JPS63174956A - N−〔(1s)−エトキシカルボニル−3−フエニルプロピル〕−l−アラニンの製造方法 - Google Patents
N−〔(1s)−エトキシカルボニル−3−フエニルプロピル〕−l−アラニンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明の方法で得られる化合物は、例えばアンジオテン
シン変換酵素(ACE)阻害活性による降圧剤としての
利用が期待される種々のアミノ酸誘導体の共通の合成中
間体として有用である。
シン変換酵素(ACE)阻害活性による降圧剤としての
利用が期待される種々のアミノ酸誘導体の共通の合成中
間体として有用である。
[従来技術及び問題点]
従来ホモフェニルアラニンエチルエステルとαープロモ
プロピオン酸ベンジルとの反応によりN−(1−エトキ
シカルボニル−3−フェニルプロピル)アラニンベンジ
ルエステルとした後、水素添加により脱ベンジルL 、
N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル
)アラニンに導く方法は知られている(例えば特開昭5
9−181247)。しかしながら、この方法では、収
率が極めて低く又α−置換プロピオン酸のベンジルエス
テル化操作及び縮合反応後に水素添加によりベンジル基
を除去する操作など繁雑な工程を必要とした。又エステ
ル化に用いたベンジルアルコールは水素添加によりトル
エンとして脱離するため回収不可能であるといった経済
的不利益があった。
プロピオン酸ベンジルとの反応によりN−(1−エトキ
シカルボニル−3−フェニルプロピル)アラニンベンジ
ルエステルとした後、水素添加により脱ベンジルL 、
N−(1−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル
)アラニンに導く方法は知られている(例えば特開昭5
9−181247)。しかしながら、この方法では、収
率が極めて低く又α−置換プロピオン酸のベンジルエス
テル化操作及び縮合反応後に水素添加によりベンジル基
を除去する操作など繁雑な工程を必要とした。又エステ
ル化に用いたベンジルアルコールは水素添加によりトル
エンとして脱離するため回収不可能であるといった経済
的不利益があった。
[問題を解決するための手段]
本発明は、一般式
(但し、式中Xは、ハロゲン原子及びスルホニルオキシ
基を示す。本部は不斉炭素を意味する。)又はその塩と
(S)−ホモフェニルアラニンエチルエステルとを反応
させることを特徴とするN−[(Is)−エトキシカル
ボニル−3−フェニルプロピル]−L−アラニンの製造
方法に関するものである。本発明者等は操作効率及び経
済性に優れた目的化合物の製法を得るために鋭意検討し
たところ、上記の不利益の原因となるα−置置換フロピ
オン酸ベンジル代わりに一般式(1)又はその塩と(S
)−ホモフェニルアラニンエチルエステルと反応させる
ことにより高収率で目的化合物が得られることを見い出
し本発明に到った。
基を示す。本部は不斉炭素を意味する。)又はその塩と
(S)−ホモフェニルアラニンエチルエステルとを反応
させることを特徴とするN−[(Is)−エトキシカル
ボニル−3−フェニルプロピル]−L−アラニンの製造
方法に関するものである。本発明者等は操作効率及び経
済性に優れた目的化合物の製法を得るために鋭意検討し
たところ、上記の不利益の原因となるα−置置換フロピ
オン酸ベンジル代わりに一般式(1)又はその塩と(S
)−ホモフェニルアラニンエチルエステルと反応させる
ことにより高収率で目的化合物が得られることを見い出
し本発明に到った。
以下本発明の実施態様について詳しく説明すると、本発
明の反応で用いる一般式(1)の化合物と(S)−ホモ
フェニルアラニンエチルのモル比は特に限定されるもの
ではなく一般式(1)の化合物に対しくS)−ホモフェ
ニルアラニンエチルが等モルかそれより過剰量用いても
良く、又(S)−ホモフェニルアラニンエチルに対し一
般式(1)の化合物を過剰量用いても良い。
明の反応で用いる一般式(1)の化合物と(S)−ホモ
フェニルアラニンエチルのモル比は特に限定されるもの
ではなく一般式(1)の化合物に対しくS)−ホモフェ
ニルアラニンエチルが等モルかそれより過剰量用いても
良く、又(S)−ホモフェニルアラニンエチルに対し一
般式(1)の化合物を過剰量用いても良い。
本発明の反応は無溶媒下でも好適に実施できるが、又溶
媒の存在下で実施することも可能である。
媒の存在下で実施することも可能である。
本発明の方法で使用する溶媒の種類としてはアセトニト
リル、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非水性極
性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
の塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族系炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等
の脂肪族炭化水素などを挙げることができる。
リル、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非水性極
性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
の塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族系炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等
の脂肪族炭化水素などを挙げることができる。
溶媒の使用量は特に限定されるものではないが、溶解度
の範囲内でできるだけ高濃度で反応することが好ましい
。
の範囲内でできるだけ高濃度で反応することが好ましい
。
反応の進行に伴い発生する脱離基X−イオンの捕捉剤と
して過剰量の(S)−ホモフェニルアラニンエチルを用
いた場合はそれ自身が使用可能であるが、必要に応じて
他の塩基で代替えすることもてきる。塩基としてはトリ
エチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、N、N
−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン
等の有機塩基や、ナトリウム、カリウム、リチウム、マ
グネシウム等の炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基が好
適である。これらの塩基のうち、トリアルキルアミンや
ピリジン類などの有機塩基で液状のものは、捕捉剤とし
てだけではなく反応溶媒も兼ねることができる。又塩基
の量は、一般式(1)に対し、等モルから10倍モルの
範囲が好適である。反応温度及び時間は特に限定される
ものではないが、好ましくは、0°Cから120°Cで
実施できる。反応時間は反応温度や反応溶媒に応じて異
なるが概ね10分から30時間の範囲が好適である。用
いる一般式(1)のα−置換カルボン酸又はその塩が光
学活性体である場合は、0°Cから90°Cの温度範囲
が熱ラセミ化防止の観点から好ましい。反応終了後、常
法により目的化合物を単離できるが、過剰の(S)−ホ
モフェニルアラニンエチル又はα−置換プロピオン酸を
用いた場合はこれもまた単離回収され、リサイクル可能
である。
して過剰量の(S)−ホモフェニルアラニンエチルを用
いた場合はそれ自身が使用可能であるが、必要に応じて
他の塩基で代替えすることもてきる。塩基としてはトリ
エチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、N、N
−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン
等の有機塩基や、ナトリウム、カリウム、リチウム、マ
グネシウム等の炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基が好
適である。これらの塩基のうち、トリアルキルアミンや
ピリジン類などの有機塩基で液状のものは、捕捉剤とし
てだけではなく反応溶媒も兼ねることができる。又塩基
の量は、一般式(1)に対し、等モルから10倍モルの
範囲が好適である。反応温度及び時間は特に限定される
ものではないが、好ましくは、0°Cから120°Cで
実施できる。反応時間は反応温度や反応溶媒に応じて異
なるが概ね10分から30時間の範囲が好適である。用
いる一般式(1)のα−置換カルボン酸又はその塩が光
学活性体である場合は、0°Cから90°Cの温度範囲
が熱ラセミ化防止の観点から好ましい。反応終了後、常
法により目的化合物を単離できるが、過剰の(S)−ホ
モフェニルアラニンエチル又はα−置換プロピオン酸を
用いた場合はこれもまた単離回収され、リサイクル可能
である。
一般式(1)において、Xはハロゲン原子又は脂肪族基
置換スルホニルオキシ基、芳香族基置換スルホニルオキ
シ基、ハロスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ
基を示す。ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子を、脂肪族基置換スルホニルオキシ基とし
てはメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキ
シ基、ブタンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ基を挙げることができる。又芳香族
基置換スルホニルオキシ基としてはベンゼンスルホニル
オキシ基、p−)ルエンスルホニルオキシ基、p、ブロ
モベンゼンスルホニルオキシ基又はp−ニトロベンゼン
スルホニルオキシ基を、ハロスルホニルオキシ基として
はフルオロスルホニルオキシ基或いはクロロスルホニル
オキシ基を例示できる。硅Uは、不斉炭素を意味するが
、本発明においては、その絶対構造が8体及びラセミ体
のものが含まれる。8体の化合物にあっては立体保持で
進む立体特異的反応によりり、アラニン誘導体に導くこ
とができ、又ラセミ体の化合物にあっては、反応終了後
得られたジアステレオマー混合物がらクロマトグラフィ
ーや晶析などの手段により同様にL−アラニン誘導体を
得ることができる。
置換スルホニルオキシ基、芳香族基置換スルホニルオキ
シ基、ハロスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ
基を示す。ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子を、脂肪族基置換スルホニルオキシ基とし
てはメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキ
シ基、ブタンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ基を挙げることができる。又芳香族
基置換スルホニルオキシ基としてはベンゼンスルホニル
オキシ基、p−)ルエンスルホニルオキシ基、p、ブロ
モベンゼンスルホニルオキシ基又はp−ニトロベンゼン
スルホニルオキシ基を、ハロスルホニルオキシ基として
はフルオロスルホニルオキシ基或いはクロロスルホニル
オキシ基を例示できる。硅Uは、不斉炭素を意味するが
、本発明においては、その絶対構造が8体及びラセミ体
のものが含まれる。8体の化合物にあっては立体保持で
進む立体特異的反応によりり、アラニン誘導体に導くこ
とができ、又ラセミ体の化合物にあっては、反応終了後
得られたジアステレオマー混合物がらクロマトグラフィ
ーや晶析などの手段により同様にL−アラニン誘導体を
得ることができる。
一般式(1)の化合物において8体の化合物は光学分割
法や発酵法で容易に得られる光学活性な乳酸より導くこ
とができる。即ち、L−乳酸エステルをスルホニルクロ
ライドによりスルホニル化し、エステルを加水分解する
ことにより(S)−〇−スルホニルオキシプロピオン酸
を得ることができ、又り一乳酸エステルにチオニルハラ
イドを作用させた後エステルを加水分解することにより
(S)−a−ハロ置換プロピオン酸を得ることができる
。ラセミ体の化合物にあっては常法によるプロピオン酸
のハロゲン化やラセミ体の1し酸より8体の場合と同様
の方法で得ることができる。
法や発酵法で容易に得られる光学活性な乳酸より導くこ
とができる。即ち、L−乳酸エステルをスルホニルクロ
ライドによりスルホニル化し、エステルを加水分解する
ことにより(S)−〇−スルホニルオキシプロピオン酸
を得ることができ、又り一乳酸エステルにチオニルハラ
イドを作用させた後エステルを加水分解することにより
(S)−a−ハロ置換プロピオン酸を得ることができる
。ラセミ体の化合物にあっては常法によるプロピオン酸
のハロゲン化やラセミ体の1し酸より8体の場合と同様
の方法で得ることができる。
(発明の効果)
本発明の方法によりACE阻害剤の有用な合成中間体で
あるN−[(IS)−エトキシカルボニル−3−フェニ
ルプロピル]−L−アラニンの効率的かつ経済的な製造
法を提供することが可能になった。即ち、従来技術は(
S)−ホモフェニルアラニンエチルとα−置換プロピオ
ン酸ベンジルとの反応により上記目的化合物(1)を得
る方法であった。この方法においては、ホモフェニルア
ラニン由来のエチルエステル基と区別してα−プロピオ
ン酸エステル由来のエステル基のみ遊離カルボン酸に導
く為に水素添加で脱離できる〇−置換プロピオン酸ベン
ジルエステルという極めて特殊なエステル化合物を使用
する必要があった。このような事情のため従来技術では
ベンジルエステル化工程、縮合反応工程及び水素添加工
程と三工程を経なければならず又目的化合物に直接会ま
れないベンジルアルコールを使用する上に回収困難であ
るというデメリットがあったが、本発明の方法はワンス
テップでかつ高収率で目的化合物を得る事ができ、又不
用のベンジルアルコールを使用する必要もないという効
率的かつ経済的に優れた工業的便利な製造法である。又
、一般に本反応のような塩基性条件下ではa、置換プロ
ピオン酸又はその塩はそのエステル体よりもラセミ化が
起きにくいことが知られており、光学活性なα−置換プ
ロピオン酸類を出発原料として用いた場合にその立体選
択性が本発明の方法による方が極めて高いといった効果
も期待できるものである。
あるN−[(IS)−エトキシカルボニル−3−フェニ
ルプロピル]−L−アラニンの効率的かつ経済的な製造
法を提供することが可能になった。即ち、従来技術は(
S)−ホモフェニルアラニンエチルとα−置換プロピオ
ン酸ベンジルとの反応により上記目的化合物(1)を得
る方法であった。この方法においては、ホモフェニルア
ラニン由来のエチルエステル基と区別してα−プロピオ
ン酸エステル由来のエステル基のみ遊離カルボン酸に導
く為に水素添加で脱離できる〇−置換プロピオン酸ベン
ジルエステルという極めて特殊なエステル化合物を使用
する必要があった。このような事情のため従来技術では
ベンジルエステル化工程、縮合反応工程及び水素添加工
程と三工程を経なければならず又目的化合物に直接会ま
れないベンジルアルコールを使用する上に回収困難であ
るというデメリットがあったが、本発明の方法はワンス
テップでかつ高収率で目的化合物を得る事ができ、又不
用のベンジルアルコールを使用する必要もないという効
率的かつ経済的に優れた工業的便利な製造法である。又
、一般に本反応のような塩基性条件下ではa、置換プロ
ピオン酸又はその塩はそのエステル体よりもラセミ化が
起きにくいことが知られており、光学活性なα−置換プ
ロピオン酸類を出発原料として用いた場合にその立体選
択性が本発明の方法による方が極めて高いといった効果
も期待できるものである。
実施例1
(S)−ホモフェニルアラニンエチルエステル1゜24
gと(S)−α−(p−)ルエンスルホニルオキシ)プ
ロピオン酸489gを80°Cで3時間加熱した。反応
液に138mgの炭酸カリウムを含む飽和食塩水を加え
クロロホルムで抽出した。溶媒を除去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、455mgのN−[(I
s)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル]−
L−アラニンを得た。収率81.5%。又上記カラムク
ロマトグラフィーにより、705mgの(S)−ホモフ
ェニルアラニンエチルエステルを回収した。
gと(S)−α−(p−)ルエンスルホニルオキシ)プ
ロピオン酸489gを80°Cで3時間加熱した。反応
液に138mgの炭酸カリウムを含む飽和食塩水を加え
クロロホルムで抽出した。溶媒を除去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、455mgのN−[(I
s)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル]−
L−アラニンを得た。収率81.5%。又上記カラムク
ロマトグラフィーにより、705mgの(S)−ホモフ
ェニルアラニンエチルエステルを回収した。
実施例2
(S)−ホモフェニルアラニンエチルエステル415m
g、 (S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)
プロピオン酸489g及びトリエチルアミン304mg
の混合物を40°Cで6時間加熱攪はんした。反応液か
ら過剰のトリエチルアミンを減圧留去した後、飽和食塩
水を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒全除去後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、289mgの
N−[(Is)−エトキシカルボニル−ニルプロピル]
−Lアラニンを得た(収率51.7%)。
g、 (S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)
プロピオン酸489g及びトリエチルアミン304mg
の混合物を40°Cで6時間加熱攪はんした。反応液か
ら過剰のトリエチルアミンを減圧留去した後、飽和食塩
水を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒全除去後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、289mgの
N−[(Is)−エトキシカルボニル−ニルプロピル]
−Lアラニンを得た(収率51.7%)。
実施例3
(S)−ホモフェニルアラニンエチルエステル415m
g、(S)−a−(p−トルエンスルホニルオキシ)プ
ロピオン酸489g及びトリエチルアミン607mgの
混合物を20°Cで6時間攪はんした。実施例2と同様
の処理をし、同様の化合物を262mg得た。収率は4
6。
g、(S)−a−(p−トルエンスルホニルオキシ)プ
ロピオン酸489g及びトリエチルアミン607mgの
混合物を20°Cで6時間攪はんした。実施例2と同様
の処理をし、同様の化合物を262mg得た。収率は4
6。
9%であった。
実施例4
(S)−α−(p− )ルエンスルホニルオキシ)プロ
ピオン酸489g、炭酸カリウム276mg及びN,N
−ジメチルホルムアミド0.2mlの混合物を室温で3
0分間攪はんした後、(S)−ホモフェニルアラニンエ
チルエステル415mgを加え、更に40°Cで6時間
攪はんした。反応液に水とエーテルを加えて抽出した。
ピオン酸489g、炭酸カリウム276mg及びN,N
−ジメチルホルムアミド0.2mlの混合物を室温で3
0分間攪はんした後、(S)−ホモフェニルアラニンエ
チルエステル415mgを加え、更に40°Cで6時間
攪はんした。反応液に水とエーテルを加えて抽出した。
水層にINN塩酸2m合加え、クロロホルムで抽出した
。溶媒を除去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、172mgのN−[(Is)−エトキシカルボニ
ル、3−フェニルプロピル]−Lアラニンを得た。収率
は、30.8%であった。
。溶媒を除去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、172mgのN−[(Is)−エトキシカルボニ
ル、3−フェニルプロピル]−Lアラニンを得た。収率
は、30.8%であった。
実施例5
(S)−ホモフェニルアラニンエチルエステル640m
g。
g。
(S)−α−(p−トルエンスルホニルオキシ)プロピ
オン酸503mg及びトリエチルアミン313mgの混
合物を40°Cで6時間加熱攪はんした。実施例2と同
様の処理をし、同様の化合物を386mg得た。収率は
67゜1%であった。
オン酸503mg及びトリエチルアミン313mgの混
合物を40°Cで6時間加熱攪はんした。実施例2と同
様の処理をし、同様の化合物を386mg得た。収率は
67゜1%であった。
(以下空白)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(1) (但し、式中Xはハロゲン原子及びスルホニルオキシ基
を示す。*印は不斉炭素を意味する。)又はその塩と(
S)−ホモフェニルアラニンエチルエステルとを反応さ
せることを特徴とするN−[(1S)−エトキシカルボ
ニル−3−フェニルプロピル]−L−アラニンの製造方
法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP409187A JPH08801B2 (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | N−〔(1s)−エトキシカルボニル−3−フエニルプロピル〕−l−アラニンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP409187A JPH08801B2 (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | N−〔(1s)−エトキシカルボニル−3−フエニルプロピル〕−l−アラニンの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63174956A true JPS63174956A (ja) | 1988-07-19 |
JPH08801B2 JPH08801B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=11575123
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP409187A Expired - Fee Related JPH08801B2 (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | N−〔(1s)−エトキシカルボニル−3−フエニルプロピル〕−l−アラニンの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH08801B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7071349B2 (en) | 2001-03-19 | 2006-07-04 | Kanaka Corporation | Purification method of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanine |
-
1987
- 1987-01-13 JP JP409187A patent/JPH08801B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7071349B2 (en) | 2001-03-19 | 2006-07-04 | Kanaka Corporation | Purification method of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH08801B2 (ja) | 1996-01-10 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
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LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |