CN106008413A

CN106008413A - D-泛酸钙中间体d,l-泛解酸内酯的环保合成方法

Info

Publication number: CN106008413A
Application number: CN201610423363.5A
Authority: CN
Inventors: 戚聿新; 王涛; 王海涛; 鞠立柱; 李新发
Original assignee: Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-06-15
Filing date: 2016-06-15
Publication date: 2016-10-12
Anticipated expiration: 2036-06-15
Also published as: CN106008413B

Abstract

本发明涉及一种D‑泛酸钙中间体D,L‑泛解酸内酯的环保合成方法。该方法利用异丁醛和乙醛酸在有机碱催化作用下，经羟醛缩合制备2‑羟基‑3‑甲基‑3‑甲酰基丁酸(II)，然后经催化加氢得到2,4‑二羟基‑3,3‑二甲基丁酸(III)，过滤除去催化剂后，滤液于酸性条件下经内酯化生成D,L‑泛解酸内酯。本发明所用原料价廉易得，工艺流程短，产品成本低，废水量少并易于处理；本发明避免使用剧毒原料，操作安全。

Description

D-泛酸钙中间体D,L-泛解酸内酯的环保合成方法

技术领域

本发明涉及一种D-泛酸钙中间体D,L-泛解酸内酯的环保合成方法，属于维生素生产技术领域。

背景技术

D-泛酸钙，或称右旋泛酸钙，维生素B5，其化学名称为D-(+)-N-(2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酰)-β-氨基丙酸钙，为白色或微黄色结晶粉末，是一种重要的食品、饲料添加剂。制备D-泛酸钙的主要途径是以D,L-泛解酸内酯经生物或化学拆分得到D-泛解酸内酯，然后与β-氨基丙酸反应制得D-泛解酸，钙化制备D-泛酸钙。

美国专利4200582以异丁醛和甲醛为原料，先进行羟甲基化，再和氰化钠进行加成反应，经酸化条件下氰基水解得到2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸，内酯化制备D,L-泛解酸内酯，反应过程如反应方程式1所示。该方法使用剧毒原料氰化钠，操作要求高，废水量较大。

美国专利4124597以及《饲料工业》2004年25卷6期8-11页描述了以异丁醛和乙醛酸为原料，先进行羟醛缩合，再于强碱和甲醛作用下发生歧化反应、酸化得到2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸，内酯化制备D,L-泛解酸内酯，反应过程如反应方程式2所示：

该方法尽管提高了收率，但是歧化反应中30％甲醛和氢氧化钠使用量大，反应温度较高，歧化反应完成后，需要使用大量的酸进行酸化，最终产生大量含有甲酸和钠盐的废水，废水COD高，不利于环境保护。

因此，研发绿色环保、操作简便且成本低的D,L-泛解酸内酯合成方法，对于D-泛酸钙的绿色工业化生产具有重要意义。为此提出本发明。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种D-泛酸钙中间体D,L-泛解酸内酯低成本的环保制备方法。

发明概述：

本发明利用异丁醛和乙醛酸在碱催化作用下，经羟醛缩合制备2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸(II)，然后使2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸(II)直接经催化加氢得到2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸(III)，过滤除去催化剂后，于酸性条件下经内酯化生成D,L-泛解酸内酯(Ⅰ)。

术语说明：

式II化合物：2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸(II)；

式III化合物：2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸(III)。

本发明的技术方案如下：

一种式Ⅰ所示的D,L-泛解酸内酯制备方法，

使异丁醛和乙醛酸在碱催化作用下，经羟醛缩合制备式II化合物，然后在加氢催化剂存在下直接进行催化加氢反应得到式III化合物，

过滤除去加氢催化剂后，于酸性条件下，式III化合物经内酯化生成D,L-泛解酸内酯。

根据本发明，更为详细的制备方法以下：

一种D-泛酸钙中间体D,L-泛解酸内酯的制备方法，包括步骤：

(1)于反应器中加入一定浓度的乙醛酸、有机碱催化剂，在10～30℃温度下滴加异丁醛，10～40℃反应2-6小时生成式II化合物；

(2)向步骤(1)的含有式II化合物的溶液中，加入适量溶剂和加氢催化剂，于氢气压力下，于10～60℃进行加氢反应2-6小时生成式III化合物；

(3)冷却至常温，过滤回收加氢催化剂，向所得滤液中加入酸，于50～100℃温度下内酯化反应2-5小时，然后，冷却至15～25℃，加入萃取剂，分层，有机层回收萃取剂后，减压蒸馏得到D,L-泛解酸内酯(I)。

根据本发明，优选的，步骤(1)所述有机碱催化剂是二乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、哌啶之一或组合，有机碱催化剂的用量为异丁醛的1-8％质量比。

根据本发明优选的，所述乙醛酸和异丁醛的摩尔比为(0.9-1.2)：1。

根据本发明优选的，所述加氢催化剂为5％钯炭或50％兰尼镍；所述加氢催化剂用量为异丁醛的0.5-10％质量比；所述5％钯炭是指钯含量为5％质量百分比；所述50％兰尼镍是指镍含量为50％质量百分比。

根据本发明，优选的，步骤(1)所述乙醛酸的浓度为20～60wt％，进一步优选40wt％。

根据本发明，优选的，步骤(2)所用溶剂为1,2-二氯乙烷、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯或甲苯。所述溶剂的用量为异丁醛质量的1-10倍。

根据本发明，优选的，步骤(2)所述氢气压力为1-5个大气压。步骤(2)所述加氢反应温度15-40℃。最佳反应温度为20-35℃，搅拌下进行。

根据本发明，优选的，步骤(3)所述酸为质量分数为50-98％的硫酸；进一步优选质量分数为75-85％的硫酸。为了所述酸的折纯用量为异丁醛的1-8％质量比，进一步优选酸的折纯用量为异丁醛的4-6％质量比。

根据本发明，优选的，步骤(3)所述内酯化反应温度为80～85℃、85～90℃或者90～95℃。

根据本发明，优选的，步骤(3)所用萃取剂和步骤(2)所用溶剂相同；选自1,2-二氯乙烷、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯或甲苯。

本发明的D,L-泛解酸内酯制备方法描述如以下反应方程式3：

可在本发明所得D,L-泛解酸内酯的基础上，通过常规方法制备D-泛酸钙。

本发明的技术特点和优良效果：

1、本发明以异丁醛和乙醛酸为初始原料，经羟醛缩合、催化加氢得到2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸(III)，然后于酸性条件下内酯化生成D,L-泛解酸内酯(Ⅰ)，与现有的D,L-泛解酸内酯工艺相比，具有流程短、分离过程少、条件温和、操作简捷等特点，可以显著降低能耗、生产时间，降低成本。成功地解决了现有D,L-泛解酸内酯合成工艺长期存在的原料毒性强和废水量大等问题。

2、本发明D,L-泛解酸内酯制备方法，不使用剧毒原料，操作安全性高。产生废水量少并易于处理。

3、本发明经加氢还原醛基，不必使用甲醛和氢氧化钠进行歧化反应，原料原子经济性高，收率高达98％以上，且不会产生含有甲酸和钠盐的废水，符合环保生产要求。

具体实施方式

以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。

实施例中，气相检测是用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-1020PLUS；

实施例中所述的百分浓度均为质量比。

实施例1：D,L-泛解酸内酯的制备

向250毫升四口烧瓶中加入19.0克(0.1摩尔)40wt％的乙醛酸，0.5克三乙胺，20～25℃之间滴加7.0克(0.1摩尔)异丁醛，滴毕，25～30℃反应3小时。将所得反应液体转移至250毫升不锈钢压力釜中，加入30克1,2-二氯乙烷，0.2克5％钯炭催化剂，通入氢气，保持2-3大气压下，20-25℃搅拌催化加氢反应4小时。过滤，回收催化剂。向滤液中加入0.3克75％硫酸(折纯后占异丁醛的5.71％)，80～85℃反应3小时；反应完毕，冷却至15～20℃，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取，每次20克，合并有机相，10克1.0％碳酸钠水溶液洗涤，10克饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相蒸馏回收1,2-二氯乙烷后，减压蒸馏，得到12.8克无色透明液体D,L-泛解酸内酯，GC纯度99.9％,收率为98.3％。

实施例2：D,L-泛解酸内酯的制备

向250毫升四口烧瓶中加入19.6克(0.11摩尔)40％乙醛酸，0.4克哌啶，15～20℃之间滴加7.0克(0.1摩尔)异丁醛，滴毕，20～25℃反应3小时。将所得反应液体转移至250毫升不锈钢压力釜中，加入40克乙酸正丁酯，0.2克5％钯炭催化剂，通入氢气，保持2-3大气压下，20-25℃搅拌催化加氢反应4小时。过滤，回收催化剂。向滤液中加入0.3克85％硫酸(折纯后占异丁醛的5.04％)，90～95℃反应3小时；反应完毕，冷却至15～20℃，分层，水层用乙酸正丁酯萃取，每次20克，合并有机相，10克1.0％碳酸钠水溶液洗涤，10克饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相蒸馏回收乙酸正丁酯后，减压蒸馏，得到12.7克无色透明液体D,L-泛解酸内酯，GC纯度99.7％,收率为97.6％。

实施例3：D,L-泛解酸内酯的制备

向250毫升四口烧瓶中加入19.6克(0.11摩尔)40％乙醛酸，0.4克三正丁胺，20～25℃之间滴加7.0克(0.1摩尔)异丁醛，滴毕，25～30℃反应3小时。将所得反应液体转移至250毫升不锈钢压力釜中，加入40克1,2-二氯乙烷，0.5克50％兰尼镍催化剂，通入氢气，保持3-4大气压下，30-35℃搅拌催化加氢反应4小时。过滤，回收催化剂。向滤液中加入0.3克75％硫酸，80～85℃反应3小时；反应完毕，冷却至15～20℃，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取，每次20克，合并有机相，10克1.0％碳酸钠水溶液洗涤，10克饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相蒸馏回收1,2-二氯乙烷后，减压蒸馏，得到12.2克无色透明液体D,L-泛解酸内酯，GC纯度99.6％,收率为93.7％。

实施例4：D,L-泛解酸内酯的制备

向250毫升四口烧瓶中加入19.0克(0.1摩尔)40％乙醛酸，0.5克二乙胺，20～25℃之间滴加7.0克(0.1摩尔)异丁醛，滴毕，25～30℃反应4小时。将所得反应液体转移至250毫升不锈钢压力釜中，加入30克甲苯，0.5克50％兰尼镍催化剂，通入氢气，保持3-4大气压下，30-35℃搅拌催化加氢反应4小时。过滤，回收催化剂。向滤液中加入0.3克75％硫酸，90～95℃反应3小时；反应完毕，冷却至15～20℃，分层，水层用甲苯萃取，每次20克，合并有机相，10克1.0％碳酸钠水溶液洗涤，10克饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相蒸馏回收甲苯后，减压蒸馏，得到12.3克无色透明液体D,L-泛解酸内酯，GC纯度99.5％,收率为94.5％。

Claims

1.一种式I所示的D,L-泛解酸内酯制备方法，

2.如权利要求1所述的一种D,L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于包括步骤：

(3)冷却至常温，过滤回收加氢催化剂，向所得滤液中加入酸，于50～100℃温度下内酯化反应2-5小时，然后，冷却至15～25℃，加入萃取剂，分层，有机层回收萃取剂后，减压蒸馏得到D,L-泛解酸内酯。

3.如权利要求2所述的一种D,L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于步骤(1)所述有机碱催化剂是二乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、哌啶之一或组合，有机碱催化剂的用量为异丁醛的1-8％质量比。

4.如权利要求1或2所述的一种D,L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于所述乙醛酸和异丁醛的摩尔比为(0.9-1.2)：1。

5.如权利要求1或2所述的一种D,L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于所述加氢催化剂为5％钯炭或50％兰尼镍；所述加氢催化剂用量为异丁醛的0.5-10％质量比。

6.如权利要求2所述的一种D,L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于步骤(2)所用溶剂为1,2-二氯乙烷、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯或甲苯。

7.如权利要求2所述的一种D,L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于步骤(2)所述氢气压力为1-5个大气压；所述加氢反应温度15-40℃；优选的反应温度为20-35℃，搅拌下进行。

8.如权利要求2所述的一种D,L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于步骤(3)所述酸为质量分数为50-98％硫酸；优选的，所述酸的折纯用量为异丁醛的1-8％质量比。

9.如权利要求2所述的一种D,L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于步骤(3)所述内酯化反应温度为80～85℃、85～90℃或者90～95℃。

10.如权利要求2所述的一种D,L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于步骤(3)所用萃取剂和步骤(2)所用溶剂相同。