CN109705065B - 一种不对称催化合成d-(-)-泛解酸内酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种不对称催化合成D‑(‑)‑泛解酸内酯的方法，其特征在于，包括：使用手性季铵盐为手性相转移催化剂，将羟基特戊醛、氯仿和浓碱溶液一锅法反应生成D‑(‑)‑泛解酸内酯。本发明的有益效果在于避免了使用剧毒氰化物进行生产，有利于环境保护，反应收率高、对映体选择性好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成方法，尤其是一种维生素B5关键中间体D-(-)-泛解酸内酯的不对称催化合成方法。
背景技术
泛酸钙，化学名为N-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰基)-β-氨基丙酸钙，俗称维生素B5，广泛分布于自然界中,是人体和动物维持正常生理不可缺少的微量物质。泛酸是辅酶A的辅酶组成部分，参与蛋白质、脂肪、糖在体内的新陈代谢，在抗体的合成，维护头发、皮肤及血液健康方面亦扮演重要角色。除了药用外，泛酸钙也可作为营养补充剂用作食品添加剂及饲料添加剂，国内对泛酸钙的年需求量达2000t以上，而全球年需求量达10000t以上。泛酸钙有一个手性中心，天然泛酸钙为D-构型，而L-构型的泛酸钙没有生物活性。如图2所示，DL-泛解钙的合成路线为主要以异丙醇为起始原料，与甲醛进行羟醛缩合(Aldol缩合反应)得羟基特戊醛，再与氢氰酸进行strecker反应，strecker反应产物经氰基水解，酸化关环得到DL-泛解酸内酯，再与beta-甘氨酸反应得泛酸钙。天然泛酸钙的合成主要有两种方法：1)由外消旋泛解酸内酯和beta-丙氨酸缩合得到泛酸钙，再经化学拆分得到D-构型异构体；2)先制备得到D-(-)-泛解酸内酯，再与beta-丙氨酸缩合得到D-泛酸钙。由泛酸拆分出D-泛酸，无疑会浪费一半的原料，因此研究和开发D-(-)-泛解酸内酯的不对称半合成意义重大。
(-)-泛解酸内酯，化学名称D(-)-a-羟基一β,β一二甲基-γ-丁内酯，其合成方法有不对称合成、化学拆分和酶法拆分，目前工业生产上主要用酶法拆分。泛内酯的不对称合成已有较多的研究报道，主要有几类方法：
1)酮基泛酸酯的不对称氢化还原制备D-泛解酸内酯，手性催化剂主要为金属铑或钌与手磷林配体的络合物，D-泛解酸内酯的对映体选择性可达到85-97％ee(Ojima L，etal.Org.Synth.，1985，63:18-25；Roucoux A et al.Tetrahedron Asymmetry，1993,4(11):2279-2282；Boaz NW,et al.Org.Lett.，2002,4(14):2421-2424)，这些方法虽然具有较好的立体选择性，但存在反应条件苛刻，过渡金属较昂贵，催化剂不易回收造成，重金属残留难以除去等缺陷。
2)过渡金属配合物催化羟醛缩合(Aldol)反应催化。Evans等报道了用手性恶唑啉与三氟磺酸锡的性配合物催化乙醛酸乙酯与硫代甲硅烷基乙烯酮缩醛的不对称羟醛缩合反应，生成相应放入硫代酸酯，再经还原和内酯化得到D-泛解酸内酯，收率60％(94％ee)左右(Evans DA，et al.Org.Lett.，2002，4(20):3379-338),该方法的对映体选择性较高，但原料的获得和催化剂合成均较复杂。
3)有机小分子催化羟醛缩合反应法制备D-泛解酸内酯。乙醛酸酯与异丁醛在氨基酸类小分子催化剂作用下进行不对羟醛反应，再用硼氢化钠将醛基还原为醇，同时发生分子内环化反应得到D-泛解酸内酯，其中用脯氨酸催化收率可达92％，但对映体最高只有52％ee(张方林.华中科技大学，2008)；通过对氨基酸及其衍生物的筛选和反应条件的优化，发现采用L-亮氨酸催化效果做好，收率81％，对映体选择性提高到77％(Ulf Scheffleret al.J.Org.Chem.，2012，77:2310-2330；KerstinRet al.Org.Lett.，2012,14(8):2180-2183；Lam YH et al.J.Am.Chem.Soc.，2012，134:6286-6295)
4)手性底物控制引入手性中心法合成D-泛解酸内酯。Wasmuth D等以苹果酸二甲酯为手性源，通过LDA拔氢在酯基的alfa位引入2个甲基，通过反应条件的控制将1-位酯基选择性水解为酸，再用三乙基硼氢化锂将羧基还原为醇同时进行分子内的酯交换环化，从而合成得到D-泛解酸内酯(Wasmuth D,et al.Helv.Chim.Acta.1982,65(1):344-352)。
在以上公开的泛解酸内酯的不对称合成方法中，均有某些不足因素，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种适用于工业生产的不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法。
为了达到上述目的，本发明提供了一种不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法，其特征在于，包括：使用手性季铵盐为手性相转移催化剂，将羟基特戊醛、氯仿和浓碱溶液一锅法反应生成D-(-)-泛解酸内酯。
优选地，所述的手性季铵盐为金鸡纳类生物碱的季铵盐，其结构式为：
其中，R1为H，甲氧基或烷氧基；R2为羟基，氨基、甲氧基或烷氧基；R3为苯基、萘基、菲基及取代的苯基、萘基和菲基中的一种；X-为氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根离子、硫酸氢根离子或三氟磺酸根离子。
优选地，所述的R1为氢或甲氧基。
优选地，所述的R2为羟基或甲氧基。
优选地，所述的手性季铵盐的用量为羟基特戊醛投料摩尔数的1-20％。
优选地，所述的浓碱为质量浓度为30-50％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
优选地，所述的羟基特戊醛、氯仿和浓碱溶液的料液比为1g:3-10mL:6-15mL(g/v/v)。
优选地，所述的反应温度为25至60℃。
更优选地，所述的反应温度为25℃。
优选地，所述的一锅法的具体步骤包括：在反应容器中加入羟基特戊醛、氯仿和手性季铵盐，滴加浓碱溶液，在20-60℃反应2-30小时，调pH＝0.8-1.2，用氯仿萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩移除溶剂，得到D-(-)-泛解酸内酯。
如图1所示，本发明以手性季铵盐为相转移催化剂，将羟基特戊醛、氯仿在浓碱中进行特定温度条件下反应，在手性相转移催化剂存在下，氯仿的质子被与碱拔除，生成三氯甲基负离子，被相转移催化剂带入有机相中生成更活泼的活泼二氯卡宾中间体，二氯卡宾再与羟基特戊醛的醛基进行加成、重排和水解得到D-(-)-泛解酸碱金属盐，经酸处理调pH值到2以下关环为D-泛解酸内酯。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：避免了使用剧毒氰化物进行生产，有利于环境保护，反应收率高、对映体选择性好，有利于工业化生产。
附图说明
图1泛解酸内酯的不对称合成
图2为泛酸钙合成路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
以下通过实施例所用的手性季铵盐均为市售产品，其为金鸡纳类生物碱的季铵盐，结构式为式(I)，式中，R1、R2、R3和X的含义如下表所示：
实施例一
一种不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法，包括：使用手性季铵盐为手性相转移催化剂，将羟基特戊醛、氯仿和浓碱溶液一锅法反应生成D-(-)-泛解酸内酯，所述的一锅法的具体步骤为：在250毫升三颈瓶上接球形冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计，放入搅拌子，依次加入2.8克羟基特戊醛、30毫升氯仿和1mol％(以羟基特戊醛投料摩尔数为基准)手性季铵盐催化剂L1，水浴加热并搅拌，当温度升至50℃时，开始自滴液漏斗滴加40毫升质量浓度为30％氢氧化钠溶液，滴加过程保持温度在50℃左右，20分钟内滴加完毕，继续搅拌40分钟，反应温度控制在50-60℃，反应5小时后加入50毫升水，用浓盐酸调pH＝1，用50毫升氯仿萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩移除溶剂，得D-(-)-泛解酸内酯，2.8克，收率79.8％，对映体过量为88.1％。
实施例二
一种不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法，包括：使用手性季铵盐为手性相转移催化剂，将羟基特戊醛、氯仿和浓碱溶液一锅法反应生成D-(-)-泛解酸内酯，所述的一锅法的具体步骤为：在250毫升三颈瓶上接球形冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计，放入搅拌子，依次加入2.8克羟基特戊醛、20毫升氯仿和5mol％(以羟基特戊醛投料摩尔数为基准)手性季铵盐催化剂L2，水浴加热并搅拌，当温度升至40℃时，开始自滴液漏斗滴加30毫升质量浓度为40％氢氧化钠溶液，滴加过程保持温度在40℃左右，20分钟内滴加完毕，继续搅拌40分钟，反应温度控制在40-50℃。反应7小时后加入50毫升水，用浓硫酸调pH＝2，用50毫升氯仿萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得D-(-)-泛解酸内酯，产量2.9g，收率82.6％，对映体过量为90.4％。
实施例三
一种不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法，包括：使用手性季铵盐为手性相转移催化剂，将羟基特戊醛、氯仿和浓碱溶液一锅法反应生成D-(-)-泛解酸内酯，所述的一锅法的具体步骤为：在250毫升三颈瓶上接球形冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计，放入搅拌子，依次加入2.8克羟基特戊醛、15毫升氯仿和10mol％(以羟基特戊醛投料摩尔数为基准)手性季铵盐催化剂L3，水浴加热并搅拌，当温度升至30℃时，开始自滴液漏斗滴加25毫升质量浓度为50％氢氧化钠溶液，20分钟内滴加完毕，保温30-40℃反应12小时，加入50毫升水，用浓盐酸调节pH＝1，用50毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得D-(-)-泛解酸内酯，产量2.7g，收率76.9％，对映体过量为95.4％。
实施例四
一种不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法，包括：使用手性季铵盐为手性相转移催化剂，将羟基特戊醛、氯仿和浓碱溶液一锅法反应生成D-(-)-泛解酸内酯，所述的一锅法的具体步骤为：在250毫升三颈瓶上接球形冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计，放入搅拌子，依次加入2.8克羟基特戊醛、15毫升氯仿和20mol％(以羟基特戊醛投料摩尔数为基准)手性季铵盐催化剂L4，25℃搅拌，自滴液漏斗缓慢滴加25毫升质量浓度为50％氢氧化钠溶液，加毕，25℃下搅拌反应12h，加入50毫升水，用浓硫酸调pH＝1，用50mL氯仿萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩移除溶剂，得D-(-)-泛解酸内酯3.0g，收率85.4％，对映体过量为97.7％。
实施例五
一种不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法，包括：使用手性季铵盐为手性相转移催化剂，将羟基特戊醛、氯仿和浓碱溶液一锅法反应生成D-(-)-泛解酸内酯，所述的一锅法的具体步骤为：在250毫升三颈瓶上接球形冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计，放入搅拌子，依次加入2.8克羟基特戊醛、15毫升氯仿和5mol％(以羟基特戊醛投料摩尔数为基准)手性季铵盐催化剂L5，25℃搅拌，自滴液漏斗缓慢滴加25毫升质量浓度为50％氢氧化钠溶液，加毕，25℃下搅拌反应24h，加入50毫升水，用浓硫酸调pH＝1，用50mL氯仿萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩移除溶剂，得D-(-)-泛解酸内酯3.1g，收率88.3％，对映体过量为98.0％。
实施例六
一种不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法，包括：使用手性季铵盐为手性相转移催化剂，将羟基特戊醛、氯仿和浓碱溶液一锅法反应生成D-(-)-泛解酸内酯，所述的一锅法的具体步骤为：在250毫升三颈瓶上接球形冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计，放入搅拌子，依次加入2.8克羟基特戊醛、15毫升氯仿和5mol％(以羟基特戊醛投料摩尔数为基准)手性季铵盐催化剂L6，25℃搅拌，自滴液漏斗缓慢滴加25毫升质量浓度为50％氢氧化钠溶液，加毕，25℃下搅拌反应24h，加入50毫升水，用浓硫酸调pH＝1，用50mL氯仿萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩移除溶剂，得D-(-)-泛解酸内酯2.9g，收率82.6％，对映体过量为97.8％。
实施例七
一种不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法，包括：使用手性季铵盐为手性相转移催化剂，将羟基特戊醛、氯仿和浓碱溶液一锅法反应生成D-(-)-泛解酸内酯，所述的一锅法的具体步骤为：在250毫升三颈瓶上接球形冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计，放入搅拌子，依次加入2.8克羟基特戊醛、10毫升氯仿和5mol％(以羟基特戊醛投料摩尔数为基准)手性季铵盐催化剂L7，25℃搅拌，自滴液漏斗缓慢滴加25毫升质量浓度为50％氢氧化钾溶液，加毕，25℃下搅拌反应24h，加入50毫升水，用浓硫酸调pH＝1，用50mL氯仿萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩移除溶剂，得D-(-)-泛解酸内酯2.8g，收率79.8％，对映体过量为97.8％。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (5)
1.一种不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法，其特征在于，包括：使用手性季铵盐为手性相转移催化剂，将羟基特戊醛、氯仿和浓碱溶液一锅法反应生成D-(-)-泛解酸内酯；
所述的手性季铵盐为金鸡纳类生物碱的季铵盐，其结构式为：
其中，R1为H或甲氧基；R2为羟基、氨基或甲氧基；R3为苯基、萘基和菲基中的一种；X-为氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根离子、硫酸氢根离子或三氟磺酸根离子；
所述的浓碱为质量浓度为30-50%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
2.如权利要求1所述的不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法，其特征在于，所述的手性季铵盐的用量为羟基特戊醛投料摩尔数的1-20%。
3.如权利要求1所述的不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法，其特征在于，所述的羟基特戊醛、氯仿和浓碱溶液的料液比为1g:3-10mL:6-15 mL。
4.如权利要求1所述的不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法，其特征在于，反应温度为25至60℃。
5.如权利要求1所述的不对称催化合成D-(-)-泛解酸内酯的方法，其特征在于，所述的一锅法的具体步骤包括：在反应容器中加入羟基特戊醛、氯仿和手性季铵盐，滴加浓碱溶液，在20-60℃反应2-30小时，调pH=0.8-1.2，用氯仿萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩移除溶剂，得到D-(-)-泛解酸内酯。
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