CN104829668A - 一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化学领域，特别是涉及一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收利用的新方法。本发明是针对目前合成路线在工业化生产中，工业化收率较低，产品生产成本较高的问题，提供了一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收利用的新方法。该种核苷氨基磷酸酯类药物母液经一系列处理后，可回收化合物Ⅰ和化合物Ⅳ，工艺简单，适合工业化大批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，更为具体的说是涉及一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法。
背景技术
专利WO2010135569、US20110251152以及文献Journal of Organic Chemistry.2011,76(20),8311-8319.报道了该种核苷氨基磷酸酯类药物的制备方法，收率分别为30％、68％和40％。
由此可知，在该制备过程中产品的收率均较低。而该药物目前主要还是通过以上方法制备的，其母液中含有大量未提取的核苷氨基磷酸酯类药物、未反应的化合物Ⅰ、未反应的化合物Ⅱ以及副产物五氟苯酚，这些物质均能回收再利用。因此，对其母液的回收利用在工业中具有较为重大的意义。
发明内容
核苷氨基磷酸酯类药物制备是通过如下反应路线，但是通过该方法制备得到的产品收率较低，从而造成大量的资源浪费。针对上述技术问题，本发明提供了一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法，该母液中包含化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和化合物Ⅳ，其结构式如下：
所述化合物Ⅰ与化合物Ⅱ反应，可合成化合物Ⅲ以及副产物化合物Ⅳ，该母液的回收方法包括如下步骤：
第一步，将核苷氨基磷酸酯类药物母液在碱性试剂存在的条件下进行水解反应，水解反应结束后静置分层，分别得到有机相和水相；
第二步，将得到的有机相减压浓缩，回收化合物Ⅰ；
第三步，在所述的水相中加入酸性试剂，从而反应得到含有化合物Ⅳ、苯酚和L-丙氨酸的混合液，将该混合液采用有机溶剂进行1～5次萃取，萃取后得到的有机相采用蒸馏的方式分别回收化合物Ⅳ、苯酚和L-丙氨酸。
本发明技术方案的第一步中，水解反应的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、异丙醚中的任意一种。所述的碱性试剂是质量浓度为15～30％的氢氧化钠或质量浓度为15～30％的碳酸钠或质量浓度为15～30％的氢氧化钾。
本发明技术方案的第一步中，核苷氨基磷酸酯类药物母液与碱性试剂的质量比为1：0.5～5，优选核苷氨基磷酸酯类药物母液与碱性试剂的质量比为1：1.5～2.5。
本发明技术方案的第一步中，水解反应的温度为0～60℃；优选所述的水解反应温度为20～40℃。
本发明技术方案的第三步中，所用酸性试剂为盐酸、硫酸、醋酸中的至少一种。加入酸性试剂后，反应温度为0～60℃；优选反应温度为20～40℃。
本发明技术方案的第三步中，在所述的水相中加入酸性试剂调节pH值为3～4。
本发明技术方案的第三步中，萃取所用的有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯中的任意一种。蒸馏的方式是减压蒸馏。
本发明技术方案的反应过程如下：
第一步：加入碱性试剂后，各化合物发生如下反应：
化合物Ⅰ不与碱性试剂反应，该化合物溶于有机相中。
化合物Ⅱ与碱性试剂反应，生成的产物均以有机金属盐的形式存在于水相中。
化合物Ⅲ与碱性试剂反应，生成的化合物Ⅰ和有机金属盐物，其中化合物Ⅰ存在于有机相中，有机金属盐存在于水相中。
化合物Ⅳ与碱性试剂反应，生成的产物以有机金属盐的形式存在于水相中。
综上，加入碱性试剂后，除了化合物Ⅰ在有机相中，其余产物均溶解在水相中，可通过静置分液、减压浓缩有机相回收化合物Ⅰ。
第三步反应，通过向水相中加入酸性试剂，将有机金属盐游离出来，通过萃取、减压蒸馏的方式便可分别回收化合物Ⅳ、苯酚和L-丙氨酸。
化合物Ⅱ、化合物Ⅲ总的反应路线如下：
本发明的有益效果：
本发明以回收利用一种核苷氨基磷酸酯类药物的母液为目的，生产流程简单，且收率较高，对环境几乎没有污染，易于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细的解释本发明，该实施例仅用于对本发明的技术方案进行解释说明，但本发明的保护范围不限于此：
回收化合物Ⅳ是在真空度为0.085MPa条件下，收集65～70℃的馏分；回收苯酚的条件是在真空度为0.085MPa条件下，收集100～105℃的馏分；回收L-丙氨酸的条件是在真空度为0.085MPa条件下，收集135～140℃的馏分。
实施例1～3的母液来源于如下反应：
将化合物Ⅰ(0.1mol)和化合物Ⅱ(0.12mol)反应完全，经分离提纯得到0.06mol的化合物Ⅲ。浓缩干剩余的混合溶液得到母液。
本实施例1～3中，各物质回收率的计算方法如下：
化合物Ⅰ的回收率为：n(回收得到的化合物Ⅰ)/{n(化合物Ⅰ)-n(化合物Ⅲ)}*100％
化合物Ⅳ的回收率为：n(回收得到的化合物Ⅳ)/n(化合物Ⅱ)*100％
苯酚的回收率为：n(回收得到的苯酚)/{n(化合物Ⅱ)-n(化合物Ⅲ)}*100％
L-丙氨酸的回收率为：n(回收得到的L-丙氨酸)/{n(化合物Ⅱ)-n(化合物Ⅲ)}*100％
其中，n(化合物Ⅰ)为原料化合物Ⅰ加入的摩尔数，n(化合物Ⅱ)为原料化合物Ⅱ加入的摩尔数，n(化合物Ⅲ)为反应得到的化合物Ⅲ的摩尔数。
n(回收得到的化合物Ⅰ)、n(回收得到的化合物Ⅳ)、n(回收得到的苯酚)和n(回收得到的L-丙氨酸)依次为化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、苯酚和L-丙氨酸回收得到的摩尔数。
实施例1
将母液(50g)溶于二氯甲烷(500ml)中，滴加20％氢氧化钠溶液(100g)，20℃搅拌5h。TLC点板，完全水解完成。静置分液，分别得到水相和有机相。
得到的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅰ0.037mol，回收率93％。
得到的水相于20℃用1N盐酸调pH＝3～4，反应结束后用二氯甲烷(100ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，依次回收化合物Ⅳ0.109mol、苯酚0.052mol、L-丙氨酸0.056mol，回收率分别为91％、87％、93％。
实施例2
将母液(50g)溶于甲苯(500ml)中，滴加20％碳酸钠溶液(100g)，30℃搅拌5h。TLC点板，核苷氨基磷酸酯类药物和化合物Ⅱ完全水解。静置分液，分别得到水相和有机相。
得到的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅰ0.035mol，回收率88％。
得到的水相于30℃用1N硫酸调pH＝3～4，反应液用甲苯(100ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，依次回收化合物Ⅳ0.1mol、苯酚0.049mol、L-丙氨酸0.055mol，回收率分别为89％、81％、92％。
实施例3
将母液(50g)溶于异丙醚(500ml)中，滴加20％氢氧化钾溶液(100g)，40℃搅拌5h。TLC点板，核苷氨基磷酸酯类药物和化合物Ⅱ完全水解。静置分液，分别得到水相和有机相。
得到的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅰ0.037mol，回收率91％。
得到的水相于40℃用10％醋酸调pH＝3～4，反应液用异丙醚(100ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，依次回收化合物Ⅳ0.108mol、苯酚0.05mol、L-丙氨酸0.051mol，回收率分别为90％、83％、84％。
Claims (10)
1.一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法，该母液中包含化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和化合物Ⅳ，其结构式如下：
所述化合物Ⅰ与化合物Ⅱ反应，可合成化合物Ⅲ以及副产物化合物Ⅳ，其特征在于：该母液的回收方法包括如下步骤：
第一步，将核苷氨基磷酸酯类药物母液在碱性试剂存在的条件下进行水解反应，水解反应结束后静置分层，分别得到有机相和水相；
第二步，将得到的有机相减压浓缩，回收化合物Ⅰ；
第三步，在所述的水相中加入酸性试剂，从而反应得到含有化合物Ⅳ、苯酚和L-丙氨酸的混合液，将该混合液采用有机溶剂进行多次萃取，采用蒸馏的方式分别回收化合物Ⅳ、苯酚和L-丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法，其特征在于：第一步中，水解反应的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、异丙醚中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法，其特征在于：第一步中，所述的碱性试剂是质量浓度为15～30％的氢氧化钠或质量浓度为15～30％的碳酸钠或质量浓度为15～30％的氢氧化钾。
4.根据权利要求1或3所述的核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法，其特征在于：第一步中，核苷氨基磷酸酯类药物母液与碱性试剂的质量比为1：0.5～5，优选核苷氨基磷酸酯类药物母液与碱性试剂的质量比为1：1.5～2.5。
5.根据权利要求1所述的核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法，其特征在于：第一步中，水解反应的温度为0～60℃。
6.根据权利要求1所述的核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法，其特征在于：第三步中，所用酸试剂为盐酸、硫酸、醋酸中的至少一种。
7.根据权利要求1或6所述的核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法，其特征在于：第三步中，在所述的水相中加入酸性试剂调节pH值为3～4。
8.根据权利要求1所述的核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法，其特征在于：第三步中，加入酸性试剂进行反应的温度为0～60℃。
9.根据权利要求1所述的核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法，其特征在于：第三步中，萃取所用的有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯中的任意一种。
10.根据权利要求1所述的核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法，其特征在于：第三步中，蒸馏的方式是减压蒸馏。
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