KR100915737B1 - 모노아민 산화효소 ｂ 억제제로서의 순수한4-피롤리디노페닐벤질 에터 유도체의 제조 방법 - Google Patents

모노아민 산화효소 ｂ 억제제로서의 순수한4-피롤리디노페닐벤질 에터 유도체의 제조 방법

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 에난티오머 순수한 4-피롤리디노페닐벤질 에터 유도체를 제조하는 방법 및 본 발명의 방법에서 유용한 그의 중간체 및 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R21, R22, R23, R24 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

모노아민 산화효소 Ｂ 억제제로서의 순수한 4-피롤리디노페닐벤질 에터 유도체의 제조 방법{METHOD OF PREPARATION OF PURE 4-PYRROLIDINOPHENYLBENZYL ETHER DERIVATIVES AS MAOB INHIBITORS}
본 발명은 에난티오머 순수한 4-피롤리디노페닐벤질 에터 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 유용한 중간체 및 이의 염에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은
a) 하기 화학식 II의 라세메이트를 분할제로 분할하여 하기 화학식 (S)-II의 (S)-에난티오머를 수득하는 단계;
b) 화학식 (S)-II의 에난티오머를 하기 화학식 III의 상응하는 1차 아미드로 전환시키는 단계; 및
c) 최소한 아세트산 및/또는 아세트산 무수물의 존재 하에서 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 직접 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
d) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득한 후, 화학식 V의 화합물을 아세틸화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 에난티오머 순수한 4-피롤리디노 페닐벤질 에터 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 (S)-II>
ArI(OCOR)2
상기 식에서,
Ar은 할로겐, 니트로, 시아노 및 C1-6-알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴이고,
R은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬이고,
R1은 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 시아노, (C1-C6)-알콕시 또는 할로겐-(C1-C6)-알콕시이고,
R21, R22, R23 및 R24는 서로 독립적으로 수소 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 MAO-B 억제제의 제조는 이의 출원인이 독점적 소유자인 특허 출원 제WO2004/026825호에 이미 개시되어 있다. 그럼에도 불구하고, 이 문헌은 본 발명의 독창적인 방법을 개시하고 있지 않다. 또한 놀랍게도 본 발명의 독창적인 방법은 화학식 I의 화합물을 높은 수율과 순도로 수득할 수 있는 것으로 발견되었다.
화학식 I의 화합물은 선택적인 모노아민 산화효소 B 억제제이다.
모노아민 산화효소(MAO, EC 1.4.3.4)는 내인성 모노아민 신경전달물질, 예를 들면 도파민, 세로토닌, 아드레날린 또는 노르아드레날린 및 흔적량 아민, 예를 들어 페닐에틸-아민, 및 많은 아민 생체이물의 산화적 탈아민화를 수행하는, 플라빈 함유 효소이다. 이 효소는 상이한 유전자(문헌[Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 4934-4938(1988)])에 의해 암호화되며, 조직 분포, 구조 및 기질 특이성 면에서 다른 두가지 형태, MAO-A 및 MAO-B의 형태로 존재한다. MAO-A는 세로토닌, 옥토파민, 아드레날린 및 노르아드레날린에 대해 높은 친화도를 갖고, MAO-B에 대한 천연 기질은 페닐에틸아민 및 티라민이다. 도파민은 두 가지 아이소폼 모두에 의해 산화된다고 여겨진다. MAO-B는 뇌를 비롯한 몇 개의 기관에 광범위하게 분포된다(문헌[Cesura and Pletscher, Prog. Drug Research 38: 171-297(1992)]). 뇌 MAO-B 활성은 연령에 따라 증가하는 것으로 나타난다. 이러한 증가는 연령과 관련된 신경교증에 기인된다(문헌[Fowler et al., J. Neural. Transm. 49: 1-20(1980)]). 추가로, MAO-B 활성은 알츠하이머 질환을 갖는 환자의 뇌에서 상당히 더 높으며(문헌[Dostert et al., Bio-Chem. Pharmacol. 38: 555-561(1989)], 노인 플라그 주변의 성상아교세포에서 높게 발현되는 것으로 발견되었다(문헌[Saura et al., Neuroscience 70: 755-774(1994)]. 본원에서는, MAO에 의해 일차 모노아민의 산화적 탈아민화가 NH3, 알데하이드 및 H2O2와 같은 확립되거나 잠재적 독성을 갖는 시약을 생산하므로, 치매 및 파킨슨 질환의 치료에 있어 선택적인 MAO-B 억제제의 사용에 대한 근거가 있음을 제안한다. MAO-B의 억제는 도파민의 효소적 불활성화의 감소를 유발하고 이에 따라 도파민성 신경세포에서 신경전달물질의 이용가능성을 확장시킨다. 연령과 관련된 퇴화 과정, 및 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환은 또한 증가된 MAO 활성으로 기인된 산화적 스트레스 및 이로 인한 MAO-B에 의한 H2O2 형성의 증가로 인한 것이라 여겨진다. 따라서, MAO-B 억제제는 산소 라디칼의 형성을 감소시키고 뇌에서 모노아민의 양을 증가시킴으로써 작용할 수 있다.
상기 언급된 바와 같은 신경계 질환에서 MAO-B의 관련성으로 인해 이 효소의 활성을 제어할 수 있는 강력하고 선택적인 억제제를 수득하는데 상당한 관심이 있다. 몇몇 공지된 MAO-B 억제제의 약리학은 예를 들어 문헌[Bentue-Ferrer et al., CNS Drugs 6: 217-236(1996)]에 개시되어 있다. 비가역적이고 비선택적인 MAO 억제제 활성의 주요한 제한점은 식이 티라민이 섭취되면 고혈압 위기가 유발되는 위험으로 인해 식이 지침을 준수할 필요가 있을 뿐 아니라 다른 약제와 상호작용할 가능성이 있다는 것이지만(문헌[Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 57: 99-104(1996)]), 이러한 부작용은 가역적이고 선택적인 MAO 억제제, 특히 MAO-B와는 무관하다. 따라서, 효소에 대해 낮은 선택적으로 갖는 비가역적 MAO 억제제의 전형적인 부작용이 없으면서 높은 선택성을 갖는 MAO-B 억제제가 요구되고 있다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어에 대한 하기의 정의는 문제가 되는 용어가 단독으로 또는 조합되어 나타나는 지와 무관하게 적용된다. 본원에서 사용된 단수형은 달리 명백히 지시되지 않는 한 복수형을 포함하는 것이다.
본원에 표시된 구조식에서 ()는 치환체가 종이 평면의 위쪽에 존재함을 나타낸다.
본원에 표시된 구조식에서 ()는 치환체가 종이 표면의 아래쪽에 존재함을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬 또는 (C1-C6)-알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등, 바람직하게는 1 내지 3 탄소수의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 의미하는 것이다. 따라서, 용어 "(C1-C3)-알킬"은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"할로겐-(C1-C6)-알킬" 또는 "할로겐-(C1-C6)-알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의의 위치에서 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 각각 저급 알킬 잔기 또는 저급 알콕시 잔기를 의미한다. 할로겐알킬 잔기의 예는 1,2-다이플루오로프로필, 1,2-다이클로로프로필, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 및 1,1,1-트라이플루오로프로필 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. "할로겐알콕시"는 트라이플루오로메틸옥시를 포함한다.
"(C1-C6)-알콕시"는 -O-R 잔기를 의미하는 것으로, 이 때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 C1-C6 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 다르게 바람직하지 않지 않고, 모 화합물의 요구되는 약리학적 활성을 갖는, 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기로부터 유래된다. 가능하다면, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
"에난티오머 순수한"이라는 표현은 바람직하지 않은 에난티오머에 대해 95:5 이상, 바람직하게는 98:2 이상, 보다 더 바람직하게는 99.9:0.1 이상의 바람직한 에난티오머의 에난티오머 비를 의미한다. 에난티오머 비는 키랄 컬럼상에서 HPLC에 의해 결정될 수 있다.
단계 a)에서 효소가 아닌 임의의 적합한 분할제를 사용할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 일부 양태에서, 단계 a)에서 사용되는 분할제는 (R)-(-)-2-페닐글리신올 = (R)-2-아미노-2-페닐-에탄올, (S)-(+)-2-페닐글리신올, 신코니딘, D-페닐알라닌올, L-페닐알라닌올, (+)-페닐에틸아민, (1S,2S)-(+)-티오미카민, (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판다이올, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올, L-페닐에프린, (1S,2R)-(+)-N-메틸에페드린, L-프롤린올, (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올 및 (R)-(+)-1-(나프틸)-에틸아민으로 구성된 군에서 선택된다. (R)-페닐글리신올이 바람직한 분할제이다.
특히 화학식 (S)-II의 화합물은 라세메이트(II)와 함께 화학식 (S)-II 화합물의 염을 형성할 수 있는 분할제를 이용하여 화학식 (S)-II 화합물의 염을 직접 제조함으로써 수득될 수 있다.
다르게는, 화학식 II의 라세메이트와 함께 (R)-II의 화합물의 염을 형성할 수 있는 분할제를 이용하여 (R)-II의 화합물의 염을 제조한 후, 반응 혼합물에 화학식 (S)-II 화합물이 유지되도록 (R)-II 화합물을 라세메이트로부터 제거함으로써 화학식 (S)-II의 화합물이 간접적으로 수득될 수 있다.
라세메이트(II)와 함께 화학식 (S)-II 화합물의 염을 형성할 수 있는 바람직한 분할제는 (R)-(-)-2-페닐글리신올, 신코니딘, D-페닐알라닌올, (+)-페닐에틸아민, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올 및 L-페닐에프린이고, 가장 바람직한 분할제는 (R)-(-)-2-페닐글리신올이다.
라세메이트(II)와 함께 (R)-II의 염을 형성할 수 있는 바람직한 분할제는 (S)-(+)-2-페닐글리신올, (1S,2S)-(+)-티오미카민, (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판다이올, (1S,2R)-(+)-N-메틸에페드린, L-프롤린올, (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올 및 (R)-(+)-1-(나프틸)-에틸아민이다. 바람직한 분할제는 (S)-(+)-2-페닐글리신올이다.
본 발명의 특정 양태에서 용매는 단계 a)에서 사용될 수 있다. 이 용매는 아세톤, 아이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-부탄온, 아이소프로판올, EtOH 및 이의 물과의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 바람직한 용매는 아세토니트릴과 물의 혼합물이다.
화학식 II의 라세메이트를 분할하여 화학식 (S)-II로 표현되는 이의 에난티오머를 직접 수득하기 위한 본 발명의 방법의 단계 a)는 적합하게는 다음의 단계들을 포함할 수 있다:
a1) 라세메이트, 및 화학식 II의 라세메이트와 함께 화학식 (S)-II의 화합물의 염을 형성할 수 있는 분할제를 포함하는 반응 혼합물을 용매 중에서 제조하여 화학식 (S)-II의 염을 수득하는 단계;
a2) 반응 혼합물로부터 화학식 (S)-II의 화합물의 염을 단리하고, 이의 염으로부터 화학식 (S)-II의 화합물을 방출시키는 단계;
a3) 단계 a1)의 반응 혼합물에 남아있는 (R)-II의 화합물을 단리시키는 단계;
a4) 단리된 (R)-II의 화합물을 라세미화하여 재순환되는 라세메이트를 수득하는 단계;
a5) 필요한 횟수만큼 단계 a1) 내지 a4)를 반복하고, 라세메이트를 재순환되는 라세메이트로 대체하는 단계.
(R)-II의 에난티오머를 제거함으로써 화학식 II의 라세메이트를 분할하여 화학식 (S)-II로 표현되는 이의 에난티오머를 간접적으로 수득하는 본 발명의 방법의 단계 a)는 적합하게는 다음과 같은 단계들을 포함할 수 있다:
a1') 화학식 II의 라세메이트, 및 화학식 II의 라세메이트와 함께 (R)-II의 화합물의 염을 형성할 수 있는 분할제를 포함하는 반응 혼합물을 용매 중에서 제조하여 (R)-II의 염을 수득하는 단계;
a2') 반응 혼합물로부터 (R)-II의 화합물의 염을 단리하고, 이의 염으로부터 (R)-II의 화합물을 방출시키는 단계;
a3') 단계 a1')의 반응 혼합물에 남아있는 화학식 (S)-II의 화합물을 단리시키는 단계;
a4') 단리된 (R)-II의 화합물을 라세미화하여 재순환되는 라세메이트를 수득하는 단계;
a5') 필요한 횟수만큼 단계 a1') 내지 a4')를 반복하고, 라세메이트를 재순환되는 라세메이트로 대체하는 단계.
단계 a2) 내지 a4) 및 a2') 내지 a4')는 종래의 방법 및 장치, 예를 들면 추출, 결정화, 여과 등을 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 단계 b)에 따른 화학식 (S)-II의 에난티오머의 화학식 III의 상응하는 1차 아미드로의 전환은 1,1'-카보닐다이이미다졸 및 암모니아의 공급원, 예를 들면 수성 암모니아 또는 암모늄 아세테이트를 이용함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 단계 b)에 따른 화학식 (S)-II의 에난티오머의 화학식 III의 상응하는 1차 아미드로의 전환은 N-메틸모폴린, 에틸 클로로포르메이트 및 암모니아의 공급원, 예를 들면 기체 암모니아를 이용함으로써 수행될 수 있다.
또한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란(THF)을 단계 b)에서 이용할 수 있다. 그런 다음, 화학식 III의 생성된 화합물을 종래의 방법 및 장치, 예를 들면 진공중에서의 농축, 희석, 추출, 침전, 여과 등을 이용하여 수행할 수 있다.
단계 c)에서 하기 화학식 IV의 바람직한 화합물은 Ar이 비치환된 페닐이고, R이 Me, CF3, Cl3 또는 CCl3인 화합물들, 예를 들면 (다이아세톡시요오도)벤젠이다:
화학식 IV
ArI(OCOR)2
본 발명의 방법에 따른 단계 c) 및 d)는 화학식 III의 화합물로부터 출발하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 2가지 대안을 모두 나타낸다.
단계 c)는 적어도 아세트산 및/또는 아세트산 무수물의 존재 하에서 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴을 포함하는 1단계 대안이고, 이는 직접적으로 화학식 I의 화합물을 생성한다.
단계 c)의 한 양태에서, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 적어도 아세트산의 존재 하에서 수행된다. 단계 c)의 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 적어도 아세트산 무수물의 존재 하에서 수행된다. 단계 c)의 또다른 양태에서, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 적어도 아세트산 및 아세트산 무수물의 존재 하에서 수행된다.
그런 다음, 화학식 I의 화합물은 종래의 방법 및 장치, 예를 들면 추출, 여과, 증류, 결정화 등을 이용하여 수행할 수 있다.
단계 d)는 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득한 후, 화학식 V의 화합물을 아세틸화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는 2단계 대안이다:
화학식 IV
ArI(OCOR)2
화학식 V
상기 식에서,
Ar 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 단계 d)의 일부 양태에서, 화학식 IV의 화합물은 (다이아세톡시요오도)벤젠:(PhI(OAc)2)이다.
본 발명에 따른 단계 d)의 일부 양태에서, 아세틸화제는 아세트산 무수물(Ac2O) 또는 아세틸 클로라이드이다.
본 발명의 일부 양태에서, 단계 d)는 적합한 용매, 예를 들면 약 1:1의 비의 테트라하이드로푸란(THF)과 물 중에서 수행될 수 있다.
그런 다음, 화학식 I의 화합물을 종래의 방법 및 장치를 이용하여 단리하고 정제할 수 있다.
화학식 II의 라세메이트를 본원에 참고로 그 내용이 혼입된 제 WO2004/026825호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 방법에 포함되는 하기의 신규한 중간체들을 포함한다:
- 화학식 (S)-II의 화합물의 (R)-(-)-2-페닐글리신올, 신코니딘, D-페닐알라닌올, (+)-페닐에틸아민, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올 및 L-페닐에프린(가장 바람직한 분할제는 (R)-(-)-2-페닐글리신올이다)으로 구성된 군에서 선택되는 분할제와의 염, 및
- 하기 화학식 III의 중간체:
화학식 III
상기 식에서,
R1, R21, R22, R23, R24 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 화학식 (S)-II의 화합물 및 상기 언급된 분할제와의 이의 염은 R1이 3-플루오로이고, R21, R22, R23 및 R24가 수소이고, n이 1인 화합물이다.
바람직한 화학식 III의 중간체는 R1이 3-플루오로이고, R21, R22, R23 및 R24가 수소이고, n이 1인 화합물이다.
본 발명에 따른 방법의 일부 양태에서, 화학식 II의 라세메이트는 (RS)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산이고, 화학식 (S)-II의 화합물은 (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산이고, 화학식 III의 화합물은 1,1'-카보닐다이이미다졸을 이용한 (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드이고, 화학식 V의 화합물은 (S)-4-아미노-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-피롤리딘-2-온이고, 화학식 I의 화합물은 (S)-N-{1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-아세트아미드이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 모노아민 산화효소 B 억제제이며, MAO-B 억제제가 유리할 수 있는 질병의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 이러한 질병은 급성 및 만성 신경계 장애, 인지 장애 및 기억 결손을 포함한다. 치료가능한 신경 장애는 예를 들어 신경계의 외상 또는 만성 퇴화 과정, 예를 들면 알츠하이머 질환, 기타 유형의 치매, 최소 인지 장애 또는 파킨슨 질환이다. 기타 증후는 정신병 질병, 예를 들어 우울증, 불안증, 공황 발작, 사회 공포증, 정신분열증, 식이 및 대사 장애, 예를 들면 비만, 및 또한 알콜, 니코틴 및 기타 중독성 약물의 남용에 의해 유도된 금단 증후군의 예방 및 치료를 포함한다. 다른 치료가능한 증후는 암-화학치료에 의해 유발된 말초 신경병증(국제 특허 공개 제 97/33,572 호), 보상 결핍 증후군(국제 특허 공개 제 01/34,172 호) 또는 다발성 경화증(국제 특허 공개 제 96/40,095 호) 및 기타 신경염증 질병일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 특히 알츠하이머 질환 및 노인성 치매의 치료 및 예방에 유용하다.
화합물의 약리학적 활성은 하기 방법을 사용하여 시험된다:
인간 MAO-A 및 MAO-B를 암호화하는 cDNA를 문헌[Schlaeger and Christensen, Cytotechnology 15: 1-13 (1998)]에 개시된 공정을 사용하여 EBNA 세포에 일시적으로 형질감염시켰다. 형질감염 후, 세포를 폴리트론(Polytron) 균질화기를 이용하여 0.5mM EGTA 및 0.5mM 페닐메탄-설포닐 플루오라이드를 함유하는 20mM 트리스 HCl 완충액(pH 8.0) 중에서 균질화시켰다. 45,000xg에서 원심분리하여 세포 막을 수득하고, 0.5mM EGTA를 함유하는 20mM 트리스 HCl 완충액(pH 8.0)을 사용하는 세정 단계를 2회 수행하고, 마지막으로 막을 상기 완충액에서 재현탁시키고, 분취액을 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
MAO-A 및 MAO-B의 효소 활성은 문헌[Zhou and Panchuk-Voloshina, Analytical Biochemistry 253: 169-174(1997)]에 개시된 방법을 변형시킨 분광 분석법을 사용하여 96-웰 플레이트에서 분석하였다. 간단하게, 막 분취액을 상이한 농도의 화합물을 함유하는 0.1M 인산칼륨 완충액(pH 7.4)에서 30분동안 37℃에서 항온처리하였다. 이 기간 후, MAO 기질인 티라민을 1U/ml 서양고추냉이 퍼옥시다제(로슈 바이오케미칼즈(Roche Biochemicals))와 80μM N-아세틸-3,7-다이하이드록시페녹사진(암플렉스 레드, 몰레큘라 프로브즈 (Amplex Red, Molecular Probes))과 함께 첨가함으로써 효소 반응을 개시하였다. 시료를 200㎕의 최종 부피에서 37℃에서 30분동안 추가로 항온처리하고 스펙트라맥스 플레이트 리더(SpectraMax plate reader, 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices))를 사용하여 570nm에서 흡광도를 측정하였다. MAO-A의 경우 10μM 클로길린의 존재 하에서, MAO-B의 경우 10μM L-데프레닐의 존재 하에서 바탕(비-특이적) 흡광도를 측정하였다. 컴퓨터 프로그램을 사용하여 4 매개변수의 기호논리학적 방정식에 데이터를 입력함으로써 9개의 억제제 농도(이중)를 사용하여 수득된 억제 곡선으로부터 IC50 값을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 특이적 MAO-B 억제제이다. 상술된 분석법에서 측정된 바와 같이 바람직한 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 1μM 이하, 전형적으로 0.1μM 이하였으며, 이상적으로는 0.02μM 이하였다.
화학식 I의 화합물은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장내, 예를 들어 좌약의 형태, 또는 비경구, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제를 생산하기 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 이용하여 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있으나; 활성 물질의 성질에 따라 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않을 수도 있다. 용액 및 시럽 제조를 위해 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로즈, 전환당, 글루코즈 등이 있다. 아쥬방트, 예를 들면 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등은 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사 수용액에 사용될 수 있으나, 일반적으로 필수적이지는 않다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경질 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차단제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제, 및 화학식 I의 화합물, 및, 필요에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 투약 형태가 되게 하는 약제를 제조하는 방법 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 한도내에서 변화될 수 있으며, 물론 각 특정 경우에서 개별적으로 요구되는 바에 부합하도록 변화될 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이며, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 전술된 모든 증후에 바람직하다. 70kg의 체중을 갖는 성인의 경우 1일 투여량은 1일당 0.7 내지 1400mg, 바람직하게는 1일당 7 내지 700mg이다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로서 해석되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하는 것으로서 해석되어야 한다. 약자 "RT"는 "실온"을 의미한다.
실시예 1
rac-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(화학식 II의 화합물)의 제조
4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민(31.2g, 144mmol)을 톨루엔(208ml) 및 아세트산(52ml)에 용해시켰다. 이타콘산(18.96g, 144mmol)을 교반되는 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류되게 가열하고(101℃), 이 온도에서 3시간동안 두었다. 냉각시키면, 생성물이 결정화되기 시작하였다. 10℃에서, 헵탄(125ml)을 현탁액에 첨가하고, 이를 0℃에서 1시간동안 교반하고, 여과하였다. 결정을 1:1의 톨루엔/헵탄으로 세척하고, 헵탄으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 조질 생성물(43.2g)을 수득하였다. 조질 생성물을 뜨거운 아이소프로필 아세테이트로 처리하여 rac-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(40.5g, 86%; HPLC: 99.2% 면적)을 수득하였다. m.p. 148-149℃ (보정되지 않음).
실시예 2
바람직하지 않은 풍부한 (R)-II의 회수 및 이의 라세미화를 포함하는 (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 [(S)-II]의 제조
(본 발명에 따른 단계 a))
a) 화학식 (S)-II의 화합물의 (R)-(-)-2-페닐글리신올과의 염의 제조
rac-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(15.0g, 45.6mmol)을 75℃에서 95:5 아세토니트릴/물(150ml)에 용해시켰다. 이 온도에서 95:5의 아세토니트릴/물(10ml)중의 (R)-(-)-2-페닐글리신올(6.25g, 45.6mmol)을 첨가하였다. 가열 욕의 흐름을 끄고 일부 시딩 결정을 첨가함으로써 결정화를 개시하였다. 현탁액을 실온으로 서서히 냉각시키면서 3시간동안 계속 교반하였다. 여과하여 결정을 수득하고, 따뜻한(40℃) 아세토니트릴로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 염(9.9g, 47%)을 HPLC로 측정하였을 때 > 99.9:0.1 dr로 수득하였다. [a]D - 4.7(c=l, MeOH).
b) 염으로부터 화학식 (S)-II의 화합물의 방출
분리 깔대기에서, 상기 염의 주된 부분(8.95g, 19.2mmol)을 에틸 아세테이트(140ml)에 첨가하였다. 가끔식 교반하면서, 빙수(약 100ml) 및 2N 황산(약 25ml)을 pH가 2가 될 때까지 여러 부분으로 첨가하였다. 수성 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트(140ml)로 추출하였다. 유기 층을 희석 염수로 세척하고, 조합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 약 40ml의 부피까지 농축시켰다. 헵탄(30ml)을 현탁액에 첨가하고, 이를 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 결정을 여과하여 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 생성물을 뜨거운 아이소프로필 아세테이트로 처리하여 정제하여 백색 결정으로서 (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3- 카복실산(6.37g, 47% 라세미 산 기준)을 수득하였다. m.p. 157℃. HPLC 결정에 따르면, 순도는 100%(면적)이고 에난티오머 비는 >99.9:0.1이다.
c) 풍부한 (R)-II 화합물의 단리
a)에 개시된 바와 같은 (S)-II 화합물의 페닐글리신올 염의 단리로부터 수득된 모 액을 농축하여 풍부한 (R)-II 화합물을 함유하는 조질 페닐글리신올 염(11.4g)을 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트(140ml)와 함께 b)에서 개시된 (S)-II 화합물이 방출되고 남은 산성 수성 상에 첨가하였다. 염을 용해시킨 후에 생성된 수성 상은 여전히 산성이었다. 완전히 혼합한 후, 수성 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트(140ml)의 다른 부분으로 추출하였다. 유기 상을 절반-농축된 수성 염화나트륨으로 세척하고, 조합하고, 황산 나트륨(75g)상에서 건조시키고, 약 40ml의 부피까지 농축시켰다. 헵탄(30ml)을 현탁액에 첨가하고, 이를 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 여과하여 결정을 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색 고형물로서 풍부한 (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(7.4g, 49% 라세미 산 기준)을 수득하였다. HPLC에 의한 이 물질의 순도는 98.8%(면적)였고, 에난티오머 비 (R):(S)는 91.5:8.5로 결정되었다.
d) 풍부한 (R)-II 화합물의 원-팟(one-pot) 라세미화
c)에서 개시된 바와 같이 수득된 풍부한 (R)-II 화합물(7.4g)을 메탄올(50ml)에 현탁시켰다. 현탁액에 농축 황산(0.11g) 및 2,2-다이메톡시프로판을 첨가하였다. HPLC로 모니터링하였을 때, 풍부한 (R)-II가 메틸 에스터로 완전히 전환될 때까지 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 5℃로 냉각시킨후, 메탄올(4ml)로 희석된 메탄올중의 5.4M 나트륨 메톡사이드 용액(2.91ml)을 10분 이내에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반한 후 10℃까지 냉각시켰다. 이 온도에서 2N NAOH(40ml)를 20분동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 메탄올이 제거될 때까지 진공에서 농축하였다. 10℃에서, 얼음(25g)을 잔사에 첨가한 후 pH 2에 도달할 때까지 2N 황산을 적가하였다. 생성된 현탁액을 추가 시간동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 수집하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 40℃에서 진공중에서 건조시켜 백색 분말로서 rac-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(7.1g)을 수득하였다. HPLC 측정에 따르면, 순도는 97.3%(면적)이고, 에난티오머 비는 51.5:48.5였다.
실시예 3
0.7 당량의 (R)-페닐글리신올을 이용한 분할
(본 발명에 따른 단계 a))
95:5의 아세토니트릴/물(3.3ml)중의 1.46g의 (R)-2-페닐글리신올(10.6mmol, 0.7 eq) 만의 용액을 이용하여 95:5의 아세토니트릴/물(50ml) 중의 rac-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(5g, 15.2mmol)으로부터 실시예 2a)에 개시된 바와 유사한 방식으로 화학식 (S)-II의 화합물의 (R)-(-)-2-페닐글리신올과의 염을 제조하였다. 99.7:0.3 다이아스테레오머 비로 수득된 염(3.2g, 라세미산을 기준으로 45%)으로부터 실시예 2b)에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-II 화합물이 방출되고 정제되어 고 순도(HPLC: 99.4% 면적) 및 >99.9:0.1%의 er로 (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(2.21g, 44% 라세미 산 기준)을 수득하였다.
실시예 4
0.6 당량의 (R)-페닐글리신올을 이용한 분할
(본 발명에 따른 단계 a))
a) 화학식 (S)-II 화합물의 (R)-(-)-2-페닐글리신올과의 염의 제조
아세토니트릴(72ml)과 물(6ml)의 혼합물중의 15.00g의 (R)-(-)-2-페닐글리신올(0.109mol, 0.6당량) 만의 용액을 이용하여 아세토니트릴(560ml)과 물(34ml)의 혼합물 중의 rac-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(60.00g, 0.182mol)으로부터 실시예 2a)에 개시된 것과 유사한 방식으로 화학식 (S)-II 화합물의 (R)-(-)-2-페닐글리신올과의 염을 제조하여 34.49g(40% 라세미 산 기준)의 염(dr 99.7:0.3)을 수득하였다.
b) 염으로부터 (S)-II 화합물의 방출
물(495ml) 중의 상기 염(33.00g, 70.74mmol)의 현탁액을 20 내지 25℃에서 55.2g의 황산(10%)으로 처리하고, 생성된 현탁액(pH 1.4 내지 1.7)을 2 내지 3시간동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 결정을 여과하여 수집하고, 물(2x125ml)로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 백색 결정으로서 (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(22.94g, 40% 라세미 산 기준)을 수득하였다. HPLC 측정에 따르면 순도는 99.9%(m/m)이고 에난티오머 비는 99.7:0.3였다.
실시예 5
0.5 당량의 (R)-(-)-2-페닐글리신올을 이용한 염 형성
(본 발명에 따른 단계 a))
95:5의 아세토니트릴/물(6.7ml) 중의 2.083g의 (R)-(-)-2-페닐글리신올(15.2mmol, 0.5당량) 만의 용액을 이용하여 95:5의 아세토니트릴/물(100ml) 중의 rac-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(10g, 30.4mmol)으로부터 실시예 2a)에 개시된 것과 유사한 방식으로 화학식 (S)-II 화합물의 (R)-(-)-2-페닐글리신올과의 염을 제조하였다. 이 염(5.6g, 39.5% 라세미 산 기준)은 99.8:0.2의 다이아스테레오머 비로 수득되었다.
실시예 6
아이소프로판올/물에서의 분리
(본 발명에 따른 단계 a))
a) 화학식 (S)-II 화합물의 (R)-(-)-2-페닐글리신올과의 염의 제조
rac-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(5.0g, 15.2mmol)을 75℃에서 아이소프로판올(47.5ml) 및 물(2.5ml)의 혼합물에 용해시켰다. 이 온도에서 (R)-(-)-2-페닐글리신올(2.08g, 15.2mmol)을 첨가하였다. 가열 욕의 전원을 끄고, 일부 시딩 결정을 첨가함으로써 결정화를 개시하였다. 30분후에, 가열 욕을 제거하고, 현탁액을 실온으로 서서히 냉각시키면서 교반을 계속하였다. 4시간 후에, 여과하여 결정을 수집하고, 95% 수성 아이소프로판올로 세척하고, 진공에서 건조시켜 HPLC로 측정하였을 때 96.5:3.5 dr로 조질 염(3.48g)을 수득하였다. 조질 염을 뜨거운 95% 수성 아이소프로판올중에서 처리하여, 단리한 후에 97.9:2.1 dr로 조질 염(3.24g, 46%)을 수득하였다.
b) 염으로부터 (S)-II 화합물의 방출
상기 염(3.24g, 6.94mmol)을 에틸 아세테이트(50ml), 얼음(10g) 및 2N 황산(4ml)으로 처리하였다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 유기 층을 희석 염수로 세척하고, 조합하고, 황산 나트륨(5g) 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사(2.21g)를 환류 아이소프로필 아세테이트(8ml)중에서 20시간동안 처리하였다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집하고, 아이소프로필 아세테이트(2x3ml)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 > 99.9:0.1 er의 (S)-1-[4-(3-플루오로- 벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(2.02g, 40% 라세미 산 기준)을 수득하였다.
실시예 7 내지 23
다른 분할제를 이용한 분할 실험(비교예)
(본 발명에 따른 단계 a))
교반 하에서 rac-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(100 mg)을 50℃에서 95% 수성 EtOH(1ml)에 용해시켰다. 분할제(1당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 하룻밤동안 계속 교반하였다. 형성된 결정을 여과하여 단리하였다. 결정이 나타나지 않는 경우, 다이아이소프로필 에터(0.2ml)를 첨가하고, 결정을 단리하기 전에 잠시동안 계속 교반하였다. 희석 황산을 이용하여 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출함으로써 유리 산을 결정 염으로부터 단리하였다. 에난티오머 비 (S):(R)를 키랄 컬럼상의 HPLC에 의해 측정하고, 결과는 하기 표 1에 도시된다.
실시예 24 내지 33
다양한 용매중에서의 분할 실험(비교예 포함)
(본 발명에 따른 단계 a))
교반 하에서 rac-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산을 뜨거운 용매중에서 용해시켰다. 분할제(1당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 하룻밤동안 교반을 계속하였다. 형성된 결정을 여과에 의해 단리하였다. 희석 황산을 이용하여 산성화시킨 후 결정 염의 시료로부터 에틸 아세테이트로 추출함으로써 유리 산을 단리하였다. 에난티오머 비 (S):(R)를 키랄 컬럼 상에서 HPLC에 의해 측정하였다. 결과는 하기 표 2에 나타난다:
실시예 34
1,1'-카보닐다이이미다졸을 이용한 (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드 (화학식 III의 화합물)의 제조
(본 발명에 따른 단계 b))
1,1'-카보닐다이이미다졸(8.27g, 51.0mmol)을 18℃에서 테트라하이드로푸란(110ml)에 현탁시키고 부분적으로 용해시켰다. (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(14.0g, 42.5mmol; 에난티오머 순도 (S):(R) = 99.5:0.5)를 세정을 위해 사용되는 테트라하이드로푸란(30ml)과 함께 고형물로서 첨가하였다. 흐린 용액(이는 15분 후에 백색 현탁액으로 변하였다)을 16 내지 20℃에서 1시간동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(80ml)중의 교반되는 25% 수성 암모니아 용액(7.95ml)으로 이동시켰다. 백색 현탁액의 마지막 부분을 세정을 위해 테트라하이드로푸란(10ml)의 도움을 받아 이동시켰다. 0.5시간동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 약 70ml의 부피가 될 때까지 진공에서 농축시키고, 물(300ml)로 희석시켰다. 일부 얼음을 첨가하여 온도를 20 내지 25℃로 유지시켰다. 백색 침전물을 여과하여 수집하고 80:20 물/테트라하이드로푸란으로 세척하고 헵탄으로 세척하였다. 20 내지 45℃에서 진공중에서 건조시켜 백색 고형물로서 (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드(13.5g, 96%)를 수득하였다. HPLC에 의한 물질의 순도는 96.9%(면적)였고, 에난티오머 비 (S):(R)는 99.7:0.3으로서 측정되었다.
실시예 35
(S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드 (화학식 III의 화합물)의 다른 제조 방법
(본 발명에 따른 단계 b))
테트라하이드로푸란 (40ml)중의 (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(2.0g, 6.07mmol; 에난티오머 순도 (S):(R) >99.9:0.1)에 N-메틸모폴린(676 mg, 6.68mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20분동안 교반 한 후, 에틸 클로로포르메이트 용액(725 mg, 6.68mmol)을 10분동안 적가하고, 0℃에서 추가 20분동안 계속 교반하였다. 그런 다음 (과량의) 암모니아를 생성된 현탁액을 통해 15분동안 폭기시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 15분간 교반하였다. 물(50ml)을 첨가하고, 테트라하이드로푸란을 진공 중에서 증발시켰다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, 물 및 tert-부틸 메틸 에터로 세척하고, 45℃에서 진공 중에서 건조시켜 (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드(1.75g, 88%)를 수득하였다. HPLC에 의한 생성물의 순도는 98.9%(면적)였고, 에난티오머 비 (S):(R)는 99.8:0.2로 측정되었다.
실시예 36
(S)-4-아미노-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-피롤리딘-2-온(화학식 V의 화합물)의 제조
(본 발명에 따른 단계 d))
(S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드(10.0g, 30.5mmol; 에난티오머 순도 (S):(R) = 99.6:0.4, 실시예 34에 개시된 방법을 이용하여 제조됨)를 테트라하이드로푸란(80ml)과 물(80ml)의 혼합물에 현탁하였다. 교반 하에서 (다이아세톡시요오도)벤젠(12.75g, 39.6mmol)을 20℃에서 한 부분으로 첨가하였다. 계속 교반하고 수욕을 이용하여 온도를 20℃로 유지시켰다. HPLC에 따르면 3.5시간의 총 반응 시간후에, 출발 물질의 0.5% 미만이 남았다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(100ml) 및 수성 1N 메탄설폰산(50ml)을 첨가하였다. 진공에서 증발시켜 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트를 제거하고, 에틸 아세테이트(100ml)의 다른 부분을 잔류 혼합물에 첨가하였다. 유레아 유형 부산물을 여과하여 제거하고 일부 에틸 아세테이트와 물로 세척하였다. 여과액을 분리 깔때기로 이동시켰다. 수성 상을 분리시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 각각의 유기 상을 수성 0.1N 메탄설폰산 (2x40ml)으로 세척하였다. 수성 상을 조합하고, 용해된 에틸 아세테이트를 진공에서 제거하였다. 0℃에서 찬 40% 수성 NaOH 및 얼음을 첨가함으로써 pH를 11로 조절하였다. 여과하여 침전물을 수집하고, 여과액이 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 (S)-4-아미노-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-피롤리딘-2-온(7.0g, 76%)을 수득하였고, HPLC(면적)로 측정된 화학적 순도는 98.8%였다. 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해 생성물을 이용하였다.
실시예 37
(S)-N-{1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-아세트아미드(화학식 I의 화합물)의 제조
(본 발명에 따른 단계 d))
반응 플라스크에서, 이전 실시예에 개시된 바와 같이 제조된 (S)-4-아미노-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-피롤리딘-2-온(7.0g, 23.3mmol)을 다이클로로메탄(70ml)과 함께 첨가하였다. 40℃에서 다이클로로메탄(10ml)중의 아세트산 무수물(2.97g, 29.1mmol) 용액을 30분동안 교반하에서 적가하였다. 1.5 시간의 반응 시간 후에, HPLC에 따르면 출발 물질이 남지 않았다. 아세톤(250ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 50ml의 부피까지 진공에서 농축하였다. 60℃에서 잔사를 아세톤(250ml)중에 용해시켰다. 따뜻한 용액을 차콜로 처리하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 차콜을 따뜻한 아세톤으로 세척하였다. 생성물이 결정화되기 시작하면 여과액을 60℃에서 약 50ml의 부피까지 농축하였다. 실온에서, tert-부틸 메틸 에터(100ml)를 첨가하고, 현탁액을 하룻밤동안 이 온도에서 유지시켰다. 여과하여 결정을 수집하고, tert-부틸 메틸 에터로 세척하고, 진공에서 건조시켜 (S)-N-{1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-아세트아미드(7.0g, 88%)를 회백색 분말로서 수득하였다. HPLC에 의한 물질의 순도는 99.4%(면적)였고, 에난티오머 비 (S):(R)는 >99.9:0.1로 결정되었다. 원소 분석(C,H,N,F,O) 결과는 예상되는 값에 상응하였다.
실시예 38
(S)-N-{1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-아세트아미드(화학식 I의 화합물)의 제조
(본 발명에 따른 단계 c))
아세트산(190ml)중의 (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드(20.00g, 60.91mmol), (다이아세톡시요오도)벤젠(25.60g, 79.48mmol) 및 나트륨 아세테이트(10.00g, 12.19mmol)의 용액에 아세트산 무수물(20ml)을 첨가하고, 투명한 용액을 60℃까지 가열하고, 이 온도에서 16 내지 20 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 아황산 나트륨 용액(30ml)을 적가하였다. 그런 다음 물(200ml)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 50 내지 60℃ 및 150 내지 100 mbar에서 농축시켰다. 물의 다른 부분(200ml)을 첨가하고 현탁액을 농축시켰다. 100ml의 물을 이용하여 이를 3회 반복하였다. 그런 다음 현탁액에 물(300ml) 및 다이클로로메탄(400ml)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄(200ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(3x200ml)로 세척하였다. 그런 다음, 다이클로로메탄을 증류시키고, 약 300ml의 최종 부피가 될 때까지 에탄올(500ml)로 연속적으로 대체하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 투명한 용액을 탄소(1.4g)로 처리하였다. 흑색 혼합물을 여과하고, 여과액으로부터 에탄올을 증발시키고 2-부탄온(260ml)으로 대체하였다. 혼합물을 75 내지 79℃까지 가열하고 이 온도에서 1시간동안 교반하였다. 냉각시키고 시딩하면 생성물이 60℃에서 결정화되기 시작하였다. 혼합물을 2 내지 3시간 이내에 0 내지 5℃로 냉각시켰고, 이 온도에서 1 내지 2시간동안 교반하였다. 여과하여 결정을 수집하고 2-부탄온(80ml)으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색 결정으로서 15.79g(75%)의 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 측정에 따르면, 순도는 99.0%(m/m)였고, 에난티오머 비는 99.9:0.1이었다.

Claims (23)

  1. a) 하기 화학식 II의 라세메이트를, (R)-(-)-2-페닐글리신올, (S)-(+)-2-페닐글리신올, 신코니딘, D-페닐알라닌올, (+)-페닐에틸아민, (1S,2S)-(+)-티오미카민, (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판다이올, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올, L-페닐에프린, (1S,2R)-(+)-N-메틸에페드린, L-프롤린올, (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올 및 (R)-(+)-1-(나프틸)-에틸아민으로 구성된 군에서 선택되는 분할제로 분할하여 하기 화학식 (S)-II의 (S)-에난티오머를 수득하는 단계;
    b) 화학식 (S)-II의 에난티오머를 하기 화학식 III의 상응하는 1차 아미드로 전환시키는 단계; 및
    c) 아세트산, 아세트산 무수물 또는 이들 모두의 존재 하에서 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 직접 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    d) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득한 후, 화학식 V의 화합물을 아세틸화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-피롤리디노 페닐벤질 에터 유도체의 제조 방법:
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 (S)-II
    화학식 III
    화학식 IV
    ArI(OCOR)2
    화학식 V
    상기 식에서,
    Ar은 할로겐, 니트로, 시아노 및 C1-6-알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴이고,
    R은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬이고,
    R1은 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 시아노, (C1-C6)-알콕시 또는 할로겐-(C1-C6)-알콕시이고,
    R21, R22, R23 및 R24는 서로 독립적으로 수소 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 분할제가 (R)-(-)-2-페닐글리신올인 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    단계 a)에서 아세톤, 아이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-부탄온, 아이소프로판올 및 에탄올로 구성된 군에서 선택되는 용매가 사용되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 용매가 아세토니트릴인 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    단계 b)에서 화학식 (S)-II의 에난티오머의 상응하는 화학식 III의 1차 아미드로의 전환이 1,1'-카보닐다이이미다졸 및 암모니아의 공급원을 이용하여 수행되는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 암모니아의 공급원이 수성 암모니아 또는 암모늄 아세테이트에서 선택되는 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    단계 b)에서 화학식 (S)-II의 에난티오머의 화학식 III의 상응하는 1차 아미드로의 전환이 N-메틸모폴린, 에틸 클로로포르메이트 및 암모니아의 공급원을 이용함으로써 수행되는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 암모니아의 공급원이 기체 암모니아인 방법.
  10. 제 6 항에 있어서,
    단계 b)에서 테트라하이드로푸란이 용매로서 추가로 이용되는 방법.
  11. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    단계 c)에서 화학식 IV의 화합물이 (다이아세톡시요오도)벤젠인 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    단계 d)에서 화학식 IV의 화합물이 (다이아세톡시요오도)벤젠인 방법.
  13. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    단계 d)에서 아세틸화제가 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드인 방법.
  14. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    단계 d)에서 테트라하이드로푸란 및 물을 용매로서 1:1의 비로서 사용하는 방법.
  15. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    화학식 II의 라세메이트가 (RS)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산이고, 화학식 (S)-II의 화합물이 (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산이고, 화학식 III의 화합물이 1,1'-카보닐다이이미다졸을 이용한 (S)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드이고, 화학식 V의 화합물이 (S)-4-아미노-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-피롤리딘-2-온이고, 화학식 I의 화합물이 (S)-N-{1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-아세트아미드인 방법.
  16. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    단계 a)가
    a1) 화학식 II의 라세메이트, 및 화학식 (S)-II의 화합물과 화학식 II의 라세메이트와의 염을 형성할 수 있는 분할제를 포함하는 반응 혼합물을 용매 중에서 제조하여 화학식 (S)-II의 염을 수득하는 단계;
    a2) 상기 반응 혼합물로부터 화학식 (S)-II의 화합물의 염을 단리하고, 이의 염으로부터 화학식 (S)-II의 화합물을 방출시키는 단계;
    a3) 단계 a1)의 반응 혼합물에 남아있는 (R)-II의 화합물을 단리시키는 단계;
    a4) 단리된 (R)-II의 화합물을 라세미화하여 재순환된 라세메이트를 수득하는 단계;
    a5) 필요한 횟수만큼 단계 a1) 내지 a4)를 반복하고, 라세메이트를 재순환된 라세메이트로 대체하는 단계
    를 포함하는 방법.
  17. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    단계 a)가
    a1') 화학식 II의 라세메이트, 및 (R)-II의 화합물과 화학식 II의 라세메이트와의 염을 형성할 수 있는 분할제를 포함하는 반응 혼합물을 용매 중에서 제조하여 (R)-II의 화합물의 염을 수득하는 단계;
    a2') 상기 반응 혼합물로부터 (R)-II의 화합물의 염을 단리하고, 이의 염으로부터 (R)-II의 화합물을 방출시키는 단계;
    a3') 단계 a1')의 반응 혼합물에 남아있는 화학식 (S)-II의 화합물을 단리시키는 단계;
    a4') 단리된 (R)-II의 화합물을 라세미화하여 재순환된 라세메이트를 수득하는 단계;
    a5') 필요한 횟수만큼 단계 a1') 내지 a4')를 반복하고, 라세메이트를 재순환된 라세메이트로 대체하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 하기 화학식 III의 중간체 화합물:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 시아노, (C1-C6)-알콕시 또는 할로겐-(C1-C6)-알콕시이고,
    R21, R22, R23 및 R24는 서로 독립적으로 수소 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R1이 3-플루오로이고, R21, R22, R23 및 R24가 수소이고, n이 1인 화학식 III의 중간체 화합물.
  20. (R)-(-)-2-페닐글리신올, 신코니딘, D-페닐알라닌올, (+)-페닐에틸아민, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올 및 L-페닐에프린으로 구성된 군에서 선택되는 염을 갖는 하기 화학식 (S)-II의 중간체 화합물의 염:
    화학식 (S)-II
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 시아노, (C1-C6)-알콕시 또는 할로겐-(C1-C6)-알콕시이고,
    R21, R22, R23 및 R24는 서로 독립적으로 수소 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R1이 3-플루오로이고, R21, R22, R23 및 R24가 수소이고, n이 1인 화학식 (S)-II의 중간체 화합물의 염.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    (R)-(-)-2-페닐글리신올을 갖는 화학식 (S)-II의 중간체 화합물의 염.
  23. 삭제
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