CN101142182B - 制备作为maob抑制剂的纯4-吡咯烷子基苯基苄基醚衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式I的对映异构纯的4-吡咯烷子基苯基苄基醚衍生物的方法，其中R1、R21、R22、R23、R24和n如说明书和权利要求书中定义，还涉及可用于本发明的方法的中间体及其盐。

Description

制备作为MAOB抑制剂的纯4-吡咯烷子基苯基苄基醚衍生物的方法
本发明涉及制备对映异构纯的4-吡咯烷子基苯基苄基醚衍生物的方法。本发明还涉及可用于本发明的方法的中间体及其盐。
更具体而言，本发明涉及制备式(I)的对映异构纯的4-吡咯烷子基苯基苄基醚衍生物的方法：
Figure S2006800082838D00011
所述方法包括如下步骤：
a)用拆分剂拆分式(II)的外消旋物：
Figure S2006800082838D00012
以获得其式(S)-(II)的(S)-对映异构体：
Figure S2006800082838D00021
b)将式(S)-(II)的对映异构体转变成相应的式(III)伯酰胺：
c)在至少醋酸和/或醋酸酐的存在下使式(III)化合物与式(IV)化合物直接反应：
ArI(OCOR)2  (IV)
以获得式(I)化合物；或者
d)使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，以获得式(V)化合物：
Figure S2006800082838D00023
然后使式(V)化合物与乙酰化剂反应，以获得式(I)化合物；
其中在上式中，
Ar是任选被一个或多个选自卤素、硝基、氰基或C1-6-烷基的取代基取代的芳基；且
R是任选被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基；
R1是卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基；
R21、R22、R23和R24彼此独立地选自氢和卤素；且
n是0、1、2或3。
式(I)的MAO-B抑制剂的制备已公开在专利申请WO 2004/026825中，本申请人是其所有人。然而，该文献并未公开本发明的原创方法。此外，已经令人惊奇地发现本发明的原创方法能以高产率和高纯度获得式(I)化合物。
通式(I)化合物是选择性B型单胺氧化酶抑制剂。
单胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是含黄素的酶，它负责内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量胺如苯乙胺以及多种胺外源物的氧化脱氨作用。该酶存在两种形式，MAO-A和MAO-B，它们由不同的基因编码[Bach等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA85：4934-4938(1988)]，在组织分布、结构和底物特异性方面存在区别。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有较高的亲和力；而MAO-B的天然底物是苯乙胺和酪胺。认为多巴胺能被这两种同工型氧化。MAO-B广泛分布于多个器官，包括脑[Cesura和Pletscher，Prog.Drug Research 38：171-297(1992)]。脑MAO-B的活性似乎随着年龄而增加。已把这种增加归因于与衰老有关的神经胶质增生[Fowler等人，J.Neural.Transm.49：1-20(1980)]。另外，MAO-B的活性在患有阿尔茨海默病的患者脑中显著更高[Dostert等人，Biochem.Pharmacol.38：555-561(1989)]，已发现它在老年斑附近的星形胶质细胞中大量表达[Saura等人，Neuroscience 70：755-774(1994)]。在本文中，由于MAO对伯单胺的氧化脱氨作用产生了NH3、醛类和H2O2，这些是具有确定毒性或潜在毒性的物质，因此提出用选择性MAO-B抑制剂治疗痴呆和帕金森病的理论。抑制MAO-B引起了多巴胺的酶灭活，从而延长了多巴胺能神经元中神经递质的供给。与年龄相关的变性过程和阿尔茨海默病和帕金森病也可归因于由于增加的MAO活性和随后由MAO-B带来的H2O2的形成增加而引起的氧化应激。因此，MAO-B抑制剂可通过减少氧原子团的形成和提高脑内单胺水平而起作用。
鉴于MAO-B在上述神经性紊乱中的作用，因此非常有兴趣获得能允许控制这种酶活性的有效且具有选择性的抑制剂。例如Bentué-Ferrer等人[CNS Drugs 6：217-236(1996)]讨论了一些已知的MAO-B抑制剂的药理学。然而对不可逆且非选择性的MAO抑制剂活性的主要限制是需要谨慎饮食，这是由于摄入饮食酪胺时有引起高血压危象的风险，以及由于与其它药物相互作用的可能性[Gardner等人，J.Clin.Psychiatry 57：99-104(1996)]，这些不利事件在可逆且具有选择性的MAO抑制剂、尤其是MAO-B抑制剂中出现较少。因此，需要具有高选择性且不具有对酶选择性低的不可逆MAO抑制剂通常所具有的不利副作用的MAO-B抑制剂。
不论所讨论的术语单独出现或者组合出现，应用本文所用的一般术语的下列定义。必须注明的是，如说明书和所附的权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”还包括复数形式，上下文另有明确规定除外。在本文出现的结构式中，楔形键
Figure S2006800082838D00041
表示取代基在纸平面之上。
在本文出现的结构式中，虚线键
Figure S2006800082838D00042
表示取代基在纸平面之下。
本申请中所用的术语“低级烷基”或“(C1-C6)-烷基”没有区别地表示具有1到6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等，优选具有1到3个碳原子。相应地，术语“(C1-C3)-烷基”指具有1到3个碳原子的直链或支链饱和烃基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
“卤素-(C1-C6)-烷基”或“卤素-(C1-C6)-烷氧基”指在任意位置上被本文定义的一个或多个卤素原子取代的分别如本文定义的低级烷基残基或低级烷氧基残基。卤素烷基残基的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。“卤素烷氧基”包括三氟甲氧基。
“(C1-C6)-烷氧基”指-OR残基，其中R是本文定义的C1-C6烷基残基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和丙氧基等。
化合物的“可药用盐”指药学上可接受的盐，它通常是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不希望的，并且它具有所希望的母体化合物的药理学活性。这些盐衍生自无机或有机酸或碱。如果可能的话，式(I)化合物可转化成可药用盐。应当理解，可药用盐包括在本发明之内。
术语“对映异构纯”表示：相对于不想要的对映异构体而言，所需对映异构体的对映异构体比例至少是95∶5，优选至少98∶2，更优选至少99.9∶0.1。对映异构体比例可以在手性柱上用HPLC测定。
可以理解的是，在步骤a)中，可以使用除了酶以外的任何合适的拆分剂。在本发明的某些实施方案中，步骤a)中所用的拆分剂选自(R)-(-)-2-苯甘氨醇＝(R)-2-氨基-2-苯基-乙醇、(S)-(+)-2-苯甘氨醇、辛可尼丁、D-苯丙氨醇、L-苯丙氨醇、(+)-苯乙胺、(1S，2S)-(+)-thiomicamine(硫米卡胺)、(1S，2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇、(1S，2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、L-去氧肾上腺素、(1S，2R)-(+)-N-甲基麻黄碱、L-脯氨醇、(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇和(R)-(+)-1-(-萘基)-乙胺。优选的拆分剂是(R)-苯甘氨醇。
特别地，式(S)-(II)化合物可以用能与外消旋物(II)形成(S)-(II)化合物的盐的拆分剂直接制备(S)-(II)化合物的盐而获得。
或者，式(S)-(II)化合物可以用能与外消旋物(II)形成(R)-(II)化合物的盐的拆分剂制备(R)-(II)化合物的盐、然后从外消旋物中除去(R)-(II)化合物以在反应混合物中保留(S)-(II)化合物而间接获得。
能与外消旋物(II)形成(S)-(II)化合物的盐的优选拆分剂是(R)-(-)-2-苯甘氨醇、辛可尼丁、D-苯丙氨醇、(+)-苯乙胺、(1S，2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇和L-去氧肾上腺素，最优选的拆分剂是(R)-(-)-2-苯甘氨醇。
能与外消旋物(II)形成(R)-(II)化合物的盐的优选拆分剂是(S)-(+)-2-苯甘氨醇、(1S，2S)-(+)-thiomicamine(硫米卡胺)、(1S，2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇、(1S，2R)-(+)-N-甲基麻黄碱、L-脯氨醇、(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇和(R)-(+)-1-(-萘基)-乙胺。优选的拆分剂是(S)-(+)-2-苯甘氨醇。
在本发明的某些实施方案中，步骤a)中可以使用溶剂。该溶剂可以选自丙酮、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-丁酮、异丙醇、EtOH以及它们与水的混合物。优选的溶剂是乙腈与水的混合物。
拆分式(II)外消旋物以直接获得式(S)-(II)对映异构体的本发明方法的步骤a)可适宜地包括下列步骤：
a1)为了获得化合物(S)-(II)的盐，在溶剂中制备包含外消旋物和能与外消旋物(II)形成(S)-(II)化合物的盐的拆分剂的反应混合物；
a2)从反应混合物中分离出化合物(S)-(II)的盐，并从它的盐中释放出所述化合物(S)-(II)；
a3)分离步骤a1)的反应混合物中留下的化合物(R)-(II)；
a4)为了获得循环的外消旋物，使分离出的化合物(R)-(II)外消旋化；
a5)用循环的外消旋物代替外消旋物，按需要重复步骤a1)至a4)多次。
通过除去(R)-(II)对映异构体而间接获得式(S)-(II)对映异构体的拆分式(II)外消旋物的本发明方法的步骤a)可适宜地包括下列步骤：
a1′)为了获得化合物(R)-(II)的盐，在溶剂中制备包含外消旋物(II)和能与外消旋物(II)形成(R)-(II)化合物的盐的拆分剂的反应混合物；
a2′)从反应混合物中分离出化合物(R)-(II)的盐，并从它的盐中释放出所述化合物(R)-(II)；
a3′)分离步骤a1′)的反应混合物中留下的化合物(S)-(II)；
a4′)为了获得循环的外消旋物，使分离出的化合物(R)-(II)外消旋化；
a5′)用循环的外消旋物代替外消旋物，按需要重复步骤a1′)至a4′)多次。
可以用常规方法和设备进行步骤a2)至a4)和a2′)至a4′)，例如萃取、结晶、过滤等。
在本发明的某些实施方案中，步骤b)的式(S)-(II)对映异构体向相应的式(III)伯酰胺的转化可采用1，1′-羰二咪唑和氨源如含水的氨或醋酸铵进行。
在本发明的某些实施方案中，步骤b)的式(S)-(II)对映异构体向相应的式(III)伯酰胺的转化可采用N-甲基吗啉、氯甲酸乙酯和氨源如氨气进行。
步骤b)中也可以使用溶剂，例如四氢呋喃(THF)。然后可以采用常规方法和设备分离和纯化所得的式(III)化合物，例如真空浓缩、稀释、萃取、沉淀、过滤等。
在步骤c)中，优选的式(IV)化合物是如下定义的那些：
ArI(OCOR)2  (IV)
其中Ar是未被取代的苯基，R是Me、CF3或CI3或CCl3，例如(二乙酰氧基碘代)苯。
本发明方法的步骤c)和d)表示由式(III)化合物获得式(I)化合物的两个供选方案。
步骤c)是一步供选方案，包括在至少乙酸和/或乙酸酐的存在下使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，它直接生成式(I)化合物。
在步骤c)的一个实施方案中，式(III)化合物与式(IV)化合物的反应在至少乙酸的存在下进行。在步骤c)的另一个实施方案中，式(III)化合物与式(IV)化合物的反应在至少乙酸酐的存在下进行。在步骤c)的又一个实施方案中，式(III)化合物与式(IV)化合物的反应在至少乙酸和乙酸酐的存在下进行。
然后可以用常规方法和设备分离和纯化式(I)化合物，例如用常规的萃取、过滤、蒸馏、结晶等。
步骤d)是两步供选方案，包括使式(III)化合物与式(IV)化合物反应：
ArI(OCOR)2  (IV)
其中Ar和R如上定义，
以获得式(V)化合物，
然后使式(V)化合物与乙酰化剂反应，以获得式(I)化合物。
在本发明步骤d)的某些实施方案中，式(IV)化合物是(二乙酰氧基碘代)苯：(PhI(OAc)2)。
在本发明步骤d)的某些实施方案中，乙酰化剂可以是乙酸酐(Ac2O)或乙酰氯。
在本发明的某些实施方案中，步骤d)可以在适宜的溶剂中进行，例如在四氢呋喃(THF)与水的混合物中，例如以约1∶1的比例。
然后可以用常规方法和设备分离和纯化式(I)化合物。
式(II)外消旋物可以如WO 2004/026825中所述制备，其内容引入本文作为参考。
因此，本发明包括本发明方法种所涉及的下列新中间体：
-式(S)-(II)化合物与拆分剂的盐，所述的拆分剂选自(R)-(-)-2-苯甘氨醇、辛可尼丁、D-苯丙氨醇、(+)-苯乙胺、(1S，2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇和L-去氧肾上腺素，最优选的拆分剂是(R)-(-)-2-苯甘氨醇；和-式(III)中间体：
Figure S2006800082838D00081
其中，R1、R21、R22、R23、R24和n如上文定义。
优选的式(S)-(II)化合物以及它与上述拆分剂的盐是如下定义的化合物，其中：R1是3-氟；R21、R22、R23和R24是氢；且n是1。
优选的式(III)中间体是如下定义的化合物，其中：R1是3-氟；R21、R22、R23和R24是氢；且n是1。
在本发明方法的某些实施方案中，外消旋物(II)是(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，(S)-(II)是(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，式(III)化合物是利用1，1′-羰二咪唑生成的(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺，式(V)化合物是(S)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮，和式(I)化合物是(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺。
式(I)化合物，如上文已经提及的，是B型单胺氧化酶抑制剂，可以用于治疗或预防其中MAO-B抑制剂可能会有益的疾病。这些疾病包括急性和慢性神经障碍、认知障碍和记忆缺失。可治疗的神经障碍是例如神经系统的创伤性或慢性变性过程，如阿尔茨海默病、其它类型的痴呆、轻微的认知缺陷或帕金森病。其它适应症包括精神病，如抑郁、焦虑、惊恐发作、社交恐怖、精神分裂症，饮食和代谢障碍，如肥胖症，以及预防和治疗由滥用酒精、尼古丁和其它成瘾性药物引起的戒断综合征。其它可治疗的适应症可为由癌症化疗引起的周围神经病(WO 97/33,572)、奖励缺乏综合征(WO 01/34,172)或治疗多发性硬化(WO 96/40,095)，和其它神经炎性疾病。
式(I)化合物对于治疗和预防阿尔茨海默病和老年痴呆特别有用。
用下列方法测试化合物的药理学活性：
用Schlaeger和Christensen[Cytotechnology 15：1-13(1998)]描述的方法将编码人MAO-A和MAO-B的cDNA瞬时转染到EBNA细胞中。转染后，通过Polytron均浆器在含0.5mM EGTA和0.5mM苯基甲磺酰氟的pH 8.0的20mM Tris HCl缓冲液中均质处理细胞。以45,000×g离心获得细胞膜，经过用含0.5mM EGTA的pH 8.0的20mM Tris HCl缓冲液进行的两个冲洗步骤后，将细胞膜最终重新混悬在以上缓冲液中，将等分试样在-80℃下保存备用。
用与Zhou和Panchuk-Voloshina描述的方法相适应的分光光度法，在96孔板中分析MAO-A和MAO-B酶活性[Analytical Biochemistry253：169-174(1997)]。简言之，在37℃下，在含不同浓度化合物的pH 7.4的0.1M磷酸钾缓冲液中培养细胞膜的等分试样30分钟。在此阶段之后，通过加入MAO底物酪氨连同1U/ml辣根过氧化物酶(Roche Biochemicals)和80μM N-乙酰基-3，7-二羟基吩
Figure 2006800082838_0
嗪(Amplex Red，Molecular Probes)启动酶反应。在37℃下，以200μl的最终体积进一步培养样品30分钟，然后用SpectraMax平板读数器(Molecular Devices)以570nm的波长测定吸收度。在10μM氯吉兰的存在下测定MAO-A的背景(非特异)吸收度，或在10μM L-丙炔苯丙胺的存在下测定MAO-B的背景(非特异)吸收度。从抑制曲线测量IC50值，该抑制曲线采用9个抑制剂浓度一式两份、通过采用计算机程序将数据拟合成四参数逻辑方程而获得。
本发明化合物是特异性MAO-B抑制剂。在上述测试中测量的优选式(I)化合物的IC50值为1μM或更小，通常是0.1μM或更小，理想地是0.02μM或更小。
式(I)化合物可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。然而，也可以经直肠给药，例如以栓剂的形式，或经胃肠道外给药，例如以注射溶液的形式。
式(I)化合物可以与药学惰性的无机或有机载体一起加工制成药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如用于片剂、包衣片、锭剂、硬和软明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而根据活性物质的性质，软明胶胶囊通常不需要载体。适于生产溶液剂和糖浆剂的载体是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。诸如乙醇、多元醇、甘油、植物油等的辅剂可以用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但通常不是必需的。适于栓剂的载体是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可含有其它在治疗方面有价值的物质。
如先前提到的，包含式(I)化合物和治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目的，如同生产该药物的方法那样，所述方法包括将一种或多种式I化合物以及如果需要的话和一种或多种其它在治疗方面有价值的物质连同一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑制剂的形式。
剂量可以在很大范围内改变，当然要符合各特定情况的个体需要。一般来说，口服或胃肠道外给药的有效剂量是0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应症而言，0.1-10mg/kg/天的剂量是优选的。体重70kg的成人的日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。
提供下列实施例用于解释本发明。不应当认为它们限制了本发明的范围，而仅仅是示例本发明。缩写“RT”表示“室温”。
实施例1
制备外消旋-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(式(II)化合物)
将4-(3-氟-苄氧基)-苯胺(31.2g，144mmol)溶于甲苯(208mL)和乙酸(52mL)。将亚甲基丁二酸(18.96g，144mmol)加至搅拌的混合物中。加热混合物至回流(101℃)，保持该温度3小时。产物随冷却开始结晶。在10℃下，将庚烷(125mL)加至混悬液中，在0℃下搅拌该混悬液1小时，并过滤。用甲苯/庚烷1∶1和用庚烷洗涤结晶，真空干燥，得到粗产物(43.2g)。用热醋酸异丙酯处理纯化粗产物，得到外消旋-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(40.5g，86％；HPLC：99.2％面积)，m.p.148-149℃(未经矫正)。
实施例2
制备(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸[(S)-(II)]，包括回收不需要的富集(R)-(II)及其外消旋化
(本发明的步骤a))
a)制备式(S)-(II)化合物与(R)-(-)-2-苯甘氨醇的盐
在75℃下，将外消旋-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(15.0g，45.6mmol)溶于乙腈/水95∶5(150mL)中。在此温度下加入(R)-(-)-2-苯甘氨醇(6.25g，45.6mmol)的乙腈/水95∶5(10mL)溶液。关掉热浴的电流，加入一些晶种引发结晶。持续搅拌3小时，同时混悬液缓慢冷却至室温。
过滤收集晶体，用温(40℃)乙腈洗涤，真空干燥，得到标题的盐(9.9g，47％)，用HPLC测得＞99.9∶0.1dr，[a]D-4.7(c＝1，MeOH)。
b)从盐中释放出式(S)-(II)化合物
在分液漏斗中，将大部分上述盐(8.95g，19.2mmol)加至乙酸乙酯(140mL)中。在偶尔摇动下，分若干批加入冰水(～100mL)和2N硫酸(～25mL)，直至达到pH 2。分离水相，用乙酸乙酯(140mL)萃取。用稀盐水洗涤有机层，合并，经硫酸钠干燥，浓缩至～40mL的体积。将庚烷(30mL)加至混悬液中，在0℃下搅拌该混悬液2小时。过滤收集结晶，用庚烷洗涤，真空干燥。用热醋酸异丙酯处理来纯化产物，得到(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(6.37g，47％，基于外消旋酸)，为白色晶体，m.p.157℃。根据HPLC测定，纯度是100％(面积)，对映异构体比例＞99.9∶0.1。
c)分离富集的(R)-(II)化合物
将由如a)部分所述分离(S)-(II)化合物的苯甘氨醇盐所得的母液进行浓缩，得到含富集的(R)-(II)化合物的粗苯甘氨醇盐(11.4g)。将该物质与乙酸乙酯(140mL)一起加至从b)部分所述的(S)-(II)化合物的释放所留下的酸性水相中。盐溶解后所得的水相仍然是酸性的。充分混合后，分离水相，用另一份乙酸乙酯(140mL)萃取。用半浓缩的氯化钠水溶液洗涤有机相，合并，经硫酸钠(75g)干燥，浓缩至～40mL的体积。将庚烷(30mL)加至混悬液中，在0℃下搅拌2小时。过滤收集结晶，用庚烷洗涤，真空干燥，得到富集的(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(7.4g，49％，基于外消旋酸)，为白色固体。HPLC测得物质的纯度是98.8％(面积)，对映异构体比例(R)∶(S)是91.5∶8.5。
d)富集(R)-(II)化合物的单罐外消旋化
将如c)部分所述得到的富集(R)-(II)化合物(7.4g)混悬在甲醇(50mL)中。向混悬液中加入浓硫酸(0.11g)和2，2-二甲氧基丙烷。在80℃下搅拌混合物2小时，直至用HPLC监测到富集(R)-(II)化合物完全转化成甲酯。冷却至5℃后，在10分钟内逐滴加入用甲醇(4mL)稀释的5.4M甲醇钠的甲醇(2.91mL)溶液。于室温搅拌所得的反应混合物20小时，然后冷却至10℃。在此温度下历经20分钟逐滴加入2N NaOH(40mL)。于室温搅拌反应混合物2小时，然后真空浓缩直至甲醇除去。在10℃下，将冰(25g)加至残余物中，接着逐滴加入2N硫酸直至达到pH 2。将所得混悬液搅拌另外1小时。过滤收集产物，用水洗涤至中性，40℃真空干燥，得到外消旋-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(7.1g)，为白色粉末。根据HPLC测定，纯度是97.3％(面积)，对映异构体比例是51.5∶48.5。
实施例3
用0.7当量(R)-苯甘氨醇拆分
(本发明的步骤a))
以类似于实施例2a)描述的方法，采用仅1.46g(R)-(-)-2-苯甘氨醇(10.6mmol，0.7当量)的乙腈/水95∶5(3.3mL)溶液，由外消旋-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(5g，15.2mmol)的乙腈/水95∶5(50mL)溶液制备(S)-(II)化合物与(R)-(-)-2-苯甘氨醇的盐。从以99.7∶0.3的非对映异构体比例获得的盐(3.2g，45％，基于外消旋酸)中释放出(S)-(II)化合物，类似于实施例2b)中描述的方法纯化，以高纯度(HPLC：99.4％面积)和＞99.9∶0.1％er.获得(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(2.21g，44％，基于外消旋酸)。
实施例4
用0.6当量(R)-苯甘氨醇拆分
(本发明的步骤a))
a)制备(S)-(II)化合物与(R)-(-)-2-苯甘氨醇的盐
以类似于实施例2a)描述的方法，采用仅15.00g(R)-(-)-2-苯甘氨醇(0.109mol，0.6当量)在乙腈(72mL)和水(6mL)混合物中的溶液，由外消旋-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(60.00g，0.182mol)在乙腈(560mL)和水(34mL)混合物中的溶液制备(S)-(II)化合物与(R)-(-)-2-苯甘氨醇的盐，得到34.49g(40％，基于外消旋酸)盐(dr 99.7∶0.3)。
b)从盐中释放出(S)-(II)化合物
在20-25℃下，用55.2g硫酸(10％)处理上述盐(33.00g，70.74mmol)在水(495mL)中的混悬液，在20-25℃下搅拌所得混悬液(pH 1.4-1.7)2-3小时。过滤收集结晶，用水(2×125mL)洗涤，真空干燥，得到(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(22.94g，40％，基于外消旋酸)，为白色结晶。根据HPLC的测定，纯度是99.9％(m/m)，对映异构体比例是99.7∶0.3。
实施例5
用0.5当量(R)-(-)-2-苯甘氨醇形成盐
(本发明的步骤a))
以类似于实施例2a)描述的方法，采用仅2.083g(R)-(-)-2-苯甘氨醇(15.2mmol，0.5当量)的乙腈/水95∶5(6.7mL)溶液，由外消旋-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(10g，30.4mmol)的乙腈/水95∶5(100mL)溶液制备(S)-(II)化合物与(R)-(-)-2-苯甘氨醇的盐。以99.8∶0.2的非对映异构体比例得到盐(5.6g，39.5％，基于外消旋酸)。
实施例6
在异丙醇/水中拆分
(本发明的步骤a))
a)制备(S)-(H)化合物与(R)-(-)-2-苯甘氨醇的盐
在75℃下，将外消旋-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(5.0g，15.2mmol)溶于异丙醇(47.5mL)和水(2.5mL)的混合物中。在此温度下加入(R)-(-)-2-苯甘氨醇(2.08g，15.2mmol)。关掉热浴的电力，通过加入一些晶种引发结晶。30分钟后，移去热浴，继续搅拌，同时混悬液缓慢冷却至室温。4小时后，过滤收集结晶，用95％异丙醇水溶液洗涤，真空干燥，得到粗盐(3.48g)，HPLC测得96.5∶3.5 dr。在热的95％异丙醇水溶液中处理粗盐，分离后以97.9∶2.1 dr得到标题的盐(3.24g，46％)。
b)从盐中释放出(S)-(II)化合物
用乙酸乙酯(50mL)、冰(10g)和2N硫酸(4mL)处理上述盐(3.24g，6.94mmol)。分离水层，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用稀盐水洗涤有机层，合并，经硫酸钠(5g)干燥，并浓缩。在回流的醋酸异丙酯(8mL)中处理残余物(2.21g)20小时。冷却后，过滤收集结晶，用醋酸异丙酯(2×3mL)洗涤，真空干燥，以＞99.9∶0.1 er得到(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(2.02g，40％，基于外消旋酸)。
实施例7-23
采用供选的拆分剂进行的拆分实验(比较实施例)
(本发明的步骤a))
在50℃下，在搅拌下，将外消旋-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(100mg)溶于95％EtOH水溶液(1mL)。加入拆分剂(1当量)，将所得混合物缓慢冷却至室温。继续搅拌过夜。过滤分离形成的晶体。在没有晶体出现的情况下，加入二异丙醚(0.2mL)，继续搅拌一段时间，然后分离晶体。在用稀硫酸酸化后，通过用乙酸乙酯萃取从结晶盐中分离出游离酸。采用HPLC在手性柱上测量对映异构体比例(S)∶(R)，结果示于表1。
表1
拆分剂  游离酸的产率(％) (S)∶(R) 备注
  (S)-(+)-2-苯甘氨醇  34   17∶83
  辛可尼丁  65   72∶28
  D-苯丙氨醇 36   69∶31
  (R)-(+)-1-苯乙胺 28   68∶32
  (1S，2S)-(+)-Thiomicamine 40   33∶67
  (1S，2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇 62 34∶66
  L-去氧肾上腺素 62   61∶39
  L-脯氨醇 44   43∶57
  (R)-(-)-2-氨基-1-丁醇 30   45∶55
  (1S，2R)-(+)-N-甲基麻黄碱 27   47∶53
  (+)-脱氢枞胺 10   58∶52
  番木鳖碱   未形成晶体
  辛可宁   未形成晶体
  D-(+)-去甲麻黄碱   未形成晶体
  奎尼丁   未形成晶体
  奎宁   未形成晶体
  (-)-司巴丁   未形成晶体
实施例24-33
在各种溶剂中的拆分实验(包括对比实施例)
(本发明的步骤a))
在搅拌下将外消旋-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸溶于热溶剂中。加入拆分剂(1当量)，将所得混合物缓慢冷却至室温。继续搅拌过夜。过滤分离形成的晶体。在用稀硫酸酸化后，通过用乙酸乙酯萃取从结晶盐样品中分离出游离酸。通过HPLC在手性柱上测量对映异构体比例(S)∶(R)。结果示于表2。
表2：在各种溶剂(10mL/1g外消旋酸)中的结果
拆分剂(当量)   外消旋酸的量(g) 溶剂   盐的产率(％) 对映异构体比例(S)∶(R)
(R)-(-)-2-苯甘氨醇(1.0)     1.0  95％丙酮水溶液    50     93∶7
(R)-(-)-2-苯甘氨醇(1.0)     5.0  95％异丙醇水溶液    49     97∶3
(R)-(-)-2-苯甘氨醇(1.0)     1.0  95％乙腈水溶液    39     99.1∶0.9
(R)-(-)-2-苯甘氨醇(1.0)     1.0  95％THF水溶液    27     95∶5
(R)-(-)-2-苯甘氨醇(0.55) 1.0 95％2-丁酮水溶液 32 99.7∶0.3
辛可尼丁(1.0)     0.5  95％异丙醇水溶液    88     55∶45
 D-苯丙氨醇(1.0)     0.5  95％异丙醇水溶液    66     54∶46
(1S，2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(1.0) 0.5 95％异丙醇水溶液 80 45∶55
(1S，2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇(1.0) 0.2 95％EtOH水溶液 60 54∶46
(R)-(+)-1-(萘基)-乙胺(1.0) 0.5 95％乙腈水溶液 74 46∶54
实施例34
用1，1′-羰二咪唑制备(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺
(式(III)化合物)
(本发明的步骤b))
在18℃下，将1，1′-羰二咪唑(8.27g，51.0mmol)混悬和部分溶解在四氢呋喃(110mL)中。加入固体(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(14.0g，42.5mmol；对映异构体纯度(S)∶(R)＝99.5∶0.5)和用于冲洗的四氢呋喃(30mL)。在16-20℃下搅拌浑浊的溶液1小时，其在15分钟后变为白色混悬液，然后转移到搅拌着的在四氢呋喃(80mL)中的25％氨水溶液(7.95mL)中。借助四氢呋喃(10mL)冲洗，转移白色混悬液的最后部分。搅拌0.5小时后，真空浓缩反应混合物至～70mL体积，用水(300mL)稀释。加入一些冰以保持温度为20-25℃。过滤收集白色沉淀，用水/四氢呋喃80∶20和用庚烷洗涤。在20-45℃下真空干燥，得到(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺(13.5g，96％)，为白色固体。HPLC检测到物质的纯度为96.9％(面积)，检测到对映异构体比例(S)∶(R)是99.7∶0.3。
实施例35
制备(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺(式(III)化合物)的供选方法(本发明的步骤b))
在0℃下，向(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(2.0g，6.07mmol；对映异构体纯度(S)∶(R)＞99.9∶0.1)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入N-甲基吗啉(676mg，6.68mmol)。搅拌20分钟后，历经10分钟逐滴加入氯甲酸乙酯(725mg，6.68mmol)溶液，在0℃下再继续搅拌20分钟。然后向所得的混悬液中通入氨气(过量)15分钟。将反应混合物温热至室温，搅拌15分钟。加入水(50mL)，真空蒸发四氢呋喃。过滤收集沉淀出的产物，用水和叔丁基甲基醚洗涤产物，45℃真空干燥，得到(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺(1.75g，88％)。HPLC检测到产物纯度是98.9％(面积)，检测到对映异构体比例(S)∶(R)是99.8∶0.2。
实施例36
制备(S)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮(式(V)化合物)
(本发明的步骤b))
将(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺(10.0g，30.5mmol；对映异构体纯度(S)∶(R)＝99.6∶0.4，用实施例34中描述的方法制得)混悬在四氢呋喃(80mL)和水(80mL)的混合物中。在20℃下，在搅拌下一次性加入(二乙酰氧基碘代)苯(12.75g，39.6mmol)。持续搅拌，用水浴将温度保持在20℃。经过总共3.5小时的反应时间后，HPLC显示剩下少于0.5％的原料。向反应物中加入乙酸乙酯(100mL)和1N甲磺酸水溶液(50mL)。真空蒸发除去四氢呋喃和乙酸乙酯，将另一份乙酸乙酯(100mL)加至残余的混合物中。过滤除去脲类型的副产物，用一些乙酸乙酯和水洗涤。将滤液转移到分液漏斗中。分离水相，用乙酸乙酯萃取。用0.1N甲磺酸水溶液(2×40mL)洗涤每份有机相。合并水相，真空除去溶解的乙酸乙酯。在0℃下，通过加入冷的40％NaOH水溶液和冰将pH调节至11。过滤收集沉淀，用水洗涤直至滤液成中性，真空干燥，得到(S)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮(7.0g，76％)，HPLC(面积)测得的化学纯度是98.8％。产物未经进一步纯化用于下一步骤。
实施例37
制备(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺(式(I)化
合物)(本发明的步骤b))
在反应烧瓶中，加入(S)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮(7.0g，23.3mmol，如前述实施例所述制备)和二氯甲烷(70mL)。在40℃下，历经30分钟在搅拌下逐滴加入乙酸酐(2.97g，29.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。经过1.5小时的反应时间后，HPLC显示没有原料剩余。加入丙酮(250mL)，将混合物真空浓缩至～50mL的体积。在60℃下，将残余物溶于丙酮(250mL)。用炭处理温热的溶液，过滤所得的混悬液，用温热的丙酮洗涤炭。在60℃下浓缩滤液至～50mL的体积，这时产物开始结晶。在室温下加入叔丁基甲基醚(100mL)，将混悬液在该温度下保持过夜。过滤收集结晶，用叔丁基甲基醚洗涤，真空干燥，得到(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺(7.0g，88％)，为灰白色粉末。HPLC测得物质的纯度是99.4％(面积)，测得对映异构体比例(S)∶(R)＞99.9∶0.1。元素分析(C，H，N，F，O)的结果符合预期值。
实施例38
制备(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺(式(I)化
合物)(本发明的步骤c))
向(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺(20.00g，60.91mmol)、(二乙酰氧基碘代)苯(25.60g，79.48mmol)和乙酸钠(10.00g，12.19mmol)的乙酸(190mL)溶液中加入乙酸酐(20mL)，将该澄清溶液加热至60℃，并在该温度下搅拌16-20小时。将混合物冷却至室温，逐滴加入10％亚硫酸钠水溶液(30mL)。然后加入水(200mL)，在50-60℃和150-100mbar下浓缩所得的混悬液。加入另一份水(200mL)，浓缩混悬液。用100mL水重复该操作三次。然后向该混悬液中加入水(300mL)和二氯甲烷(400mL)，分离各层。用二氯甲烷(200mL)萃取水相。用水(3×200mL)洗涤合并的有机层。然后蒸馏出二氯甲烷，并连续用乙醇(500mL)代替，直至最终体积约300mL。然后将该混合物加热至回流温度，用炭(1.4g)处理澄清溶液。过滤黑色的混合物，从滤液中蒸馏出乙醇，用2-丁酮(260mL)代替。将混合物加热至75-79℃，在该温度下搅拌1小时。一旦冷却和加入晶种，产物在60℃开始结晶。混合物在2-3小时内冷却至0-5℃，在该温度下搅拌1-2小时。过滤收集晶体，用2-丁酮(80mL)洗涤，真空干燥，得到15.79g(75％)标题化合物，为白色晶体。根据HPLC的测定，纯度是99.0％(m/m)，对映异构体比例是99.9∶0.1。

Claims (21)

1.制备式(I)的对映异构纯的4-吡咯烷子基苯基苄基醚衍生物的方法：
Figure FSB00000080769100011
所述方法包括如下步骤：
a)用拆分剂拆分式(II)的外消旋物：
Figure FSB00000080769100012
以获得其式(S)-(II)的(S)-对映异构体：
b)将式(S)-(II)的对映异构体转变成相应的式(III)伯酰胺：
Figure FSB00000080769100021
c)在至少醋酸和/或醋酸酐的存在下使式(III)化合物与式(IV)化合物直接反应：
ArI(OCOR)2           (IV)
以获得式(I)化合物；或者
d)使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，以获得式(V)化合物：
Figure FSB00000080769100022
然后使式(V)化合物与乙酰化剂反应，以获得式(I)化合物；
其中在上式中，
Ar是任选被一个或多个选自卤素、硝基、氰基或C1-6-烷基的取代基取代的芳基；且
R是任选被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基；
R1是卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基；
R21、R22、R23和R24彼此独立地选自氢和卤素；且
n是0、1、2或3。
2.根据权利要求1的方法，其中拆分剂选自(R)-(-)-2-苯甘氨醇、(S)-(+)-2-苯甘氨醇、辛可尼丁、D-苯丙氨醇、(+)-苯乙胺、(1S，2S)-(+)-硫米卡胺、(1S，2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇、(1S，2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、L-去氧肾上腺素、(1S，2R)-(+)-N-甲基麻黄碱、L-脯氨醇、(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇和(R)-(+)-1-(-萘基)-乙胺。
3.根据权利要求2的方法，其中拆分剂是(R)-(-)-2-苯甘氨醇。
4.根据权利要求1至3任一项的方法，其中在步骤a)中使用溶剂，其选自丙酮、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-丁酮、异丙醇和EtOH。
5.根据权利要求4的方法，其中溶剂是乙腈。
6.根据权利要求1至3任一项的方法，其中在步骤b)中，式(S)-(II)对映异构体向相应的式(III)伯酰胺的转化采用1，1′-羰二咪唑和氨源进行。
7.根据权利要求6的方法，其中氨源选自含水的氨或醋酸铵。
8.根据权利要求1至3任一项的方法，其中在步骤b)中，式(S)-(II)对映异构体向相应的式(III)伯酰胺的转化采用N-甲基吗啉、氯甲酸乙酯和氨源进行。
9.根据权利要求8的方法，其中氨源是氨气。
10.根据权利要求1至3任一项的方法，其中在步骤b)中，还使用四氢呋喃作为溶剂。
11.根据权利要求1至3任一项的方法，其中在步骤c)中，式(IV)化合物是(二乙酰氧基碘代)苯。
12.根据权利要求1至3任一项的方法，其中在步骤d)中，式(IV)化合物是(二乙酰氧基碘代)苯。
13.根据权利要求1至3任一项的方法，其中在步骤d)中，乙酰化剂是乙酸酐或乙酰氯。
14.根据权利要求1至3任一项的方法，其中在步骤d)中，四氢呋喃和水以1∶1的比例用作溶剂。
15.根据权利要求1至3任一项的方法，其中外消旋物(II)是(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，(S)-(II)是(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，式(III)化合物是利用1，1′-羰二咪唑生成的(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺，式(V)化合物是(S)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮，和式(I)化合物是(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺。
16.根据权利要求1至3任一项的方法，其中步骤a)包括如下步骤：
a1)为了获得化合物(S)-(II)的盐，在溶剂中制备包含外消旋物和能与外消旋物(II)形成(S)-(II)化合物的盐的拆分剂的反应混合物；
a2)从反应混合物中分离出化合物(S)-(II)的盐，并从它的盐中释放出所述化合物(S)-(II)；
a3)分离步骤a1)的反应混合物中留下的化合物(R)-(II)；
a4)为了获得循环的外消旋物，使分离出的化合物(R)-(II)外消旋化；
a5)用循环的外消旋物代替外消旋物，按需要重复步骤a1)至a4)多次。
17.根据权利要求1至3任一项的方法，其中步骤a)包括如下步骤：
a1′)为了获得化合物(R)-(II)的盐，在溶剂中制备包含外消旋物(II)和能与外消旋物(II)形成(R)-(II)化合物的盐的拆分剂的反应混合物；
a2′)从反应混合物中分离出化合物(R)-(II)的盐，并从它的盐中释放出所述化合物(R)-(II)；
a3′)分离步骤a1′)的反应混合物中留下的化合物(S)-(II)；
a4′)为了获得循环的外消旋物，使分离出的化合物(R)-(II)外消旋化；
a5′)用循环的外消旋物代替外消旋物，按需要重复步骤a1′)至a4′)多次。
18.式(III)中间体化合物：
Figure FSB00000080769100051
其中
R1是卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基；
R21、R22、R23和R24彼此独立地选自氢和卤素；且
n是0、1、2或3。
19.根据权利要求18的式(III)中间体化合物，其中：
R1是3-氟；
R21、R22、R23和R24是氢；且
n是1。
20.式(S)-(II)中间体化合物与选自(R)-(-)-2-苯甘氨醇、辛可尼丁、D-苯丙氨醇、(+)-苯乙胺、(1S，2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇和L-去氧肾上腺素的盐形成的盐：
Figure FSB00000080769100061
其中
R1是卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基；
R21、R22、R23和R24彼此独立地选自氢和卤素；且
n是0、1、2或3。
21.根据权利要求20的式(S)-(II)中间体化合物与(R)-(-)-2-苯甘氨醇的盐。
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