JPS63174956A - Ｎ−〔（１ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明の方法で得られる化合物は、例えばアンジオテン
シン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性による降圧剤としての
利用が期待される種々のアミノ酸誘導体の共通の合成中
間体として有用である。

［従来技術及び問題点］ 従来ホモフェニルアラニンエチルエステルとαープロモ
プロピオン酸ベンジルとの反応によりＮ−（１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）アラニンベンジ
ルエステルとした後、水素添加により脱ベンジルＬ　、
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
）アラニンに導く方法は知られている（例えば特開昭５
９−１８１２４７）。しかしながら、この方法では、収
率が極めて低く又α−置換プロピオン酸のベンジルエス
テル化操作及び縮合反応後に水素添加によりベンジル基
を除去する操作など繁雑な工程を必要とした。又エステ
ル化に用いたベンジルアルコールは水素添加によりトル
エンとして脱離するため回収不可能であるといった経済
的不利益があった。

［問題を解決するための手段］ 本発明は、一般式 （但し、式中Ｘは、ハロゲン原子及びスルホニルオキシ
基を示す。本部は不斉炭素を意味する。）又はその塩と
（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステルとを反応
させることを特徴とするＮ−［（Ｉｓ）−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンの製造
方法に関するものである。本発明者等は操作効率及び経
済性に優れた目的化合物の製法を得るために鋭意検討し
たところ、上記の不利益の原因となるα−置置換フロピ
オン酸ベンジル代わりに一般式（１）又はその塩と（Ｓ
）−ホモフェニルアラニンエチルエステルと反応させる
ことにより高収率で目的化合物が得られることを見い出
し本発明に到った。

以下本発明の実施態様について詳しく説明すると、本発
明の反応で用いる一般式（１）の化合物と（Ｓ）−ホモ
フェニルアラニンエチルのモル比は特に限定されるもの
ではなく一般式（１）の化合物に対しくＳ）−ホモフェ
ニルアラニンエチルが等モルかそれより過剰量用いても
良く、又（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルに対し一
般式（１）の化合物を過剰量用いても良い。

本発明の反応は無溶媒下でも好適に実施できるが、又溶
媒の存在下で実施することも可能である。

本発明の方法で使用する溶媒の種類としてはアセトニト
リル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非水性極
性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
の塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族系炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等
の脂肪族炭化水素などを挙げることができる。

溶媒の使用量は特に限定されるものではないが、溶解度
の範囲内でできるだけ高濃度で反応することが好ましい
。

反応の進行に伴い発生する脱離基Ｘ−イオンの捕捉剤と
して過剰量の（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルを用
いた場合はそれ自身が使用可能であるが、必要に応じて
他の塩基で代替えすることもてきる。塩基としてはトリ
エチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン
等の有機塩基や、ナトリウム、カリウム、リチウム、マ
グネシウム等の炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基が好
適である。これらの塩基のうち、トリアルキルアミンや
ピリジン類などの有機塩基で液状のものは、捕捉剤とし
てだけではなく反応溶媒も兼ねることができる。又塩基
の量は、一般式（１）に対し、等モルから１０倍モルの
範囲が好適である。反応温度及び時間は特に限定される
ものではないが、好ましくは、０°Ｃから１２０°Ｃで
実施できる。反応時間は反応温度や反応溶媒に応じて異
なるが概ね１０分から３０時間の範囲が好適である。用
いる一般式（１）のα−置換カルボン酸又はその塩が光
学活性体である場合は、０°Ｃから９０°Ｃの温度範囲
が熱ラセミ化防止の観点から好ましい。反応終了後、常
法により目的化合物を単離できるが、過剰の（Ｓ）−ホ
モフェニルアラニンエチル又はα−置換プロピオン酸を
用いた場合はこれもまた単離回収され、リサイクル可能
である。

一般式（１）において、Ｘはハロゲン原子又は脂肪族基
置換スルホニルオキシ基、芳香族基置換スルホニルオキ
シ基、ハロスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ
基を示す。ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子を、脂肪族基置換スルホニルオキシ基とし
てはメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキ
シ基、ブタンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ基を挙げることができる。又芳香族
基置換スルホニルオキシ基としてはベンゼンスルホニル
オキシ基、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ基、ｐ、ブロ
モベンゼンスルホニルオキシ基又はｐ−ニトロベンゼン
スルホニルオキシ基を、ハロスルホニルオキシ基として
はフルオロスルホニルオキシ基或いはクロロスルホニル
オキシ基を例示できる。硅Ｕは、不斉炭素を意味するが
、本発明においては、その絶対構造が８体及びラセミ体
のものが含まれる。８体の化合物にあっては立体保持で
進む立体特異的反応によりり、アラニン誘導体に導くこ
とができ、又ラセミ体の化合物にあっては、反応終了後
得られたジアステレオマー混合物がらクロマトグラフィ
ーや晶析などの手段により同様にＬ−アラニン誘導体を
得ることができる。

一般式（１）の化合物において８体の化合物は光学分割
法や発酵法で容易に得られる光学活性な乳酸より導くこ
とができる。即ち、Ｌ−乳酸エステルをスルホニルクロ
ライドによりスルホニル化し、エステルを加水分解する
ことにより（Ｓ）−〇−スルホニルオキシプロピオン酸
を得ることができ、又り一乳酸エステルにチオニルハラ
イドを作用させた後エステルを加水分解することにより
（Ｓ）−ａ−ハロ置換プロピオン酸を得ることができる
。ラセミ体の化合物にあっては常法によるプロピオン酸
のハロゲン化やラセミ体の１し酸より８体の場合と同様
の方法で得ることができる。

（発明の効果） 本発明の方法によりＡＣＥ阻害剤の有用な合成中間体で
あるＮ−［（ＩＳ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニンの効率的かつ経済的な製造
法を提供することが可能になった。即ち、従来技術は（
Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルとα−置換プロピオ
ン酸ベンジルとの反応により上記目的化合物（１）を得
る方法であった。この方法においては、ホモフェニルア
ラニン由来のエチルエステル基と区別してα−プロピオ
ン酸エステル由来のエステル基のみ遊離カルボン酸に導
く為に水素添加で脱離できる〇−置換プロピオン酸ベン
ジルエステルという極めて特殊なエステル化合物を使用
する必要があった。このような事情のため従来技術では
ベンジルエステル化工程、縮合反応工程及び水素添加工
程と三工程を経なければならず又目的化合物に直接会ま
れないベンジルアルコールを使用する上に回収困難であ
るというデメリットがあったが、本発明の方法はワンス
テップでかつ高収率で目的化合物を得る事ができ、又不
用のベンジルアルコールを使用する必要もないという効
率的かつ経済的に優れた工業的便利な製造法である。又
、一般に本反応のような塩基性条件下ではａ、置換プロ
ピオン酸又はその塩はそのエステル体よりもラセミ化が
起きにくいことが知られており、光学活性なα−置換プ
ロピオン酸類を出発原料として用いた場合にその立体選
択性が本発明の方法による方が極めて高いといった効果
も期待できるものである。

実施例１ （Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステル１゜２４
ｇと（Ｓ）−α−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）プ
ロピオン酸４８９ｇを８０°Ｃで３時間加熱した。反応
液に１３８ｍｇの炭酸カリウムを含む飽和食塩水を加え
クロロホルムで抽出した。溶媒を除去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、４５５ｍｇのＮ−［（Ｉ
ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−
Ｌ−アラニンを得た。収率８１．５％。又上記カラムク
ロマトグラフィーにより、７０５ｍｇの（Ｓ）−ホモフ
ェニルアラニンエチルエステルを回収した。

実施例２ （Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステル４１５ｍ
ｇ、　（Ｓ）−α−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
プロピオン酸４８９ｇ及びトリエチルアミン３０４ｍｇ
の混合物を４０°Ｃで６時間加熱攪はんした。反応液か
ら過剰のトリエチルアミンを減圧留去した後、飽和食塩
水を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒全除去後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２８９ｍｇの
Ｎ−［（Ｉｓ）−エトキシカルボニル−ニルプロピル］
−Ｌアラニンを得た（収率５１．７％）。

実施例３ （Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステル４１５ｍ
ｇ、（Ｓ）−ａ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プ
ロピオン酸４８９ｇ及びトリエチルアミン６０７ｍｇの
混合物を２０°Ｃで６時間攪はんした。実施例２と同様
の処理をし、同様の化合物を２６２ｍｇ得た。収率は４
６。

９％であった。

実施例４ （Ｓ）−α−（ｐ−　）ルエンスルホニルオキシ）プロ
ピオン酸４８９ｇ、炭酸カリウム２７６ｍｇ及びＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌの混合物を室温で３
０分間攪はんした後、（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエ
チルエステル４１５ｍｇを加え、更に４０°Ｃで６時間
攪はんした。反応液に水とエーテルを加えて抽出した。

水層にＩＮＮ塩酸２ｍ合加え、クロロホルムで抽出した
。溶媒を除去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、１７２ｍｇのＮ−［（Ｉｓ）−エトキシカルボニ
ル、３−フェニルプロピル］−Ｌアラニンを得た。収率
は、３０．８％であった。

実施例５ （Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステル６４０ｍ
ｇ。

（Ｓ）−α−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピ
オン酸５０３ｍｇ及びトリエチルアミン３１３ｍｇの混
合物を４０°Ｃで６時間加熱攪はんした。実施例２と同
様の処理をし、同様の化合物を３８６ｍｇ得た。収率は
６７゜１％であった。

（以下空白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （但し、式中Ｘはハロゲン原子及びスルホニルオキシ基
   を示す。＊印は不斉炭素を意味する。）又はその塩と（
   Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステルとを反応さ
   せることを特徴とするＮ−［（１Ｓ）−エトキシカルボ
   ニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンの製造方
   法。