JP7416831B2 - 高エナンチオ選択性第2級アルコールを作製する方法 - Google Patents
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Description
本開示は、2019年2月21日に出願された米国特許仮出願第62/808,712号の優先権を主張し、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、抗がん小分子プロドラッグとして設計された化合物OBI-3424原薬の合成および対応する識別データに関する。
アルド-ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(AKR1C3)は、ヒトにおいて、AKR1C3遺伝子によりコードされる酵素である。この遺伝子は、40を超える公知の酵素およびタンパク質からなる、アルド-ケト還元酵素スーパーファミリーのメンバーをコードする。これらの酵素は、NADHおよび/またはNADPHを補酵素として利用することにより、アルデヒドおよびケトンを、それらの対応するアルコールに変換することを触媒する。
多くのがん細胞は、正常細胞と比較して、AKR1C3還元酵素を過剰発現する(例えば、Cancer Res. 2010, 70: 1573-1584; Cancer Res. 2010, 66: 2815-2825)。がん患者を処置するための選択的AKR1C3還元酵素活性化プロドラッグを含み、がん患者を処置するのに好適な化合物に対する必要性が依然として存在する。PCT特許出願の国際公開公報第2017/087428号は、以下の式Iもしくは式IIを有する化合物:
PCT特許出願の国際公開公報第2019/062919号は、化合物(OBI-3424)および白血病を処置する方法を開示した。化合物OBI-3424の特性を表1に列記した。
一態様では、本開示は、式1の化合物を調製する方法であって、
ステップ(1):式2の化合物を式3aの化合物と、BH3、B-クロロジイソピノカンフェイルボラン(DIP塩化物)、(S)-(-)-1,1’-Bi-2-ナフトール、またはNaBH4の存在下で反応させるステップ;および
(A)リパーゼアクリル樹脂、Na2CO3、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、Na2CO3、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させ;ステップ(B)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させる
ステップを含む、方法を提供する。
[式中、Rは、
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、電子求引基、または電子供与基である]
別の態様では、本開示は、式1の化合物を調製する方法であって、
ステップ(2):ステップ(1b)の生成物を
(A)リパーゼアクリル樹脂、およびNa2CO3と反応させ;ステップ(A)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、およびNa2CO3と反応させる
ステップを含む、方法を提供する。
[式中、Rは、
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、電子求引基、または電子供与基である]
さらに別の態様では、本開示は、式4の化合物を調製する方法であって、
(A)リパーゼアクリル樹脂、Na2CO3、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させ;ステップ(A)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、Na2CO3、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させる
ステップを含む、方法を提供する。
[式中、Rは、
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、電子求引基、または電子供与基である]
また別の態様では、本開示は、式4の化合物
ステップ(2):ステップ(1b)の生成物を
(A)リパーゼアクリル樹脂、およびNa2CO3と反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、およびNa2CO3と反応させ;ステップ(B)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させる
ステップを含む、方法を提供する。
[式中、Rは、
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、電子求引基、または電子供与基である]
以下の定義は、読者の助けとなるように提供される。別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、記号、および他の科学用語もしくは医学用語または専門用語は、化学および医学技術の熟練者により一般的に理解される意味を有することを意図する。場合によっては、一般的に理解される意味を有する用語は、明確および/または敏速な参照のために本明細書で定義され、本明細書にそのような定義を包含することは、当技術分野で一般に理解される用語の定義と実質的に異なることを表すと解釈されるべきではない。
「a」、「an」、および、「the」は、文脈により明確に別段の指示がされない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば化合物(a compound)への言及は、1つもしくは複数の化合物または少なくとも1つの化合物を指す。したがって、用語「a」(または「an」)、「1つまたは複数の」および「少なくとも1つ」は、本明細書において互換的に使用される。
光学活性な化合物の記載において、接頭辞RおよびSは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために使用される。(+)および(-)は、化合物の旋光性、すなわち、光学活性な化合物により偏光面が回転する方向を示すために使用される。(-)接頭辞は、化合物が左旋性、すなわち、化合物が偏光面を左または反時計回りに回転させることを示す。(+)接頭辞は、化合物が右旋性、すなわち、化合物が偏光面を右または時計回りに回転させることを示す。しかしながら、旋光性の符号、(+)および(-)は、分子の絶対配置、RおよびSとは関連性がない。
「患者」、「対象」および「必要とする対象」は、がん、詳細には白血病、より詳細にはT細胞性急性リンパ性白血病の処置を必要とする哺乳動物を表すために互換的に使用される。一般に、患者はヒトである。一般に、患者はがんと診断されたヒトである。特定の実施形態では、「患者」、「対象」または「必要とする対象」は、薬物および治療法のスクリーニング、特徴付け、および評価に使用される、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、マウス、またはラットなどの、非ヒト哺乳動物を表し得る。
状態または患者を「処置すること」、状態または患者の「処置」または「治療」は、臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果を得るために措置を講じることを指す。本発明の目的上、有益なまたは所望の臨床結果には、がんの1つもしくは複数の症状の軽減もしくは改善;疾患の程度の縮小;疾患の進行の遅延もしくは減速;疾患状態の改善、緩和、もしくは安定化;または他の有益な結果が含まれるが、これらに限定されない。がんの処置は、場合によっては、部分奏効または安定疾患をもたらすことがある。
使用可能な薬学的に許容される担体、または賦形剤は、Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, and Marian E Quinn編のHandbook of Pharmaceuticals Excipientsを含むさまざまな参考文献に公開されている。非制限的な実施形態では、前記薬学的に許容される担体、または賦形剤は、不活性な希釈剤、分散剤および/または造粒化剤、界面活性剤および/または乳化剤、崩壊作用剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、および/または油脂からなる群から選択され得る。前記組成物は、少なくとも1種の付加的な生物活性な化合物または薬剤をさらに含んでもよい。
一実施形態では、式1の化合物を調製する方法は、
ステップ(1):式2の化合物を式3aの化合物と、BH3、B-クロロジイソピノカンフェイルボラン(DIP塩化物)、(S)-(-)-1,1’-Bi-2-ナフトール、またはNaBH4の存在下で反応させるステップ;および
(A)リパーゼアクリル樹脂、Na2CO3、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、Na2CO3、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させ;ステップ(B)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させる
ステップを含む。
[式中、Rは、
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、電子求引基、または電子供与基である]
一実施形態では、反応は、以下の図式のように示すことができる。
ステップ(2):ステップ(1b)の生成物を
(A)リパーゼアクリル樹脂、Na2CO3と反応させ;ステップ(A)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、およびNa2CO3と反応させる
ステップを含む。
[式中、Rは、
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、電子求引基、または電子供与基である]
一実施形態では、反応は、以下の図式のように示すことができる。
(A)リパーゼアクリル樹脂、Na2CO3、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させ;ステップ(A)の生成物をナトリウムメトキシドとタノールの存在下で反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、Na2CO3、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させる
ステップを含む。
[Rは、
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、電子求引基、または電子供与基である]
一実施形態では、反応は、以下の図式のように示すことができる。
ステップ(2):ステップ(1b)の生成物を
(A)リパーゼアクリル樹脂、およびNa2CO3と反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、およびNa2CO3と反応させ;ステップ(B)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させる
ステップを含む。
[式中、Rは、
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、電子求引基、または電子供与基である]
一実施形態では、反応は、以下の図式のように示すことができる。
一実施形態では、環状基は、芳香族基、環状飽和もしくは部分的不飽和基、または複素環基である。複素環基は、N、O、またはSのヘテロ原子を含むことが好ましい。
一実施形態では、電子求引基は、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロソ(-N=O)、アミノカルボニル(-CONH2;-CONHR;-CONR2、式中、R=アルキル)、カルボキシル(-CO2H)、アルコキシカルボニル(-CO2R、式中、R=アルキル)、ホルミル(-CHO)、アシル(-COR、式中、R=アルキル)、ハロホルミル(-COX、式中、X=Cl、Br、I)、トリハロメチル(-CX3、式中、X=F、Cl、Br、I)、シアノ(-C≡N)、ニトロ(-NO2)、アンモニウム基(-NR3 +、式中、R=アルキルまたはH)、アジド(-N-3)、またはスルホニル基(-SO2R、式中、R=H、CF3、アルキル)である。アルキル基はC1-C5アルキル基であることが好ましい。
一実施形態では、化合物OBI-3424(S体)を、Corey-Bakshi-Shibata(CBS)不斉還元およびリパーゼエステル化の2ステップ組合せを介して、収率54%(化合物OBI-3424-5から)および光学純度99%で首尾よく合成した。CBS還元およびリパーゼの適用の2ステップ化学酵素組合せにより立体化学を確定し、少なくとも99%の光学純度を得た(図1)。
基質1:1-(3-(3-N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェノキシル-4-ニトロフェニル)エタノール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.88 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.5 (C), 156.2 (C), 154.0 (C), 150.0 (C), 140.2 (C), 138.0 (C), 130.2 (CH), 126.0 (CH), 122.6 (CH), 120.8 (CH), 119.9 (CH), 118.2 (CH), 117.1 (CH), 68.9 (CH), 39.5 (CH3), 35.3 (CH3), 25.2 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C17H18N2O5Naの計算値353.1108, 実測値353.1108.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 4.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.0 (C), 155.3 (C), 155.2 (C), 154.4 (C), 126.2 (CH), 121.2 (CH), 115.2 (CH), 114.9 (CH), 68.9 (CH), 25.3 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C8H8FNO3Naの計算値208.0380, 実測値208.0354.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.2 (C), 153.7 (C), 149.0 (C), 140.7 (C), 127.43 (CH), 127.40 (CH), 126.3 (CH), 121.6 (CH), 119.1 (CH), 117.8 (CH), 69.1 (CH), 25.5 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C15H12F3NO4Naの計算値350.0611, 実測値350.0607.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 5H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 4.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8 (C), 153.2 (C), 150.8 (C), 140.8 (C), 140.2 (C), 138.1 (C), 135.4 (C), 130.8 (CH), 130.4 (CH), 129.8 (CH), 127.4 (CH), 126.1 (CH), 125.8 (CH), 120.1 (CH), 118.4 (CH), 117.6 (CH), 69.3 (CH), 25.4 (CH3), 20.5 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C21H19NO4Naの計算値372.1206, 実測値372.1204.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.5 (C), 147.2 (C), 132.1 (C), 127.3 (CH), 124.6 (CH), 122.2 (CH), 66.8 (CH), 23.6 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C8H8ClNO3Naの計算値224.0085, 実測値224.0085.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.1 (C), 146.5 (C), 128.7 (CH), 127.3 (C), 125.9 (CH), 124.4 (CH), 68.9 (CH), 25.4 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C8H8ClNO3Naの計算値224.0085, 実測値224.0065.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.3 (C), 138.1 (C), 126.0 (CH), 117.0 (CH), 110.1 (CH), 69.5 (CH), 56.4 (CH3), 25.4 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C9H11NO4Naの計算値220.0580, 実測値220.0555.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.4 (C), 147.9 (C), 141.3 (C), 126.3 (CH), 116.2 (CH), 105.3 (CH), 65.5 (CH), 55.9 (CH3), 23.1 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C9H11NO4Naの計算値220.0580, 実測値220.0557.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 4.84 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.7 (C), 128.4 (CH), 127.4 (CH), 125.3 (CH), 70.3 (CH), 25.0 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C8H10ONaの計算値145.0624, 実測値145.0621.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83-3.75 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.46-1.26 (m, 10H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 68.1 (CH), 39.3 (CH2), 31.8 (CH2), 29.3 (CH2), 25.7 (CH2), 23.4 (CH3), 22.6 (CH2), 14.0 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C8H18ONaの計算値153.1250, 実測値153.1237.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.8 (C), 143.5 (C), 138.9 (C), 127.1 (CH), 121.2 (CH), 70.6 (CH), 25.6 (CH3), 23.9 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C10H13NO2Naの計算値202.0838, 実測値202.0809.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 3H), 5.78 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.3 (C), 169.9 (C), 155.9 (C), 150.0 (C), 149.4 (C), 140.6 (C), 138.4 (C), 130.2 (CH), 126.2 (CH), 122.8 (CH), 121.2 (CH), 119.6 (CH), 118.7 (CH), 117.1 (CH), 70.9 (CH), 39.5 (CH3), 35.3 (CH3), 22.1 (CH3), 21.2 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C19H20N2O6Naの計算値395.1214, 実測値395.1146.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.87 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.9 (C), 157.0 (C), 154.3 (C), 150.9 (C), 150.8 (C), 126.5 (CH), 121.82 (CH), 121.79 (CH), 115.8 (CH), 115.6 (CH), 70.6 (CH), 22.1 (CH3), 21.0 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C10H10FNO4Naの計算値250.0486, 実測値250.0445.
化合物OBI-3424-6-LRの合成
1981年に、S.Itsunoがこの方法を最初に報告した。数年後、E.J.Coreyは、変性触媒により、BH3/THFの存在下で、アキラルなケトンの迅速かつ高いエナンチオ選択的還元が見出されることを示した。触媒オキサザボロリジンは、Corey-Bakshi-Shibata(CBS)還元と呼ばれる。この触媒は多くの基質に適用され、良好なエナンチオ選択性を有する(J. Mol. Catal. B Enz. 1997, 3: 65-72)。公表された結果に基づき、同様の基質は、S-CBS触媒を使用することによりR体生成物を形成することを選ぶ。したがって、本発明者らは、基質(化合物OBI-3424-5)においてS-CBSを試みて、選択性がおよそ体積比3:1~6:1のR/S比であることを見出した。R体生成物のエナンチオマー過剰率、ee%を向上させるために、本発明者らは、次に、リパーゼ選択的アセチル化を組み合わせて、R/S比を改善した(図式2を参照のこと)。アキラルなアルコールのリパーゼ選択的アセチル化は、十分に発達した技術である。公表された結果に基づき、リパーゼは、R体基質と反応することを選ぶ。2種の異なるリパーゼ、CAL-BおよびPALの試験が行われ、CAL-Bがより良好な結果を示した。化合物OBI-3424-6の最終生成物のee%は、S-CBS還元およびリパーゼアセチル化の組合せ後に、HPLCにおいて97%以上に改善され得る。
その後、不斉還元および光学純度の改善に注目した。市販のCBS試薬((S)-5,5-ジフェニル-2-メチル-3,4-プロパノ-1,3,2-オキサザボロリジン、CAS=[112022-81-8])は、E. J. Corey教授から開発された(J. Am. Chem. Soc. 1987, 109: 7925-7926)ことが知られている。この試薬は、ケトンでキラル還元を行い、THF中でBH3を用いて、良好な収率のR体アルコールおよび高立体選択性をもたらすことができる。化合物OBI-3435-5を、0.2モル当量のCBS試薬および1.05モル当量のボラン(THF中の1M)で処理して、還元生成物(化合物OBI-3424-6エナンチオマー混合物)を、窒素保護下で数時間で、収率80%で得た。光学分割は、キラルHPLC分析により48%と判断された(図2)。光学純度は、CBSの量を0.5モル当量まで増加し、かつ反応温度を-20℃まで下げることにより、70%eeまで改善することができた。しかし、収率は65%まで低下し、反応時間は22時間に増加した(表5)。
高いR体選択性を有するリパーゼは、化合物OBI-3424-6R/S混合物の分離に対して優れた酵素であり、アセチル基をR体化合物OBI-3424-6に積極的に付加し、かつ非アセチル化S体化合物OBI-3424-6を消極的に残す(図式5を参照のこと)。そこで、このエナンチオマー混合物をリパーゼで処理して、R体エナンチオマーのヒドロキシル基を選択的にエステル化する。得られたアセチル化生成物「化合物OBI-3424-6-Ac」の光学純度は、99%ee値まで高めることができた。次に、化合物OBI-3424-6-Acのアセチル基を、穏やかな塩基条件下で除去して、自家作製した化合物OBI-3424-6-LRを得て、単離収率77%で「化合物OBI-3424-LR」に首尾よく変換した。
化合物OBI-3424-6-LSの合成
ステップ1.R-CBS不斉還元(S体優勢):
構造を確認した後、本発明者らは、次に、合成経路を改変して、化合物OBI-3424-6を生成した(図式6を参照のこと)。CBS試薬を、(R)-5,5-ジフェニル-2-メチル-3,4-プロパノ-1,3,2-オキサザボロリジン(CAS=[112022-83-0])と置き換えた。化合物OBI-3424-5の不斉還元により、化合物OBI-3424-6エナンチオマー混合物を、1/4のR/S比および単離収率90%で得た(図3)。この混合物を、次に、酵素(リパーゼ)で処理して、光学純度を高めた。
喜ばしいことに、リパーゼは、R/S混合物中のR体化合物OBI-3424-6を選択的にアセチル化することができた。消極的選択でアセチル化されないS体化合物OBI-3424-6(OBI-3424-6-LS)は、精製後、直接得ることができた。化合物OBI-3424-6-LR合成ステップと比較して、1ステップが省略された(化合物OBI-3424-6-Acからアセチル基を除去する)。シリカゲルパッドを通した単純カラム精製後、化合物OBI-3424-6-LSを、収率77%およびee値99%で収集できた(図式7、図4)。
異なるケトン基質および(R)/(S)Me-CBS触媒(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)の溶液を、0℃まで10分間、窒素保護下で冷却した。BH3(THF中の1M)(Acros Organics;ロット番号:A0400505)を、反応物にゆっくりと添加し、10分間撹拌した。次に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。完了時に、反応混合物を、1NのHClおよび水でクエンチした。水性層を、2回EtOAcで抽出した。収集した有機層を、NaHCO3およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、黄色粗製物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルのパッド(FUJI Silysia Chemical Ltd.;ロット番号HT80186)を通して精製した。体積比(EtOAc/ヘキサン=1/4~3/1)を有する溶離液系。収集した画分を、ロータリーエバポレーターおよび高真空により濃縮して、生成物を得た。
THF(Acros Organics;ロット番号:1850266)に溶解した異なるケトン基質の溶液を、0℃まで10分間、窒素保護下で冷却した。(+)/(-)-DIP塩化物(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)を、反応物にゆっくりと添加し、10分間撹拌した。次に、反応混合物を室温で3時間撹拌した。完了時に、反応混合物を、1N HClおよびMeOHでクエンチした。水性層を、2回EtOAcで抽出した。収集した有機層を、NaHCO3およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、黄色粗製物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルのパッド(FUJI Silysia Chemical Ltd.;Cat No.HT80186)を通して精製した。体積比(EtOAc/ヘキサン=1/4~3/1)を有する溶離液系。収集した画分を、ロータリーエバポレーターおよび高真空により濃縮して、生成物を得た。
異なるケトン基質の溶液を、MeOHに室温で溶解した。水素化ホウ素ナトリウムをゆっくりと反応物に添加した。次に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。完了時に、反応混合物を、水でクエンチした。水性層を、2回EtOAcで抽出した。収集した有機層を、NaHCO3およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、粗製物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルのパッド(FUJI Silysia Chemical Ltd.;Cat No.HT80186)を通して精製した。体積比(EtOAc/ヘキサン=1/4~3/1)を有する溶離液系。収集した画分を、ロータリーエバポレーターおよび高真空により濃縮して、生成物を得た。
(S)-(-)-1,1’-Bi-2-ナフトール(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.;ロット番号:4HN7B-OD)およびトリメチルアルミニウム溶液(Sigma-Aldrich,Inc.;ロット番号STBG1135V)の溶液を、室温で10分間、窒素保護下で撹拌し、その後、白色沈殿が形成された。ケトン基質2および2-プロパノール(Tedia Company,Inc.;ロット番号:15040128)を反応物に添加し、室温で16時間撹拌した。完了時に、反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮して、粗製物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルのパッド(FUJI Silysia Chemical Ltd.;ロット番号HT80186)を通して精製した。体積比(EtOAc/ヘキサン=1/4~3/1)を有する溶離液系。収集した画分を、ロータリーエバポレーターおよび高真空により濃縮して、生成物を得た。
表6は、異なるキラル還元試薬を使用することによる、化合物OBI-3424-6の生成物収率を示す。それにより、CBS触媒が、化合物OBI-3424-6合成に関して最も効率的な試薬であることが示された。それどころか、NaBH4を使用することにより、S体またはR体特異的生成物を生成することはできなかった。
化合物OBI-3426-6R/S混合物からのリパーゼ酵素選択によるエナンチオマー分離
S体優勢のリパーゼ選択的加水分解
化合物OBI-3426-6R/S混合物からのプロテアーゼ酵素選択エステル交換
S体優勢のプロテアーゼ選択的加水分解
ケトン-R体優勢のエナンチオ選択的還元
ステップA:ヒドロキシル基質の溶液を、酢酸イソプロペニル(Sigma-Aldrich,Inc.;ロット番号STBH5768)に室温で溶解した。Na2CO3およびリパーゼアクリル樹脂(Sigma-Aldrich,Inc.;ロット番号SLBW1544)を溶液に添加した。反応混合物を、室温で16時間置いた。反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、粗製物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルのパッド(FUJI Silysia Chemical Ltd.;Cat No.HT80186)を通して精製した。カラム体積についての溶離液系(EtOAc/ヘキサン=1/4~3/1)。収集した画分を、ロータリーエバポレーターおよび高真空により濃縮して、生成物を得た。
ステップB:アセチル基質の溶液を、MeOHに室温で溶解した。NaOMeを、溶液に添加した。次に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。完了時に、反応混合物をHCl(MeOH中の1N)でクエンチし、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、粗製物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルのパッド(FUJI Silysia Chemical Ltd.;Cat No.HT80186)を通して精製した。カラム体積についての溶離液系(EtOAc/ヘキサン=1/4~3/1)。収集した画分を、ロータリーエバポレーターおよび高真空により濃縮して、生成物を得た。表13は、リパーゼ試薬を使用することによる、アセチル基質の生成物収率を示した。
R体優勢のリパーゼ選択的加水分解
R体優勢のプロテアーゼ選択的加水分解
ステップA:アセチル基質の溶液を、エチルエーテル(Avantor Performance Materials,Inc.;ロット番号:0000128533)および0.1M、pH7.0のリン酸カリウム緩衝剤に室温で溶解した。プロテアーゼ(Sigma-Aldrich,Inc.;バチルス・リケニフォルミスからのプロテアーゼ、ロット番号SLBX1986)を、溶液に添加した。反応混合物を、室温で16時間置いた。反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、粗製物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルのパッド(FUJI Silysia Chemical Ltd.;Cat No.HT80186)を通して精製した。カラム体積についての溶離液系(EtOAc/ヘキサン=1/4~3/1)。収集した画分を、ロータリーエバポレーターおよび高真空により濃縮して、生成物を得た。
次に、本発明のまた別の好ましい態様を示す。
1. 式1の化合物を調製する方法であって、
ステップ(1):式2の化合物を式3aの化合物と、BH 3 、B-クロロジイソピノカンフェイルボラン(DIP塩化物)、(S)-(-)-1,1’-Bi-2-ナフトール、またはNaBH 4 の存在下で反応させるステップ;および
ステップ(2):ステップ(1)の生成物を
(A)リパーゼアクリル樹脂、Na 2 CO 3 、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、Na 2 CO 3 、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させ;ステップ(B)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させる
ステップを含む、方法。
式1
[式中、Rは、
、脂肪族鎖、またはRxであり;
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、電子求引基、または電子供与基である]
2. 環状基が、芳香族基、環状飽和もしくは部分的不飽和基、または複素環基であり;電子求引基が、ハロ、ニトロソ、アミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシル、ハロホルミル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アンモニウム基、アジド、またはスルホニル基であり;電子供与基が、アルキル、ビニル、フェニル、アシルオキシル、アシルアミド、アルキルチオ、スルフヒドリル(sulfhyfryl)、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノ基である、上記1に記載の方法。
3. 式1の化合物が、式1aの化合物であり、式2の化合物が、式2aの化合物である、上記1に記載の方法。
4. ステップ(1)の生成物が、式5の化合物である、上記3に記載の方法。
式5
5. 式1の化合物を調製する方法であって、
ステップ(1a):式2の化合物を式3aの化合物と、BH 3 、DIP塩化物、(S)-(-)-1,1’-Bi-2-ナフトール、またはNaBH 4 の存在下で反応させるステップ;
ステップ(1b):ステップ(1a)の生成物を無水酢酸(Ac 2 O)と反応させるステップ;および
ステップ(2):ステップ(1b)の生成物を
(A)リパーゼアクリル樹脂、およびNa 2 CO 3 と反応させ;ステップ(A)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、およびNa 2 CO 3 と反応させる
ステップ
を含む、方法。
式1
[式中、Rは、
、脂肪族鎖、またはRxであり;
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、電子求引基、または電子供与基である]
6. 環状基が、芳香族基、環状飽和もしくは部分的不飽和基、または複素環基であり;電子求引基が、ハロ、ニトロソ、アミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシル、ハロホルミル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アンモニウム基、アジド、またはスルホニル基であり;電子供与基が、アルキル、ビニル、フェニル、アシルオキシル、アシルアミド、アルキルチオ、スルフヒドリル(sulfhyfryl)、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノ基である、上記5に記載の方法。
7. 式1の化合物が、式1aの化合物であり、式2の化合物が、式2aの化合物である、上記5に記載の方法。
8. ステップ(1b)の生成物が、式6の化合物である、上記7に記載の方法。
式6
9. 式4の化合物を調製する方法であって、
ステップ(1):式2の化合物を式3bの化合物と、BH 3 、DIP塩化物、(S)-(-)-1,1’-Bi-2-ナフトール、またはNaBH 4 の存在下で反応させるステップ;および
ステップ(2):ステップ(1)の生成物を
(A)リパーゼアクリル樹脂、Na 2 CO 3 、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させ;ステップ(A)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、Na 2 CO 3 、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させる
ステップを含む方法。
式4
[式中、Rは、
、脂肪族鎖、またはRxであり;
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、電子求引基、または電子供与基である]
10. 環状基が、芳香族基、環状飽和もしくは部分的不飽和基、または複素環基であり;電子求引基が、ハロ、ニトロソ、アミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシル、ハロホルミル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アンモニウム基、アジド、またはスルホニル基であり;電子供与基が、アルキル、ビニル、フェニル、アシルオキシル、アシルアミド、アルキルチオ、スルフヒドリル(sulfhyfryl)、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノ基である、上記9に記載の方法。
11. 式4の化合物が、式4aの化合物であり、かつ式2の化合物が、式2aの化合物である、上記9に記載の方法。
12. ステップ(1)の生成物が、式5の化合物である、上記11に記載の方法。
式5
13. 式4の化合物を調製する方法であって、
ステップ(1a):式2の化合物を式3bの化合物と、BH 3 、DIP塩化物、(S)-(-)-1,1’-Bi-2-ナフトール、またはNaBH 4 の存在下で反応させるステップ;
ステップ(1b):ステップ(1a)の生成物をと無水酢酸(Ac 2 O)と反応させるステップ;および
ステップ(2):ステップ(1b)の生成物を
(A)リパーゼアクリル樹脂、およびNa 2 CO 3 と反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、およびNa 2 CO 3 と反応させ;ステップ(A)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させる
ステップを含む方法。
式4
[式中、Rは、
、脂肪族鎖、またはRxであり;
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、電子求引基、または電子供与基である]
14. 環状基が、芳香族基、環状飽和もしくは部分的不飽和基、または複素環基であり;電子求引基が、ハロ、ニトロソ、アミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシル、ハロホルミル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アンモニウム基、アジド、またはスルホニル基であり;電子供与基が、アルキル、ビニル、フェニル、アシルオキシル、アシルアミド、アルキルチオ、スルフヒドリル(sulfhyfryl)、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノ基である、上記13に記載の方法。
15. 式4の化合物が、式4aの化合物であり、かつ式2の化合物が、式2aの化合物である、上記5に記載の方法。
16. ステップ(1b)の生成物が、式6の化合物である、上記15に記載の方法。
式6
17. 化合物(R)-1-(3-(3-N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェノキシル-4-ニトロフェニル)-1-エチル-N,N’-ビス(エチレン)ホスホルアミデート
および化合物(S)-1-(3-(3-N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェノキシル-4-ニトロフェニル)-1-エチル-N,N’-ビス(エチレン)ホスホルアミデート
の収率または光学純度を改善する方法であって、
ステップ(a):不斉還元、
ステップ(b):リパーゼ/プロテアーゼ選択的保護、
ステップ(c):ホスフェート組込み;および
ステップ(d):アジリジン形成
のステップを含む、方法。
18. ステップ(b)が:
ステップ(i):リパーゼエステル交換反応,
ステップ(ii):リパーゼ加水分解、
ステップ(iii):プロテアーゼエステル交換反応;または
ステップ(iv):プロテアーゼ加水分解
のステップをさらに含む、上記17に記載の方法。
Claims (16)
- 式1の化合物を調製する方法であって、
ステップ(1):式2の化合物を式3aの化合物と、BH3、B-クロロジイソピノカンフェイルボラン(DIP塩化物)、(S)-(-)-1,1’-Bi-2-ナフトール、またはNaBH4の存在下で反応させるステップ;および
ステップ(2):ステップ(1)の生成物を
(A)リパーゼアクリル樹脂、Na2CO3、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、Na2CO3、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させ;ステップ(B)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させる
ステップを含む、方法。
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、非置換もしくは置換された電子求引基、または非置換もしくは置換された電子供与基であり、RがRxである場合、Rxは水素ではなく、環状基が、フェニル基であり;電子求引基が、ハロ、ニトロソ、アミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシル、ハロホルミル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アンモニウム基、アジド、またはスルホニル基であり;電子供与基が、アルキル、ビニル、フェニル、アシルオキシル、アシルアミド、アルキルチオ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノ基である] - 式OBI-3424-5の化合物が、式OBI-3424-3の化合物を式OBI-3424-4の化合物およびCs2CO3と反応させて得られ、式OBI-3424-3の化合物が、式OBI-3424-1の化合物をSOCl2、マロン酸ジメチル、MgCl2、及びHClと反応させて得られ、式OBI-3424-6-LSの化合物が、POCl3、トリエチルアミン、およびH2NCH2CH2Brとの反応によって式OBI-3424-7の化合物を調製するために使用され、式OBI-3424の化合物が、式OBI-3424-7の化合物をAg2Oと反応させて得られる、請求項2に記載の方法。
- 式1の化合物を調製する方法であって、
ステップ(1a):式2の化合物を式3aの化合物と、BH3、DIP塩化物、(S)-(-)-1,1’-Bi-2-ナフトール、またはNaBH4の存在下で反応させるステップ;
ステップ(1b):ステップ(1a)の生成物を無水酢酸(Ac2O)と反応させるステップ;および
ステップ(2):ステップ(1b)の生成物を
(A)リパーゼアクリル樹脂、およびNa2CO3と反応させ;ステップ(A)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、およびNa2CO3と反応させる
ステップ
を含む、方法。
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、非置換もしくは置換された電子求引基、または非置換もしくは置換された電子供与基であり、RがRxである場合、Rxは水素ではなく、環状基が、フェニル基であり;電子求引基が、ハロ、ニトロソ、アミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシル、ハロホルミル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アンモニウム基、アジド、またはスルホニル基であり;電子供与基が、アルキル、ビニル、フェニル、アシルオキシル、アシルアミド、アルキルチオ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノ基である] - 式OBI-3424-5の化合物が、式OBI-3424-3の化合物を式OBI-3424-4の化合物およびCs2CO3と反応させて得られ、式OBI-3424-3の化合物が、式OBI-3424-1の化合物をSOCl2、マロン酸ジメチル、MgCl2、及びHClと反応させて得られ、式OBI-3424-6-LSの化合物が、POCl3、トリエチルアミン、およびH2NCH2CH2Brとの反応によって式OBI-3424-7の化合物を調製するために使用され、式OBI-3424の化合物が、式OBI-3424-7の化合物をAg2Oと反応させて得られる、請求項6に記載の方法。
- 式4の化合物を調製する方法であって、
ステップ(1):式2の化合物を式3bの化合物と、BH3、DIP塩化物、(S)-(-)-1,1’-Bi-2-ナフトール、またはNaBH4の存在下で反応させるステップ;および
ステップ(2):ステップ(1)の生成物を
(A)リパーゼアクリル樹脂、Na2CO3、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させ;ステップ(A)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、Na2CO3、ならびに酢酸イソプロペニルおよび2,2,2-酪酸トリフルオロエチルのうちの1つと反応させる
ステップを含む方法。
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、非置換もしくは置換された電子求引基、または非置換もしくは置換された電子供与基であり、RがRxである場合、Rxは水素ではなく、環状基が、フェニル基であり;電子求引基が、ハロ、ニトロソ、アミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシル、ハロホルミル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アンモニウム基、アジド、またはスルホニル基であり;電子供与基が、アルキル、ビニル、フェニル、アシルオキシル、アシルアミド、アルキルチオ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノ基である] - 式OBI-3424-5の化合物が、式OBI-3424-3の化合物を式OBI-3424-4の化合物およびCs2CO3と反応させて得られ、式OBI-3424-3の化合物が、式OBI-3424-1の化合物をSOCl2、マロン酸ジメチル、MgCl2、及びHClと反応させて得られ、式OBI-3424-6-LRの化合物が、POCl3、トリエチルアミン、およびH2NCH2CH2Brとの反応によって式OBI-3424-7の化合物を調製するために使用され、式OBI-3423の化合物が、式OBI-3424-7の化合物をAg2Oと反応させて得られる、請求項10に記載の方法。
- 式4の化合物を調製する方法であって、
ステップ(1a):式2の化合物を式3bの化合物と、BH3、DIP塩化物、(S)-(-)-1,1’-Bi-2-ナフトール、またはNaBH4の存在下で反応させるステップ;
ステップ(1b):ステップ(1a)の生成物を無水酢酸(Ac2O)と反応させるステップ;および
ステップ(2):ステップ(1b)の生成物を
(A)リパーゼアクリル樹脂、およびNa2CO3と反応させるか;または
(B)プロテアーゼ、およびNa2CO3と反応させ;ステップ(B)の生成物をナトリウムメトキシドとメタノールの存在下で反応させる
ステップを含む方法。
Rxは、水素、非置換もしくは置換された環状基、非置換もしくは置換された電子求引基、または非置換もしくは置換された電子供与基であり、RがRxである場合、Rxは水素ではなく、環状基が、フェニル基であり;電子求引基が、ハロ、ニトロソ、アミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシル、ハロホルミル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アンモニウム基、アジド、またはスルホニル基であり;電子供与基が、アルキル、ビニル、フェニル、アシルオキシル、アシルアミド、アルキルチオ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノ基である] - 式OBI-3424-5の化合物が、式OBI-3424-3の化合物を式OBI-3424-4の化合物およびCs2CO3と反応させて得られ、式OBI-3424-3の化合物が、式OBI-3424-1の化合物をSOCl2、マロン酸ジメチル、MgCl2、及びHClと反応させて得られ、式OBI-3424-6-LRの化合物が、POCl3、トリエチルアミン、およびH2NCH2CH2Brとの反応によって式OBI-3424-7の化合物を調製するために使用され、式OBI-3423の化合物が、式OBI-3424-7の化合物をAg2Oと反応させて得られる、請求項14に記載の方法。
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