一种对羟基苯甘氨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成,特别涉及一种抗生素药物中间体的合成,属于医药化工领域。
背景技术
对羟基苯甘氨酸是重要中间体,结构如式(I)所示,主要用于合成β-内酰胺类半合成抗菌素的侧链,可以用来生产药品羟氨苄青霉素、羟氨苄头孢、头孢哌酮、头孢曲嗪等。
用来合成对羟基苯甘氨酸的方法主要有以下几种:①strecker氨基酸合成法,②羟基扁桃酸氨解法,③对羟基苯海因水解法,④乙醛酸、苯酚与活泼酰胺基化合物直接反应法。
strecker氨基酸合成法是最早用来制备对羟基苯甘氨酸的方法,使用对羟基苯甲醛与氰化物作用后在酸性条件下水解得到对羟基苯甘氨酸,该方法使用的原料昂贵,收率很低,而且需要使用剧毒的氰化物。
羟基扁桃酸氨解法使用乙醛酸与苯酚作用制成羟基扁桃酸后再氨解得到对羟基苯甘氨酸,该方法需要经过多次的萃取、过滤分离等过程,操作步骤多,而且对羟基苯甘氨酸的收率低。
对羟基苯海因水解法采用乙醛酸与尿素、苯酚作用制成对羟基苯海因后再进行水解制得对羟基苯甘氨酸,该方法同样具有操作步骤多,产物收率低的缺点。
乙醛酸、苯酚与活泼酰胺基化合物直接反应法步骤少,成本低,是目前使用较多的方法,公告号为CN 101362703B的中国专利公开了一种对羟基苯甘氨酸的合成方法,采用苯酚、乙醛酸和氨基磺酸为原料,在催化剂如苯磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸等的作用下一锅烩反应,该方法工艺简单,条件温和,成本低,但是该方法所得的对羟基苯甘氨酸收率低,副产物分离困难,精制成本高,工业废水量大,环保压力大。
发明内容
本发明提供了一种对羟基苯甘氨酸的合成方法,该合成方法工艺简单,得到的产物收率和纯度高。
一种对羟基苯甘氨酸的合成方法,将苯酚和2-羟基甘氨酸在催化剂存在下进行反应,得到对羟基苯甘氨酸;
所述的2-羟基甘氨酸的结构如式(II)所示:
所述的合成方法用式(III)表示:
该反应的机理如式(IV)所示:
式(IV)中的LA表示催化剂,所述的催化剂包括能够解离出H+的质子酸,在反应中与2-羟基甘氨酸的羟基配位之后,提高所述的羟基的离去能力,使得2-羟基甘氨酸能够与苯酚反应形成所述的对羟基苯甘氨酸。所述的催化剂优选为甲酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磷酸和硫酸中的至少一种,这些催化剂对本反应有着很好的催化效率,所述的催化剂进一步优选为对甲苯磺酸、硫酸,这些催化剂原料易得,价格便宜。
本发明中,催化剂的用量并没有严格的限定,用量越多,反应速率越快,但是后处理的废水中含酸量也会增加,给环保带来压力;催化剂用量过少,会使得反应速率变慢,反应周期延长,导致设备利用率低,所述的催化剂与苯酚的摩尔比优选为0.1~1∶1。
本发明中,能使原料和催化剂充分溶解的有机溶剂都能得到所述的对羟基苯甘氨酸,所述的有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、氯苯、二甲苯、二氯甲烷和二氯乙烷中的至少一种,此时,所述的对羟基苯甘氨酸具有更高的收率,而且这些溶剂便宜易得,适合大量使用。本发明中,所述的有机溶剂的用量无特殊的要求,将产物充分溶解即可。
本发明中,反应原料的用量并没有严格的限定,一般按照化学反应计量比进行投料,所述的2-羟基甘氨酸与苯酚的摩尔比优选为0.1~1.2∶1,进一步优选为0.8~1.2∶1,此时原料转化率高,产品收率高,含酚废水少,环保压力小。
本发明中,反应温度越高,反应速率越快,但是反应温度越高,副反应越多,同时温度越高,所述的有机溶剂越容易挥发,所述的反应的温度优选为30~80℃,此时,反应速度较快,且具有较少的副产物。
反应时间越长,反应进行的越充分,但是反应时间延长到一定程度,对反应收率的影响较小,而且会产生副产物,因此用TLC检测反应终点。
在本发明中,所述的对羟基苯甘氨酸可以通过结晶的方法从反应液中分离出来,此时所得到的产品纯度高,所述的结晶的后处理包括:反应在无溶剂存在下进行时,向反应液中加水,水相用碱调节pH至3~7,结晶;反应在有机溶剂存在下进行时,浓缩蒸馏除去有机溶剂,浓缩物加水,用碱调节pH至3~7,结晶所述的pH值优选为3.5~5.5,有利于去除杂质,提高收率。
所述的碱为无机碱,选自氨水、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂,优选碳酸钠或碳酸钾,选用这些碱的时候不仅原料易得,同时减少废水排放量,降低对设备的腐蚀。
本发明中,后处理中所述的结晶温度优选为10~40℃,在此温度范围内,得到的对羟基苯甘氨酸收率和纯度都较高。
同现有技术相比,本发明的有益效果体现在:反应原料易得,反应条件温和,产物纯度高,操作工艺简单,设备利用率高,成本低,收率高,生产无需特殊设备,后处理简单,环境污染小,适合工业化大生产。
具体实施方式
实施例1
在150g甲醇中加入苯酚(56.4g,0.6mol)和2-羟基甘氨酸(45.5g,0.50mol),搅拌均匀,加入对甲苯磺酸(10g,0.06mol),升温至55-60℃反应,TLC检测,6小时反应结束,浓缩回收甲醇,浓缩液中加入100g水,用氨水中和至pH 3.5,降温至20℃过滤,用200g水洗,烘干,得61.3g产品,纯度98%,收率72%。
对羟基苯甘氨酸的1H-NMR数据:1H-NMR(400MHz,D2O)δ:7.18(d,J=8Hz,2H),6.80(d,J=8Hz,2H),4.59(s,1H)。
实施例2
向150g甲苯中加入苯酚(56.4g,0.6mol)和2-羟基甘氨酸(45.5g,0.50mol),搅拌均匀,加入醋酸(6g,0.1mol),升温至75-80℃反应,TLC检测,10小时反应结束,加200g水,分出有机相,用碳酸钠中和水相至pH 6.8,降温至30℃过滤,用150g水洗,烘干,得64.2g产品,纯度97.5%,收率75%。
实施例3
向150g二氯乙烷中加入苯酚(56.4g,0.6mol)和2-羟基甘氨酸(45.5g,0.50mol),搅拌均匀,加入硫酸(10g,0.10mol),升温60-65℃反应,TLC检测,8小时反应结束,加150g水,分出有机相,用氢氧化钠水溶液中和水相至pH 5.2,降温至15℃过滤,用250g水洗,烘干,得68.2g产品,纯度98%,收率80%。
实施例4
向150g甲苯中加入苯酚(47g,0.5mol)和2-羟基甘氨酸(45.5g,0.50mol),搅拌均匀,加入硫酸(11.76g,0.12mol),升温60-65℃反应,TLC检测,8小时反应结束,加150g水,分出有机相,用碳酸钾水溶液中和水相至pH 5.0,降温至25℃过滤,用250g水洗,烘干,得63.5g产品,纯度98.5%,收率76%。
实施例5
向150g二氯乙烷中加入苯酚(42.3g,0.45mol)和2-羟基甘氨酸(45.5g,0.50mol),搅拌均匀,加入磷酸(4.41g,0.045mol),升温60-65℃反应,TLC检测,7小时反应结束,加150g水,分出有机相,用碳酸钠水溶液中和水相至pH 4.8,降温至20℃过滤,用250g水洗,烘干,得63.5g产品,纯度97.2%,收率84%。