo suhe kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Dobitek 86 %, čistota 99,1 %; nismo detektirali nitiN-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-Lalanina niti etil fenilbutirata. Vsebnost N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-Lalanina je 0,1 %, vsebnost N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin etil estra je 0,2 %, vsebnost N-(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina je 0,84 % (stopnja odstranitve 0 %) in vsebnost železa 30 ppm. Povprečni premer delcev (D_p ⁵⁰) kristalov je 70 pm, rahla pakima nasipna specifična teža je okoli 0,3 in sipkost kristalov ni tako dobra, kot je želeno.

Pri postopku za čiščenje po kateremkoli od primerov, kot je prikazano zgoraj, lahko očistimo in dobimo z dobrim dobitkom z visoko produktivnostjo N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin visoke kvalitete, namreč visoke čistote z ugodnimi karakteristikami praška (zlasti povprečen premer delcev je v ugodnem območju od 100 do 1000 pm, rahla pakima nasipna specifična teža je v ugodnem območju od 0,4 do 0,7 in sipkost kristalov je zadovoljiva).

(Referenčni primer 1)

Proučevali smo karakteristike praška kristalov, dobljenih na enak način kot v primeru 7, ob uporabi Hosokawa Micron testerja praškov. Rezultati so prikazani spodaj. Navidezna specifična teža, rahla: 0,47

Navidezna specifična teža, pakirana: 0,55

Stopnja kompaktiranja, %: 15

Stopnja kompaktiranj a, indeks: 20

Kot mirovanja, stopinje: 43

Kot mirovanja, indeks: 16

-2020

Kot lopatice, stopinje: 46

Kot lopatice, indeks: 17

Stopnja enakomernosti, enota: 2,1

Stopnja enakomernosti, indeks: 23

Indeks sipkosti: 76

Stopnja sipkosti: precej dobra

Iz gornjih rezultatov ugotovimo, da so karakteristike praška gornjih kristalov odlične.

(Referenčni primer 2)

Proučevali smo karakteristike praška kristalov, dobljenih na enak način kot v primerjalnem primeru 4, ob uporabi Hosokawa Micron testerja praškov. Rezultati so prikazani spodaj.

Navidezna specifična teža, rahla: 0,24

Navidezna specifična teža, pakirana: 0,39

Stopnja kompaktiranja, %: 39

Stopnja kompaktiranja, indeks: 2

Kot mirovanja, stopinje: 50

Kot mirovanja, indeks: 12

Kot lopatice, stopinje: 66

Kot lopatice, indeks: 12

Stopnja enakomernosti, enota: 1,6

Stopnja enakomernosti, indeks: 24

Indeks sipkosti: 50

Stopnja sipkosti: ni tako dobra, kot je želeno

Iz zgoraj prikazanih rezultatov ugotovimo, da so karakteristike praška gornjih kristalov slabše v primerjavi z referenčnim primerom 1.

-2121 (Referenčni primer 3)

100 ml vsakega od mešanih topil etanola in vode v predhodno določenih volumskih razmerjih naravnamo na predhodno določene temperature in vsako topilo dodajamo, dokler se čist produkt N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin ne raztaplja več. Po 30 minutah stanja vzamemo supematant in določimo topnost (mas.%) glede na maso po koncentriranju do suhega/maso raztopine. Rezultati so prikazani v tabeli 1.

Tabela 1

Volumsko razmerje etanol/voda in topnost (mas.%)

Volumsko razmerje	0,43	1,00	2,33	4,00	5,67	15,7	249
Topnost	65 °C	9	21	42	45	42	26	17
20 °C	-	3	4	5	5	4	3
10 °C	1	2	3	4	3	3	2

Kot je prikazano v gornjem, kadar je volumsko razmerje etanol/voda 1:20, je topnost zelo odvisna od temperature, zato pričakujemo izbojšan dobitek in produktivnost (kristalizacijska koncentracija) z uporabo mešanega topila kot kristalizacij skega topila.

Industrijska uporabnost

S postopkom za čiščenje v smislu izuma lahko očistimo in dobimo z dobrim dobitkom z visoko produktivnostjo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin visoke kvalitete, namreč visoke čistote in z ugodnimi karakteristikami praška.

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI