CN103102260A - 一种合成s-扁桃酸的新工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种合成S-扁桃酸的制备方法，包括：1)卤化：在甲苯中通入卤素蒸汽，无需其他溶剂，加热回流，后对反应液进行分馏，得到卤化甲苯；2)将卤化甲苯与氰化盐反应，生产苯乙腈；3)苯乙腈经溴化得到α-溴-苯乙酮，经酸化后得到RS-扁桃酸粗品；4)RS-扁桃酸粗品在酸性环境下与右旋拆分剂反应生成S-扁桃酸盐酸盐，经后处理得到S-扁桃酸，重结晶后得到纯度在99.5％以上的S-扁桃酸。S-扁桃酸的摩尔收率为78％以上(以甲苯计算)。

Description

一种合成S-扁桃酸的新工艺

一、技术领域

本发明属于化学合成领域，特别涉及一种合成S-扁桃酸的方法。 

二、背景技术

S-扁桃酸的化学结构式如下： 

RS-扁桃酸，化学名α-羟基苯乙酸，又名苦杏仁酸，具有较强的抑菌作用，可用于治疗泌尿系统感染疾病。同时，扁桃酸及其衍生物还是重要的精细化工中间体、医药生产等多个领域都有广泛的应用。S-扁桃酸(S-(+)-扁桃酸，右旋扁桃酸)是一种具有光学活性的扁桃酸，其应用除了扁桃酸的应用范围外，还主要用于不对称合成和光学拆分上。 

RS-扁桃酸及其衍生物是一种重要的β-内酰胺侧链修饰剂，在头孢孟多等抗生素的生产中被大量应用，除此之外扁桃酸是合成环扁桃酯(血管扩张剂)、扁桃酸乌洛托品(尿路消毒剂)、苯异妥因(抗抑郁剂)、扁桃酸苄酯(镇痉剂)的原料。具有单一构型的扁桃酸及其衍生物是不对称合成中重要的手性中间体，被广泛应用于光学纯的氨基酸、血管紧张肽转化酶抑制剂、辅酶A的合成，如S-扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物S-奥昔布宁的前体材料。 

S(R)-扁桃酸及其衍生物容易转化为芳香乙醇胺类化合物，α-羟基芳香乙酰胺类化合物、苯甘氨酸衍生物等重要精细化工中间体，如苯环上单氟或多氟取代的扁桃酸衍生物(如临氟扁桃酸、间氟扁桃酸、2，4-二氟扁桃酸等)是一类控制体重的苯乙醇胺类药物的重要中间体。3，5-二氟扁桃酸的酰胺衍生物是一种很好的C-端氨基醇二肽Aβ抑制剂，间氯扁桃酸也被应用于制备一类吗啡啉的衍生物，作为兽药来提高新生家畜存活率和饲料利用率。 

随着世界生物化工的快速发展，手性药物已成为国际新药研究和开发的方向之一。药物拆分是当今市场热点，拆分后的药物不只是药效提高一倍，毒副作用也大大降低。据不完全统计，目前市场销售的1850种药物中，天然和半合成药品523种，手性药物占517种；化学合成药1327种，手性药物就占528种。至2005年，经拆分的手性药物次占到药物市场60％以上。S-扁桃酸可作为″万能″拆分剂，特别是醇胺类药物的拆分，市场前景看好。 

目前，合成S-扁桃酸的报道虽然较多，但其生产方法主要是以苯乙酮、乙酸乙酯、甲苯、盐酸、片碱为原料，先后经过氯化、中间体分离、水解、酸化脱色、萃取、蒸馏、结晶等工序得到RS-扁桃酸。之后再经过成盐、重结晶、萃取、蒸馏、结晶、分离、烘干等工序得到S-扁桃酸。该工艺的产率虽然达到了85％左右，但所生产出来的RS-扁桃酸纯度不高，需多次重结晶才能达到99.5％以上的纯度；手性拆分时不能同时得到高拆分率和高纯度。生物转化法和电化学法虽然是现阶段的研究热点，生物转化法所得的产品无需拆分，但需要培育出稳定生物活性的酶和微生物以及提高他们的重复利用率，目前较少用于生产中；电化学法合成具有相应条件温柔、手性试剂用量少、易于分散等特点，但存在所合成出来产物光学收率低、电极寿命低等缺点，也未能实现工业化。中国专利CN 1709850A提供了一种以苯甲醛为原料经过氢化后得到扁桃腈，再加入无机酸水解，得到RS-扁桃酸，该专利方法在腈化反应中需要浓硫酸作为催化剂，在RS-扁桃酸后期纯化精制的过程中需要加入除硫步骤，腈化反应所使用的氰化物为气体，在运输、贮存以及使用上有很大的危险性，而且受生产环境的温度影响较大，不适合工业化生产。关于RS-扁桃酸的拆分方法主要有以下几种： 

1、Ryoichi等以RS-扁桃酸为原料，R-(-)-苯甘氨酸丁酯作为拆分剂，最后处理后得到光学纯度为98.4％的S-(+)-扁桃酸，由于该方法在拆分溶剂中加入了酸液，增加了后续处理的难度，并且使得所得到S-扁桃酸纯度不高； 

2、美国专利US 4259521以D-2-氨基-1-丁醇作为拆分剂，最终得到光学扁桃酸的理论收率为75％～85％，未提及纯度； 

3、日本专利JP57198097报道了以苯甲酰甲酸为底物，用乳酸杆菌或Pediococcus发酵，后经乙酸乙酯萃取，以正己烷和丙酮为洗脱液，于硅胶柱上进行柱层析分离，最后得到S-扁桃酸，但产率不到50％，不适合工业生产； 

三、发明内容

本发明从以甲苯为原料，经卤化、氰化、溴化、酸化结晶得到RS-扁桃酸，再通过制定拆分剂进行拆分，最终得到S-扁桃酸及其副产物L-扁桃酸。本发明所使用方法简单，反应条件较为温和，易于操作，反应时间短，产品纯度在99.5％以上，光学纯度在99.8％以上，适合工业化生产。 

本发明采用以下技术方案解决现有S-扁桃酸现有生产工艺中的溶剂用量大、拆分效果不佳、需多次结晶才能得到高纯度的S-扁桃酸等问题。 

一种制备S-扁桃酸的新工艺，主要包括RS-扁桃酸的合成以及对其进行拆分两步，其中，RS-扁桃酸的合成主要包括以下步骤： 

1、在有甲苯的三口烧瓶中，通入卤素气体，加热搅拌，进行卤化； 

2、待上述反应完成后，对反应液进行分馏，既得到卤化甲苯； 

3、再将上述卤化甲苯与氰化盐进行腈化反应，生产苯乙腈； 

4、再经溴化得到α-溴-苯乙酮，最后经盐酸酸化后得到RS-扁桃酸粗品。 

S-扁桃酸的拆分方法主要为：RS-扁桃酸在酸性环境与右旋拆分剂生成S-扁桃酸盐酸盐，经处理后得到S-扁桃酸粗品，经一次重结晶后得到纯度在99.5％以上的S-扁桃酸，拆分效率在78％以上(以RS-扁桃酸计算)。 

四、附图说明

图1本发明采用的工艺路线 

五、具体实施方式

下面举例以进一步说明本发明的技术方案； 

实施例1 

在三口烧瓶中加入9.2g甲苯，进行搅拌加热至回流，通入氯气，10.7g，多于的氯气用水吸收，分馏，得到氯苄12.1g，摩尔收率95.2％。氯苄用五氧化二磷干燥后加入5.4g氰化钠，以无水乙醇为溶剂，加入1.7g三乙胺作为催化剂，进行加热回流，反应2小时，于压力0.1atm下进行减压蒸馏，收集146℃的馏分，得苯乙腈10.0g，摩尔收率90％。以乙酸乙酯为反应溶剂，加入10g苯乙腈和20.0g溴酸钠，2.7g硫酸氢钠，加热回流，将温度降至20℃以下，析出晶体，经抽滤、得α-溴-苯乙酮15.9g，摩尔收率95％。将15.9gα-溴-苯乙酮加入到1M的盐酸中，加热回流，4小时，冷却，析出白色或淡黄色晶体，用水重结晶，得RS-扁桃酸10.4g，摩尔收率84％，纯度为99.5％。 

将上述RS-扁桃酸15.2g与71.6g S-二苯甲酰酒石酸在盐酸的乙醇溶液中加热回流1小时，冷却，旋蒸出去溶剂，再加入含有氨水的乙醇溶液，搅拌半小时，旋蒸出去溶剂，用水和二氯甲烷萃取，除去无机盐，有机层经旋蒸后，用水结晶，得到白色晶体的S-扁桃酸11.9g，纯度为99.6％，ee值为99.8％，拆分率为78％。 

实施例2 

在三口烧瓶中加入9.2g甲苯，进行搅拌加热至回流，通入溴蒸汽32g，多于的溴蒸汽用水吸收，分馏，得到溴苄16.8g，摩尔收率98％。溴苄用五氧化二磷干燥后加入5.4g氰化钠，以无水乙醇为溶剂，加入1.7g二乙胺作为催化剂，进行加热回流，反应1.5小时，于压力0.1atm下进行减压蒸馏，收集146℃的馏分，得苯乙腈10.2g，摩尔收率89％。以乙酸乙酯为反应溶剂，加入10.2g苯乙腈和25.0g溴酸钠，3.7g硫酸氢钠，加热回流，将温度降至20℃以下，析出晶体，经抽滤、得α-溴-苯乙酮15.9g，摩尔收率92％。将15.2gα-溴-苯乙酮加入到0.5M的盐酸中，加热回流，4小时，冷却，析出白色或淡黄色晶体，用水重结晶，得RS-扁桃酸9.51g，摩尔收率78％，纯度为99.5％。 

将上述RS-扁桃酸15.2g与60g S-色氨酸在盐酸的异丁醇醇溶液中加热回流1小时，冷却，旋蒸出去溶剂，再加入含有氨水的异丁醇溶液，搅拌半小时，旋蒸出去溶剂，用水和二氯甲烷萃取，除去无机盐，有机层经旋蒸后，用水结晶，得到白色晶体的S-扁桃酸12.1g，纯度为99.6％，ee值为99.7％，拆分率为79％。 

Claims (6)

1. 一种合成S-扁桃酸的新工艺，具体包括：

   1.将甲苯放入三口烧瓶中，通入一定比例的卤素气体，搅拌、加热至一定温度，进行卤化；分馏得到卤化甲苯，副产物用水吸收。将卤化甲苯与氰化盐进行腈化反应，生成苯乙腈；苯乙腈经溴化后得到α-溴-苯乙酮，再经盐酸酸化后得到RS-扁桃酸；RS-扁桃酸在酸性环境下与右旋拆分剂进行拆分，得到右旋扁桃酸即S-扁桃酸。
2. 2.根据权利要求1，卤素气体包括氯气、溴蒸汽，得到的卤化甲苯分别为氯苄和溴苄。
3. 3.权利要求1所指的一定温度指的是甲苯沸腾温度，即110℃。
4. 4.权利要求1所指的腈化反应中的腈化盐主要包括氰化钠和氰化钾。
5. 5.权利要求1所指的酸性环境是指有无机酸存在的高极性有机溶剂，主要包括含有盐酸的乙醇溶液、含有盐酸的丙酮溶液等。
6. 6.权利要求1所提出的右旋拆分剂包括大部分酸性右旋拆分剂，优选S-(+)-二苯甲酰酒石酸、S-(+)-色氨酸等。 

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