CN114002337B - 一种检测马来酸依那普利中杂质g的方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物分析检测技术领域，具体涉及一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法及其应用。本发明提供的检测方法采用液相色谱‑质谱联用法对马来酸依那普利中的杂质G进行检测，其中，液相色谱检测的流动相包括流动相A和流动相B，所述流动相A为乙腈，所述流动相B为甲酸水溶液，所述甲酸水溶液的浓度为0.1‑0.3％，所述流动相中，流动相A和流动相B的体积比为(0.25‑1.5)：1。本发明提供的检测方法具有专属性强、灵敏度高、稳定可靠的优势，可用于马来酸依那普利中杂质G的测定，为马来酸依那普利的质量控制提供有效的方法和保障。

Description

一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物分析检测技术领域，具体涉及一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法及其应用。
背景技术
马来酸依那普利常见的合成路线是以L-丙氨酸为原料，经酯化、加成、催化氢化、成酰胺等多步反应制备获得。杂质G是由马来酸依那普利在产生中间体氢化物的过程中由于过度还原产生的工艺杂质，具体参照文献(Sándor Chemical and analyticalcharacterization of related organic impurities in drugs[J].Analytical andBioanalytical Chemistry,2003,377(5).)的图2，其简要产生途径如图1所示，且杂质G在EP及BP标准中均有收载。从结构上分析，该杂质无共轭基团，采用常规的UV检测器较难满足检测要求。经试验证明，马来酸依那普利的EP及BP标准均采用HPLC法，在215nm波长下检测该杂质，但是杂质G在该条件下灵敏度低，无法满足检测要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法该方法具有较高的灵敏度和稳定性。本发明的另一目的是提供该方法的应用。
本发明针对马来酸依那普利中的杂质G提供液相色谱-质谱联用法检测方法。本发明在研发过程中发现，由于杂质G的结构和性质特点，现有的马来酸依那普利及其杂质的检测方法在检测杂质G时均存在灵敏度低、稳定性差的问题，并发现利用现有的方法检测杂质G时，多存在酯键水解的问题。本发明对液相色谱-质谱联用法的多种检测条件进行了大量的筛选和优化，发现不同的流动相对杂质G的检测效果影响很大，不合适的流动相会影响杂质G的峰形，以及在质谱中的离子化效率，导致进样精密度差。而与其他多种流动相体系相比，以乙腈-甲酸水溶液作为流动相能够更好地防止杂质G结构中酯键水解，显著提高检测的灵敏度和稳定性。
具体地，本发明提供以下技术方案：
本发明提供一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法，该方法采用液相色谱-质谱联用法对马来酸依那普利中的杂质G进行检测，其中，液相色谱检测的流动相包括流动相A和流动相B，所述流动相A为乙腈，所述流动相B为甲酸水溶液。
马来酸依那普利中杂质G的化学结构式如以下式(I)所示，其中含有易水解的酯键，很大程度地影响其检测的稳定性和灵敏度，本发明尝试了大量的流动相体系，与其他流动相体系相比，乙腈-甲酸水溶液作为流动相能够更好地防止杂质G结构中酯键水解，显著提高检测的灵敏度和稳定性。
具体地，所述甲酸水溶液的浓度为0.1-0.3％。本发明发现，将甲酸水溶液的浓度控制在上述范围内，更有利于保证较高的检测的灵敏度和稳定性。
优选地，以上所述的流动相中，流动相A和流动相B的体积比为(0.25-1.5)：1。将流动相体系中，乙腈和甲酸水溶液的比例控制在上述范围内能够更有效地降低杂质G结构中酯键水解，进一步同时提高其检测的灵敏度和稳定性。
本发明还发现流动相比例会影响依那普利和杂质G的出峰时间，有机相比例过低，出峰时间延长，进而影响其分离效率；有机相比例过高，马来酸依那普利与杂质G不易分离，高浓度的依那普利进入质谱系统易造成离子源污染。
本发明进一步对液相色谱-质谱联用法中液相检测的条件进行匹配性优化。
其中，液相色谱检测的柱温优选为35-45℃。
液相色谱检测的流动相流速优选为0.2-0.5ml/min。
液相色谱检测的色谱柱优选为C18色谱柱。
进一步优选地，所述色谱柱的规格为：ZORBAX Eclipse Plus C18，3.0mm×50mm，1.8μm。
以上检测条件能够更好地与本发明所述的流动相配合作用，同时其相互之间也能够很好地协调配合作用，更显著地提高马来酸依那普利中杂质G的检测灵敏度和稳定性。
本发明进一步对供试品的配制进行了优化：在液相色谱检测前，将供试品和标准品(对照品)采用配样溶剂进行溶解或稀释，所述配样溶剂包括体积比为(0.25-1.5)：1的乙腈和甲酸水溶液；所述甲酸水溶液的浓度为0.1-0.3％。
本发明发现，不合适的配样溶剂会影响马来酸依那普利中杂质G的稳定性，尤其随着等待检测时间的延长，马来酸依那普利中杂质G的稳定性会受到更大的影响。而采用以上所述的配样溶剂进行供试品和标准品的溶解或稀释不仅能够提高其稳定性，而且也能够有助于提高其检测的灵敏度。
优选地，在液相色谱检测前，将供试品采用所述配样溶剂溶解或稀释至浓度为0.05-0.5mg/ml。
作为本发明的优选实施方式，所述配样溶剂与所述流动相相同。
以上所述的方法中，进样量优选为1-5μl，更优选为2μl。
本发明所述的方法中，质谱检测优选采用电喷雾离子源正离子模式、选择离子m/z286作为定量离子进行。
优选地，所述质谱检测的条件如下：干燥气温度为300℃；干燥器流量为10L/min；雾化器压力为40psi；毛细管电压为3kV；Fragmentor电压为70V。
本发明的检测方法可用于马来酸依那普利中杂质G的定性检测或定量检测。在进行定量检测时，利用不同浓度的标准品制作标准曲线，根据标准曲线进行供试品中杂质G的定量。本发明发现，采用本发明的检测方法进行检测，标准曲线的相关系数高，能够满足定量检测的要求。
本发明进一步提供以上所述检测马来酸依那普利中杂质G的方法在马来酸依那普利质量控制中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明提供液相色谱-质谱联用检测马来酸依那普利中的杂质G的方法，与现有的检测方法相比，本发明提供的检测方法具有专属性强、灵敏度高、稳定可靠的优势，可用于马来酸依那普利中杂质G的测定，为马来酸依那普利的质量控制提供有效的方法和保障。
附图说明
图1为本发明背景技术中杂质G的产生途径示意图。
图2为本发明实施例1中对照品杂质G的典型SIM图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其采用液相色谱-质谱联用检测马来酸依那普利中的杂质G，具体如下：
(1)液相色谱条件：
流动相：乙腈(流动相A)-0.2％甲酸的水溶液(流动相B)，流动相A和流动相B的体积比为40：60；
柱温：40℃；
流速：0.3ml/min；
进样量：2μl；
色谱柱：ZORBAX Eclipse Plus C18(3.0mm×50mm，1.8μm)；
配样溶剂：流动相。
(2)质谱条件：
采用电喷雾离子源正离子模式、选择离子m/z 286作为定量离子进行检测。干燥气温度为300℃；干燥器流量为10L/min；雾化器压力为40psi；毛细管电压为3kV；Fragmentor电压为70V。
(3)样品准备：
供试品溶液：取本品适量，精密称定，加配样溶剂使其溶解，经适当处理后制成含马来酸依那普利约0.1mg/ml的溶液。
对照品溶液：取马来酸依那普利杂质G对照品适量，精密称定，加配样溶剂使其溶解，经适当处理后制成含马来酸依那普利杂质G约0.2μg/ml的溶液。
(4)检测结果：
对照品杂质G的典型SIM图如图2所示。
为分析流动相、配样溶剂对马来酸依那普利中杂质G的稳定性的影响，将供试品溶液分别在室温条件下放置0、4、8和12h，再进行检测，检测结果如表1所示。结果表明，随着放置时间的延长，杂质G的检测峰面积的变化率较低，证明杂质G在该流动相、配样溶剂中具有较高的稳定性。
表1溶液稳定性分析结果
时间(h) 0 4 8 12
杂质G峰面积 2170926 2189286.5 2169061.2 2174040.6
变化率(％) / 0.85 -0.09 0.14
利用对照品溶液检测该方法对马来酸依那普利中杂质G的检测限(LOD)和定量限(LOQ)，结果如表2所示。结果表明，该检测方法对马来酸依那普利中杂质G具有较低的检测限和定量限。
表2杂质G的LOD及LOQ结果
实施例2
本实施例提供了一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其与实施例1的方法的区别仅在于，步骤(1)中，所述流速为0.2ml/min，柱温为45℃。
检测结果：
为分析流速和柱温对马来酸依那普利杂质G保留时间和进样精密度的影响，利用对照品溶液连续进样5针进行检测，结果如表3所示。结果表明，该检测方法中杂质G出峰时间适宜，空白基底不干扰其测定，进样精密度良好。
表3杂质G的保留时间及进样精密度RSD结果
参数 保留时间(min) RSD(％)
杂质G 6.819 0.5
实施例3
本实施例提供了一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，所述流速为0.4ml/min，柱温为35℃。
检测结果：
为分析流速和柱温对马来酸依那普利杂质G保留时间和进样精密度的影响，利用对照品溶液连续进样5针进行检测，结果如表4所示。结果表明，该检测方法中杂质G出峰时间适宜，空白基底不干扰其测定，进样精密度良好。
表4杂质G的保留时间及进样精密度RSD结果
参数 保留时间(min) RSD(％)
杂质G 5.671 0.7
实施例4
本实施例提供了一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，所述流动相A和流动相B的体积比为60：40，供试品浓度为0.05mg/ml。
检测结果：
为分析流动相比例和供试品浓度对马来酸依那普利中杂质G保留时间和检测灵敏度的影响，利用对照品溶液和供试品溶液进行检测，结果如表5所示。结果表明，该检测方法中杂质G出峰时间适宜，空白基底和马来酸依那普利中其他杂质不干扰其测定，同时具有较低的检测限。
表5杂质G的保留时间及LOD结果
参数 保留时间(min) LOD(％)
杂质G 4.311 0.01
实施例5
本实施例提供了一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，所述流动相A和流动相B的体积比为20：80，供试品浓度为0.5mg/ml。
检测结果：
为分析流动相比例和供试品浓度对马来酸依那普利中杂质G保留时间和检测灵敏度的影响，利用对照品溶液和供试品溶液进行检测，结果如表6所示。结果表明，该检测方法中杂质G出峰时间适宜，空白基底和马来酸依那普利中其他杂质不干扰其测定，同时具有较低的检测限。
表6杂质G的保留时间及LOD结果
参数 保留时间(min) LOD(％)
杂质G 9.174 0.0006
实施例6
本实施例提供了一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，所述流动相及配样溶剂中甲酸水溶液的浓度为0.1％。
检测结果：
为分析流动相、配样溶剂中甲酸水溶液的浓度对马来酸依那普利中杂质G的稳定性的影响，将供试品溶液分别在室温条件下放置0、4、8和12h，再进行检测，检测结果如表7所示。结果表明，随着放置时间的延长，杂质G的检测峰面积的变化率较低，证明杂质G在流动相、配样溶剂中具有较高的稳定性。
表7溶液稳定性分析结果
时间(h) 0 4 8 12
杂质G峰面积 2171475.9 2164553 2131699.6 2111791.6
变化率(％) / -0.32 -1.83 -2.75
实施例7
本实施例提供了一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，所述流动相及配样溶剂中甲酸水溶液的浓度为0.3％。
检测结果：
为分析流动相、配样溶剂中甲酸水溶液的浓度对马来酸依那普利中杂质G的稳定性的影响，将供试品溶液分别在室温条件下放置0、4、8和12h，再进行检测，检测结果如表8所示。结果表明，随着放置时间的延长，杂质G的检测峰面积的变化率较低，证明杂质G在流动相、配样溶剂中具有较高的稳定性。
表8溶液稳定性分析结果
时间(h) 0 4 8 12
杂质G峰面积 2171475.9 2164553 2131699.6 2111791.6
变化率(％) / -0.32 -1.83 -2.75
利用对照品溶液检测该方法对马来酸依那普利中杂质G的检测限(LOD)和定量限(LOQ)，结果如表9所示。结果表明，该检测方法对马来酸依那普利中杂质G具有较低的检测限和定量限。
表9杂质G的LOD及LOQ结果
对比例1
本对比例提供了一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，所述配样溶剂为乙腈-水(体积比为40：60)。
检测结果：
为分析配样溶剂对马来酸依那普利中杂质G的稳定性的影响，将供试品溶液分别在室温条件下放置0、4、8和12h，再进行检测，检测结果如表10所示。结果表明，随着放置时间的延长，杂质G的检测峰面积的变化率较高，证明杂质G在配样溶剂中的稳定性较差。
表10溶液稳定性分析结果
时间(h) 0 4 8 12
杂质G峰面积 1170724.4 1133627.5 1103547.1 1064798.2
变化率(％) / -3.17 -5.74 -9.05
对比例2
本对比例提供了一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，所述流动相为乙腈(流动相A)-10mM甲酸铵水溶液(流动相B)，流动相A和流动相B的体积比为30：70。
检测结果：
为分析流速和柱温对马来酸依那普利杂质G进样精密度及检测灵敏度的影响，利用对照品溶液进行检测，结果如表11所示。结果表明，该检测方法中杂质G具有较低的检测限，峰面积RSD大于5.0％，进样精密度差。
表11杂质G的LOD及进样精密度RSD结果
参数 LOD(％) RSD(％)
杂质G 0.05 6.7
实验例1马来酸依那普利中杂质G检测方法的方法学验证
1、线性和范围试验
按照实施例1步骤(3)中配置方法，分别配置浓度为20.6、103.2、206.4、309.5、412.7ng/ml对照品溶液。按照步骤(1)和步骤(2)相同的液相色谱和质谱条件，进样检测。以浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标，进行线性回归处理，计算回归方程及相关系数。根据测定结果可知，杂质G在20.6～412.7ng/ml范围内，回归方程为y＝10829060.4001x-32425.2330，相关系数r＝0.999，线性关系良好。结果见表12。
表12线性与范围结果表
2、精密度试验
按照实施例1条件，取对照品溶液连续进样5次，结果表明对照品溶液主峰峰面积RSD为0.4％，小于5.0％，精密度良好。结果见表13。
表13进样精密度结果表
3、准确度试验
按照实施例1步骤(3)中配置方法，分别配置限度浓度40％、100％、160％的加标供试品溶液，各浓度平行配制3份。按照步骤(1)和步骤(2)相同的液相色谱和质谱条件，进样检测。按外标法以峰面积计算杂质G含量，结果表明9份回收率在97.8％～100.5％之间，平均回收率为99％，9份回收率RSD为1.2％，小于20.0％，准确度高。结果见表14。
表14准确度结果表
通过上述验证过程及验证结果，证明该发明能够准确有效地检测马来酸依那普利中杂质G的含量，该方法专属性强、灵敏度高、稳定可靠。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其特征在于，采用液相色谱-质谱联用法对马来酸依那普利中的杂质G进行检测，其中，液相色谱检测的流动相包括流动相A和流动相B，所述流动相A为乙腈，所述流动相B为甲酸水溶液；
所述甲酸水溶液的浓度为0.1-0.3%；
所述流动相中，流动相A和流动相B的体积比为（0.25-1.5）：1；
其中，液相色谱检测的色谱柱为C18色谱柱；所述色谱柱的规格为：ZORBAX EclipsePlus C18，3.0mm×50mm，1.8μm；
质谱检测为采用电喷雾离子源正离子模式、选择离子m/z 286作为定量离子进行检测。
2.根据权利要求1所述的检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其特征在于，液相色谱检测的柱温为35-45℃。
3.根据权利要求1或2所述的检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其特征在于，液相色谱检测的流动相流速为0.2-0.5ml/min。
4.根据权利要求1或2所述的检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其特征在于，在液相色谱检测前，将供试品和标准品采用配样溶剂进行溶解或稀释，所述配样溶剂包括体积比为（0.25-1.5）：1的乙腈和甲酸水溶液；所述甲酸水溶液的浓度为0.1-0.3%。
5.根据权利要求4所述的检测马来酸依那普利中杂质G的方法，其特征在于，将供试品采用所述配样溶剂溶解或稀释至浓度为0.05-0.5mg/ml。
6.权利要求1~5任一项所述的检测马来酸依那普利中杂质G的方法在马来酸依那普利质量控制中的应用。
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Identification of new impurities of enalapril maleate on oxidation in the presence of magnesium monoperoxyphthalate;Rebeka Toporisic;Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis;第52卷;第294–299页 *
Study of forced degradation behavior of enalapril maleate by LC and LC–MS and development of a validated stability-indicating assay method;Sunny Piyush Bhardwaj, Saranjit Singh;Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis;第46卷;第113–120页 *
User-Friendly HPLC Method Development and Validation for Determination of Enalapril Maleate and Its Impurities in Enalapril Tablets;Srinivasarao Koppala;Journal of Chromatographic Science;第55卷;第979-988页 *
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