JP5366192B2 - Maob阻害剤としての純粋な4−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
式(I):
a)式(II):
式(S)−(II):
b)式(S)−(II)で示される鏡像体を、
式(III):
c)式(III)で示される化合物を、少なくとも酢酸及び/又は無水酢酸の存在下、
式(IV):
d)あるいは、式(III)で示される化合物を、式(IV)で示される化合物と反応させて、
式(V):
次に、式(V)で示される化合物をアセチル化剤と反応させて、式(I)で示される化合物を得る工程
を含み;
上記の式中、
Arは、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1-6−アルキルからなる群より選択される一つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されたアリールであり;かつ
Rは、一つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されたC1-6−アルキルであり;
R1は、ハロゲン、ハロゲン−(C1〜C6)−アルキル、シアノ、(C1〜C6)−アルコキシ又はハロゲン−(C1〜C6)−アルコキシであり;
R21、R22、R23及びR24は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され;かつ
nは、0、1、2又は3である。
a1)ラセミ体、及び該ラセミ体(II)と共に(S)−(II)化合物の塩を形成可能な分割剤を含有する溶媒中で反応混合物を調製して、化合物(S)−(II)の塩を得る工程;
a2)化合物(S)−(II)の塩を反応混合物から単離し、上記化合物(S)−(II)をその塩から遊離する工程;
a3)工程a1)の反応混合物中に残存する化合物(R)−(II)を単離する工程;
a4)単離された化合物(R)−(II)をラセミ化して、再利用ラセミ体を得る工程;
a5)ラセミ体を再利用ラセミ体で置き換えて、工程a1)〜a4)を必要な回数だけ反復する工程
を含み得る。
a1’)ラセミ体(II)、及び該ラセミ体(II)と共に(R)−(II)化合物の塩を形成可能な分割剤を含有する溶媒中で反応混合物を調製して、化合物(R)−(II)の塩を得る工程;
a2’)化合物(R)−(II)の塩を反応混合物から単離し、上記化合物(R)−(II)をその塩から遊離する工程;
a3’)工程a1’)の反応混合物中に残存する化合物(S)−(II)を単離する工程;
a4’)単離された化合物(R)−(II)をラセミ化して、再利用ラセミ体を得る工程;
a5’)ラセミ体を再利用ラセミ体で置き換えて、工程a1’)〜a4’)を必要な回数だけ反復する工程
を含み得る。
式(IV):
式(IV):
で示される化合物と反応させて、
式(V):
式(III):
R1が3−フルオロであり;
R21、R22、R23及びR24が水素であり;かつ
nが1である化合物である。
R1が3−フルオロであり;
R21、R22、R23及びR24が水素であり;かつ
nが1である化合物である。
Schlaeger and Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]に記載されている手順により、ヒトMAO−A及びMAO−BをコードするcDNAを、EBNA細胞内に一過渡的にトランスフェクトした。トランスフェクション後、Polytronホモジナイザーを用いて、0.5mM EGTA及び0.5mMフェニルメタンスルホニルフロリドを含有する20mM Tris HCl緩衝液、pH8.0中で、細胞をホモジナイズした。45,000xgで遠心分離して細胞膜を得て、0.5mM EGTAを含有する20mM Tris HCl緩衝液、pH8.0による2回の濯ぎステップの後、膜を最終的に上記の緩衝液中に再懸濁し、使用時迄、アリコートを−80℃で保管した。
rac−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸の調製(式(II)の化合物)
所望でない豊富化(R)−(II)の回収を含む、(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸[(S)−(II)]の調製及びそのラセミ化
(本発明による工程a))
rac−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(15.0g、45.6mmol)を、アセトニトリル/水 95:5(150mL)に75℃で溶解した。この温度で、アセトニトリル/水 95:5(10mL)中の(R)−(−)−2−フェニルグリシノール(6.25g、45.6mmol)の溶液を加えた。加熱浴の電流を切り、種結晶を幾らか加えて結晶化を開始した。懸濁液をゆっくりと室温に冷却しながら撹拌を3時間続けた。結晶を濾過により回収し、温(40℃)アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記塩(9.9g、47%)を>99.9:0.1 dr(HPLCにより測定)で、[a]D−4.7(c=1、MeOH)で得た。
分離漏斗中で、上記塩の大部分(8.95g、19.2mmol)を酢酸エチル(140mL)に加えた。時々撹拌しながら、氷水(〜100mL)及び2N硫酸(〜25mL)をpH2に達するまで数回に分けて加えた。水相を分離し、酢酸エチル(140mL)で抽出した。有機層を希ブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、〜40mLの容量に濃縮した。ヘプタン(30mL)を懸濁液に加え、それを0℃で2時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。生成物を高温の酢酸イソプロピルでの処理により精製して、(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(6.37g、ラセミ酸に基づき47%)を白色の結晶として、融点157℃で得た。HPLC測定によると、純度は100%(面積)であり、鏡像体の比率は>99.9:0.1であった。
セクションa)に記載のように(S)−(II)化合物のフェニルグリシノール塩の単離から得た母液を濃縮して、豊富化(R)−(II)化合物を含む粗フェニルグリシノール塩(11.4g)を得た。酢酸エチル(140mL)と共にこの物質を、セクションb)に記載の(S)−(II)化合物の遊離から残った酸性水相に加えた。塩を溶解した後に得られた水相は依然として酸性であった。混合した後、水相を分離し、酢酸エチルの他の部分(140mL)で抽出した。有機相を半濃縮塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウム(75g)で乾燥し、濃縮して〜40mLの容量にした。ヘプタン(30mL)を懸濁液に加え、それを0℃で2時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、豊富化(R)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(7.4g、ラセミ酸に基づき49%)を白色の固体として得た。HPLCによる物質の純度は98.8%(面積)であり、鏡像体の比率(R):(S)を、91.5:8.5で測定した。
セクションc)に記載のようにして得た豊富化(R)−(II)化合物(7.4g)を、メタノール(50mL)に懸濁した。懸濁液に濃硫酸(0.11g)及び2,2−ジメトキシプロパンを加えた。混合物を、HPLCでモニターして豊富化(R)−(II)化合物をメチルエステルに完全に変換するまで80℃で2時間撹拌した。5℃まで冷却した後、メタノール中の5.4Mナトリウムメトキシド(2.91mL)の溶液を、メタノール(4mL)で希釈し、10分以内に滴下した。得られた反応混合物を室温で20時間撹拌し、次に10℃に冷却した。この温度で、2N NaOH(40mL)を20分間かけて滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にメタノールを除去するまで減圧下で濃縮した。10℃で氷(25g)を残渣に加え、続いて2N硫酸をpH2に達するまで滴下した。得られた懸濁液をさらに1時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、中和するまで水で洗浄し、減圧下で40℃で乾燥して、rac−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(7.1g)を白色の粉末として得た。HPLC測定によると、純度は97.3%(面積)であり、鏡像体の比率は51.5:48.5であった。
0.7当量(R)−フェニルグリシノールを用いる分割
(本発明による工程a))
0.6当量(R)−フェニルグリシノールを用いる分割
(本発明による工程a))
(R)−(−)−2−フェニルグリシノールとの(S)−(II)化合物の塩を、実施例2a)に記載と同様の方法で、アセトニトリル(560mL)及び水(34mL)の混合物中のrac−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(60.00g、0.182mol)から、アセトニトリル(72mL)及び水(6mL)の混合物中の(R)−(−)−2−フェニルグリシノール(0.109mol、0.6当量)15.00gのみの溶液を使用して調製し、塩34.49g(ラセミ酸に基づき40%)(dr 99.7:0.3)を得た。
水(495mL)中の上記塩(33.00g、70.74mmol)の懸濁液を、硫酸(10%)55.2gで20〜25℃で処理し、得られた懸濁液(pH1.4〜1.7)を20〜25℃で2〜3時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、水(2×125mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(22.94g、ラセミ酸に基づき40%)を白色の結晶として得た。HPLC測定によると、純度は99.9%(m/m)であり、鏡像体の比率は99.7:0.3であった。
0.5当量(R)−(−)−2−フェニルグリシノールを用いる塩形成
(本発明による工程a))
イソプロパノール/水中での分割
(本発明による工程a))
rac−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(5.0g、15.2mmol)を、イソプロパノール(47.5mL)及び水(2.5mL)の混合物に75℃で溶解した。この温度で、(R)−(−)−2−フェニルグリシノール(2.08g、15.2mmol)を加えた。加熱浴の電源を切り、種結晶をいくらか加えて結晶化を開始した。30分後、加熱浴を除去し、懸濁液をゆっくりと室温に冷却しながら撹拌を続けた。4時間後、結晶を濾過により回収し、95%イソプロパノール水溶液で洗浄し、減圧下で乾燥して、粗塩(3.48g)を96.5:3.5 dr(HPLCにより測定)で得た。粗塩を高温の95%イソプロパノール水溶液中で処理して、単離した後、標記塩(3.24g、46%)を97.9:2.1 drで得た。
上記塩(3.24g、6.94mmol)を、酢酸エチル(50mL)、氷(10g)及び2N硫酸(4mL)で処理した。水相を分離し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を希ブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウム(5g)で乾燥し、濃縮した。残渣(2.21g)を、酢酸イソプロピル(8mL)を還流しながら20時間処理した。冷却した後、結晶を濾過により回収し、酢酸イソプロピル(2×3mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(2.02g、ラセミ酸に基づき40%)を>99.9:0.1 erで得た。
別の分割剤を用いる分割実験(比較例)
(本発明による工程a))
種々の溶媒(比較例を含む)における分割実験
(本発明による工程a)
1,1’−カルボニルジイミダゾールを用いる(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸アミドの調製(式(III)の化合物)
(本発明による工程b))
1,1’−カルボニルジイミダゾール(8.27g、51.0mmol)を懸濁し、テトラヒドロフラン(110mL)に18℃で部分的に溶解した。(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(14.0g、42.5mmol;鏡像体純度(S):(R)=99.5:0.5)を、すすぎにテトラヒドロフラン(30mL)を一緒に使用して、固体で加えた。混濁溶液は15分後に白色の懸濁液になり、16〜20℃で1時間撹拌し、次に撹拌したテトラヒドロフラン(80mL)中の25%アンモニア水溶液(7.95mL)の中に移した。白色の懸濁液の最後の部分を、すすぐためにテトラヒドロフラン(10mL)の助けを借りて移した。0.5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して〜70mLの容量にし、水(300mL)で希釈した。幾らかの氷を加え、温度を20〜25℃に保持した。白色の沈殿物を濾過により回収し、水/テトラヒドロフラン 80:20及びヘプタンで洗浄した。減圧下で20〜45℃で乾燥して、(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸アミド(13.5g、96%)を白色の固体として得た。HPLCによる物質の純度は96.9%(面積)であり、鏡像体の比率(S):(R)を99.7:0.3で測定した。
(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸アミド(式(III)の化合物)を調製するための別法
(本発明による工程b))
テトラヒドロフラン(40mL)中の(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(2.0g、6.07mmol;鏡像体純度(S):(R)>99.9:0.1)に、N−メチルモルホリン(676mg、6.68mmol)を0℃で加えた。20分間撹拌した後、クロロギ酸エチル(725mg、6.68mmol)の溶液を10分間かけて滴下し、撹拌を0℃でさらに20分間続けた。次にアンモニア(過剰量)を得られた懸濁液に通して15分間泡立てた。反応混合物を室温まで温め、15分間撹拌した。水(50mL)を加え、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発した。沈殿した生成物を濾過により回収し、水及びtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で45℃で乾燥して、(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸アミド(1.75g、88%)を得た。HPLCによる生成物の純度は98.9%(面積)であり、鏡像体の比率(S):(R)を99.8:0.2で測定した。
(S)−4−アミノ−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピロリジン−2−オン(式(V)の化合物)の調製
(本発明による工程d))
(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸アミド(10.0g、30.5mmol;鏡像体純度(S):(R)=99.6:0.4、実施例34に記載の方法を用いて調製)を、テトラヒドロフラン(80mL)及び水(80mL)の混合物に懸濁した。(ジアセトキシヨード)ベンゼン(12.75g、39.6mmol)を20℃で撹拌しながら一度に加えた。撹拌を続け、水浴を使用して温度20℃に保持した。全反応時間3.5時間の後、HPLCによると0.5%未満の出発物質が残った。酢酸エチル(100mL)及び1Nメタンスルホン酸水溶液(50mL)の反応混合物を加えた。テトラヒドロフラン及び酢酸エチルを減圧下での蒸発により除去し、酢酸エチルの他の部分(100mL)を残留混合物に加えた。ウレア状副生成物を濾過により除去し、幾らかの酢酸エチル及び水で洗浄した。濾液を分液漏斗に移した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。各有機相を0.1Nメタンスルホン酸水溶液(2×40mL)で洗浄した。水相を合わせ、溶解した酢酸エチルを減圧下で除去した。冷40%NaOH水溶液及び氷を加えて0℃でpHを11に調整した。沈殿物を濾過により回収し、濾液が中和するまで水で洗浄し、減圧下で乾燥して、(S)−4−アミノ−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピロリジン−2−オン(7.0g、76%)を、化学純度(面積):98.8%(HPLCにより測定)で得た。生成物を続く工程で更に精製しないで使用した。
(S)−N−{1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド(式(I)の化合物)の調製
(本発明による工程d))
前記実施例に記載のように調製した(S)−4−アミノ−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピロリジン−2−オン(7.0g、23.3mmol)を、ジクロロメタン(70mL)と一緒に反応フラスコ中に充填した。ジクロロメタン(10mL)中の無水酢酸(2.97g、29.1mmol)の溶液を、撹拌しながら40℃で30分間かけて滴下した。反応時間1.5時間の後、HPLCによると出発物質が残らなかった。アセトン(250mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮して〜50mLの容量にした。残渣をアセトン(250mL)に60℃で溶解した。温溶液を炭で処理し、得られた懸濁液を濾過し、炭を温アセトンで洗浄した。濾液を60℃で濃縮して〜50mLの容量にすると、生成物が結晶化し始めた。tert−ブチルメチルエーテル(100mL)を室温で加え、懸濁液をこの温度で一晩保持した。結晶を濾過により回収し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、(S)−N−{1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド(7.0g、88%)をオフホワイトの粉末として得た。HPLCによる物質の純度は99.4%(面積)であり、鏡像体の比率(S):(R)を>99.9:0.1で測定した。元素分析の結果(C,H,N,F,O)は、予測値に相当した。
(S)−N−{1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド(式(I)の化合物)の調製
(本発明による工程c))
酢酸(190mL)中の(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸アミド(20.00g、60.91mmol)、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(25.60g、79.48mmol)及び酢酸ナトリウム(10.00g、12.19mmol)の溶液に、無水酢酸(20mL)を加え、清澄な溶液を60℃まで加熱し、この温度で16〜20時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、10%亜硫酸ナトリウム水溶液(30mL)を滴下した。次に水(200mL)を加え、得られた懸濁液を50〜60℃で150〜100mbarで濃縮した。水の他の部分(200mL)を加え、懸濁液を濃縮した。これを水100mLで3回繰り返した。次に懸濁液に水(300mL)及びジクロロメタン(400mL)を加え、層を分離した。水相をジクロロメタン(200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×200mL)で洗浄した。次にジクロロメタンを留去し、続けてエタノール(500mL)で置き換えて、最終容量を約300mLにした。次にこの混合物を加熱還流し、清澄な溶液を炭素(1.4g)で処理した。黒色の混合物を濾過し、濾液からエタノールを留去し、2−ブタノン(260mL)で置き換えた。混合物を75〜79℃まで加熱し、この温度で1時間撹拌した。冷却し播種すると、生成物が60℃で結晶化し始めた。混合物を0〜5℃に2〜3時間以内に冷却し、この温度で1〜2時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、2−ブタノン(80mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物15.79g(75%)を白色の結晶として得た。HPLC測定によると、純度は99.0%(m/m)であり、鏡像体の比率は99.9:0.1であった。
Claims (22)
- 式(I):
で示される、鏡像的に純粋な4−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法であって、
a)式(II):
で示されるラセミ体を分割剤で分割して、
式(S)−(II):
で示される(S)−鏡像体を得る工程、
b)式(S)−(II)で示される鏡像体を、
式(III):
で示される、対応する第一級アミドに変換する工程、
c)式(III)で示される化合物を、少なくとも酢酸及び/又は無水酢酸の存在下、
式(IV):
で示される化合物と直接反応させて、式(I)の化合物を得る工程、
d)あるいは、式(III)で示される化合物を、式(IV)で示される化合物と反応させて、
式(V):
で示される化合物を得て、
次に、式(V)で示される化合物をアセチル化剤と反応させて、式(I)で示される化合物を得る工程
を含み;
上記の式中、
Arは、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1-6−アルキルからなる群より選択される一つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されたアリールであり;かつ
Rは、一つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されたC1-6−アルキルであり;
R1は、ハロゲン、ハロゲン−(C1〜C6)−アルキル、シアノ、(C1〜C6)−アルコキシ又はハロゲン−(C1〜C6)−アルコキシであり;
R21、R22、R23及びR24は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され;かつ
nは、0、1、2又は3である、方法。 - 分割剤が、(R)−(−)−2−フェニルグリシノール、(S)−(+)−2−フェニルグリシノール、シンコニジン、D−フェニルアラニノール、(+)−フェニルエチルアミン、(1S,2S)−(+)−チオミカミン、(1S,2S)−(+)−2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール、(1S,2R)−(−)−シス−1−アミノ−2−インダノール、L−フェニレフリン、(1S,2R)−(+)−N−メチルエフェドリン、L−プロリノール、(R)−(−)−2−アミノ−1−ブタノール及び(R)−(+)−1−(−ナフチル)−エチルアミンからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 分割剤が、(R)−(−)−2−フェニルグリシノールである、請求項2記載の方法。
- 工程a)において、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−ブタノン、イソプロパノール及びEtOHからなる群より選択される溶媒が使用される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 溶媒が、アセトニトリルである、請求項4記載の方法。
- 工程b)において、式(S)−(II)で示される鏡像体の、対応する式(III)で示される第一級アミドへの変換が、1,1’−カルボニルジイミダゾール及びアンモニア源を用いて行われる、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- アンモニア源が、アンモニア水溶液又は酢酸アンモニウムから選択される、請求項6記載の方法。
- 工程b)において、式(S)−(II)で示される鏡像体の、対応する式(III)で示される第一級アミドへの変換が、N−メチルモルホリン、クロロギ酸エチル及びアンモニア源を用いて行われる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- アンモニア源が、気体アンモニアである、請求項8記載の方法。
- 工程b)において、更に溶媒としてテトラヒドロフランが使用される、請求項6〜9のいずれか一項記載の方法。
- 工程c)において、式(IV)で示される化合物が、(ジアセトキシヨード)ベンゼンである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 工程d)において、式(IV)で示される化合物が、(ジアセトキシヨード)ベンゼンである、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 工程d)において、アセチル化剤が、無水酢酸又は塩化アセチルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 工程d)において、溶媒としてテトラヒドロフランと水が、1:1の比で使用される、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- ラセミ体(II)が、(RS)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸であり、(S)−(II)が、(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸であり、式(III)で示される化合物が、1,1’−カルボニルジイミダゾールを使用する(S)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸アミドであり、式(V)で示される化合物が、(S)−4−アミノ−1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピロリジン−2−オンであり、かつ式(I)で示される化合物が、(S)−N−{1−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アセトアミドである、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 工程a)が:
a1)ラセミ体(II)、及びラセミ体(II)と共に(S)−(II)化合物の塩を形成可能な分割剤を含有する溶媒中で反応混合物を調製して、化合物(S)−(II)の塩を得る工程;
a2)化合物(S)−(II)の塩を反応混合物から単離し、上記化合物(S)−(II)をその塩から遊離する工程;
a3)工程a1)の反応混合物中に残存する化合物(R)−(II)を単離する工程;
a4)単離された化合物(R)−(II)をラセミ化して、再利用ラセミ体を得る工程;
a5)ラセミ体を再利用ラセミ体で置き換えて、工程a1)〜a4)を必要な回数だけ反復する工程
を含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。 - 工程a)が:
a1’)ラセミ体(II)、及びラセミ体(II)と共に(R)−(II)化合物の塩を形成可能な分割剤を含有する溶媒中で反応混合物を調製して、化合物(R)−(II)の塩を得る工程;
a2’)化合物(R)−(II)の塩を反応混合物から単離し、上記化合物(R)−(II)をその塩から遊離する工程;
a3’)工程a1’)の反応混合物中に残存する化合物(S)−(II)を単離する工程;
a4’)単離された化合物(R)−(II)をラセミ化して、再利用ラセミ体を得る工程;
a5’)ラセミ体を再利用ラセミ体で置き換えて、工程a1’)〜a4’)を必要な回数だけ反復する工程
を含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。 - R1が3−フルオロであり;
R21、R22、R23及びR24が、水素であり;かつ
nが1である、請求項18記載の式(III)で示される中間体化合物。 - R1が3−フルオロであり;
R21、R22、R23及びR24が、水素であり;かつ
nが1である、請求項20記載の式(S)−(II)で示される中間体化合物の塩。 - 請求項20又は21記載の式(S)−(II)で示される中間体化合物の(R)−(−)−2−フェニルグリシノールとの塩。
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