MX2007011155A

MX2007011155A - Metodo de preparacion de derivados de eter 4- pirrolidinofenilbencilico puros como inhibidores del maob.

Info

Publication number: MX2007011155A
Application number: MX2007011155A
Authority: MX
Inventors: Bruno Lohri; Wolfgang Wostl; Stefan Hildbrand
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-03-15
Filing date: 2006-03-14
Publication date: 2007-10-23
Also published as: US20090171100A1; ATE526312T1; KR100915737B1; US7501528B2; CN101142182B; TW200714584A; JP5366192B2; AU2006224774A1; AU2006224774B2; KR20070103497A; BRPI0609061A2; WO2006097270A1; US8227505B2; US20060211868A1; EP1861363B1; CA2600761A1; JP2008533076A; IL185545A0; CA2600761C; EP1861363A1

Abstract

La invencion se refiere a un metodo para preparar derivados de eter 4-pirrolidinofenilbencilico enantiomericamente puros de la formula I en donde R1, R21, R22, R23, R24 y n son como se definiera en la descripcion y las reivindicaciones y a productos intermedios que son utiles en el metodo de la invencion, asi como tambien sales de los mismos.

Description

MÉTODO DE PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE ÉTER 4- PIRROLIDINOFENILBENCILICO PUROS COMO INHIBIDORES DE MAOB DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un método para preparar derivados de éter 4-pirrolidinofenilbencílico enantioméricamente puros . La invención también se refiere a productos intermedios que son útiles en el método de la invención así como también sales de los mismos. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para preparar derivados de éter 4-pirrolidinofenilbencílico enantioméricamente puros de la fórmula (I) : el método comprende los pasos que consisten en: a) resolver un racemato de la fórmula (II) REF: 185814 con un agente de resolución a fin de obtener el (SI enantiómero del mismo de la fórmula (S)-(II): b) convertir el enantiómero de la fórmula (S)-(II) en la amida primaria correspondiente de la fórmula (III) : c) ya sea hacer reaccionar directamente el compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) : ArI(OCOR)2 (IV) en presencia de al menos ácido acético y/o anhídrido acético a fin de obtener el compuesto de la fórmula (I) ; d) o hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con el compuesto de la fórmula (IV) a fin de obtener un compuesto de la fórmula (V) : y luego hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V) con un agente de acetilación a fin de obtener el compuesto de la fórmula (I); en donde en las fórmulas anteriores, Ar es un arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; R1 es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R21, R22, R23 y R24 se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y n es 0, 1, 2 o 3. La preparación de inhibidores de MAO-B de la fórmula (I) ya ha sido descrita en la solicitud de patente WO 2004/026825 de la cual el Solicitante es propietario. No obstante, este documento no da a conocer el proceso original de la invención. Se ha descubierto sorprendentemente además que el método original de la invención permite obtener los compuestos de la fórmula (I) con altos rendimientos y pureza. Los compuestos de la fórmula general (I) son inhibidores selectivos de la monoamina-oxidasa B. La monoamina-oxidasa (MAO, EC 1.4.3.4) es una enzima que contiene flavina la cual es responsable de la desaminación oxidativa de neurotransmisores de monoamina endógenos tales como dopamina, serotonina, adrenalina o noradrenalina y aminas traza, por ejemplo feniletil-amina, así como también una variedad de xenobióticos de amina. La enzima existe en dos formas, MAO-A y MAO-B, codificadas por diferentes genes [Bach y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 85:4934-4938 (1988)] y que difieren en su distribución en tejidos, estructura y especificidad de substrato. La MAO-A tiene una afinidad más alta por la serotonina, octopamina, adrenalina y noradrenalina; mientras que los substratos naturales para MAO-B son feniletilamina y tiramina. Se piensa que la dopamina es oxidada por ambas isoformas. La MAO-B está distribuida ampliamente en varios órganos que incluyen el cerebro [Cesura y Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)]. La actividad de MAO-B en el cerebro parece incrementar con la edad. Este incremento ha sido atribuido a la gliosis asociada con el envejecimiento [Fowler y colaboradores, J. Neural. Transm. 49:1-20 (1980)]. Adicionalmente, la actividad de MAO-B es significativamente más alta en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer [Dostert y colaboradores, Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)] y se ha descubierto que es expresada elevadamente en astrocitos alrededor de las placas seniles [Saura y colaboradores, Neuroscience 70:755-774 (1994)]. En este contexto, puesto que la desaminación oxidativa de monoaminas primarias por MAO produce NH3, aldehidos y H202, agentes con toxicidad establecida y potencial, se sugiere que existe un fundamento para el uso de inhibidores selectivos de MAO-B para el tratamiento de la demencia y la enfermedad de Parkinson. La inhibición de la MAO-B causa una reducción en la inactivación enzimática de dopamina y de esta manera la prolongación de la disponibilidad del neurotransmisor en neuronas dopaminérgicas . Los procesos de degeneración asociados con la edad y las enfermedades de Alzheimer y Parkinson también pueden atribuirse a la tensión oxidativa debido a una actividad incrementada de MAO y una formación incrementada consecuente de H202 por MAO-B. Por lo tanto, los inhibidores de MAO-B pueden actuar tanto al reducir la formación de radicales de oxígeno como al elevar los niveles de monoaminas en el cerebro.

Dada la implicación de MAO-B en los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, existe un interés considerable para obtener inhibidores potentes y selectivos que permitirían controlar esta actividad enzimática. La farmacología de algunos inhibidores conocidos de MAO-B es planteada por ejemplo por Bentué-Ferrer y colaboradores [CNS Drugs 6:217-236 (1996)]. Mientras que una limitación principal de la actividad inhibidora de MAO irreversible y no selectiva es la necesidad de observar precauciones dietéticas debido al riesgo de inducción de una crisis hipertensa cuando se ingiere tiramina dietética, así como también el potencial de interacciones con otras medicaciones [Gardner y colaboradores, J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)], esos eventos adversos son de menor importancia con los inhibidores de MAO reversibles y selectivos, en particular de MAO-B. De esta manera, existe la necesidad de inhibidores de MAO-B con una selectividad alta y sin los efectos secundarios adversos que son típicos de los inhibidores de MAO irreversibles con poca selectividad por la enzima. Las siguientes definiciones de términos generales utilizados en este documento aplican sin importar si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Se debe observar que, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen formas plurales a menos qµe el contexto dicte claramente lo contrario. En las fórmulas estructurales presentadas en este documento un enlace en forma de cuña ( —• ) indica que el sustituyente está sobre el plano del papel. En las fórmulas estructurales presentadas en este documento un enlace punteado ( •••mi ) indica que el sustituyente está debajo del plano del papel. El término "alquilo inferior o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" utilizado en la presente solicitud indica residuos de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada indiferentemente con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo y similares, preferiblemente con 1 a 3 átomos de carbono. Por consiguiente, el término "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" significa un residuo de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono . El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo y yodo. "Halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" o "halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" significa el residuo de alquilo inferior o el residuo de alcoxi inferior, respectivamente, como se define en este documento sustituido en cualquier posición por uno o más átomos de halógeno como se define en este documento. Los ejemplos de residuos de halogenoalquilo incluyen, pero no están limitados a, 1,2-difluoropropilo, 1, 2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo y 1, 1, 1-trifluoropropilo y similares. "Halogenoalcoxi" incluye trifluorometiloxi . "Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" significa el residuo -0-R, en donde R es un residuo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en este documento. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. Las "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables, las cuales son generalmente seguras, no tóxicas y no son indeseables ni biológicamente ni de otra manera y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Estas sales se derivan de un ácido o base inorgánico u orgánico. Si es posible, los compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables. Se debe entender que las sales farmacéuticamente aceptables están incluidas en la presente invención. La expresión "enantioméricamente puro" indica una relación enantiomérica del enantiómero deseado de al menos 95:5, preferiblemente al menos 98:2 y aún más preferiblemente al menos 99.9:0.1 con respecto al enantiómero indeseado. La relación enantiomérica puede determinarse por medio de la CLAR en una columna quiral . Se debe entender que en el paso a) se puede utilizar cualquier agente de resolución adecuado diferente de una enzima. En ciertas modalidades de la invención, el agente de resolución utilizado en el paso a) se selecciona del grupo que consiste de (R) - (-) -2-fenilglicinol = (R) -2-amino-2-fenil-etanol, (S) - (+) -2-fenilglicinol, cinchonidina, D-fenilalaninol , L-fenilalaninol, (+) -feniletilamina, { 1S, 2S) ~ { + ) -tiomicamina, (ÍS, 2S) - (+) -2-amino-l-fenil-1, 3-propanodiol, (ÍS, 2R) - (-) -cis-l-amino-2-indanol, L-fenilefrina, (1S,2R)- (+) -N-metilefedrina) , L-prolinol, (R) - (-) -2-amino-l-butanol y (R) -(+) -1- (-naftil) -etilamina. El agente de resolución preferido es (R) -fenilglicinol . En particular, el compuesto de la fórmula (S)-(II) puede obtenerse al preparar directamente una sal del compuesto (S)-(II) con un agente de resolución capaz de formar una sal del compuesto (S)-(II) con el racemato (II). Alternativamente, el compuesto de la fórmula (S)- (II) puede obtenerse indirectamente al preparar una sal del compuesto (R)-(II) con un agente de resolución capaz de formar una sal del compuesto (R)-(II) con el racemato (II) y luego retirar el compuesto (R)-(II) del racemato a fin de mantener el compuesto (S)-(II) en la mezcla de reacción. Los agentes de resolución preferidos que son capaces de formar una sal del compuesto (S)-(II) con el racemato (II) son (R) - (-) -2-fenilglicinol, cinchonidina, D-fenilalaninol, (+) -feniletilamina, (ÍS, 2R) - (-) -cis-l-amino-2-indanol y L-fenilefrina, el agente de resolución más preferido es (R) - (-) -2-fenilglicinol . Los agentes de resolución preferidos que son capaces de formar una sal del compuesto (R)-(II) con el racemato (II) son (S) - (+) -2-fenilglicinol, (lS,2S)-(+)-tiomicamina, (ÍS, 2S) - (+) -2-amino-l-fenil-1 , 3-propanodiol , (ÍS, 2R) - (+) -N-metilefedrina, L-prolinol, (R) - (-) -2-amino-l-butanol y (R) -(+) -1- (-naftil) -etilamina. El agente de resolución preferido es (S) - (+) -2-fenilglicinol . En ciertas modalidades de la invención, se puede utilizar un solvente en el paso a) . Este solvente puede seleccionarse del grupo que consiste de acetona, isopropanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-butanona, isopropanol, EtOH y sus mezclas con agua. El solvente preferido es una mezcla de acetonitrilo y agua. El paso a) del método de acuerdo con la invención para la resolución de un racemato de la fórmula (II) a fin de obtener directamente un enantiómero del mismo de la fórmula (S)-(II) puede comprender adecuadamente los pasos que consisten en: al) preparar una mezcla de reacción en un solvente que comprende el racemato y un agente de resolución capaz de formar una sal del compuesto (S)-(II) con el racemato (II) a fin de obtener una sal del compuesto (S)-(II); a2) aislar la sal del compuesto (S)-(II) de la mezcla de reacción y liberar el compuesto (S)-(II) de su sal; a3) aislar el compuesto (R)-(ll) que permanece en la mezcla de reacción del paso al) ; a4) racemizar el compuesto aislado (R)-(II) a fin de obtener un racemato reciclado; a5) repetir los pasos al) a a4) tantas veces como sea necesario, reemplazando el racemato por el racemato reciclado. El paso a) del método de acuerdo con la invención para resolver un racemato de la fórmula (II) a fin de obtener indirectamente el enantiómero del mismo de la fórmula (S)- (II) al retirar el enantiómero (R)-(II) puede comprender adecuadamente los pasos que consisten en: al ' ) preparar una mezcla de reacción en un solvente que comprende el racemato (II) y un agente de resolución capaz de formar una sal del compuesto (R)-(II) con el racemato (II) a fin de obtener una sal del compuesto (R)-(II); a2 ' ) aislar la sal del compuesto (R)-(ll) de la mezcla de reacción y liberar el compuesto (R)-(II) de su sal; a3 ' ) aislar el compuesto (S)-(II) que permanece en la mezcla de reacción del paso al'); a4 ' ) racemizar el compuesto aislado (R)-(II) a fin de obtener un racemato reciclado; a5') repetir los paso al') a a4 ' ) tantas veces como sea necesario, reemplazando el racemato por el racemato reciclado . Los pasos a2) a a4) y a2 ' ) a a4 ' ) pueden realizarse utilizando métodos y equipo convencionales, por ejemplo extracción, cristalización, filtración, etcétera. En ciertas modalidades de la invención, la conversión del enantiómero de la fórmula (S)-(II) en la amida primaria correspondiente de la fórmula (III) de acuerdo con el paso b) puede realizarse por medio del uso de 1,1'-carbonildiimidazol y una fuente de amoníaco, por ejemplo amoníaco acuoso o acetato de amonio. En ciertas modalidades de la invención, la conversión del enantiómero de la fórmula (S)-(II) en la amida primaria correspondiente de la fórmula (III) de acuerdo con el paso b) puede realizarse por medio del uso de N-metilmorfolina, cloroformiato de etilo y una fuente de amoníaco, por ejemplo amoníaco gaseoso. También se puede utilizar un solvente en el paso b) , por ejemplo tetrahidrofurano (THF) . El compuesto resultante de la fórmula (III) entonces puede aislarse y purificarse utilizando métodos y equipo convencionales tales como concentración in vacuo, dilución, extracción, precipitación, filtración, etcétera.

En el paso c) , los compuestos preferidos de la fórmula (IV) : ArI(OCOR)2 (IV) son aquellos compuestos en donde Ar es fenilo no sustituido y R es Me, CF3 o Cl3 o CC13 por ejemplo (diacetoxiyodo) benceno. Los pasos c) y d) de acuerdo con el método de la invención representan ambas alternativas para obtener el compuesto de la fórmula (I) iniciando a partir del compuesto de la fórmula (III). El paso c) es una alternativa de un paso que comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con el compuesto de la fórmula (IV) en presencia de al menos ácido acético y/o anhídrido acético, lo cual conduce directamente al compuesto de la fórmula (I) . En una modalidad del paso c) , la reacción del compuesto de la fórmula (III) con el compuesto de la fórmula (IV) se realiza en presencia de al menos ácido acético. En otra modalidad del paso c) la reacción del compuesto de la fórmula (III) con el compuesto de la fórmula (IV) se realiza en presencia de al menos anhídrido acético. En aún otra modalidad del paso c) , la reacción del compuesto de la fórmula (III) con el compuesto de la fórmula (IV) se realiza en presencia de al menos ácido acético y anhídrido acético. El compuesto de la fórmula (I) entonces puede aislarse y purificarse utilizando métodos y equipo convencionales, por ejemplo utilizando extracción, filtración, destilación, cristalización convencionales, etcétera. El paso d) es una alternativa de dos pasos que comprende la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) : ArI(OCOR)2 (IV) en donde Ar y R son como se definiera anteriormente, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (V) : y luego hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V) con un agente de acetilación a fin de obtener el compuesto de la fórmula ( I ) . En ciertas modalidades del paso d) de acuerdo con la invención, el compuesto de la fórmula (IV) es (diacetoxiyodo) benceno: (PhI(OAc)2) . En ciertas modalidades del paso d) de acuerdo con la invención, los agentes de acetilación pueden ser anhídrido acético (Ac20) o cloruro de acetilo. En ciertas modalidades de la invención, el paso d) puede realizarse en un solvente adecuado, por ejemplo en tetrahidrofurano (THF) con agua, por ejemplo en una relación de aproximadamente 1:1. El compuesto de la fórmula (I) entonces puede aislarse y purificarse utilizando métodos y equipo convencionales . El racemato de la fórmula (II) puede prepararse como se describe en el documento WO 2004/026825, el contenido del cual se incorpora en este documento a manera de referencia. La invención incluye por lo tanto los siguientes productos intermedios novedosos que están implicados en el método de la invención: - las sales del compuesto de la fórmula (S)-(II) con un agente de resolución seleccionado del grupo que consiste de (R) - (-) -2-fenilglicinol, cinchonidina, D-fenilalaninol , ( + ) -feniletilamina, (ÍS, 2R) - ( - ) -cis-l-amino-2-indanol y L-fenilefriña, el agente de resolución más preferido es (R) - ( - ) -2-fenilglicinol . - y el producto intermedio de la fórmula (III) : en donde R1, R21, R22, R23, R24 y n son como se definiera anteriormente en este documento. El compuesto preferido de la fórmula (S)-(II) y sales del mismo con los agentes de resolución citados anteriormente son aquellos compuestos en donde: R1 es 3-fluoro; R21, R22, R23 y R24 son hidrógeno; y n es 1. Los productos intermedios preferidos de la fórmula (III) son aquellos compuestos en donde: R1 es 3-fluoro; R21, R22, R23 y R24 son hidrógeno; y n es 1. En cierta modalidad del método de acuerdo con la invención, el racemato (II) es ácido (RS) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico, (S)-(II) es el ácido (S) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico, el compuesto de la fórmula (III) es la amida del ácido (5) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico utilizando 1,1'-carbonildiimidazol , el compuesto de la fórmula (V) es la (5) -4-amino-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2-ona y el compuesto de la fórmula (I) es la (S) -N- {1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-il}acetamida. Los compuestos de la fórmula (I) son, como ya se mencionó anteriormente en este documento, inhibidores de monoamina-oxidasa B y se pueden utilizar para el tratamiento o prevención de enfermedades en las cuales los inhibidores de MAO-B podrían ser benéficos. Estas incluyen trastornos neurológicos agudos y crónicos, trastornos cognositivos y déficits de memoria. Los trastornos neurológicos tratables son por ejemplo procesos degenerativos traumáticos o crónicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de Alzheimer, otros tipos de demencia, deterioro cognoscitivo mínimo o enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen enfermedades psiquiátricas tales como depresión, ansiedad, ataque de pánico, fobia social, esquizofrenia, trastornos de alimentación y metabólicos tales como obesidad, así como también la prevención y el tratamiento de síndromes de retiro inducidos por el abuso de alcohol, nicotina y otros fármacos adictivos. Otras indicaciones tratables pueden ser la neuropatía periférica causada por la quimioterapia para el cáncer (WO 97/33,572), síndrome de deficiencia de recompensas (WO 01/34,172) o el tratamiento de esclerosis múltiple (WO 96/40,095) y otras enfermedades neuroinflamatorias . Los compuestos de la fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Alzheimer y demencia senil. La actividad farmacológica de los compuestos se sometió a prueba utilizando el siguiente método: Los ADNc que codifican la MAO-A y la MAO-B humanas se transfectaron de manera transitoria en células EBNA utilizando el procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Después de la transfección, las células se homogenizaron por medio de un homogenizador Polytron"11 en amortiguador de Tris HCl 20 mM, pH 8.0, que contenía EGTA 0.5 mM y fluoruro de fenilmetanosulfonilo 0.5 mM. Las membranas celulares se obtuvieron por medio de la centrifugación a 45,000 x g y, después de dos pasos de enjuague con amortiguador de Tris HCl 20 mM, pH 8.0, que contenía EGTA 0.5 mM, las membranas se resuspendieron eventualmente en el amortiguador anterior y las alícuotas se almacenaron a -80°C hasta el uso. La actividad enzimática de MAO-A y MAO-B se sometió a ensayo en placas de 96 pocilios utilizando un ensayo espectrofotométrico adaptado del método descrito por Zhou y Panchuk Voloshina [Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)]. En resumen, las alícuotas de membrana se incubaron en un amortiguador de fosfato de potasio 0.1 M, pH 7.4, durante 30 minutos a 37°C que contenía diferentes concentraciones de los compuestos. Después de este periodo, la reacción enzimática se inició por la adición del substrato de MAO tiramina junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano picante (Roche Biochemicals) y N-acetil -3 , 7- dihidroxifenoxazina 80 µM (Amplex Red, Molecular Probes) . Las muestras se incubaron adicionalmente durante 30 minutos a 37°C en un volumen final de 200 µl y la absorbancia entonces se determinó a una longitud de onda de 570 nm utilizando un lector de placas SpectraMax1^ (Molecular Devices) . La absorbancia de fondo (no específica) se determinó en presencia de clorgilina 10 µM para MAO-A o L-deprenilo 10 µM para MAO-B. Los valores IC50 se determinaron a partir de las curvas de inhibición obtenidas utilizando nueve concentraciones de inhibidor por duplicado, al ajustar los datos a una ecuación logística de cuatro parámetros utilizando un programa de computadora. Los compuestos de la presente invención son inhibidores específicos de MAO-B. Los valores IC50 de los compuestos preferidos de la fórmula (I) medidos en el ensayo descrito anteriormente están el rango de 1 µM o menos, típicamente 0.1 µM o menos e idealmente 0.02 µM o menos . Los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede efectuarse por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones para inyección. Los compuestos de la fórmula (I) pueden procesarse con portadores orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. La lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares se pueden utilizar, por ejemplo, como portadores de ese tipo para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares; sin embargo, dependiendo del carácter de la sustancia activa usualmente no se requieren portadores en el caso de las cápsulas de gelatina suave. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden utilizar para soluciones para inyección acuosas de sales solubles en agua de los compuestos de la fórmula I, pero generalmente no son necesarios. Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes de humedecimiento, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Como se menciona al principio, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) y un excipiente terapéuticamente inerte también son un objetivo de la presente invención, como es un proceso para la producción de estos medicamentos el cual comprende poner uno o más compuestos de la fórmula I y, si se desea una o más diferentes sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de dosificación galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes . La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para la administración oral o parenteral es entre 0.01-20 mg/kg/día siendo preferida una dosificación de 0.1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosificación diaria para un ser humano adulto que pesa 70 kg se encuentra por consiguiente entre 0.7-1400 mg al día, preferiblemente entre 7 y 700 mg al día.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustración de la invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino solamente como que son representativos de la misma. La abreviación "RT" significa "temperatura ambiente".

Ejemplo 1 Preparación del ácido rac-1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5- oxo-pirrolidin-3-carboxílico (compuesto de la fórmula (II)) La 4- (3-fluoro-benciloxi) -fenilamina (31.2 g, 144 mmol) se disolvió en tolueno (208 mL) y ácido acético (52 mL) . Se agregó ácido itacónico (18.96 g, 144 mmol) a la mezcla agitada. La mezcla se calentó a reflujo (101°C) y se mantuvo a esa temperatura durante 3 horas . Con el enfriamiento, el producto comenzó a cristalizarse. A 10aC, se agregó heptano (125 mL) a la suspensión la cual se agitó durante 1 hora a 0°C y se filtró. Los cristales se lavaron con tolueno/heptano 1:1 y con heptano y se secaron in vacuo para proporcionar el producto crudo (43.2 g) . El producto crudo se purificó por medio del tratamiento con acetato de isopropilo caliente para proporcionar el ácido rac-1- [4- (3-fluoro-benciloxi ) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (40.5 g, 86%; CLAR: 99.2% de área), p.f. 148-149°C (no corregido).

Ejemplo 2 Preparación del ácido (5) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico [(S)-(II)] incluyendo la recuperación del compuesto (i?) -(II) enriquecido no deseado y su racemización (paso a) de acuerdo con la invención) a) Preparación de la sal del compuesto de la fórmula (S)-(II) con { R) - { - ) -2-fenilglicinol El ácido rac-1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (15.0 g, 45.6 mmol) se disolvió en acetonitrilo/agua 95:5 (150 mL) a 75°C. A esta temperatura, se agregó una solución de (J?)-(-)-2-fenilglicinol (6.25 g, 45.6 mmol) en acetonitrilo/agua 95:5 (10 mL) . La corriente para el baño de calentamiento se desconectó y la cristalización se inició por la adición de algunos cristales de sembrado. La agitación continuó durante 3 horas mientras que la suspensión se enfriaba lentamente a temperatura ambiente. Los cristales se recolectaron por medio de la filtración, se lavaron con acetonitrilo caliente (40°C) y se secaron in vacuo para proporcionar la sal del título (9.9 g, 47%) en > 99.9:0.1 dr determinado por medio de la CLAR, [a]D - 4.7 (c=l, MeOH). b) Liberación del compuesto de la fórmula (S)-(II) de la sal En un embudo de separación, la porción principal de la sal anterior (8.95 g, 19.2 mmol) se agregó a acetato de etilo (140 mL) . Bajo agitación ocasional, se agregó agua helada (-100 mL) y ácido sulfúrico 2 N (-25 mL) en varias porciones hasta que se alcanzó pH 2. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (140 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera diluida, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un volumen de -40 mL. Se agregó heptano (30 mL) a la suspensión la cual se agitó durante 2 horas a 0°C. Los cristales de recolectaron por medio de la filtración, se lavaron con heptano y se secaron in vacuo . La purificación del producto por medio del tratamiento con acetato de isopropilo caliente proporcionó el ácido (5) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carbo?ílico (6.37 g, 47% en base a ácido racémico) como cristales color blanco, p.f. 157°C. De acuerdo con la determinación de la CLAR, la pureza fue 100% (área) y la relación enantiomérica >99.9:0.1. c) Aislamiento del compuesto (R)-(ii) enriquecido El licor madre obtenido del aislamiento de la sal de fenilglicinol del compuesto (S)-(II) descrito en la sección a) se concentró para proporcionar una sal de fenilglicinol cruda (11.4 g) que contenía el compuesto (R)- (II) enriquecido. Junto con acetato de etilo (140 mL) , este material se agregó a la fase acuosa acida restante de la liberación del compuesto (S)-(II) descrito en la sección b) . La fase acuosa resultante después de la disolución de la sal era aún acida. Después del mezclado completamente, la fase acuosa se separó y se extrajo con otra porción de acetato de etilo (140 mL) . Las fases orgánicas se lavaron con cloruro de sodio acuoso semiconcentrado, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio (75 g) y se concentraron a un volumen de -40 mL. Se agregó heptano (30 mL) a la suspensión la cual se agitó durante 2 horas a 0°C. Los cristales se recolectaron por medio de la filtración, se lavaron con heptano y se secaron in vacuo para proporcionar el ácido (?) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico enriquecido (7.4 g, 49% en base a ácido racémico) como un sólido color blanco. La pureza del material mediante la CLAR fue 98.8% (área) y la relación enantiomérica (R) : (S) se determinó como 91.5:8.5. d) Racemización en un crisol del compuesto (R)-(II) enriquecido El compuesto (R)-(II) enriquecido (7.4 g) obtenido como se describe en la sección c) se suspendió en metanol (50 mL) . A la suspensión se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.11 g) y 2 , 2-dimetoxipropano . La mezcla se agitó durante 2 horas a 80°C, hasta que el compuesto (R)-(II) enriquecido se convirtió completamente al éster metílico supervisado por medio de la CLAR. Después del enfriamiento a 5°C, una solución de metóxido de sodio 5.4 M en metanol (2.91 mL) diluido con metanol (4 mL) se agregó gota a gota dentro de 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y luego se enfrió a 10SC. A esta temperatura, el NaOH 2 N (40 mL) se agregó gota a gota durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentro in vacuo hasta que se retiró el metanol. A 10SC, se agregó hielo (25 g) al residuo seguido por la adición gota a gota de ácido sulfúrico 2 N hasta que se alcanzó el pH 2. La suspensión resultante se agitó durante una hora adicional . El producto se recolectó por medio de la filtración, se lavó con agua hasta que era neutro y se secó in vacuo a 40°C para proporcionar el ácido rac-1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (7.1 g) como un polvo color blanco. De acuerdo con la determinación mediante la CLAR, la pureza fue 97.3% (área) y la relación enantiomérica 51.5:48.5.

Ejemplo 3 Resolución utilizando { R) -fenilglicinol 0.7 eq (paso a) de acuerdo con la invención) La sal del compuesto (S)-(II) con (_ )-(-)-2- fenilglicinol se preparó de manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 2 a) a partir del ácido rac-1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (5 g, 15.2 mmol) en acetonitrilo/agua 95:5 (50 mL) utilizando una solución de solo 1.46 g de {R) - (-) -2-fenilglicinol (10.6 mmol, 0.7 eq) en acetonitrilo/agua 95:5 (3.3 mL) . De la sal (3.2 g, 45% en base a ácido racémico) obtenida en una relación diastereomérica de 99.7:0.3 se liberó el compuesto (S)-(II) y se purificó de manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 2 b) para proporcionar el ácido (S)-l-[4-(3-fluoro-benciloxi ) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (2.21 g, 44% en base a ácido racémico) en una pureza alta (CLAR: 99.4% de área) y con >99.9:0.1% er.

Ejemplo 4 Resolución utilizando (R) -fenilglicinol 0.6 eq (paso a) de acuerdo con la invención) a) Preparación de la sal del compuesto (S)-(II) con {R) - ( - ) -2-fenilglicinol La sal del compuesto (S)-(II) con { R) - { - ) -2 -fenilglicinol se preparó de manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 2 a) a partir del ácido rac-1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (60.00 g, 0.182 mol) en una mezcla de acetonitrilo (560 mL) y agua (34 ml) utilizando una solución de solo 15.00 g de { R) - ( - ) -2 - fenilglicinol (0.109 mol, 0.6 eq) en una mezcla de acetonitrilo (72 mL) y agua (6 ml) para producir 34.49 g (40% en base a ácido racémico) de la sal { dr 99.7:0.3). b) Liberación del compuesto (S)-(II) de la sal Una suspensión de la sal anterior (33.00 g, 70.74 mmol) en agua (495 mL) se trató a 20-25°C con 55.2 g de ácido sulfúrico (10%) y la suspensión resultante (pH 1.4-1.7) se agitó a 20-25°C durante 2-3 horas. Los cristales se recolectaron por medio de la filtración, se lavaron con agua (2x125 mL) y se secaron in vacuo para proporcionar el ácido (S) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (22.94 g, 40% en base a ácido racémico) como cristales color blanco. De acuerdo con la determinación de la CLAR, la pureza fue 99.9% (m/m) y la relación enantiomérica 99.7:0.3.

Ejemplo 5 Formación de sal utilizando { R) - { - ) -2-fenilglicinol 0.5 eq (paso a) de acuerdo con la invención) La sal del compuesto (S)-(II) con ( R) - ( - ) -2 -fenilglicinol se preparó de manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 2 a) a partir del ácido rac-1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (10 g, 30.4 mmol) en acetonitrilo/agua 95:5 (100 mL) utilizando una solución de solo 2.083 g de (R) - { - ) -2-fenilglicinol (15.2 mmol, 0.5 eq) en acetonitrilo/agua 95:5 (6.7 mL) . La sal (5.6 g, 39.5% en base a ácido racémico) se obtuvo en una relación diastereomérica de 99.8:0.2.

Ejemplo 6 Resolución en isopropanol/agua (paso a) de acuerdo con la invención) a) Preparación de la sal del compuesto (S)-(II) con {R) - ( - ) -2-fenilglicinol El ácido rac-1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (5.0 g, 15.2 mmol) se disolvió en una mezcla de isopropanol (47.5 mL) y agua (2.5 mL) a 75°C. A esta temperatura, se agregó (i?) - (-) -2-fenilglicinol (2.08 g, 15.2 mmol) . La energía eléctrica para el baño de calentamiento se desconectó y la cristalización se inició por la adición de algunos cristales de sembrado. Después de 30 minutos, el baño de calentamiento se retiró y la agitación continuó mientras que la suspensión se enfriaba lentamente a la temperatura ambiente. Después de 4 horas, los cristales se recolectaron por medio de la filtración, se lavaron con isopropanol acuoso al 95% y se secaron in vacuo para proporcionar una sal cruda (3.48 g) en 96.5:3.5 dr determinado por medio de CLAR. La sal cruda se trató en isopropanol acuoso caliente al 95% para producir, después del aislamiento, la sal del título (3.24 g, 46%) en 97.9:2.1 dr. b) Liberación del compuesto (S)-(II) de la sal La sal anterior (3.24 g, 6.94 mmol) se trató con acetato de etilo (50 mL) , hielo (10 g) y ácido sulfúrico 2 N (4 mL) . La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (20 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera diluida, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio (5 g) y se concentraron. El residuo (2.21 g) se trató durante 20 horas en acetato de isopropilo (8 mL) a reflujo. Después del enfriamiento, los cristales se recolectaron por medio de la filtración, se lavaron con acetato de isopropilo (2 x 3 mL) y se secaron in vacuo para proporcionar el ácido (5) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (2.02 g, 40% en base a ácido racémico) en >99.9:0.1 er.

Ejemplos 7—23 Experimentos de resolución utilizando solventes de resolución alternativos (ejemplos comparativos) (paso a) de acuerdo con la invención) Bajo agitación el ácido rac-1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (100 mg) se disolvió en EtOH acuoso al 95% (1 mL) a 50°C. El agente de resolución (1 eq) se agregó y la mezcla resultante se enfrió lentamente a temperatura ambiente. La agitación continuó durante toda la noche. Los cristales formados se aislaron por medio de la filtración. En casos donde no aparecieron cristales, se agregó éter diisopropílico (0.2 mL) y la agitación continuó durante algún tiempo antes del aislamiento de los cristales. De la sal cristalina se aisló el ácido libre por medio de la extracción con acetato de etilo después de la acidificación utilizando ácido sulfúrico diluido. La relación enantiomérica { S) -. {R) se determinó por medio de la CLAR en una columna quiral y los resultado se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Ejemplos 24—33 Experimentos de resolución en varios solventes (inclusive ejemplos comparativos) (paso a) de acuerdo con la invención) Bajo agitación el ácido rac-1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico se disolvió en solvente caliente. El agente de resolución (1 eq) se agregó y la mezcla resultante se enfrío lentamente a temperatura ambiente. La agitación continuó durante toda la noche. Los cristales formados se aislaron por medio de la filtración. De una muestra de la sal cristalina se aisló el ácido libre por medio de la extracción con acetato de etilo después de la acidificación utilizando ácido sulfúrico diluido. La relación enantiomérica (5) : {R) se determinó por medio de la CLAR en una columna quiral . Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Resultados en varios solventes (10 mL / 1 g de ácido rae) Ejemplo 34 Preparación de la amida del ácido (5) -1- [4- (3-fluoro- benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico utilizando 1, 1 ' -carbonildiimidazol (compuesto de la fórmula (III)) (paso b) de acuerdo con la invención) El 1, 1 ' -carbonildiimidazol (8.27 g, 51.0 mmol) se suspendió y se disolvió parcialmente en tetrahidrofurano (110 mL) a 18°C. El ácido (S) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (14.0 g, 42.5 mmol; pureza enantiomérica (5) : { R) = 99.5 : 0.5) se agregó como un sólido junto con tetrahidrofurano (30 mL) utilizado para el enjuague. La solución turbia, la cual se volvió una suspensión color blanco después de 15 minutos, se agitó durante 1 hora a 16 - 20°C y luego se transfirió a una solución acuosa, agitada de amoníaco al 25% (7.95 mL) en tetrahidrofurano (80 mL) . La última parte de la suspensión color blanco se transfirió con la ayuda de tetrahidrofurano (10 mL) para el enjuague. Después de la agitación durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se concentró in vacuo a un volumen de -70 mL y se diluyó con agua (300 mL) . Se agregó algo de hielo para mantener la temperatura a 20-252C. El producto precipitado color blanco se recolectó por medio de la filtración, se lavó con agua/tetrahidrofurano 80:20 y con heptano. El secado in vacuo a 20-45°C proporcionó la amida del ácido { S) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo- pirrolidin-3-carboxílico (13.5 g, 96%) como un sólido color blanco. La pureza del material por medio de la CLAR fue 96.9% (área) y la relación enantiomérica { S) : {R) se determinó como 99.7:0.3.

Ejemplo 35 Método alternativo para la preparación de la amida del ácido (5) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3- carboxílico (compuesto de la fórmula (III) ) (paso b) de acuerdo con la invención) Al ácido (S) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (2.0 g, 6.07 mmol; pureza enantiomérica (S) : { R) >99.9:0.1) en tetrahidrofurano (40 mL) , se agregó N-metilmorfolina (676 mg, 6.68 mmol) a 0°C. Después de la agitación durante 20 minutos, se agregó gota a gota una solución de cloroformiato de etilo (725 mg, 6.68 mmol) durante 10 minutos y la agitación a 0°C continuó durante otros 20 minutos. Luego se burbujeó amoníaco (exceso) durante 15 minutos a través de la suspensión resultante. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se agregó agua (50 mL) y el tetrahidrofurano se evaporó in vacuo . El producto, el cual se precipitó, se recolectó por medio de la filtración, se lavó con agua y éter terc-butil-metílico y se secó a 45°C in vacuo para proporcionar la amida del ácido (5) -1- [4- (3-fluoro- benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (1.75 g, 88%). La pureza del producto por medio de la CLAR fue 98.9% (área) y la relación enantiomérica ( S) -. {R) se determinó como 99.8:0.2.

Ejemplo 36 Preparación de la (S) -4-amino-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) - fenil] -pirrolidin-2-ona (compuesto de la fórmula (V)) (paso d) de acuerdo con la invención) La amida del ácido (S) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (10.0 g, 30.5 mmol; pureza enantiomérica (S) : ( R) = 99.6:0.4, preparada utilizando el método descrito en el ejemplo 34) se suspendió en una mezcla de tetrahidrofurano (80 mL) y agua (80 mL) . Bajo agitación se agregó (diacetoxiyodo) benceno (12.75 g, 39.6 mmol) en una porción a 20°C. La agitación continuó y un baño de agua se utilizó para mantener la temperatura a 20°C. Después de un tiempo de reacción total de 3.5 horas, se dejó menos de 0.5% de material de partida de acuerdo con la CLAR. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo (100 mL) y ácido metanosulfónico 1 N acuoso (50 mL) . El tetrahidrofurano y el acetato de etilo se retiraron por medio de la evaporación in vacuo y otra porción de acetato de etilo (100 mL) se agregó a la mezcla residual. El subproducto tipo urea se retiró por medio de la filtración y se lavó con algo de acetato de etilo y agua. El producto filtrado se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Cada una de las fases orgánicas se lavó con ácido metanosulfónico 0.1 N acuoso (2 x 40 mL) . Las fases acuosas se combinaron y el acetato de etilo disuelto se retiró in vacuo . A 0°C, el pH se ajustó a 11 por la adición de NaOH acuoso, frío al 40% y hielo. El producto precipitado se recolectó por medio de la filtración, se lavó con agua hasta que el producto filtrado era neutro y se secó in vacuo para proporcionar la (5) -4-amino-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2-ona (7.0 g, 76%), pureza química determinada por medio de la CLAR (área): 98.8%. El producto se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional .

Ejemplo 37 Preparación de la (5) -N- {1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5- oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida (compuesto de la fórmula (I)) (paso d) de acuerdo con la invención) En el matraz de reacción, la { S) -4-amino-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2-ona (7.0 g, 23.3 mmol), preparada como se describe en el ejemplo previo, se cargó junto con diclorometano (70 mL) . A 40°C, una solución de anhídrido acético (2.97 g, 29.1 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó toga a gota bajo agitación durante 30 minutos.

Después de un tiempo de reacción de 1.5 horas, no se dejó material de partida de acuerdo con la CLAR. Se agregó acetona (250 mL) y la mezcla se concentró in vacuo a un volumen de -50 mL. El residuo se disolvió en acetona (250 mL) a 60°C. La solución caliente se trató con carbón vegetal, la suspensión resultante se filtró y el carbón vegetal se lavó con acetona caliente. El producto filtrado se concentró a 60°C a un volumen de -50 mL cuando el producto comenzó a cristalizarse. A temperatura ambiente, se agregó éter terc-butil-metílico (100 mL) y la suspensión se mantuvo a esta temperatura durante toda la noche. Los cristales se recolectaron por medio de la filtración, se lavaron con éter terc-butil-metílico y se secaron in vacuo para proporcionar la { S) —N-{1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-il> -acetamida (7.0 g, 88%) como un polvo color blanquecino. La pureza del material por medio de la CLAR fue 99.4% (área) y la relación enantiomérica (S) : { R) se determinó como >99.9:0.1. El resultado de los análisis elementales (C,H,N,F,0) correspondió a los valores esperados.

Ejemplo 38 Preparación de { S) -N- {1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo- pirrolidin-3-il}-acetamida (compuesto de la fórmula (I)) (paso c) de acuerdo con la invención) A una solución de la amida del ácido (5) -1- [4- (3- fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (20.00 g, 60.91 mmol), (diacetoxiyodo) enceno (25.60 g, 79.48 mmol) y acetato de sodio (10.00 g, 12.19 mmol) en ácido acético (190 mL) se agregó anhídrido acético (20 mL) y la solución clara se calentó a 60°C y se agitó a esta temperatura durante 16-20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó gota a gota una solución acuosa de sulfito de sodio al 10% (30 mL) . Entonces se agregó agua (200 mL) y la suspensión resultante se concentró a 50-60°C y 150-100 mbar. Se agregó otra porción de agua (200 mL) y la suspensión se concentró. Esto se repitió una tercera vez con 100 mL de agua. A la suspensión entonces se agregó agua (300 mL) y diclorometano (400 mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (200 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x200 mL) . El diclorometano entonces se destiló y se reemplazó continuamente por etanol (500 mL) a un volumen final de aproximadamente 300 mL. Esta mezcla entonces se calentó a temperatura de reflujo y la solución clara se trató con carbono (1.4 g) . La mezcla negra se filtró y del producto filtrado se destiló el etanol y se reemplazó por 2-butanona (260 mL) . La mezcla se calentó a 75-79°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Con el enfriamiento y el sembrado, el producto comenzó a cristalizarse a 60aC. La mezcla se enfrió a 0-5° dentro de 2-3 horas y se agitó a esta temperatura durante 1-2 horas. Los cristales se recolectaron por medio de la filtración, se lavaron con 2-butanona (80 mL) y se secaron in vacuo para proporcionar 15.79 g (75%) del compuesto del título como cristales color blanco. De acuerdo con la determinación de la CLAR, la pureza fue 99.0% (m/m) y la relación enantiomérica 99.9:0.1. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para preparar derivados de éter 4-pirrolidinofenilbencílico enantioméricamente puros de la fórmula (I) : caracterizado porque comprende los pasos que consisten en: a) resolver un racemato de la fórmula (II) : con un agente de resolución a fin de obtener el (S) enantiómero del mismo de la fórmula (S)-(II): b) convertir el enantiómero de la fórmula (S)-(II) en la amida primaria correspondiente de la fórmula (III) : c) ya sea hacer reaccionar directamente el compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) : ArI(OCOR)2 (IV) en presencia de al menos ácido acético y/o anhídrido acético a fin de obtener el compuesto de la fórmula (i) ; d) o hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con el compuesto de la fórmula (IV) a fin de obtener un compuesto de la fórmula (V) : y luego hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
(V) con un agente de acetilación a fin de obtener el compuesto de la fórmula (I); en donde en las fórmulas anteriores, Ar es un arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; R1 es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R21, R22, R23 y R24 se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y n es 0, 1, 2 o 3. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de resolución se selecciona del grupo que consiste de (R) - ( - ) -2-fenilglicinol , (S)-(+)-2-fenilglicinol , cinchonidina, D-fenilalaninol , ( + )- feniletilamina, (15, 25) - ( + ) -tiomicamina, (ÍS, 2S) - ( +) -2-amino-1-fenil-l, 3-propanodiol, (ÍS, 2R) - (-) -cis-1-amino-2-indanol, L-fenilefrina, (ÍS, 2R) - (+) -N-metilefedrina, L-prolinol, (R)-(-) -2-amino-l-butanol y (R) -(+) -1- (-naftil) -etilamina .
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agente de resolución es (R)-(-)-2-fenilglicinol .
4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en el paso a) se utiliza un solvente el cual se selecciona del grupo que consiste de acetona, isopropanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-butanona, isopropanol y EtOH.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el solvente es acetonitrilo.
6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en el paso b) la conversión del enantiómero de la fórmula (S)-(II) en la amida primaria correspondiente de la fórmula (III) se realiza al utilizar el 1 , 1 ' -carbonildiimidazol y una fuente de amoníaco.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la fuente de amoníaco se selecciona de amoníaco acuoso o acetato de amonio.
8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en el paso b) la conversión del enantiómero de la fórmula (S)-(II) en la amida primaria correspondiente de la fórmula (III) se realiza al utilizar N-metilmorfolina, cloroformiato de etilo y una fuente de amoníaco.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la fuente de amoníaco es amoníaco gaseoso.
10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque en el paso b) el tetrahidrofurano se utiliza además como un solvente.
11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque en el paso c) el compuesto de la fórmula (IV) es (diacetoxiyodo) benceno.
12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque en el paso d) el compuesto de la fórmula (IV) es (diacetoxiyodo) benceno.
13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque en el paso d) el agente de acetilación es anhídrido acético o cloruro de acetilo .
14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque en el paso d) el tetrahidrofurano y agua se utilizan en una relación de 1 : 1 como un solvente.
15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el racemato (II) es el ácido (RS) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico, (S)-(II) es el ácido (5)-l-[4-(3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico, el compuesto de la fórmula (III) es la amida del ácido (5)-l-[4-(3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico utilizando 1 , 1 ' -carbonildiimidazol, el compuesto de la fórmula (V) es la (5) -4-amino-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2-ona y el compuesto de la fórmula (I) es la (5) -N-{1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-il}acetamida.
16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el paso a) comprende los pasos que consisten en: al) preparar una mezcla de reacción en un solvente que comprende el racemato (II) y un agente de resolución capaz de formar una sal del compuesto (S)-(II) con el racemato (II) a fin de obtener una sal del compuesto (S)-(II) ; a2) aislar la sal del compuesto (S)-(II) de la mezcla de reacción y liberar el compuesto (S)-(II) de su sal; a3 ) aislar el compuesto (R)-(II) que permanece en la mezcla de reacción del paso al); a4) racemizar el compuesto aislado (R)-(II) a fin de obtener un racemato reciclado; a5) repetir los pasos al) a a4) tantas veces como sea necesario, reemplazando el racemato por el racemato reciclado.
17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el paso a) comprende los pasos que consisten en: al ' ) preparar una mezcla de reacción en un solvente que comprende el racemato (II) y un agente de resolución capaz de formar una sal del compuesto (R)-(II) con el racemato (II) a fin de obtener una sal del compuesto (R)-(II); a2 ' ) aislar la sal del compuesto (R)-(II) de la mezcla de reacción y liberar el compuesto (R)-(II) de su sal; a3 ' ) aislar el compuesto (S)-(II) que permanece en la mezcla de reacción del paso al'); a4 ' ) racemizar el compuesto aislado (R)-(II) a fin de obtener un racemato reciclado; a5') repetir los paso al') a a4 ' ) tantas veces como sea necesario, reemplazando el racemato por el racemato reciclado .
18. Un compuesto intermedio de la fórmula (III): caracterizado porque R1 es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógenoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R21, R22, R23 y R24 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y n es 0, 1 , 2 o 3.
19. El compuesto intermedio de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque: R1 es 3-fluoro; R21, R22, R23 y R24 son hidrógeno; y n es 1.
20. Una sal del compuesto intermedio caracterizada porque es de la fórmula (S)-(II): con una sal seleccionada del grupo que consiste de (R)-(-)-2-fenilglicinol, cinchonidina, D-fenilalaninol, (+)-feniletilamina, (ÍS, 2R) - (-) -cis-l-amino-2-indanol y L-fenilefrina, en donde R1 es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógenoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R21, R22, R23 y R24 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y n es 0, 1, 2 o 3.
21. La sal del compuesto intermedio de la fórmula (S)-(II) de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque: R1 es 3-fluoro; R21, R22, R23 y R24 son hidrógeno; y n es 1.
22. La sal del compuesto intermedio caracterizada porque es de la fórmula (S)-(II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 o 21 con (R)-(-)-2-fenilglicinol .