JPS61126035A - 光学分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は光学異性体混合物から成るアミン類の光学分割
方法に保る。

（従来技？＃） 光学分割は古くから行われているが、最近は医薬等薬効
との１５！ｊ係で特に注目されている技術である。しか
し工業的規模で効率的に実施し得る技術となるとまだま
た多くの問題がある。その一つは工業的に使用し得る分
割試剤の種類が少く、選択の余地が少いことである。光
学分割法で光学異性体を分取する方法としては分割試剤
と光学異性体との反応物が各異性体によって媒体に対す
る溶解性が異ることを利用するのが主であって溶解性の
差が大きいような分割試剤を選択することが要点である
。しかし一般的に分割試剤も又光学活性なものであるこ
とが必要なためにその選択範囲は限られてくる。又これ
を工業的規模で実施しようとすると入手の容易さ等の経
済性からの制約もあって仲々容易なことではない。

（＋）−α−フェニルプロピオン酸は対応するラセミ体
を光学活性なベンジル（２−ヒドロキシメチルンクロヘ
キンル）アミンヲ分割試剤として光学分割して得る方法
が提唱されている（特開昭５５−３３４４０’　）。し
かレラセミ体の光学分割による方法ではラセミ体に半分
量を含有する他方の光学異性体が不要となり経済的に不
利である。

以上のような事情から光学活性なα−フェニルプロピオ
ン酸を分割試剤とした分割例の報告は極めて少い。

（本発明の目的） 本発明は酸性分割剤の種類の豊富化を目的とするもので
、具体的には分割試剤を得るために光学分割を行わねば
ならないといった面倒さを無くし、ありふれた原料から
ありふれた化学反応で簡単に得られるとの発見に基づき
、その高光学純度を生かして光学分割試剤として利用し
得ることを見出したものである。

（本発明の構成） 本発明は光学活性な乳酸より誘導された光学活Ａ　すα
−フェニルプロピオン酸ヲアミン類の光学異性体混合物
と反応せしめて塩を形成させ、該光学異性体の塩の一方
を晶出等により分離した後、夫々又はいづれか一方を加
水分解して光学活性なアミン類を得ることを特徴とする
光学分割方法である。

以下本発明の構成を詳しく説明する。

本発明方法の原料である光学活性な乳酸とはＬ−（＋）
−乳酸またはＤ−（−）−乳酸であって、慣用の分割法
によりラセミ乳酸から製造したものでも、又光学活性な
アラニンをジアゾ化、加７に分解反応によって得ること
も出来るが、グルコースの鑑酵で直接製造したものが有
利である。

光学活性乳酸から光学活性なα−フェニルプロピオン酸
を誘導する方法としては、先づ光学活性乳酸の水ｍ基を
常法によりスルホニルオキン化する。スルホニルオキン
基として工　４ はメタンスルホニルオキン基、ｐ−１−ルＩンスルホニ
ルオキシ基等が一般的である。ス／Ｌ／ホニルオキン化
した乳酸をｍ　化アルミに代表されるルイヌ酸触媒の存
在下ベンゼンと反応させる（フリーゾルタラフッ反応）
。反応温／ｆは一５０１ニー＋１００’ＣＬｖ範囲で行
うのが好ましい。反応温度がこれ以上で亮くする程ラセ
ミ化が起り易し・ので注意する必要がある。

なお、このフリーデルクラフッ反応では乳酸をエステル
化例えば乳酸メチＩしとしてから行い反応後加水分解す
るのが副反応を抑えて良い結果が得られる。

通常フリーゾルタラフッ反応ではラセミ化が起るとされ
ており〔ジー、ニー、オラー著、フリーデル−クラフッ
及び関連反応、第１巻９９９頁（１９６３）］光光学性
な乳酸について同反応を行った例はないが、意外にも上
ＥＫ応で誘導されたα−フェニルプロピオン酸は原料乳
酸と立体配置は戻転しているが光学異性体が生成するこ
とが判明した。即ちＬ−（＋）−乳酸（立体配置はＳ）
からはＳのα−フェニルプロピオン酸が、Ｄ−（−）−
乳酸（立体配置はＲ）からはＲのα−フェニルプロピオ
ン酸が生成するこ、とが判明した。

乳酸の分子構造によって例えば塩化アルミの配位が立体
的に規制されて起り、従ってベンゼンの反応方向が立体
的規制されるのではないかと考えられる。上記の反応で
は通常のフリーガルクラフト反応と異す、α−スルホニ
ルオキ／乳酸１モルに対して塩化アルミ１モル程度では
反紀は起らず２モル程度を必要とすることから推１ｆｌ
ｌｌされる。

上記の反応により化学収率６０％以上で光学純度９０％
ｅｅ以上のものが簡単に得られ光学分割試剤としてその
まま使用可能である。

具体的には例えばＬ−（＋）−乳酸メチルとアミン類と
をベンゼンの如き溶媒に溶解し、０℃以下で攪拌しつつ
塩化ｐ−１−ルエンスルホニルを添加しそのままの温度
又は室温程度に加温して反応させ、反応液に塩化アルミ
を加えて室温附近で故時間反応し、反応後塩酸酸性にし
た後、酢酸エチル等の溶剤で抽出し。

抽出液を水洗、乾燥した後減圧濃縮し、ａ縮、夜からに
溜により（Ｓ　）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸
メチルを得、これを常法によって加水分解して（Ｓ）−
（＋）−２−フェニルプロピオン酸を得る。

かくして得た光学活性フェニルプロビオン酸は溶媒中で
これと反応し得る光学異性体混合物から成るアミン類と
反応させて、ジアステレオマー塩を作り、その溶解度差
を利用してジアステレオマー塩の一方を晶出させて分離
し、必要とするノアステレオマ−塩を加水分解して光学
活性なアミン類を得ることが出来る。

アミン類としては例えば２〜アミノプロパノ　　−　ｌ
し　、　　２　−−　ア　　ミ　　ノ　　ブ　タ　　ノ
　　−　ル　、　　３　−　ア　　ミ　　ノプタノール
、３−アミノ−３−フェニル−プロパツール、１，２−
ジフェニル−１−アミノエタン、１−トリル−２−フェ
ニル−２−アミノブタン、α−メチルベンジルアミン、
α−メチル−Ｐ−＝トロベンジルアミン、α−（１−ナ
フチル）−エチルアミン、α−（２−ナフチル）−エチ
ルアミン、ノルアドレナリン、カルニチン、レバミゾ−
７し、ジルチアゼン、エフェドリン、２−アミノカプロ
ラクタム、クロルフェニラミン、α−フェニＩレアラニ
ンメチルエヌテＩし、２−アニリノピロリジンを挙げる
ことが出来る。

実施例　１ ｄｅ−アドレナリン２３ｇとＤ　−乳酸から導びかれた
（−〕−〕α−フェニルグロピオｙｒａ２１ｑ〔ａ＞’
、：＝−７３．ｓ°（ＣＨｄ、％、Ｃ＝Ｌ６）］　を２
００−の蒸留水に加え溶解させた。水溶液を５℃まで冷
却し一思夜放置して析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄
後、水から再結晶し、ｅ−ノルアドレナリン・（−）−
α−フェニルプロピオン酸塩を得た。これを水に溶解し
、類アンモニヤ水で処理した後、０℃で放置後、析出し
た結晶５ｇを濾取した。

ｍｐ２　１　５〜２　１　７　’Ｃ１〔α〕’、；＝　
−３ｓ、　９°（Ｃ＝５、八〇−Ｈ（４＼　） 実施例　２ ｄｅ−α−メチルベンジルアミン５０９とＬ−乳酸から
導ひかれた（＋）−α−フェニルプロピオン酸６２’７
を８００艷のエタノ−Ｉしに溶元、６０°Ｃまて加熱し
溶解した。

得られた溶液を室温まで空冷し、更に室温で一思夜放置
した。析出した結晶を濾過し、（＋）−α−メチルベン
ジルアミン−（＋）−α−フェニルプロピオン酸塩を得
た。これを２０％苛性ソーダ水溶液に加え、更にエーテ
ルを加えたところ、無色結晶が析出した。結晶を濾過し
濾液のエーテル層を分液した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、エーテルを除去したところ、（＋）−α−メチ
ルベンジルアミンを得た。〔α〕２５＝、　＋３　ｓ、
　６．　（無溶媒） 実施例　３ ｄｅ−α−メチルベンジルアミン５０ｇとＤ−乳酸から
導びかれな（−）−α−フェニルプロピオン酸６２ｇを
８００ｒｎｌのエタノールに加え、実施例２と同様の方
法で（−）−α−メチルベンジルアミンヲ得た。

〔α）’、、”＝　−３４，７（無溶媒）実施例　４ ｄｅ−α−（１−＋メチル）エチルアミン１　７、　１
　９とＬ−乳酸から導びかれな（＋）−α−７エニルグ
ロピオン酸１　５．　０　ｇトラ２００−のエタノール
に加え、実施例２と同様の方法で（＋）−α−（１−す
７チル）エチルアミンを得た。〔α〕ら’＝　＋　４　
８．　３°（Ｃ＝２、Ｃ　Ｈ３ＣＩＨＪ） 参考例　１ （　（Ｓ　）−（＋）−２−７エニルプロピオン酸の製
造） 弧 （Ｓ）　　　　　　（−）−２−ｐ　　−　　　ト　　
ル　エ　ン　、ス　ルホニルオキングロビオン酸１　２
　３　ｇ（　５．　０ｍｍｏｌｅ）をベンゼン３．　９
　６　ｇ（　５　０．　７　ｍｍｏｌｅ）およびクロロ
ベンゼン４．　０　ｇに溶かして２〜６℃で攪拌した。

これに無水塩化アＩレミニウムＬ　６　４　９　（　１
　２．　３ｍｍｏｌｅ）を加え同温度で９時間攪拌した
。反応混合物に冷２０％塩酸１００−を加え、酢酸エチ
ルで抽出（１００ｒｎｔ）した。有機層を飽和炭酸水素
ナトＵウム水溶液（１００ｄ）で抽出し。

この水層を濃塩酸でｐＨ１以下とし、再び酢酸エチル（
１００ｄ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮した。油状残留物をカラムクロマトグ
ラフィにて精製し、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロ
ピオン酸α３５ｇを無色油状物質として得た。収率４６
．９％。

（ＣＩ　）Ｗ４＋　６９．４°（Ｃ＝　Ｌ　６３　　、
　ＣＨＣ４，）すると９ＬＯ％ｅｅとなり、反転率は９
１２影である。

また、ここで得た（Ｓ　）−（＋）−２−フェニルプロ
ピオン酸をＮ、Ｎ−ジンクロヘキンル力ルポジイミドを
用いて、（Ｓ）−２−フェニルグロピオン酸フェニルニ
誘導し、光学異性体分離用ＨＰＬＣカラムＣＨＩＲＡＬ
ＰＡＫ　ＯＴ　（＋　）　（長さ２５備×内ｈ　０．４
６ｃｍ　。

ダイセル化学工業製）で１分離定量したところ８体とＲ
体の面積比が９５．２　：　４．８（９０，４％ｅｅ）
　　となった。

参考例　２ （（Ｓ　）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸メチル
の製ａ） （Ｓ）−（−）−２−Ｐ−トルエンヌルホニルオキンデ
ロピオン酸メチル１２９ｇ（５，０ｍｍｏ　ｌｅ　）を
ベンゼン３．９１９　（５０，１ｍｍｏｌｅ）およびク
ロロベンゼン４．０９に溶かして２〜７℃で攪拌した。

これに無水塩化アルミニウム１６０９　（Ｉ　ＺＯｍｍ
ｏｌｅ）を加え、同温度で１時間、さらに室温で７時間
攪拌した。反応混合物に冷２０％塩酸１００ゴを加え、
酢酸エチル（１００ｄ）で抽出した。有機層を水洗（２
０ｄ）した後、無水硫酸ナト’Ｊウムで乾燥した。減圧
濃縮後、油状Ｊ１？物をカラムクロマトグラフィーにて
精製し、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸メ
チルα６２９を無色油状物質として得た。収率７５．２
％。

〔α〕８″“　＋９２にθ°（Ｃ＝　Ｌ　Ｏ、ＥＬＯＨ
）上記メチルエヌテル２９９を０８２９ｇ、濃塩酸１４
．５９に加え６０〜７０℃で１２時間攪拌した。反応混
合物に水１ｏｏ−を加え、トルエン−酢酸エチル（１：
２）２００ｄで抽出した。この抽出液を５％苛性ソーダ
水溶液２００−にて２回逆抽出し水層をｐＨ１，９に至
るまで濃塩酸を加えた。

溶媒を除去し蒸留により主留分として １８．２６　ｇのＳ（＋）−２−フェニルプロピオン酸
を得た。収率６３．２％。

〔α〕み９＝＋７ｔ２（Ｃミ１６５クロロホルム） 参考例　３

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 光学活性な乳酸より誘導された光学活性なα−フェニル
   プロピオン酸をアミン類の光学異性体混合物と反応せし
   めて塩を形成させ、該光学異性体の塩の一方を晶出等に
   より分離した後、夫々又はいづれか一方を加水分解して
   光学活性なアミン類を得ることを特徴とする光学分割方
   法。