CN102329241A

CN102329241A - 1,2-环己二胺的化学拆分方法

Info

Publication number: CN102329241A
Application number: CN201110276623A
Authority: CN
Inventors: 彭智勇; 张康; 葛建利
Original assignee: CHENGDA PHARMACEUTICALS Co Ltd
Current assignee: CHENGDA PHARMACEUTICALS Co Ltd
Priority date: 2011-09-09
Filing date: 2011-09-09
Publication date: 2012-01-25

Abstract

本发明公开了一种1，2-环己二胺的化学拆分方法，属于手性化合物的化学拆分。本发明以反式或混旋的1，2-环己二胺为原料，通过两次成盐过程，有效的分离出不同构型的化合物，得到光学纯的反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐、反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐，以及顺式1，2-环己二胺。本发明的工艺过程操作简便，不同构型产物的分离收率和光学纯度都很高，具有很好的原子经济性。

Description

1,2-环己二胺的化学拆分方法

技术领域

本发明属于手性化合物的化学拆分领域，涉及一种将1，2-环己二胺通过化学拆分，高选择性同时得到光学纯的反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐、反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐以及顺式1，2-环己二胺的方法。

背景技术

光学纯的反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐和反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐是非常重要的手性化合物，用于合成手性Salen-催化剂。手性Salen-催化剂对于内消旋环氧化合物和末端外消旋环氧化合物的对映选择性水解有着很好的催化能力，在不对称催化环氧化、环丙烷化、环氧化合物水解动力学拆分、Diels-Alder等反应中都有着良好的不对称诱导效应，在药物合成中有着广泛的应用，如目前全球销量最大的药物阿伐他汀以及食品添加剂L-肉碱的起始原料——手性环氧氯丙烷，就是使用手性Salen-Co(III)为催化剂，通过动力学水解拆分外消旋环氧氯丙烷而得到(Tokunaga，M.；Larrow，J.F.；Kakiuchi，F.；Jacobsen，E.N.Science 1997，277，936-938)：

在1994年E.N.Jacobsen报道了用L-(+)-酒石酸拆分1，2-环己二胺(Larrow，J.F.；Jacobsen，E.N.J.Org.Chem.1994，59，1939-1942)，后经过放大验证，该方法收录于有机合成权威文献Organic Synthesis中，作为获取手性1，2-环己二胺的经典方法，用于合成各种类型的手性Salen-催化剂(Org.Syn.1998，75，1-6)：

Jacobsen的拆分以反式1，2-环己二胺为原料，用水作为溶剂，醋酸作为辅助试剂，加热到90℃成盐，然后再冷却结晶。反式(R，R)-1，2环己二胺与过量的L-(+)-酒石酸成盐，从水中析出，而其它构型胺盐的则溶于水中，经过滤分离得到反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐，收率约80％。产物纯度可以满足大多数反应需求，如需进一步精制，可以用水重结晶，纯化后收率约60-70％。

在2010年何林等人报道了“超声波作用下1，2-环己二胺的手性拆分”(山东化工，2010，39(9)，5-7)，在超声波作用下，1，2-环己二胺与过量的L-(+)-酒石酸成盐，只需要15分钟即可完成成盐过程，得到反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐粗品，收率达95％，采用蒸馏水重结晶提纯。与Jacobsen报道的结果不同，何林研究了酸对拆分效果的影响，发现辅助试剂的酸性对拆分结果有较大影响，甲酸比乙酸的收率要高。

以上文献报道的1，2-环己二胺拆分，都只获得了反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐，未说明其余构型胺的去向问题，利用度不高，原子经济性较差。另一方面，反式1，2-环己二胺价格昂贵，约为混旋1，2-环己二胺的3-4倍，如能将混旋1，2-环己二胺高选择性的拆分，分离得到各种构型的手性胺，将大大提高原料的利用率和经济性，具有非常现实的工业化意义。

发明内容

本发明的目的，在于提供一种以反式或混旋的1，2-环己二胺为原料，通过化学拆分，高选择性的得到光学纯的反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐、反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐以及顺式1，2-环己二胺的方法。本发明的工艺路线为：

本发明的合成方法，具体依次包括如下步骤：

(1)在有机溶剂中，1，2-环己二胺与L-(+)酒石酸成盐，过滤后得到的固体为反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐粗品，滤液为其余构型的1，2-环己二胺的溶液；

(2)步骤(1)所得的反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐粗品经重结晶处理，得到的反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐；

(3)步骤(1)所得的滤液减压浓缩，经碱液中和，溶剂萃取，食盐水洗涤后，浓缩，得到除反式(R，R)-1，2-环己二胺外其余构型的1，2-环己二胺；

(4)步骤(3)所得的1，2-环己二胺溶于有机溶剂中，并与D-(-)酒石酸成盐，过滤后得到的固体为反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐粗品；

(5)步骤(4)所得的反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐粗品经过重结晶处理，得到反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐；

(6)如使用混旋的1，2-环己二胺为原料，步骤(4)所得滤液为顺式1，2-环己二胺的溶液，通过减压浓缩，碱液中和处理，有机溶剂萃取，盐水洗涤后，再进行减压蒸馏，得到顺式1，2-环己二胺。

在步骤(1)中，所述的1，2-环己二胺可以为反式1，2-环己二胺或反式1，2-环己二胺与顺式1，2-环己二胺以任意比例混合的混旋1，2-环己二胺。

在步骤(1)中，所述成盐的温度范围为25℃-100℃，所述有机溶剂是丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的任一种或上述任何几种溶剂的混合溶液。

在步骤(2)中，所述重结晶溶剂是丙酮、水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的任一种或上述任何几种溶剂的混合溶液。

在步骤(3)中，所述碱液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，浓度为5％-50％，所述萃取用溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙醚中的任一种或上述任何几种溶剂的混合溶液。

在步骤(4)中，所述成盐的温度范围为25℃-100℃，所述有机溶剂是丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的任一种或上述溶剂的混合溶液。

在步骤(5)中，所述重结晶溶剂是丙酮、水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的任一种或上述溶剂的混合溶液。

在步骤(6)中，所述碱液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，浓度为5％-50％，所述萃取用溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙醚中的任一种或上述任何几种溶剂的混合溶液。

本发明的优点在于：使用反式或混旋的1，2-环己二胺为原料，通过两次成盐过程，有效的分离了不同构型的化合物，分别得到光学纯的反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐和反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐，混旋的原料还可以分离得到顺式1，2-环己二胺，具有很好的原子经济性。整个工艺过程操作简便，不同构型产物的分离收率和光学纯度都很高。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的描述。

实施例1：

(1)将114g(1.0mol)反式1，2-环己二胺和甲醇800mL加入到2L四口瓶中，加热到60℃，将76g(0.5mol)L-(+)-酒石酸溶于750mL甲醇中，一次性加入到反应瓶中，剧烈搅拌反应2小时后，冷却到0℃，过滤。用甲醇洗涤固体，得到反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐粗品。

(2)将反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐粗品溶于700mL去离子水中，加热到90℃，搅拌回流1小时后，加入甲醇700mL，继续加热搅拌1小时后，冷却到0℃，过滤。用甲醇洗涤固体，得到反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐124.1g，其收率为94％，[α]_D ²⁰＝+12.0°(c＝2.0，H₂O)。

(3)将(1)和(2)的滤液合并，进行减压浓缩后，加入150mL去离子水，冷却到0-5℃，用30％的氢氧化钠溶液调至强碱性(PH＝14)，二氯甲烷萃取三次，每次100mL，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水80mL洗涤，减压浓缩二氯甲烷后，得到反式(S，S)-1，2-环己二胺粗品。

(4)在(3)得到的反式(S，S)-1，2-环己二胺粗品中加入600mL甲醇，加热到60℃，将76g(0.5mol)D-(-)-酒石酸溶于750mL甲醇中，一次性加入到反应瓶中，剧烈搅拌反应2小时后，冷却到0℃，过滤。用甲醇洗涤固体，得到反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐粗品。

(5)将反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐粗品溶于700mL去离子水中，加热到90℃，搅拌回流1小时后，加入甲醇700mL，继续加热搅拌1小时后，冷却到0℃，过滤。用甲醇洗涤固体，得到反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐117.6g，其收率为89％，[α]_D ²⁰＝-12.1°(c＝2.0，H₂O)。

实施例2：

(1)将114g(1.0mol)混旋1，2-环己二胺(反式1，2-环己二胺∶顺式1，2-环己二胺＝70∶30)和工业酒精1200mL加入到2L四口瓶中，加热到60℃，将53.2g(0.35mol)L-(+)-酒石酸溶于600mL工业酒精中，一次性加入到反应瓶中，剧烈搅拌反应2小时后，冷却到0℃，过滤。用工业酒精洗涤固体，得到反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐粗品，滤液为剩余的其它构型的混旋1，2-环己二胺(反式∶顺式＝54∶46)。

(2)将反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐粗品溶于500mL去离子水中，加热到90℃，搅拌回流1小时后，加入乙醇500mL，继续加热搅拌1小时后，冷却到0℃，过滤。用乙醇洗涤固体，得到反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐84.1g，其收率为91％，[α]_D ²⁰+12.1°(c＝2.0，H₂O)。

(3)将(1)和(2)的滤液合并，进行减压浓缩后，加入100mL去离子水，冷却到0-5℃，用30％的氢氧化钠溶液调至强碱性(PH＝14)，100mL二氯甲烷萃取三遍，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水50mL洗涤，减压浓缩二氯甲烷后，得到混旋1，2-环己二胺(反式∶顺式＝54∶46)粗品。

(4)将混旋1，2-环己二胺(反式∶顺式＝54∶46)粗品溶于800mL工业酒精中，加热到60℃，将53.2g(0.35mol)D-(-)-酒石酸溶于600mL工业酒精中，一次性加入到反应瓶中，剧烈搅拌反应2小时后，冷却到0℃，过滤。用工业酒精洗涤固体，得到反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐粗品，滤液为剩余的顺式1，2-环己二胺。

(5)将反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐粗品溶于500mL去离子水中，加热到90℃，搅拌回流1小时后，加入乙醇500mL，继续加热搅拌1小时后，冷却到0℃，过滤。用乙醇洗涤固体，得到反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐82.3g，其收率为89％，[α]_D ²⁰＝-12.2°(c＝2.0，H₂O)。

(6)将(4)和(5)的滤液合并，进行减压浓缩后，加入85mL去离子水，冷却到0-5℃，用30％的氢氧化钠溶液调至强碱性(PH＝14)，80mL二氯甲烷萃取三遍，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水50mL洗涤，减压浓缩二氯甲烷后，进行减压蒸馏，收集72-74℃/10mmHg馏分，得到顺式1，2-环己二胺29g，其收率为85％。

除了在上述实施例2的步骤(1)中提到的混旋1，2-环己二胺，反式1，2-环己二胺与顺式1，2-环己二胺的比例为70∶30，还可以用任意其它比例混合的混旋1，2-环己二胺为原料。

Claims

1.一种2-环己二胺的化学拆分方法，其特征在于，以反式或混旋的1，2-环己二胺为原料，通过化学拆分，高选择性的同时得到光学纯的反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐、反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐以及顺式1，2-环己二胺，拆分的方法依次为：

(1)在有机溶剂中，1，2-环己二胺与L-(+)酒石酸成盐，过滤后得到的固体为反式(R，R)-1，2-环己二胺-L-酒石酸盐粗品，滤液为剩余构型的1，2-环己二胺的溶液；

(4)步骤(3)所得的1，2-环己二胺溶于有机溶剂中，并与D-(-)酒石酸成盐，过滤得到反式(S，S)-1，2-环己二胺-D-酒石酸盐粗品以及滤液；

2.根据权利要求1所述的1，2-环己二胺的化学拆分方法，其特征在于，所述步骤(1)中，1，2-环己二胺可以为反式1，2-环己二胺或反式1，2-环己二胺与顺式1，2-环己二胺以任意比例混合的混旋1，2-环己二胺。

3.根据权利要求1所述的1，2-环己二胺的化学拆分方法，其特征在于，所述步骤(1)中，成盐的温度范围为25℃-100℃，有机溶剂是丙酮、甲醇、工业酒精、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的任一种或上述任何几种溶剂的混合溶液。

4.根据权利要求1所述的1，2-环己二胺的化学拆分方法，其特征在于，所述步骤(2)中，重结晶溶剂是丙酮、水、甲醇、工业酒精、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的任一种或上述任何几种溶剂的混合溶液。

5.根据权利要求1所述的1，2-环己二胺的化学拆分方法，其特征在于，所述步骤(3)中，碱液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，浓度为5％-50％，萃取用溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙醚中的任一种或上述任何几种溶剂的混合溶液。

6.根据权利要求1所述的1，2-环己二胺的化学拆分方法，其特征在于，所述步骤(4)中，成盐的温度范围为25℃-100℃，有机溶剂是丙酮、甲醇、工业酒精、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的任一种或上述溶剂的混合溶液。

7.根据权利要求1所述的1，2-环己二胺的化学拆分方法，其特征在于，所述步骤(5)中，重结晶溶剂是丙酮、水、甲醇、工业酒精、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的任一种或上述溶剂的混合溶液。

8.根据权利要求1所述的1，2-环己二胺的化学拆分方法，其特征在于，所述步骤(6)中，碱液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，浓度为5％-50％，萃取用溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙醚中的任一种或上述任何几种溶剂的混合溶液。