JPH08801B2 - N−〔(1s)−エトキシカルボニル−3−フエニルプロピル〕−l−アラニンの製造方法 - Google Patents
N−〔(1s)−エトキシカルボニル−3−フエニルプロピル〕−l−アラニンの製造方法Info
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- JPH08801B2 JPH08801B2 JP409187A JP409187A JPH08801B2 JP H08801 B2 JPH08801 B2 JP H08801B2 JP 409187 A JP409187 A JP 409187A JP 409187 A JP409187 A JP 409187A JP H08801 B2 JPH08801 B2 JP H08801B2
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Description
【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明の方法で得られる化合物は、例えばアンジオテ
ンシン変換酵素(ACE)阻害活性による降圧剤としての
利用が期待される種々のアミノ酸誘導体の共通の合成中
間体として有用である。
ンシン変換酵素(ACE)阻害活性による降圧剤としての
利用が期待される種々のアミノ酸誘導体の共通の合成中
間体として有用である。
[従来技術及び問題点] 従来ホモフェニルアラニンエチルエステルとα−ブロ
モプロピオン酸ベンジルとの反応によりN−(1−エト
キシカルボニル−3−フェニルプロピル)アラニンベン
ジルエステルとした後、水素添加により脱ベンジルし,N
−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)
アラニンに導く方法は知られている(例えば特開昭59−
181247)。しかしながら、この方法では、収率が極めて
低く又α−置換プロピオン酸のベンジルエステル化操作
及び縮合反応後に水素添加によりベンジル基を除去する
操作など繁雑な工程を必要とした。又エステル化に用い
たベンジルアルコールは水素添加によりトルエンとして
脱離するため回収不可能であるといった経済的不利益が
あった。
モプロピオン酸ベンジルとの反応によりN−(1−エト
キシカルボニル−3−フェニルプロピル)アラニンベン
ジルエステルとした後、水素添加により脱ベンジルし,N
−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)
アラニンに導く方法は知られている(例えば特開昭59−
181247)。しかしながら、この方法では、収率が極めて
低く又α−置換プロピオン酸のベンジルエステル化操作
及び縮合反応後に水素添加によりベンジル基を除去する
操作など繁雑な工程を必要とした。又エステル化に用い
たベンジルアルコールは水素添加によりトルエンとして
脱離するため回収不可能であるといった経済的不利益が
あった。
[問題を解決するための手段] 本発明は、一般式 (但し、式中Xは、芳香族基置換スルホニルオキシ基を
示す。*印は不斉炭素を意味する。)又はその塩と
(S)−ホモフェニルアラニンエチルエステルとを反応
させることを特徴とするN−[(1S)−エトキシカルボ
ニル−3−フェニルプロピル]−L−アラニンの製造方
法に関するものである。本発明者等は操作効率及び経済
性に優れた目的化合物の製法を得るために鋭意検討した
ところ、上記の不利益の原因となるα−置換プロピオン
酸ベンジルの代わりに一般知(1)又はその塩と(S)
−ホモフェニルアラニンエチルエステルと反応させるこ
とにより高収率で目的化合物が得られることを見い出し
本発明に到った。
示す。*印は不斉炭素を意味する。)又はその塩と
(S)−ホモフェニルアラニンエチルエステルとを反応
させることを特徴とするN−[(1S)−エトキシカルボ
ニル−3−フェニルプロピル]−L−アラニンの製造方
法に関するものである。本発明者等は操作効率及び経済
性に優れた目的化合物の製法を得るために鋭意検討した
ところ、上記の不利益の原因となるα−置換プロピオン
酸ベンジルの代わりに一般知(1)又はその塩と(S)
−ホモフェニルアラニンエチルエステルと反応させるこ
とにより高収率で目的化合物が得られることを見い出し
本発明に到った。
以下本発明の実施態様について詳しく説明すると、本
発明の反応で用いる一般式(1)の化合物と(S)−ホ
モフェニルアラニンエチルのモル比は特に限定されるも
のではなく一般式(1)の化合物に対し(S)−ホモフ
ェニルアラニンエチルが等モルかそれより過剰量用いて
も良く、又(S)−ホモフェニルアラニンエチルに対し
一般式(1)の化合物を過剰量用いても良い。
発明の反応で用いる一般式(1)の化合物と(S)−ホ
モフェニルアラニンエチルのモル比は特に限定されるも
のではなく一般式(1)の化合物に対し(S)−ホモフ
ェニルアラニンエチルが等モルかそれより過剰量用いて
も良く、又(S)−ホモフェニルアラニンエチルに対し
一般式(1)の化合物を過剰量用いても良い。
本発明の反応は無溶媒下でも好適に実施できるが、又
溶媒の存在下で実施することも可能である。
溶媒の存在下で実施することも可能である。
本発明の方法で使用する溶媒の種類としてはアセトニ
トリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非水性極
性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
の塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族系炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等
の脂肪族炭化水素、エタノール、メタノールなどのアル
コール類もしくは水などを挙げることができる。
トリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非水性極
性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
の塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族系炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等
の脂肪族炭化水素、エタノール、メタノールなどのアル
コール類もしくは水などを挙げることができる。
溶媒の使用量は特に限定されるものではない。
反応の進行に伴い発生する脱離基X−イオンの捕捉剤
として過剰量の(S)−ホモフェニルアラニンエチルを
用いた場合はそれ自身が使用可能であるが、必要に応じ
て他の塩基に代替えすることもできる。塩基としてはト
リエチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、N,N
−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン
等の有機塩基や、ナトリウム、カリウム、リチウム、マ
グネシウム等の炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基が好
適である。これらの塩基のうち、トリアルキルアミンや
ピリジン類などの有機塩基で液状のものは、捕捉剤とし
てだけではなく反応溶媒も兼ねることができる。又塩基
の量は、一般式(1)に対し、等モルから10倍モルの範
囲が好適である。反応温度及び時間は特に限定されるも
のではないが、好ましくは、0℃から120℃で実施でき
る。反応時間は反応温度や反応溶媒に応じて異なるが概
ね10分から30時間の範囲が好適である。用いる一般式
(1)のα−置換カルボン酸又はその塩が光学活性体で
ある場合は、0℃から90℃の温度範囲が熱ラセミ化防止
の観点から好ましい。反応終了後、常法により目的化合
物を単離できるが、過剰の(S)−ホモフェニルアラニ
ンエチル又はα−置換プロピオン酸を用いた場合はこれ
もまた単離回収され、リサイクル可能である。
として過剰量の(S)−ホモフェニルアラニンエチルを
用いた場合はそれ自身が使用可能であるが、必要に応じ
て他の塩基に代替えすることもできる。塩基としてはト
リエチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、N,N
−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン
等の有機塩基や、ナトリウム、カリウム、リチウム、マ
グネシウム等の炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基が好
適である。これらの塩基のうち、トリアルキルアミンや
ピリジン類などの有機塩基で液状のものは、捕捉剤とし
てだけではなく反応溶媒も兼ねることができる。又塩基
の量は、一般式(1)に対し、等モルから10倍モルの範
囲が好適である。反応温度及び時間は特に限定されるも
のではないが、好ましくは、0℃から120℃で実施でき
る。反応時間は反応温度や反応溶媒に応じて異なるが概
ね10分から30時間の範囲が好適である。用いる一般式
(1)のα−置換カルボン酸又はその塩が光学活性体で
ある場合は、0℃から90℃の温度範囲が熱ラセミ化防止
の観点から好ましい。反応終了後、常法により目的化合
物を単離できるが、過剰の(S)−ホモフェニルアラニ
ンエチル又はα−置換プロピオン酸を用いた場合はこれ
もまた単離回収され、リサイクル可能である。
一般式(I)において、芳香族基置換スルホニルオキ
シ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トル
エンスルホニルオキシ基、p−ブロモベンゼンスルホニ
ルオキシ基又はp−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基
を例示できる。*印は、不斉炭素を意味するが、本発明
においては、その絶対構造がS体及びラセミ体のものが
含まれる。S体の化合物にあっては立体保持で進む立体
特異的反応によりL−アラニン誘導体に導くことがで
き、又ラセミ体の化合物にあっては、反応終了後得られ
たジアステレオマー混合物からクロマトグラフィーや晶
析などの手段により同様にL−アラニン誘導体を得るこ
とができる。
シ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トル
エンスルホニルオキシ基、p−ブロモベンゼンスルホニ
ルオキシ基又はp−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基
を例示できる。*印は、不斉炭素を意味するが、本発明
においては、その絶対構造がS体及びラセミ体のものが
含まれる。S体の化合物にあっては立体保持で進む立体
特異的反応によりL−アラニン誘導体に導くことがで
き、又ラセミ体の化合物にあっては、反応終了後得られ
たジアステレオマー混合物からクロマトグラフィーや晶
析などの手段により同様にL−アラニン誘導体を得るこ
とができる。
一般式(1)の化合物においてS体の化合物は光学分
割法や発酵法で容易に得られる光学活性な乳酸より導く
ことができる。即ち、L−乳酸エステルをスルホニルク
ロライドによりスルホニル化し、エステルを加水分解す
ることにより(S)−α−スルホニルオキシプロピオン
酸を得ることができ、又D−乳酸エステルにチオニルハ
ライドを作用させた後エステルを加水分解することによ
り(S)−α−ハロ置換プロピオン酸を得ることができ
る。ラセミ体の化合物にあっては常法によるプロピオン
酸のハロゲン化やラセミ体の乳酸よりS体の場合と同様
の方法で得ることができる。
割法や発酵法で容易に得られる光学活性な乳酸より導く
ことができる。即ち、L−乳酸エステルをスルホニルク
ロライドによりスルホニル化し、エステルを加水分解す
ることにより(S)−α−スルホニルオキシプロピオン
酸を得ることができ、又D−乳酸エステルにチオニルハ
ライドを作用させた後エステルを加水分解することによ
り(S)−α−ハロ置換プロピオン酸を得ることができ
る。ラセミ体の化合物にあっては常法によるプロピオン
酸のハロゲン化やラセミ体の乳酸よりS体の場合と同様
の方法で得ることができる。
(発明の効果) 本発明の方法によりACE阻害剤の有用な合成中間体で
あるN−[(1S)−エトキシカルボニル−3−フェニル
プロピル]−L−アラニンの効率的かつ経済的な製造法
を提供することが可能になった。即ち、従来技術は
(S)−ホモフェニルアラニンエチルとα−置換プロピ
オン酸ベンジルとの反応により上記目的化合物(1)を
得る方法であった。この方法においては、ホモフェニル
アラニン由来のエチルエステル基と区別してα−プロピ
オン酸エステル由来のエステル基のみ遊離カルボン酸に
導く為に水素添加で脱離できるα−置換プロピオン酸ベ
ンジルエステルという極めて特殊なエテル化合物を使用
する必要があった。このような事情のため従来技術では
ベンジルエステル化工程、縮合反応工程及び水素添加工
程と三工程を経なければならず他目的化合物に直接含ま
れないベンジルアルコールを使用する上に回収困難であ
るというデメリットがあったが、本発明の方法はワンス
テップでかつ高収率で目的化合物を得る事ができ、又不
用のベンジルアルコールを使用する必要もないという効
率的かつ経済的に優れた工業的有利な製造法である。
又、一般に本反応のような塩基性条件下ではα−置換プ
ロピオン酸又はその塩はそのエステル体よりもラセミ化
が起きにくいことが知られており、光学活性なα−置換
プロピオン酸類を出発原料として用いた場合にその立体
選択性が本発明の方法による方が極めて高いといった効
果も期待できるものである。
あるN−[(1S)−エトキシカルボニル−3−フェニル
プロピル]−L−アラニンの効率的かつ経済的な製造法
を提供することが可能になった。即ち、従来技術は
(S)−ホモフェニルアラニンエチルとα−置換プロピ
オン酸ベンジルとの反応により上記目的化合物(1)を
得る方法であった。この方法においては、ホモフェニル
アラニン由来のエチルエステル基と区別してα−プロピ
オン酸エステル由来のエステル基のみ遊離カルボン酸に
導く為に水素添加で脱離できるα−置換プロピオン酸ベ
ンジルエステルという極めて特殊なエテル化合物を使用
する必要があった。このような事情のため従来技術では
ベンジルエステル化工程、縮合反応工程及び水素添加工
程と三工程を経なければならず他目的化合物に直接含ま
れないベンジルアルコールを使用する上に回収困難であ
るというデメリットがあったが、本発明の方法はワンス
テップでかつ高収率で目的化合物を得る事ができ、又不
用のベンジルアルコールを使用する必要もないという効
率的かつ経済的に優れた工業的有利な製造法である。
又、一般に本反応のような塩基性条件下ではα−置換プ
ロピオン酸又はその塩はそのエステル体よりもラセミ化
が起きにくいことが知られており、光学活性なα−置換
プロピオン酸類を出発原料として用いた場合にその立体
選択性が本発明の方法による方が極めて高いといった効
果も期待できるものである。
実施例1 (S)−ホモフェニルアラニンエチルエステル1.24g
と(S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)プロ
ピオン酸489mg80℃で3時間加熱した。反応液に138mgの
炭酸カリウムを含む飽和食塩水を加えクロロホルムで抽
出した。溶媒を除去後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、455mgのN−[(1S)−エトキシカルボニ
ル−3−フェニルプロピル]−L−アラニンを得た。収
率81.5%。又上記カラムクロマトグラフィーにより、70
5mgの(S)−ホモフェニルアラニンエチルエステルを
回収した。
と(S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)プロ
ピオン酸489mg80℃で3時間加熱した。反応液に138mgの
炭酸カリウムを含む飽和食塩水を加えクロロホルムで抽
出した。溶媒を除去後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、455mgのN−[(1S)−エトキシカルボニ
ル−3−フェニルプロピル]−L−アラニンを得た。収
率81.5%。又上記カラムクロマトグラフィーにより、70
5mgの(S)−ホモフェニルアラニンエチルエステルを
回収した。
実施例2 (S)−ホモフェニルアラニンエチルエステル415m
g、(S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)プ
ロピオン酸489mg及びトリエチルアミン304mgの混合物を
40℃で6時間加熱撹はんした。反応液から過剰のトリエ
チルアミンを減圧留去した後、飽和食塩水を加え、クロ
ロホルムで抽出した。溶媒を除去後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、289mgのN−[(1S)−エト
キシカルボニル−3−フェニルプロピル]−Lアラニン
を得た。(収率51.7%)。
g、(S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)プ
ロピオン酸489mg及びトリエチルアミン304mgの混合物を
40℃で6時間加熱撹はんした。反応液から過剰のトリエ
チルアミンを減圧留去した後、飽和食塩水を加え、クロ
ロホルムで抽出した。溶媒を除去後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、289mgのN−[(1S)−エト
キシカルボニル−3−フェニルプロピル]−Lアラニン
を得た。(収率51.7%)。
実施例3 (S)−ホモフェニルアラニンエチルエステル415m
g、(S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)プ
ロピオン酸489mg及びトリエチルアミン607mgの混合物を
20℃で6時間撹はんした。実施例2と同様の処理をし、
同様の化合物を262mg得た。収率は46.9%であった。
g、(S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)プ
ロピオン酸489mg及びトリエチルアミン607mgの混合物を
20℃で6時間撹はんした。実施例2と同様の処理をし、
同様の化合物を262mg得た。収率は46.9%であった。
実施例4 (S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)プロ
ピオン酸489mg、炭酸カリウム276mg及びN,N−ジメチル
ホルムアミド0.2mlの混合物を室温で30分間撹はんした
後、(S)−ホモフェニルアラニンエチルエステル415m
gを加え、更に40℃で6時間撹はんした。反応液に水と
エーテルを加えて抽出した。水層に1N塩酸2mlを加え、
クロロホルムで抽出した。溶媒を除去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、172mgのN−[(1S)−
エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル]−Lアラ
ニンを得た。収率は、30.8%であった。
ピオン酸489mg、炭酸カリウム276mg及びN,N−ジメチル
ホルムアミド0.2mlの混合物を室温で30分間撹はんした
後、(S)−ホモフェニルアラニンエチルエステル415m
gを加え、更に40℃で6時間撹はんした。反応液に水と
エーテルを加えて抽出した。水層に1N塩酸2mlを加え、
クロロホルムで抽出した。溶媒を除去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、172mgのN−[(1S)−
エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル]−Lアラ
ニンを得た。収率は、30.8%であった。
実施例5 (S)−ホモフェニルアラニンエチルエステル640mg,
(S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)プロピ
オン酸503mg及びトリエチルアミン313mgの混合物を40℃
で6時間加熱撹はんした。実施例2と同様の処理をし、
同様の化合物を386mg得た。収率は67.1%であった。
(S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)プロピ
オン酸503mg及びトリエチルアミン313mgの混合物を40℃
で6時間加熱撹はんした。実施例2と同様の処理をし、
同様の化合物を386mg得た。収率は67.1%であった。
実施例6 (S)−ホモフェニルアラニンエチルエステル2.07g,
(S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)プロピ
オン酸3.66g,トリエチルアミン1.52gおよびアセトニト
リル20mlの混合物を40℃で3時間攪はんした。実施例2
と同様の処理をし、同様の化合物を1.95g得た。収率は7
0.1%であった。
(S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)プロピ
オン酸3.66g,トリエチルアミン1.52gおよびアセトニト
リル20mlの混合物を40℃で3時間攪はんした。実施例2
と同様の処理をし、同様の化合物を1.95g得た。収率は7
0.1%であった。
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 (但し、式中Xは芳香族基置換スルホニルオキシ基を示
す。*印は不斉炭素を意味する。)又はその塩と(S)
−モホフェニルアラニンエチルエステルとを反応させる
ことを特徴とするN−[(1S)−エトキシカルボニル−
3−フェニルプロピル]−L−アラニンの製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP409187A JPH08801B2 (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | N−〔(1s)−エトキシカルボニル−3−フエニルプロピル〕−l−アラニンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP409187A JPH08801B2 (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | N−〔(1s)−エトキシカルボニル−3−フエニルプロピル〕−l−アラニンの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63174956A JPS63174956A (ja) | 1988-07-19 |
JPH08801B2 true JPH08801B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=11575123
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP409187A Expired - Fee Related JPH08801B2 (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | N−〔(1s)−エトキシカルボニル−3−フエニルプロピル〕−l−アラニンの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH08801B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR033048A1 (es) | 2001-03-19 | 2003-12-03 | Kaneka Corp | Metodo para la purificacion de la n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil) -l-alanina |
-
1987
- 1987-01-13 JP JP409187A patent/JPH08801B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS63174956A (ja) | 1988-07-19 |
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Date | Code | Title | Description |
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