CN1681777A - 作为maob抑制剂的吡咯烷酮衍生物 - Google Patents

作为maob抑制剂的吡咯烷酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1681777A
CN1681777A CNA038212560A CN03821256A CN1681777A CN 1681777 A CN1681777 A CN 1681777A CN A038212560 A CNA038212560 A CN A038212560A CN 03821256 A CN03821256 A CN 03821256A CN 1681777 A CN1681777 A CN 1681777A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
oxo
pyrrolidine
carboxylic acid
benzyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038212560A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100503562C (zh
Inventor
H·伊丁
S·乔里顿
D·克鲁梅纳赫
R·M·罗德里格斯萨尔米恩托
A·W·托马斯
B·威尔兹
W·沃斯特尔
R·怀勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1681777A publication Critical patent/CN1681777A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100503562C publication Critical patent/CN100503562C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及式I的外消旋或对映异构纯的4－吡咯烷基衍生物、其制备方法、含所述衍生物的药物组合物以及它们在预防和治疗疾病中的用途，所述的疾病特别是由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病、特别是阿尔茨海默氏病或老年性痴呆。

Description

作为MAOB抑制剂的吡咯烷酮衍生物
本发明涉及外消旋或对映异构纯的4-吡咯烷基衍生物、其制备方法、含有所述衍生物的药物组合物以及它们在预防和治疗疾病中的用途。
更具体地讲，本发明涉及式I化合物、其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物：
Figure A0382125600071
其中：
Q为＝N-或＝C(R24)-；
X-Y为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-O-；
R1、R1.1和R1.2彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基；
R21、R22和R23彼此独立地选自氢和卤素；
R24为氢、卤素或甲基；
R3为-C(O)N(H)CH3或-CH2CN；和
R4为氢。
甚至更具体地讲，本发明涉及式I*化合物、其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物：
Figure A0382125600072
其中
R1为卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基；
R21、R22、R23和R24彼此独立地选自氢和卤素；
R3为-CONHR5、-CH2CN或-CN；
R4为氢；
R5为甲基；以及
n为0、1、2或3。
申请人发现通式I和I*化合物及其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物(下文称为活性化合物)是选择性单胺氧化酶B抑制剂。
单胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是引起内源性单胺类神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量的胺如苯乙胺以及大量胺外源物的氧化脱氨作用的黄素酶。该酶以两种形式存在：MAO-A和MAO-B，这两种形式被不同的基因编码[Bach等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：4934-4938(1988)]，并且在组织分布、结构和底物专一性上有所不同。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的亲合力较高；而MAO-B的天然底物为苯乙胺和酪胺。多巴胺被认为可被这两种同种型所氧化。MAO-B广泛分布于包括脑在内的各种器官中[Cesura和Pletscher，Prog.Drug Research 38：171-297(1992)]。脑MAO-B的活性随年龄的增长而增加。已经将这种增加归因于与衰老相关的神经胶质增生[Fowler等人，J.Neural.Transm.49：1-20(1980)]。另外，MAO-B活性在阿尔茨海默氏病患者的脑中显著升高[Dostert等人，Biochem.Pharmacol.38：555-561(1989)]，并且已经发现MAO-B活性在老年斑周围的星形胶质细胞中高度表达[Saura等人，Neuroscience 70：755-774(1994)]。在本文中，由于MAO对伯单胺的氧化脱氨作用产生了具有已确定或潜在毒性的物质NH3、醛和H2O2，因而提出了将选择性MAO-B抑制剂用于治疗痴呆和帕金森氏病的理论。抑制MAO-B可引起多巴胺的酶失活减少，并因此可延长神经递质在多巴胺能神经元中的有效性。与年龄相关的退化过程和阿尔茨海默氏病以及帕金森氏病还可以归因于氧化应激，所述的氧化应激由于MAO活性增加以及继而出现的由MAO-B形成的H2O2减少而引起。因此，MAO-B抑制剂可通过减少氧自由基的形成和增加单胺在脑中的水平而起作用。
鉴于MAO-B在上文提及的神经障碍中有所涉及，因此存在有相当大的兴趣来获得一种能够控制这种酶活性的有效和选择性的抑制剂。一些已知的MAO-B抑制剂的药理学例如由Bentué-Ferrer等人进行了讨论[CNSDrugs 6：217-236(1996)]。然而，由于当饮食摄入酪胺时有诱发高血压危象的危险以及可能与其它药物疗法相互作用，该不可逆和非选择性MAO抑制剂活性的主要缺陷是需要遵守饮食预防措施[Gardner等人，J.Clin.Psychiatry 57：99-104(1996)]，这些不利因素与可逆性和选择性的MAO抑制剂、特别是MAO-B抑制剂的关联较少。因此，需要有一种具有高度选择性且没有有害的副作用的MAO-B抑制剂，所述的有害副作用是具有低酶选择性的不可逆性MAO抑制剂的特征。
不论所讨论的术语单独出现还是组合出现，此处使用的通用术语的下列定义均适用。必须指出的是，除非本文明确指出，说明书和所附的权利要求中所用的单数形式包括复数形式。
术语“其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物”意指E-和Z-异构体及其混合物以及单一构型异构体及其混合物。
本申请中所使用的术语“(C1-C6)-烷基”意指含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等，优选含1-3个碳原子。因此，术语“(C1-C3)-烷基”意指含1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基团。
术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘。
“卤代-(C1-C6)-烷基”或“卤代-(C1-C6)-烷氧基”分别意指在其任意位置被一个或多个如此处所定义的卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，所述的低级烷基或低级烷氧基如此处所定义。卤代烷基的实例包括但不局限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和3，3，3-三氟丙基等。“卤代烷氧基”包括三氟甲氧基。
“(C1-C6)-烷氧基”意指-O-R基团，其中R为如此处所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不局限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
化合物的“可药用盐”意指通常是安全、无毒且既不是生物学也不是其它方面所不希望的在药学上可接受的盐，并且该盐具有所希望的母体化合物的药理学活性。这些盐衍生自无机或有机酸或碱。如果可能，可将活性化合物转化为可药用盐。应当理解的是，可药用盐也包括在本发明的范围内。
一组更优选的式I*化合物是其中R3为-CO-NHR5且R5为甲基的化合物。
该类化合物的实例如下：
(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-[1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-[1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，和
(R)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。
另一组优选的式I*化合物是其中R3为-CH2CN且R4为氢的化合物。该类化合物的实例是(RS)-1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈。
式I*化合物可以被n个选自卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基的R1取代，其中n意指选自0、1、2和3的整数。优选n为1或2。优选的式I*化合物为其中R1是卤素或卤代-(C1-C6)-烷基的化合物。尤其优选的是其中R1为氟、氯或三氟甲基的式I*化合物。当化合物被二个或三个R1取代时，每个R1可以相同或不同。
在一个实施方案中，本发明提供了其中Q为＝C(R24)-的式I化合物，其中R24为氢、卤素或甲基。在另一实施方案中，本发明提供了其中Q为＝CH-、＝CF-或＝C(CH3)-的式I化合物。在另一实施方案中，本发明还提供了其中Q为＝N-的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中-X-Y-为-CH2-O-的式I化合物。在另一实施方案中，本发明提供了其中-X-Y-为-CH2-CH2-或-CH＝CH-的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了具有下述取代基定义的式I化合物：其中R1、R1.1和R1.2彼此独立地选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、氰基、甲氧基或卤代-甲氧基。在另一实施方案中，本发明提供了具有下述取代基定义的式I化合物：其中R1、R1.1和R1.2为卤素如氟，例如2，4，6-三氟、2，4，5-三氟、2，3，6-三氟、2，3，4-三氟或3，4，5-三氟。在另一实施方案中，本发明还提供了具有下述取代基定义的式I化合物：其中R1.2为氢，R1和R1.1彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基。在另一实施方案中，本发明还提供了具有下述取代基定义的式I化合物：其中R1.2为氢，R1和R1.1彼此独立地选自卤素或(C1-C6)-烷基。在另一实施方案中，本发明还提供了具有下述取代基定义的式I化合物：其中R1.2为氢，R1.1为卤素以及R1为卤素或(C1-C6)-烷基。在另一实施方案中，本发明还提供了具有下述取代基定义的式I化合物：其中R1.1和R1.2为氢，R1为卤素、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基。在另一实施方案中，本发明还提供了具有下述取代基定义的式I化合物：其中R1.1和R1.2为氢，R1为卤素、甲基、卤代甲基、氰基、甲氧基或卤代-甲氧基。在另一实施方案中，本发明还提供了具有下述取代基定义的式I化合物：其中R1.1和R1.2为氢，R1为氟(如3-氟或4-氟)、氯(如3-氯)、卤代甲基(如3-三氟甲基)、氰基、甲氧基(如2-甲氧基、3-甲氧基或4-甲氧基)或者卤代-甲氧基(如3-三氟甲氧基)。在另一实施方案中，本发明提供了其中R1、R1.1和R1.2为氢的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中R21、R22和R23为氢的式I化合物。在另一实施方案中，本发明提供了其中R21和R23为氢且R22为氟的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中R3为-C(O)N(H)CH3的式I化合物。在另一实施方案中，本发明提供了其中R3为-CH2CN的式I化合物。
在一个方面，本发明提供了其中化合物为(R)-构型的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了具有下述取代基定义的式I化合物：其中Q为＝C(R24)-，其中R24为氢、卤素或甲基；-X-Y-为-CH2-O-；R1、R1.1和R1.2彼此独立地选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、氰基、甲氧基或卤代-甲氧基；R21、R22和R23为氢；以及R3为-C(O)N(H)CH3。
在另一实施方案中，本发明提供了具有下述取代基定义的式I化合物：其中Q为＝CH-；-X-Y-为-CH2-O；R1、R1.1和R1.2彼此独立地选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、氰基、甲氧基和卤代-甲氧基；R21、R22和R23为氢；以及R3为-C(O)N(H)CH3。在另一实施方案中，本发明还提供了具有下述取代基定义的式I化合物：其中Q为＝CH-；-X-Y-为-CH2-O-；R1.1和R1.2为氢且R1为氟、氯、卤代甲基、氰基、甲氧基或卤代-甲氧基；R21、R22和R23为氢；以及R3为-C(O)N(H)CH3。
式I化合物的实例包括选自下列的化合物：
(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-[1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-[1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-[1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，4-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(3，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(S)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-{1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈，
(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈，
(RS)-[1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙腈，
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，以及
(RS)-1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明提供了制备式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物：
其中R1、R1.1、R1.2、R21、R22、R23、R4、-X-Y-和Q如上文定义，且R*为氢或(C1-C6)-烷基，
(a)与式H2N-CH3的胺反应，得到其中R3为-C(O)N(H)CH3的式I化合物；或者
(b)将式II化合物还原为式III化合物：
Figure A0382125600142
其中R1、R1.1、R1.2、R21、R22、R23、R4、-X-Y-和Q如上文定义，并使该化合物与氰盐反应，得到其中R3为CH2CN的式I化合物。
通式I*化合物可以采用下列方法制备：
使式II*化合物：
Figure A0382125600143
其中R1、R21、R22、R23、R24和n如上文定义，
与式H2N-R5的胺反应，其中R5如上文定义，得到式Ia*化合物：
或者，将式II*化合物还原为相应的式III*的醇：
并使式该化合物与氰盐反应，得到式Ib*化合物：
或者，
使其中X为卤素的式IV*化合物：
与氰盐反应，得到式Ic*化合物：
根据本发明，流程图1显示了其中R3为-C(O)N(H)CH3的式I化合物，即式I**化合物，的主要合成路线。中间体IV和IVa与衣康酸V的反应优选在温度80℃至200℃之间没有其它物质存在下进行。然后将式IIa和IVa化合物通过本身已知的方法转化为式IIb和VIa的酯。然后通过Williamson-醚合成方法，采用未取代或取代的苄基卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，将式VIa化合物烷基化。所用的碱可例如是醇化物或碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。溶剂的实例是低级醇、乙腈或低级酮。温度可例如是20℃至回流温度。另一途径是未取代或取代的苄醇与VIa的酚的Mitsunobu-偶合。该反应照例在惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中采用偶氮-二甲酸二烷基酯在膦(如三丁基膦或三苯膦)的存在下进行。
式VIa化合物的水解可通过本身已知的方法进行，所述的方法例如是在酸性条件下如用盐酸进行水解，或者是在碱性条件如用醇水混合物作为溶剂用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾进行水解。
在其中-X-Y-为-CH2-O-的式I**或IIb化合物中，未取代或取代的苄基作为可经氢解裂除的过渡基团。然后将所得的酚VIa和VIb在上文所述的条件下用不同的苄基再次烷基化。如本领域技术人员所熟知的，仅当在上文所述的反应条件下其它取代基对氢解和烷基化反应稳定时该方法才是可能的。
流程图1
式I**或VIb的酰胺可通过将式IIb或VIa的酯在室温(RT)至120℃的温度下、例如在密闭试管中采用在这些条件下惰性的溶剂如二甲氧基乙烷、二噁烷或甲醇中用式R5-NH2的胺氨解而获得。或者，可采用标准方法将式IIa的酸转化为式I**化合物。它们可以用例如酰氯或混合酸酐活化。尤其是对于制备对映纯的衍生物，可采用缩合剂，所述的缩合剂例如是碳化二亚胺如二环己基-碳化二亚胺，或者是苯并三唑衍生物如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)。
另一制备式I化合物的方法包括使芳基锡烷[Lam等人，TetrahedronLett.43：3091(2002)]、芳基硼酸酯[Lam等人，Synlett 5：674(2000)；Chan等人，Tetrahedron Lett.39：2933(1998)]或芳基卤化物[Buch-wald等人，J.Amer.Chem.Soc.118：7215(1996)]与相应的吡咯烷酮的交叉偶合反应(流程图2)。
流程图2
其中LG为离去基团，例如卤素(如Cl、Br或I)或者SnR3或B(OH)2，R3’为-CONHR5或-CH2CN或烷氧羰基。
根据本发明，制备其中-X-Y-为-CH2-O-的通式IV的中间体，即式IVb化合物，的可能方法在流程图3中显示：式XII中间体可通过含对位取代的离去基团的式XI芳族硝基化合物与式X苄醇的亲核取代而获得。在对位的离去基团可例如是卤素(F、Cl、Br、I)、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根。这些取代反应可以在没有其它物质存在下进行或在惰性溶剂如甲苯或二甲苯中进行。反应温度可以在50℃至150℃之间。或者，式XII化合物可以通过Williamson-醚合成方法，采用式XIV的对硝基酚和式XIII的苄基卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯制备。所用的碱可例如是醇化物或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)。溶剂的实例为低级醇、乙腈或低级酮。温度在20℃至回流温度之间。另一途径为苄醇与式XIV的对硝基酚的Mitsunobu-偶合。该反应照例在惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中采用偶氮-二甲酸二烷基酯在膦如三丁基膦或三苯膦的存在下进行。
式XII的关键中间体可以采用催化氢化反应还原为式IVb的氨基化合物，例如采用铂炭作为催化剂在低级醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中进行。另一可选择的方法是通过金属如铁、锡或锌在酸性介质如稀释的盐酸或乙酸中还原硝基。金属也可以被金属盐如氯化锡-(II)替代。
流程图3
Figure A0382125600181
其中LG为离去基团，例如卤素、OTf等，且Y为离去基团，例如卤素、OTf等或OH(对于Mitsunobu-偶合)。
根据本发明，制备式IVd(其中-X-Y-为-CH＝CH-)和IVc(其中-X-Y-为-CH2-CH2-)中间体的可能方法在流程图4中显示：式XVII中间体可以通过将未取代或取代的式XV芳族醛与式XVI的(4-硝基-苄基)-膦酸二烷基酯在碱如氢化钠的存在下进行烯化反应、生成相应的式XVII的硝基-烯烃而获得。
流程图4
式XVII的关键中间体可以采用催化氢化反应选择性地还原为式IVd的氨基-烯烃，例如采用铂炭作为催化剂在作为溶剂的低级醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中进行，或者通过金属或金属盐如氯化锡-(II)进行。式IVc的氨基衍生物可以直接由式XVII的硝基衍生物获得，或者由式IVd的氨基-烯烃通过采用钯炭作为催化剂在作为溶剂的低级醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中氢化获得。
或者，式II化合物可以还原为式III的中间体化合物。其可如下进行：首先将式II的酸转化为它们的酯(醇/酸催化)，然后于20℃-65℃的温度下采用试剂如硼氢化钠在溶剂如四氢呋喃中还原。式III的醇通过甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯活化并与氰化钠或氰化钾在40℃-80℃的温度下反应，得到其中R3为CH2CN的所需式I化合物，即式Ib的腈。
流程图5
Figure A0382125600191
通式I化合物还可以以光学纯的形式存在。可以根据本身已知的方法分离为对映体，或者在合成初期例如由式IIa化合物开始通过与光学活性的胺如(+)-或(-)-1-苯乙胺或(+)-或(-)-1-萘基-乙胺形成盐并分步结晶分离非对映的盐而进行分离，或者通过与手性助剂如(+)-或(-)-2-丁醇、(+)-或(-)-1-苯基乙醇或者(+)-或(-)-薄荷醇衍生并色谱和/或结晶分离非对映的产物、随后裂解与手性助剂结合的键而进行分离；或者，在最后阶段在手性相上色谱分离式I的对映异构体而进行分离。另外，式I化合物还可由通过生物转化获得的对映纯的中间体而得到，所述的生物转化例如是式VIa的酯被酶如来自Candida cylindracea的胆甾醇酯酶水解。为了确定吡咯烷酮衍生物的绝对构型，可通过常规的光谱法、例如对单晶的X-射线光谱法来分析纯的非对映的盐或其衍生物。
如上文已提及的，活性化合物为单胺氧化酶B抑制剂，并且可用于治疗或预防其中MAO-B抑制剂可能有用的疾病。所述疾病包括急性和慢性神经障碍、认知紊乱和记忆缺失。可治疗的神经障碍例如是神经系统的创伤性或慢性衰退过程，例如阿尔茨海默氏病、其它类型的痴呆、最低限度的认知缺失(minimal cognitive impairment)或帕金森氏病。其它适应症包括精神疾病如抑郁、焦虑、恐慌发作、社交恐慌、精神分裂症、饮食和代谢紊乱如肥胖症，以及对因滥用酒精、尼古丁和其它成瘾性药物而引起的戒断综合征的预防和治疗。其它可治疗的适应症可以是由癌症化疗(WO97/33,572)、奖励缺乏综合征(WO 01/34,172)或治疗多发性硬化症(WO96/40,095)而引起的外围神经病变和其它神经炎性疾病。
活性化合物可特别用于治疗和预防阿尔茨海默氏病和老年性痴呆。
这些化合物的药理学活性经下述方法测定：采用Schlaeger和Christensen所描述的操作方法[Cytotechnology 15：1-13(1998)]，将编码的人MAO-A和MAO-B的cDNA瞬时转染至EBNA细胞中。在转染后，用Polytron匀浆器将细胞在20mM Tris HCl缓冲液(pH8.0)中匀浆，所述的缓冲液含有0.5mM EGTA和0.5mM苯甲基磺酰氟。于45,000×g离心得到细胞膜，在用含0.5mM EGTA的20mM Tris HCl缓冲液(pH8.0)漂洗两次后，最终将细胞膜重新悬浮于上述缓冲液中并将其等分试样贮存于-80℃备用。
采用由Zhou和Panchuk-Voloshina所描述的方法[AnalyticalBiochemistry 253：169-174(1997)]改良的分光光度测定法在96孔板中测定MAO-A和MAO-B的酶活性。简而言之，于37℃将细胞膜的等分试样在含不同浓度化合物的0.1M磷酸钾缓冲液(pH7.4)中温育30分钟。在此过程后，通过加入MAO底物酪胺和1U/ml辣根过氧化酶(Roche Biochemicals)及80μM的N-乙酰基-3，7-二羟基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)来引发酶反应。将样品于37℃以终体积为200μl再温育30分钟，然后使用SpectraMax板读数仪(Molecular Devices)于570nm波长处测定吸收度。在10μM氯吉兰存在下测定MAO-A的本底(非特异性)吸收度，或者在10μM L-丙炔苯丙胺(deprenyl)存在下测定MAO-B的本底(非特异性)吸收度。由采用9个抑制剂浓度以一式两份得到的抑制曲线、通过使用计算机程序将数据拟合为四参数对数方程来测定IC50值。
本发明的化合物为特异性的MAO-B抑制剂。如在上述测定法中所测定的，优选活性化合物的IC50值为1M或更低，典型地为0.1μM或更低，理想地为0.02μM或更低。
活性化合物可例如以药物制剂的形式用作药物。该药物制剂可以经口服如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或悬浮液的形式给药。然而，还可经直肠(如以栓剂形式)或胃肠道外(如注射溶液的形式)进行给药。
活性化合物可与制药学惰性的无机或有机载体一起处理来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等来例如作为片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固态和液态多元醇等；然而根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时通常不需要载体。适于生产溶液剂和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖等。辅料如醇、多元醇、甘油和植物油等可用于活性化合物的水溶性盐的注射水溶液，但通常不是必须的。适于栓剂的载体例如是天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固态或液态多元醇等。
另外，该药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
如前文所提及的，含活性化合物和治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目标，生产该药物的方法亦如此，所述方法包含将一种或多种活性化合物以及需要的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑剂型。
剂量可在较宽范围内变化，并且在每个具体病例中当然应该适合于个体的需求。通常，对所有所述适应症的而言，口服或胃肠道外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。因此，对于体重为70kg的成人，每日剂量为0.7-1400mg/天，优选为7-700mg/天。
下列实施例用于说明本发明。它们不应当理解为对本发明范围的限制，而仅作为本发明范围的代表。缩写“RT”意指“室温”。
实施例1：(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
将18.8g(94.4mmol)4-苄氧基苯胺与12.28g(94.4mmol)衣康酸混合。混合物加热至130℃。20分钟后将熔融物凝固。所得固体用乙酸乙酯研磨，得到28.26g(96％)灰白色固体。MS：m/e＝311(M+)。
b)(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
将7.46g(24mmol)的(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸溶于40ml二氯甲烷与7.5ml甲醇的混合物中。加入0.13ml浓硫酸并将反应混合物于回流下保持过夜。蒸发溶剂，残留物用乙醚研磨，得到7.26g(93％)无色固体(可不经进一步纯化而用于下一步骤)。
c)(RS)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
将7.26g(22.3mmol)的(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯溶于200ml四氢呋喃中。在加入726mg 10％钯炭后，在室温和常压下进行氢化。3小时后，滤除催化剂并蒸发溶剂，得到6.04g粗品(可不经进一步纯化而用于下一步骤)。
d)(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
将6.04g的(RS)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯、7.10g(51.4mmol)碳酸钾和5.34g3-氟苄基溴悬浮于250ml乙基甲基酮中。反应混合物于90℃加热5小时，冷却并倾倒入水中。用乙酸乙酯萃取，得到粗品，其用于色谱法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯1∶1)。如此得到2.10g(24％)无色固体。MS：m/e＝344.3(M+H)+。
e)(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
将300mg(0.87mmol)(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺与0.18ml 33％甲胺在乙醇中的溶液的混合物中。牢固地固定反应器并于120℃保持48小时。加入水并将产物用乙酸乙酯萃取。干燥并蒸发，得到92mg(31％)浅黄色产物。MS：m/e＝343.3(M+H)+。
实施例2：(RS)-[1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(RS)-1-(4-羟基氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
在金属锅内，将257.0g(2.355mol)4-氨基苯酚和301.75g(2.32mol)衣康酸以固态形式混合。在用金属刮铲搅拌下，将混合物在加热板上小心加热。温度通过温度计测量。在60℃时，粉末开始变得粘稠，在110-120℃时变为液态，当剩余的固态物质也溶解时，颜色变为暗棕色。当温度升至150℃时，放热反应于沸腾下开始，反应物质变为灰棕色固体。在1-2小时内将沙状产物冷却至RT。(RS)-1-(4-羟基氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸粗品未经进一步纯化或鉴定而用于下一步骤。
b)(RS)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
在装有回流冷凝器、温度计和机械搅拌器的10升4-颈烧瓶中，将(RS)-1-(4-羟基氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸粗品溶于5000ml甲醇、24ml浓硫酸和400ml2，2-二甲氧基丙烷的混合物中，并于回流下搅拌2小时。对于后处理，通过蒸馏将反应溶液体积减至一半，然后移至20升的容器中。于40℃搅拌下加入2500ml水/冰(1∶1)混合物。迅速开始结晶，然后在过滤漏斗上收集白色微细晶体。用总量为2000ml的冷水洗涤这些结晶，直至滤液由起初的褐-玫瑰红色变为无色和中性。将得自过滤漏斗的适当加压且预先干燥的产物减压干燥，得到980g(2步为理论值的84％)白色固态的(RS)-1-(4-羟基氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MS：m/e＝234(M+H)+。
c)(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
按照与实施例1d)中所述方法类似的方法，将(RS)-1-(4-羟基氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯与4-氟-苄基溴在碳酸钾存在下烷基化，得到浅黄色粉末状的(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MS：m/e＝344(M+H)+。
d)(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例1e)中所述方法类似的方法，将(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用甲胺于80℃在密闭试管和在乙醇中氨解18小时，得到白色粉末状的(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基1-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MS：m/e＝343(M+H)+。
实施例3至16的化合物可按照与实施例1d)和e)中所述方法类似的方法，由按照实施例1c)或实施例2b)制备的(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯开始、通过酚烷基化和之后的酯氨解而获得：
实施例3：(RS)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例1d)和e)中所述方法类似的方法，由(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[实施例1c]]开始，如下制备标题化合物：用3-氯苄基氯烷基化，获得无色固态的(RS)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯，然后于80℃用在乙醇中的甲胺处理18小时，生成(RS)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：73％的无色固体。MS：m/e＝359(M+H)+。
实施例4：(RS)-[1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例1d)和e)中所述方法类似的方法，由(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[实施例1c]]开始，如下制备标题化合物：用3，4-二氟苄基溴烷基化，获得无色固态的(RS)-1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理论值的85％；MS：m/e＝362.2(M++H)]，然后用甲胺处理，生成(RS)-1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：7％的无色固体。MS：m/e＝361(M+H)+。
实施例5：(RS)-[1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例1d)和e)中所述方法类似的方法，由(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[实施例1c]]开始，如下制备标题化合物：用2，6-二氟苄基溴烷基化，获得微黄色油状的(RS)-1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯，然后于80℃用在乙醇中的甲胺处理18小时，生成(RS)-1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：33％的无色固体。MS：m/e＝361(M+H)+。
实施例6：(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
标题化合物可如下制备：将(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用2，4，6-三氟苄基溴烷基化，得到(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯，然后将其用甲胺处理，生成(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：理论值的97％，为白色固体。MS：m/e＝379(M+H)+。
实施例7：(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
标题化合物可如下制备：将(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用2，4，5-三氟苄基溴烷基化，得到白色固态的(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯(理论值的83％)，然后将其用甲胺处理，生成浅黄色固态的(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MS：m/e＝379(M+H)+。
实施例8：(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
标题化合物可如下制备：将(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用2，3，6-三氟苄基溴烷基化，得到浅黄色固态的(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理论值的73％，MS：m/e＝379(M+H)+]，然后将其用甲胺处理，生成(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：理论值的64％，为白色固体。MS：m/e＝379(M+H)+。
实施例9：(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，4-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
标题化合物可如下制备：将(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用2，3，4-三氟苄基溴烷基化，得到白色固态的(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，4-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯(理论值的94％)，然后于50℃将其用在乙醇中的甲胺处理，生成(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，4-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：理论值的99％，为白色固体；MS：m/e＝379(M+H)+。
实施例10：(RS)-5-氧代-1-[4-(3，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
标题化合物可如下制备：将(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用2，4，6-三氟苄基溴烷基化，得到白色固态的(RS)-5-氧代-1-[4-(3，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯(理论值的99％)，然后于50℃将其用在乙醇中的甲胺处理，生成(RS)-5-氧代-1-[4-(3，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：理论值的99％，为白色固体；MS：m/e＝379(M+H)+。
实施例11：(RS)-1-[4-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
标题化合物可如下制备：将(RS)-1-(4-羟基苯)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用5-氟-2-甲基苄基溴烷基化，得到白色固态的(RS)-1-[4-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理论值的71％，MS：m/e＝358(M+H)+]，然后于60℃用在乙醇中的甲胺处理4小时，生成(RS)-1-[4-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：理论值的53％，为无色固体。MS：m/e＝357(M+H)+。
实施例12：(RS)-1-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例1d)和e)中所述方法类似的方法，由(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[实施例1c]]开始，如下制备标题化合物：用3-甲氧基苄基溴烷基化得到微黄色油状的(RS)-1-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯，然后于80℃将其用在乙醇中的甲胺处理18小时，生成(RS)-1-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：75％的无色固体。MS：m/e＝355(M+H)+。
实施例13：(RS)-1-[4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
标题化合物可如下制备：将(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用2-甲氧基苄基溴烷基化，得到浅黄色油状的(RS)-1-[4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理论值的83％，MS：m/e＝355(M+H)+]，然后于80℃将其用在乙醇中的甲胺处理，生成(RS)-1-[4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：理论值的47％，为白色固体。MS：m/e＝355(M+H)+。
实施例14：(RS)-5-氧代-1-14-[4-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
标题化合物可如下制备：将(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用3-三氟甲氧基苄基溴烷基化，得到白色固态的(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理论值的40％，MS：m/e＝410(M+H)+]，然后于80℃将其用在乙醇中的甲胺处理，生成(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：理论值的59％，为白色粉末。MS：m/e＝409(M+H)+。
实施例15：(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例1d)和e)中所述方法类似的方法，由(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[实施例1c]]开始，如下制备标题化合物：用3-(三氟甲基)苄基氯烷基化，得到黄色固态的(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯，然后于80℃将其用在乙醇中的甲胺处理18小时，生成(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：54％的无色固体。MS：m/e＝393(M+H)+。
实施例16：(RS)-1-[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
标题化合物可如下制备：将(RS)-1-(4-羟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用3-氰基苄基溴烷基化，得到浅黄色固态的(RS)-1-[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理论值的69％，MS：m/e＝351(M+H)+]，然后于80℃将其用在乙醇中的甲胺处理，生成(RS)-1-[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：理论值的79％，为白色粉末。MS：m/e＝350(M+H)+。
实施例17：(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(RS)-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例2a)中所述方法类似的方法，使4-氨基邻甲酚和衣康酸于140℃反应10分钟，生成浅棕色固态的(RS)-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MS：m/e＝234(M-H)+，其可直接用于下一步骤。
b)(RS)-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
与实施例2b)中所述的酯化反应类似，使(RS)-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸与甲醇在硫酸存在下反应，生成浅棕色固态的
(RS)-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MS：m/e＝250(M+H)+。
c)(RS)-1-[(4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
与实施例1d)中所述的烷基化反应类似，于80℃使(RS)-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯与3-氟苄基溴在碳酸钾存在下在DMF中反应，生成浅棕色油状的(RS)-1-[(4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MS：m/e＝375(M+NH4)+。
d)(RS)-1-[(4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
与实施例1e)中所述的氨解反应类似，于60℃将(RS)-1-[(4-(3-氟-苄氧-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯在密闭试管中用在乙醇中的甲胺处理18小时，生成浅黄色固态的(RS)-1-[(4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MS：m/e＝357(M+H)+。
实施例18：(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
标题化合物可如下制备：与实施例1d)类似，将(RS)-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸[实施例17b]]用4-氟苄基溴烷基化，得到浅棕色固态的(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理论值的26％，MS：m/e＝358(M+H)+]，然后，与实施例1e)类似，于80℃将其用在乙醇中的甲胺处理，生成(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：理论值的79％，为灰白色固体。MS：m/e＝357(M+H)+
实施例19：(RS)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
标题化合物可如下制备：与实施例1d)类似，将(RS)-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸[实施例17b]]用3-氯苄基氯烷基化，得到浅棕色油状的(RS)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[理论值的47％，MS：m/e＝374(M+H)+]，然后，与实施例1e)类似，于60℃将其用在乙醇中的甲胺处理，生成(RS)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。收率：理论值的61％，为白色固体。MS：m/e＝373(M+H)+。
实施例20：(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)2-氟-1-(3-氟-苄氧基)-4-硝基-苯
将10.0g(63.7mmol)2-氟-4-硝基苯酚、17.g(127mmol)碳酸钾和13.24g(70.0mmol)3-氟苄基溴在200ml乙基甲基酮中的混合物于80℃保持过夜。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。自乙醚/正己烷中结晶，得到12.68g(75％)浅黄色固体。MS：m/e＝265.1(M+)。
b)3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺
将12.68g(47.8mmol)2-氟-1-(3-氟-苄氧基)-4-硝基-苯溶于150ml乙酸乙酯中。加入1.27g 5％铂炭，并将混合物于室温和常压下氢化6小时。滤除催化剂并蒸发溶液，得到11.03g(98％)暗棕色液体。MS：m/e＝235.1(M+)。
c)(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
与实施例1a)类似，由3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺和衣康酸制备标题化合物。收率：86％的无色固体。MS：m/e＝346.1(M-H)。
d)(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
将500mg(1.44mmol)(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸悬浮于5ml二氯甲烷中。加入0.52ml(7.2mmol)亚硫酰氯，并将反应混合物于40℃保持过夜。蒸发溶剂并将酰氯粗品再次溶于5ml二氯甲烷中。加入0.76ml(7.2mmol)33％的甲胺在乙醇中的溶液，并将混合物于40℃加热6小时。加入水，并用乙酸乙酯萃取产物。经色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇)得到348mg(67％)粉红色固体。MS：m/e＝361.2(M+H)+。
实施例21：(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-1-硝基-苯
与实施例20a)类似，由3-氟-4-硝基苯酚和3-氟苄基溴制备标题化合物。收率：100％的无色固体。MS：m/e＝265.0(M+)。
b)2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺
与实施例20b)类似，通过将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-1-硝基-苯氢化制备标题化合物。收率：98％的暗棕色液体。MS：m/e＝235.0(M+)。
c)(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
与实施例20c)类似，由2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺和衣康酸制备标题化合物。收率：67％的紫色固体。MS：m/e＝346.1(M+H)+。
d)(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
与实施例20d)类似，由(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸和甲胺制备标题化合物。收率：39％的微棕色固体。MS：m/e＝361.2(M+H)+。
实施例22：(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)1，4-二氟-2-(3-氟-苄氧基)-5-硝基-苯
将2.35g(18.6mmol)3-氟苄醇与0.55g(1.7mmol)三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的混合物于搅拌下分批用1.06g(18.6mmol)氢氧化钾处理。持续搅拌10分钟，如果需要的话略微加热，得到均匀的反应混合物。随后，滴加3.0g(16.9mmol)2，4，5-三氟硝基苯。反应混合物变为固态，并将其于100℃加热2小时。对于后处理，将混合物冷却至RT，然后加入25ml水和25ml乙酸乙酯并持续搅拌30分钟。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层2次。所合并的有机层用水洗涤，然后用2N盐酸洗涤两次，最后用水洗涤。在用硫酸镁干燥后，减压蒸发溶液。在蒸发过程中沉淀出副产物1-氟-2，4-二-(3-氟-苄氧基)-5-硝基-苯。将所得物质在硅胶上色谱纯化，使用正己烷和乙酸乙酯的4∶1-混合物作为洗脱液。得到2.63g(理论值的55％)灰白色固态的1，4-二氟-2-(3-氟-苄氧基)-5-硝基-苯。MS：m/e＝283(M)+。
b)2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺
将2.63g(9.3mmol)的1，4-二氟-2-(3-氟-苄氧基)-5-硝基-苯在25ml乙酸乙酯中的溶液在常压下以Pt/C(5％)作为催化剂氢化3小时。对于后处理，经Dicalit层过滤催化剂并减压蒸发溶液。得到2.25g(理论值的95％)棕色固态的2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺；MS：m/e＝253(M)+。该粗品可不经进一步纯化而用于下一步骤。
c)(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例1a)中所述方法类似的方法，将2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺与衣康酸反应，生成灰色固态的(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(理论值的34.5％)；MS：m/e＝363(M-H)+。
d)(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
将365mg(1.0mmol)的(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸溶液用178mg(1.1mmol)1，1′-羰基-二咪唑处理，并将混合物于50℃加热2小时。然后，将溶液冷却至RT并加入47mg(1.5mmol)甲胺(33％在乙醇中的溶液)。18小时后反应尚未完全，所以加入另一份47mg(1.5mmol)的甲胺(33％在乙醇中的溶液)并于50℃持续搅拌24小时。对于后处理，将反应混合物减压蒸发。所得物质在硅胶上色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5-混合物作为洗脱液。自醚中结晶后得到136mg(理论值的36％)灰白色固态的(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MS：m/e＝379(M+H)+。
实施例23：(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
与实施例20d)类似，由(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸和甲胺制备标题化合物。收率：73％的浅黄色固体。MS：m/e＝325.4(M+H)+。
实施例24：(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
将3.5g(10.2mmol)[Rac]1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯(实施例1d)分散于11.2ml的1N氢氧化钠溶液中，加入四氢呋喃至得到澄清溶液。然后将反应混合物于50℃加热1小时。对于后处理，将冷却的溶液用11.2ml的1N盐酸处理并减压蒸发THF，此时产物开始沉淀。过滤产物并真空干燥，得到2.39g(理论值的71％)白色固体，其可不经进一步纯化而用于下一步骤。
b)(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-(3RS)-甲酰氯
将2.37g(7.2mmol)(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸在50ml二氯甲烷中的分散液用3.1ml(43.2mmol)亚硫酰氯于室温下处理18小时。对于后处理，将反应混合物减压蒸发至干，然后将残留物分散于甲苯中并再次蒸发至干，定量得到微黄色固态的酰氯，其可不经进一步纯化而用于下一步骤。
c)(3RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯
制备2.49g(7.2mmol)(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-(3RS)-甲酰氯在42ml二氯甲烷中的溶液并将其冷却至0℃。逐滴加入0.73g(6.0mmol)(R)-(+)-1-苯基乙醇在10ml二氯甲烷和0.48ml吡啶的混合物中的溶液。在加入完成后，将反应混合物温热至RT并持续搅拌20分钟。对于后处理，将反应混合物减压蒸发，得到3.84g微黄色固态的残留物。将所得物质在硅胶上经快速色谱法而色谱纯化，使用正己烷至正己烷与乙酸乙酯的4∶1-混合物的梯度作为洗脱液。得到1.96g(理论值的76％)两种非对映异构体的混合物，其为白色固态。MS：m/e＝434(M+H)+。
d)(3R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯和
(3S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯
在制备性手性HPLC柱(CHIRALPAKAD，压力：17bar，流速：35ml/分钟)上进行1.80g(4.2mmol)的两种异构体(实施例24c)的分离，使用正庚烷与乙醇的4∶1-混合物作为洗脱液。得到763mg(理论值的42.4％)的首先洗脱的异构体(3R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯[MS：m/e＝434(M++H)]和860mg(理论值的47.8％)较后洗脱的异构体(3S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯[MS：m/e＝434(M+H)+]，二者均为白色固体。
e)(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
将0.622g(1.44mmol)(3R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯在17ml二噁烷中的溶液用1.68ml盐酸(37％)处理，并将混合物于18小时加热至50℃。对于后处理，将反应混合物减压蒸发，并将所得微黄色残留物于-10℃用乙酸乙酯研磨。过滤混合物并将白色固体在真空中干燥，得到344mg(理论值的73％)的(R)-酸，其可不经进一步纯化而用于下一步骤。MS：m/e＝328(M-H)+。
f)(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
将冷却至0℃的0.339g(1.03mmol)(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸在21ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液顺次用0.15ml(1.13mmol)三乙胺、0.390g(1.03mmol)HBTU、0.085g(1.24mmol)盐酸甲胺和0.15ml(1.13mmol)三乙胺处理。30分钟后结束反应，并将该橙色溶液减压蒸发。将所得残留物在乙酸乙酯中研磨，过滤白色固态产物，然后溶于二氯甲烷中并将该溶液用水洗涤三次。有机层经硫酸钠干燥，然后减压蒸发，得到231mg(66％的理论值)白色固体。MS：m/e＝343(M+H)+；
[α]589＝-25.48°(c＝0.954，CH2Cl2)。
实施例25：(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例24e)中所述方法类似的方法，由(3S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯(实施例24d)开始，通过酯的酸性水解，得到白色固态的(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，其可不经进一步纯化而用于下一步骤。MS：m/e＝328(M-H)+。
b)(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例24f)中所述方法类似的方法，使用HBTU作为缩合剂，通过将(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸与甲胺缩合，得到白色固态的(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MS：m/e＝343(M+H)+；[α]589＝+28.17°(c＝0.831，CH2Cl2)。
实施例26：(R)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯
按照与实施例24b)中所述方法类似的方法，由(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(实施例1a)开始，通过用亚硫酰氯处理，得到微黄色固态的(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯，其可不经进一步纯化而用于下一步骤。
b)(3R)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯和
(3S)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯
按照与实施例24c)和24d)中所述方法类似的方法，由(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯开始，通过与(R)-(+)-1-苯基乙醇反应，得到两种异构体的混合物(3RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯，其经制备性手性HLPC柱分离(条件参见实施例24d)，得到首先洗脱的(3R)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯[MS：m/e＝416(M++H)]和(3S)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯[MS：m/e＝416(M+H)+]，两者均为白色固体。
c)(3R)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例24e)中所述方法类似的方法，由(3R)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯开始，通过酯的酸性水解，得到白色固态的(3R)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，其可不经进一步纯化而用于下一步骤。MS：m/e＝310(M-H)+。
d)(R)-1-(4-苄氧基)-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照实施例24f)中所述方法类似的方法，使用HBTU作为缩合剂，通过将(R)-1-(4-苄氧基)-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸与甲胺缩合，得到白色固态的(R)-1-(4-苄氧基)-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MS：m/e＝325(M+H)+；[α]589＝-27.55°(c＝0.958，CH2Cl2)。
实施例27：(S)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯
按照与实施例24b)中所述方法类似的方法，由(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(实施例1a)开始，通过用亚硫酰氯处理，得到微黄色固态的(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯，其可不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
b)(3R)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯和(3S)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯
按照与实施例24c)和24d)中所述方法类似的方法，由(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯开始，通过与(R)-(+)-1-苯基乙醇反应，得到两种异构体的混合物(3RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯，其经制备性手性HLPC柱(CHIRALPAKAD，压力：17bar，流速：35ml/分钟)、使用正庚烷和异丙醇的4∶1-混合物作为洗脱液进行分离，得到首先洗脱的(3R)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯[MS：m/e＝416(M++H)]和(3S)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯[MS：m/e＝416(M+H)+]，两者均为白色固体。
c)(S)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例24e)中所述方法类似的方法，由(3S)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1R)-苯基-乙酯开始，通过酯的酸性水解，得到白色固态的(3S)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，其可不经进一步纯化而用于下一步骤。MS：m/e＝310(M-H)+。
d)(S)-1-(4-苄氧基)-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与24f)实施例中所述方法类似的方法，采用HBTU作为缩合剂，通过将(S)-1-(4-苄氧基)-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸与甲胺缩合，得到白色固态的(S)-1-(4-苄氧基)-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MS：m/e＝325(M+H)+；[α]589＝+32.02°(c＝1.037，CH2Cl2)。
实施例28：(R)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(R)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
将2.51g(10.6mmol)(RS)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯在10ml磷酸盐缓冲液[c(KH2PO4)＝0.05mol/1]、25ml硫酸钠溶液[c(Na2SO4)＝4mol/1]、45ml去离子水和20ml叔丁基甲基醚中的悬浮液调节pH至6.0。在中速搅拌下，以固体形式加入得自Candida cylindracea的51.3mg胆甾醇酯酶(Roche Applied Science，Industrial Products，EnzymeProjects，Sandhofer Str.116，D-68305曼海姆，德国，订单编号10129046103)。通过自动型pH-Stat-系统，在室温下通过加入氢氧化钠溶液[c(NaOH)＝1.0mol/1]保持pH恒定为6.0。反应的进行伴随着氢氧化钠溶液的消耗。在加入5.21ml氢氧化钠溶液后，加入二氯甲烷终止反应。分离有机层，然后用水洗涤三次，之后经硫酸钠干燥，最后蒸发。酯粗品为浅玫瑰红色的油，将其于室温下在叔丁基甲基醚中研磨后得到白色固体。在过滤漏斗上收集产物，室温下高真空干燥后得到1.11g(理论值的44.3％)的(R)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；m.p.：122.9℃；旋光完整性：97.9％e.e.；[α]20 D＝-35.2(c＝1.162g/100mlCHCl3)。
b)(R)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯于0℃将550mg(4.3mmol)4-氟-苄醇和1.27g(4.7mmol)三苯膦在7ml四氢呋喃中的溶液逐滴加入1.11g(4.7mmoL)(R)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯和1.01g(4.7mmol)偶氮二甲酸二异丙酯在11ml四氢呋喃中的溶液中。将混合物温热至RT并持续搅拌18小时。对于后处理，在加入2g硅胶后，将反应混合物减压蒸发。将所得物质在硅胶上色谱纯化，洗脱液首先为庚烷和乙酸乙酯的2∶1-混合物，然后为其1∶1-混合物。得到白色固态的1.39g(理论值的95％)(R)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MS：m/e＝344(M+H)+。
c)(R)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
将1.27g(3.7mmol)(R)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯在77ml二噁烷中的溶液用8.64ml盐酸(37％)处理。将混合物在密闭烧瓶中于52℃加热18小时。对于后处理，将溶液减压蒸发，得到微黄色固态的酸粗品。将酸粗品于-5℃在10ml乙酸乙酯中研磨而纯化。在过滤漏斗上收集固体，然后在高真空下干燥，得到0.624g(理论值的51％)白色固态的(R)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MS：m/e＝330(M+H)+。
d)(R)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例24f)中所述方法类似的方法，采用HBTU作为缩合剂，通过将(R)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸与甲胺缩合，得到白色固态的(R)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MS：m/e＝343(M+H)+。
实施例29：(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺(参见
实施例24)
a)(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
按照与实施例28b)中所述方法类似的方法，将(R)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[实施例28a]]用3-氟苄醇烷基化，得到白色固态的
(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯。MS：m/e＝344(M+H)+。
b)(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例28c)中所述方法类似的方法，将(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯酸性水解，得到白色固态的(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸。MS：m/e＝328(M+H)+。
c)(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例24f)中所述方法类似的方法，采用HBTU作为缩合剂，将(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸与甲胺缩合，得到白色固态的(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MS：m/e＝343(M+H)+。
实施例30：(R)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(R)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
按照与实施例28b)中所述方法类似的方法，将(R)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[实施例28a]]用3-氯苄醇烷基化，得到白色固态的(R)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯。MS：m/e＝360(M+H)+。
b)(R)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例28c)中所述方法类似的方法，将(R)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯酸性水解，得到白色固态的(R)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸。MS：m/e＝344(M+H)+。
c)(R)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例24f)中所述方法类似的方法，采用HBTU作为缩合剂，将(R)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸与甲胺缩合，得到白色固态的(R)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MS：m/e＝359(M+H)+。
实施例31：(R)-1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(R)-1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
按照与实施例28b)中所述方法类似的方法，将(R)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[实施例28a]]用2，6-二氟苄醇烷基化，得到白色固态的(R)-1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯。MS：m/e＝362(M+H)+。
b)(R)-1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例28c)中所述方法类似的方法，将(R)-1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯酸性水解，得到白色固态的(R)-1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸。MS：m/e＝346(M+H)+。
c)(R)-1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例24f)中所述方法类似的方法，采用HBTU作为缩合剂，将(R)-1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸与甲胺缩合，得到白色固态的(R)-1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MS：m/e＝361(M+H)+。
实施例32：(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯
按照与实施例28b)中所述方法类似的方法，将(R)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[实施例28a]]用2，4，6-三氟苄醇烷基化，得到白色固态的(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯。MS：m/e＝380(M+H)+。
b)(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例28c)中所述方法类似的方法，将(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯酸性水解，得到白色固态的(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸。MS：m/e＝364(M+H)+。
c)(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例24f)中所述方法类似的方法，采用HBTU作为缩合剂，将(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸与甲胺缩合，得到白色固态的(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。MS：m/e＝379(M+H)+。
实施例33：(RS)-1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈
a)(RS)-1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-4-羟甲基-吡咯烷-2-酮
将2.0g(5.54mmol)(RS)-1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯溶于50ml的THF中。加入1.05g(27.7mmol)硼氢化钠并将反应混合物于回流下煮沸24小时。加入水并用乙酸乙酯萃取产物，得到1.68g(91％)微黄色固体。MS：m/e＝334.3(M+H)+。
b)(RS)-1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙腈
将300mg(0.9mmol)(RS)-1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-4-羟甲基-吡咯烷-2-酮和0.136mg(1.35mmol)三乙胺溶于20ml二氯甲烷中并冷却至0℃。加入155mg(1.35mmol)甲磺酰氯。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后于室温下搅拌3小时，之后顺次用水、1M盐酸、10％碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥并蒸发，得到甲磺酸酯粗品，将其溶于2ml的N，N-二甲基甲酰胺中。加入110mg(2.25mmol)氰化钠并将反应混合物于100℃保持24小时。水解并用乙酸乙酯萃取，得到腈粗品，经色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇)。收率：20％的微棕色固体。MS：m/e＝343.1(M+H)+。
实施例34：(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈
a)(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-4-羟甲基-吡咯烷-2-酮
与实施例33a)类似，由(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯和硼氢化钠制备标题化合物。收率：82％的无色固体。MS：m/e＝316.3(M+H)+。
b)(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈
与实施例33b)类似，由(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-4-羟甲基-吡咯烷-2-酮、甲磺酰氯和氰化钠制备标题化合物。收率：27％的无色固体。MS：m/e＝325.2(M+H)+。
实施例35：(RS)-[1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙腈
a)(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-2-酮
与实施例33a)类似，由(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯和硼氢化钠制备标题化合物。收率：82％的无色固体。MS：m/e＝298.3(M+H)+。
b)(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-4-氯甲基-吡咯烷-2-酮
将740mg(2.49mmol)(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-2-酮溶于20ml甲苯中。加入1.08ml(14.9mmol)亚硫酰氯并将混合物回流6小时。蒸发并进行色谱法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到123mg(16％)微棕色半固体。MS：m/e＝315.2(M+)。
c)(RS)-[1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙腈
将123mg(0.39mmol)(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-4-氯甲基-吡咯烷-2-酮溶于2.5ml的N，N-二甲基甲酰胺中。在加入29mg(0.58mmol)氰化钠和6mg(0.04mmol)碘化钠后，将混合物于120℃保持15分钟。用水稀释并用乙酸乙酯萃取，得到44mg(37％)微棕色固体。MS：m/e＝307.3(M+H)+。
实施例36：(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(E)-1-氟-3[-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯
将677mg氢化钠(55％，分散于油中)在10mlN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液冷却至0℃。然后分批加入5.61g(20.5mmol)(4-硝基-苄基)膦酸二乙酯。将反应混合物温热至RT并搅拌1.5小时。然后，将混合物冷却至-10℃并逐滴加入1.5g(12.1mmol)3-氟苯甲醛在5mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃持续搅拌30分钟，然后于RT下持续搅拌30分钟。对于后处理，向反应混合物中加入冰和乙酸乙酯。分离有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发，得到粗品晶体产物，将其在乙醚与庚烷的混合物中重结晶后得到2.41g(理论值的82％)黄色固态的(E)-1-氟-3-[-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯；MS：m/e＝243(M)+。
b)(E)-4[-2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺
向2.41g(10mmol)(E)-1-氟-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯在25ml乙酸乙酯中的溶液通入氩气，然后于RT和大气压力下采用0.241g铂炭(5％)作为催化剂氢化4小时。对于后处理，催化剂经Dicalit过滤并将所得溶液减压蒸发。将所得固态物质在乙醚与庚烷的混合物中结晶，得到1.32g(理论值的62.5％)橙色固态的(E)-4-[-2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺；MS：m/e＝213(M)+。
c)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
将600mg(2.8mmol)(E)-4-[-2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺与366mg(2.8mmol)衣康酸的混合物加热至130℃。1小时后，将熔融物冷却至RT，然后将所得固体用乙酸乙酯研磨，得到568mg(理论值的62％)黄色细粉末状的(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MS：m/e＝324(M-H)+。
d)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
将300mg(0.92mmol)(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸在5ml二氯甲烷中的悬浮液用549mg(4.6mmol)亚硫酰氯处理，并于45℃加热18小时。然后，将反应混合物减压蒸发至干。将所得酰氯粗品溶于5ml无水二氯甲烷中，然后于室温下加入0.58ml(4.61mmol)甲胺在乙醇中的溶液(33％)并持续搅拌3小时。对于后处理，将反应混合物用水和二氯甲烷处理。分离有机层，经硫酸镁干燥并蒸发。将粗品产物在硅胶上色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5-混合物作为洗脱液。在从二氯甲烷与乙醚的混合物中结晶后，得到207mg(理论值的66％)浅棕色固态的(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MS：m/e＝339(M+H)+。
实施例37：(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(E)-1-甲氧基-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯
按照与实施例36a)中所述方法类似的方法，使(4-硝基苄基)膦酸二乙酯与4-甲氧基苯甲醛反应，得到黄色固态的(E)-1-甲氧基-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯；MS：m/e＝255(M+H)+。
b)(E)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺
将10.1g(40mmol)(E)-1-甲氧基-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯在70ml乙醇和130ml盐酸(25％)中的混合物加热至110℃。分批加入15g锡并于110℃持续搅拌4.5小时。对于后处理，冷却反应混合物并用氢氧化钠溶液中和。将混合物移至分液漏斗，并在其中用二氯甲烷萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥并蒸发。残留物在乙醚中研磨，然后在过滤漏斗上收集残余的固体。得到6.15g(理论值的69％)黄色晶体状的(E)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺；MS：m/e＝226(M+H)+。
c)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例36c)中所述方法类似的方法，将(E)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺与衣康酸反应，得到棕色固态的(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MS：m/e＝336(M-H)+。
d)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
将700mg(2.1mmol)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸在7ml二氟甲烷和0.7ml甲醇中的溶液用1滴硫酸处理，并于40℃加热20小时。对于后处理，将溶剂蒸发，然后将残留物用水和乙酸乙酯处理。分离有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发。在将酯粗品从乙醚中结晶后，得到584mg(理论值的80％)浅棕色固态的(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MS：m/e＝352(M+H)+。
e)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
在密闭瓶中，将400mg(1.1mmol)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯溶液在1.4ml甲胺的乙醇溶液(33％)中的溶液于90℃加热18小时。对于后处理，将冷却的溶液用水处理，使产物沉淀。在过滤漏斗上收集固态物质，用水洗涤，最后用庚烷洗涤。在将酰胺粗品从N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中结晶后，得到98mg(理论值的25％)浅棕色固态的(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MS：m/e＝351(M+H)+。
实施例38：(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(E)-1-甲氧基-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯
按照与实施例36a)中所述方法类似的方法，使(4-硝基苄基)膦酸二乙酯与3-甲氧基苯甲醛反应，得到黄色固态的(E)-1-甲氧基-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯；MS：m/e＝255(M+H)+。
b)(E)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺
按照与实施例37b)中所述方法类似的方法，将(E)-1-甲氧基-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯用锡还原，得到棕色油状的(E)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺；MS：m/e＝226(M+H)+。
c)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例36c)中所述方法类似的方法，将(E)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺与衣康酸反应，得到棕色固态的(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MS：m/e＝336(M-H)+。
d)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
按照与实施例37d)中所述方法类似的方法，将(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，得到棕色固态的(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MS：m/e＝352(M+H)+。
e)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例37e)中所述方法类似的方法，将(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯氨解，得到浅黄色固态的(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MS：m/e＝351(M+H)+。
实施例39：(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(E)-1-氟-4-[2-(4-硝基苯基)乙酰基]-苯
按照与实施例36a)中所述方法类似的方法，将(4-硝基苄基)膦酸二乙酯与4-氟苯甲醛反应，得到黄色晶体状固态的(E)-1-氟-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯；MS：m/e＝243(M)+。
b)(E)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺
按照与实施例37b)中所述方法类似的方法，将(E)-1-氟-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯用锡还原，得到白色固态的(E)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺；MS：214(M+H)+。
c)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例36c)中所述方法类似的方法，将(E)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺与衣康酸反应，得到(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，其可不经进一步纯化和鉴定而直接用于下一步骤。
d)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
按照与实施例37d)中所述方法类似的方法，将(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，得到(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯。
e)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例37e)中所述方法类似的方法，将(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯氨解，得到白色固态的(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MS：m/e＝339(M+H)+。
实施例40：(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(E)-1-氯-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯
按照与实施例36a)中所述方法类似的方法，将(4-硝基苄基)膦酸二乙酯与3-氯苯甲醛反应，得到橙色晶体状固态的(E)-1-氯-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯；MS：m/e＝259(M)+。
b)4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯胺
按照与实施例36b)中所述方法类似的方法，采用披铂炭(5％)作为催化剂，将(E)-1-氯-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯氢化18小时并同时还原双键，得到深棕色油状的4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯胺；MS：m/e＝232(M+H)+。
c)(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例36c)中所述方法类似的方法，将4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯胺与衣康酸反应，得到灰白色固态的(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MS：m/e＝342(M-H)+。
d)(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
按照与实施例37d)中所述方法类似的方法，将(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，得到白色固态的(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MS：m/e＝358(M+H)+。
e)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例37e)中所述方法类似的方法，将(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯氨解，得到浅黄色固态的(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MS：m/e＝357(M+H)+。
实施例41：(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)(E)-1-氯-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯
按照与实施例36a)中所述方法类似的方法，将(4-硝基苄基)膦酸二乙酯与4-氯苯甲醛反应，得到黄色晶体状固态的(E)-1-氯-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯；MS：m/e＝259(M)+。
b)4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯胺
按照与实施例36b)中所述方法类似的方法，采用铂炭(5％)作为催化剂，将(E)-1-氯-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯氢化18小时并同时还原双键，得到浅黄色固态的4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯胺；MS：m/e＝232(M+H)+。
c)(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例36c)中所述方法类似的方法，将4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯胺与衣康酸反应，得到灰白色固态的(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MS：m/e＝342(M-H)+。
d)(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
按照与实施例37d)中所述方法类似的方法，将(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，得到白色固态的(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MS：m/e＝357(M)+。
e)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例37e)中所述方法类似的方法，将(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯氨解，得到白色固态的(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MS：m/e＝357(M+H)+。
实施例42：(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯胺
按照与实施例36b)中所述方法类似的方法，采用钯炭(10％)作为催化剂，将(E)-1-氟-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯[实施例36a)]氢化，得到黄色固态的4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯胺；MS：m/e＝215(M)+。
b)(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例36c)中所述方法类似的方法，将4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯胺与衣康酸反应，得到浅棕色固态的(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MS：m/e＝326(M-H)+。
c)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例36d)中所述方法类似的方法，将(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，并将酰氯中间体与甲胺反应，得到浅黄色固态的(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MS：m/e＝341(M+H)+。
实施例43：(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯胺
按照与实施例36b)中所述方法类似的方法，采用钯炭(10％)作为催化剂，将(E)-1-氟-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯[实施例39a)]氢化，得到浅红色固态的4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯胺；MS：m/e＝216(M+H)+。
b)(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例36c)中所述方法类似的方法，将4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯胺与衣康酸反应，得到白色固态的(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MS：m/e＝326(M-H)+。
c)(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
按照与实施例37d)中所述方法类似的方法，将(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，得到白色固态的(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MS：m/e＝342(M+H)+。
d)(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例37e)中所述方法类似的方法，将(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯氨解，得到浅棕色固态的(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MS：m/e＝341(M+H)+。
实施例44：(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯胺
按照与实施例36b)中所述方法类似的方法，采用钯炭(10％)作为催化剂，将(E)-1-氟-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯[实施例38a)]氢化，得到浅红色固态的4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯胺；MS：m/e＝228(M+H)+。
b)(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例36c)中所述方法类似的方法，将4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯胺与衣康酸反应，得到白色固态的(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；MS：m/e＝338(M-H)+。
c)(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯
按照与实施例37d)中所述方法类似的方法，将(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酯化，得到浅黄色油状的(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯；MS：m/e＝354(M+H)+。
d)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
按照与实施例37e)中所述方法类似的方法，将(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯氨解，得到白色固态的(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺；MS：m/e＝353(M+H)+。
实施例45：(RS)-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
a)2-(4-氟-苄氧基)-5-硝基-吡啶
按照与J.Medicinal Chem.33：2087-93(1990)中所述方法类似的方法，将4-氟苄醇而不是苄醇与2-氯-5-硝基吡啶反应，得到黄色固态的2-(4-氟-苄氧基)-5-硝基-吡啶。
b)6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基胺
将0.70g(2.8mmol)2-(4-氟-苄氧基)-5-硝基-吡啶和2.36g(4.2mmol)铁粉在35ml水和0.7ml乙酸中的混合物于回流下加热4小时。对于后处理，在剧烈搅拌下用水和乙酸乙酯处理反应混合物，然后经Dicalit层过滤。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。得到0.28g(理论值的45％)微绿色固态的6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基胺，其可不经进一步纯化而用于下一步骤。
c)(RS)-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
按照与实施例36c)中所述方法类似的方法，将6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基胺与衣康酸反应，得到绿色固态的(RS)-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸粗品(收率：理论值的47％)。
d)(RS)-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺
将105mg(0.3mmol)(RS)-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸在5mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液用58mg(0.35mmol)N，N-羰基-二咪唑处理，并将混合物于室温下搅拌15分钟。然后加入26mg(0.38mmol)盐酸甲胺和50μl(0.35mmol)三乙胺。30分钟后，减压蒸发溶剂并将残留物在硅胶上进行色谱法，使用二氯甲烷和甲醇的98∶2-混合物作为洗脱剂。得到15mg(理论值的15％)绿色油状的(RS)-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，该油状物在放置期间可凝固。MS：m/e＝344(M+H)+。
实施例A：片剂
按照常规方法制备具有下述组成的片剂：
                      mg/片
活性成分              100
粉末状乳糖            95
白色玉米淀粉          35
聚乙烯吡咯烷酮        8
羧甲基淀粉钠          10
硬脂酸镁              2
片剂重量              250
实施例B：片剂
按照常规方法制备具有下述组成的片剂：
                     mg/片
活性成分              200
粉末状乳糖            100
白色玉米淀粉          64
聚乙烯吡咯烷酮        12
羧甲基淀粉钠          20
硬脂酸镁              4
片剂重量              400
实施例C：胶囊剂
制备具有下述组成的胶囊：
                     mg/胶囊
活性成分              50
晶体状乳糖            60
微晶纤维素            34
滑石粉                5
硬脂酸镁              1
胶囊填充物重量        150
将具有适宜粒径的活性成分、晶体状乳糖和微晶纤维素相互均匀混合，过筛，随后混入滑石粉和硬脂酸镁。将最终混合物填充入具有适宜大小的硬明胶胶囊中。
实施例D：注射溶液
注射溶液可含有下述组成，并且可按照常规方法制备：
活性物质            1.0mg
1N HCl              20.0μl
乙酸                0.5mg
NaCl                8.0mg
苯酚                10.0mg
1N NaOH           适量至pH5
H2O              适量至1ml

Claims (18)

1.式I化合物、其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物：
其中，
Q为＝N-或＝C(R24)-；
X-Y为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-O-；
R1、R1.1和R1.2彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基；
R21、R22和R23彼此独立地选自氢和卤素；
R24为氢、卤素或甲基；
R3为-C(O)N(H)CH3或-CH2CN；和
R4为氢。
2.根据权利要求1中所述的化合物，其中Q为＝C(R24)-，其中R24为氢、卤素或甲基。
3.根据权利要求1中所述的化合物，其中-X-Y-为-CH2-O-。
4.根据权利要求1中所述的化合物，其中R1、R1.1和R1.2彼此独立地选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、氰基、甲氧基和卤代甲氧基。
5.根据权利要求1中所述的化合物，其中R21、R22和R23为氢。
6.根据权利要求1中所述的化合物，其中R3为-C(O)N(H)CH3。
7.根据权利要求1中所述的化合物，其中该化合物具有(R)-构型。
8.根据权利要求1中所述的化合物，其中该化合物选自：
(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-[1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-[1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-[1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(2，3，4-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(3，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-5-氧代-1-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-3-甲基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(S)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(R)-5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-{1-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈，
(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙腈，
(RS)-[1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙腈，
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，
(RS)-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺，以及
(RS)-1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酰胺。
9.制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物：
其中R1、R1.1、R1.2、R21、R22、R23、R4、-X-Y-和Q具有如权利要求1中所定义的含义，且R*为氢或(C1-C6)-烷基，
(a)与式H2N-R5的胺反应，其中R5具有如权利要求1中所定义的含义，得到其中R3为-C(O)N(H)CH3的式I化合物；或者
(b)将式II化合物还原为式III化合物：
Figure A038212560004C2
其中R1、R1.1、R1.2、R21、R22、R23、R4、-X-Y-和Q具有如权利要求1中所定义的含义，
并使该化合物与氰盐反应，得到其中R3为CH2CN的式I化合物。
10.根据权利要求1中所述的式I化合物，其通过权利要求9的方法而制备。
11.式I*化合物、其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物：
其中，
R1为卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基；
R21、R22、R23和R24彼此独立地选自氢和卤素；
R3为-CONHR5、-CH2CN或-CN；
R4为氢；
R5为甲基；以及
n为0、1、2或3。
12.药物组合物，该药物组合物含有权利要求1或11中的化合物以及可药用的赋形剂。
13.权利要求12所述的药物组合物，用于治疗和预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病。
14.权利要求12所述的药物组合物，用于治疗和预防阿尔茨海默氏病和老年性痴呆。
15.权利要求1或11所述的化合物及其可药用盐，用于治疗或预防疾病。
16.权利要求1或11中所述的化合物及其可药用盐在制备用于治疗和预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病或老年性痴呆。
18.如上所述的本发明。
CNB038212560A 2002-09-20 2003-09-18 作为maob抑制剂的吡咯烷酮衍生物 Expired - Fee Related CN100503562C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02021319.5 2002-09-20
EP02021319 2002-09-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1681777A true CN1681777A (zh) 2005-10-12
CN100503562C CN100503562C (zh) 2009-06-24

Family

ID=32010924

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038212560A Expired - Fee Related CN100503562C (zh) 2002-09-20 2003-09-18 作为maob抑制剂的吡咯烷酮衍生物
CNB038219522A Expired - Fee Related CN100383118C (zh) 2002-09-20 2003-09-18 4-吡咯烷基-苯基-苄基醚衍生物
CNB038217678A Expired - Fee Related CN100400509C (zh) 2002-09-20 2003-09-18 作为maob抑制剂的吡咯烷酮衍生物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038219522A Expired - Fee Related CN100383118C (zh) 2002-09-20 2003-09-18 4-吡咯烷基-苯基-苄基醚衍生物
CNB038217678A Expired - Fee Related CN100400509C (zh) 2002-09-20 2003-09-18 作为maob抑制剂的吡咯烷酮衍生物

Country Status (32)

Country Link
US (4) US7235581B2 (zh)
EP (3) EP1542969B1 (zh)
JP (3) JP4335141B2 (zh)
KR (3) KR100676015B1 (zh)
CN (3) CN100503562C (zh)
AR (3) AR041299A1 (zh)
AT (2) ATE472530T1 (zh)
AU (3) AU2003267381B2 (zh)
BR (4) BRPI0314631B1 (zh)
CA (3) CA2496756C (zh)
CY (1) CY1110745T1 (zh)
DE (2) DE60333202D1 (zh)
DK (1) DK1542970T3 (zh)
ES (2) ES2344557T3 (zh)
GT (3) GT200300206A (zh)
HK (3) HK1083499A1 (zh)
HR (3) HRP20050263B1 (zh)
JO (2) JO2605B1 (zh)
MX (3) MXPA05002880A (zh)
MY (3) MY134480A (zh)
NO (3) NO329754B1 (zh)
NZ (3) NZ538046A (zh)
PA (3) PA8583001A1 (zh)
PE (3) PE20050077A1 (zh)
PL (3) PL376019A1 (zh)
PT (1) PT1542970E (zh)
RU (3) RU2336267C2 (zh)
SI (1) SI1542970T1 (zh)
TW (3) TWI286132B (zh)
UY (3) UY27990A1 (zh)
WO (3) WO2004026827A1 (zh)
ZA (3) ZA200501137B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101142182B (zh) * 2005-03-15 2012-06-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备作为maob抑制剂的纯4-吡咯烷子基苯基苄基醚衍生物的方法
CN110240557A (zh) * 2018-03-08 2019-09-17 广东东阳光药业有限公司 吡咯烷酰胺衍生物及其用途
CN112851561A (zh) * 2021-01-29 2021-05-28 南京艾美斐生物医药科技有限公司 一种nr6a1蛋白受体抑制剂及其制备和应用

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20050077A1 (es) * 2002-09-20 2005-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil-eter
GB0314373D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR100845366B1 (ko) * 2004-08-02 2008-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 모노아민 산화효소 ｂ 억제제로서 벤질옥시 유도체
MX2007001169A (es) 2004-08-02 2007-03-12 Hoffmann La Roche Derivados de benciloxi como inhibidores de la oxidasa de monoamina b.
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
KR100915736B1 (ko) * 2005-03-15 2009-09-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 에난티오머 순수한 4-피롤리디노페닐, 벤질, 에터 유도체의제조 방법
EP1943216B1 (en) * 2005-10-10 2010-06-30 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200728258A (en) 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8372380B2 (en) * 2007-03-30 2013-02-12 The Regents Of The University Of California In vivo imaging of sulfotransferases
KR101220182B1 (ko) * 2009-02-25 2013-01-11 에스케이바이오팜 주식회사 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법
CZ304053B6 (cs) * 2011-08-22 2013-09-04 Farmak, A. S. Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu
KR102018284B1 (ko) * 2013-02-28 2019-09-05 삼성디스플레이 주식회사 박막 트랜지스터 어레이 기판 및 이를 포함하는 유기 발광 표시 장치
KR20150127172A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 다트 뉴로사이언스 (케이만) 엘티디. Mao 억제제로서 치환된 나프티리딘 및 퀴놀린 화합물
CZ305213B6 (cs) 2013-04-29 2015-06-10 Farmak, A. S. Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy
RU2016118748A (ru) * 2013-10-29 2017-12-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Кристаллические формы производного пирролидона, полезные при лечении болезни альцгеймера, и их получение
ES2912881T3 (es) 2014-12-23 2022-05-30 Convergence Pharmaceuticals Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina
EP3273946A1 (en) 2015-03-27 2018-01-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical formulation comprising sembragiline
JP7169592B2 (ja) 2017-09-27 2022-11-11 国立大学法人 鹿児島大学 Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬
JP2020536870A (ja) 2017-10-05 2020-12-17 バイオジェン インコーポレイテッド アルファカルボキサミドピロリジン誘導体の調製方法
CN108299272B (zh) * 2018-01-31 2019-10-18 福州大学 一种合成1-氯-2,2,2-三氟亚乙基取代咯酮化合物的方法
EP3932490A4 (en) 2019-02-27 2022-11-16 Kagoshima University ANTIPRURIC AGENT USING PAC1 RECEPTOR ANTAGONISTS
US20230181587A1 (en) 2020-05-08 2023-06-15 Kagoshima University Antidepressant/anxiolytic drug in which pac1 receptor antagonist is used
WO2022268520A1 (de) 2021-06-21 2022-12-29 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten pyrrolidinonen oder deren salzen zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen.

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
FR2500831A1 (fr) * 1981-02-27 1982-09-03 Delalande Sa Nouvelles n-aryl-oxazolidinones et -pyrrolidinones
EP0393607B1 (en) 1989-04-19 1996-02-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylcarboxylic acid derivatives having a hetero ring
US5679715A (en) 1995-06-07 1997-10-21 Harris; Richard Y. Method for treating multiple sclerosis
CA2244253C (en) 1996-03-15 2002-11-12 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Method for preventing and treating peripheral neuropathy by administering selegiline
US5683404A (en) * 1996-06-05 1997-11-04 Metagen, Llc Clamp and method for its use
DE19841895A1 (de) 1998-09-11 2000-03-23 Degussa Neues Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxo-pyrrolidinen, neue Zwischenprodukte und deren Verwendung
CA2361848A1 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Dupont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-.alpha., and aggrecanase
AU1359801A (en) 1999-11-05 2001-06-06 Vela Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome
MXPA02007649A (es) * 2000-02-10 2004-08-23 Potencia Medical Ag Tratamiento para la incontinencia urinaria con suministro de energia inalambrica.
DE60111019T2 (de) * 2000-02-14 2006-05-11 Potencia Medical Ag Penisprothese
PE20050077A1 (es) * 2002-09-20 2005-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil-eter
US20040267291A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Byrum Randal T. Implantable band with non-mechanical attachment mechanism
US20040267292A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Byrum Randal T. Implantable band with transverse attachment mechanism

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101142182B (zh) * 2005-03-15 2012-06-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备作为maob抑制剂的纯4-吡咯烷子基苯基苄基醚衍生物的方法
CN110240557A (zh) * 2018-03-08 2019-09-17 广东东阳光药业有限公司 吡咯烷酰胺衍生物及其用途
CN110240557B (zh) * 2018-03-08 2023-05-09 广东东阳光药业有限公司 吡咯烷酰胺衍生物及其用途
CN112851561A (zh) * 2021-01-29 2021-05-28 南京艾美斐生物医药科技有限公司 一种nr6a1蛋白受体抑制剂及其制备和应用

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20050262A2 (en) 2006-06-30
HRP20050263B1 (hr) 2013-09-30
PE20050079A1 (es) 2005-03-01
AR041297A1 (es) 2005-05-11
BRPI0314631B1 (pt) 2018-04-17
PL376019A1 (en) 2005-12-12
NO20050665L (no) 2005-04-18
CN100503562C (zh) 2009-06-24
CA2498785C (en) 2011-07-26
AU2003267381A1 (en) 2004-04-08
GT200300205A (es) 2004-04-29
NZ538048A (en) 2007-05-31
MXPA05002880A (es) 2005-05-27
ATE459601T1 (de) 2010-03-15
AU2003270213A1 (en) 2004-04-08
ZA200501137B (en) 2006-12-27
US7037935B2 (en) 2006-05-02
JO2605B1 (en) 2011-11-01
DE60333202D1 (de) 2010-08-12
NO20050701L (no) 2005-03-02
AU2003273901B2 (en) 2008-07-10
TW200408624A (en) 2004-06-01
JO2604B1 (en) 2011-11-01
MXPA05002881A (es) 2005-05-27
PL216030B1 (pl) 2014-02-28
UY27991A1 (es) 2004-03-31
ZA200501311B (en) 2006-10-25
JP4335142B2 (ja) 2009-09-30
MY133332A (en) 2007-11-30
NO20050652L (no) 2005-03-08
WO2004026826A1 (en) 2004-04-01
NO329754B1 (no) 2010-12-13
NZ538046A (en) 2007-08-31
NZ538049A (en) 2007-05-31
RU2323209C2 (ru) 2008-04-27
RU2336267C2 (ru) 2008-10-20
HK1083499A1 (en) 2006-07-07
SI1542970T1 (sl) 2010-08-31
WO2004026825A1 (en) 2004-04-01
TW200410935A (en) 2004-07-01
MY134480A (en) 2007-12-31
CA2496756A1 (en) 2004-04-01
NO330012B1 (no) 2011-02-07
PA8583001A1 (es) 2004-04-23
AR041299A1 (es) 2005-05-11
TWI286132B (en) 2007-09-01
PL376018A1 (en) 2005-12-12
CN100383118C (zh) 2008-04-23
DE60331559D1 (de) 2010-04-15
PA8583501A1 (es) 2004-04-23
TW200413350A (en) 2004-08-01
US7122562B2 (en) 2006-10-17
US20040106650A1 (en) 2004-06-03
BR0314299A (pt) 2005-12-13
MY135696A (en) 2008-06-30
HK1083498A1 (en) 2006-07-07
KR20050057466A (ko) 2005-06-16
ZA200501557B (en) 2005-09-08
JP4335141B2 (ja) 2009-09-30
PE20050078A1 (es) 2005-02-28
HK1084383A1 (en) 2006-07-28
UY27993A1 (es) 2004-03-31
UY27990A1 (es) 2004-03-31
US20040097578A1 (en) 2004-05-20
JP2006503834A (ja) 2006-02-02
MXPA05002878A (es) 2005-05-27
PE20050077A1 (es) 2005-03-01
AU2003270213B8 (en) 2009-03-05
KR100676015B1 (ko) 2007-01-30
RU2005111968A (ru) 2006-11-10
HRP20050261A2 (en) 2006-05-31
CY1110745T1 (el) 2015-06-10
KR20050057450A (ko) 2005-06-16
US7151111B2 (en) 2006-12-19
EP1542971A1 (en) 2005-06-22
RU2336268C2 (ru) 2008-10-20
RU2005111969A (ru) 2006-01-20
RU2005111974A (ru) 2006-01-20
DK1542970T3 (da) 2010-08-02
EP1542969A1 (en) 2005-06-22
KR100681586B1 (ko) 2007-02-09
PL376021A1 (en) 2005-12-12
JP2006503833A (ja) 2006-02-02
AU2003273901A1 (en) 2004-04-08
AR041298A1 (es) 2005-05-11
US20060122235A1 (en) 2006-06-08
ES2344557T3 (es) 2010-08-31
US7235581B2 (en) 2007-06-26
GT200300204A (es) 2004-04-29
KR20050057456A (ko) 2005-06-16
CN1681779A (zh) 2005-10-12
ATE472530T1 (de) 2010-07-15
PT1542970E (pt) 2010-07-19
BR0314631A (pt) 2005-08-02
HRP20050263A2 (en) 2006-12-31
TWI337604B (en) 2011-02-21
GT200300206A (es) 2004-04-29
CN1681778A (zh) 2005-10-12
WO2004026827A1 (en) 2004-04-01
CA2496756C (en) 2012-01-10
KR100676014B1 (ko) 2007-01-30
ES2338646T3 (es) 2010-05-11
CN100400509C (zh) 2008-07-09
TWI331994B (en) 2010-10-21
US20040116707A1 (en) 2004-06-17
EP1542969B1 (en) 2010-03-03
EP1542970A1 (en) 2005-06-22
EP1542970B1 (en) 2010-06-30
JP4335140B2 (ja) 2009-09-30
BR0314314A (pt) 2005-07-26
JP2006510596A (ja) 2006-03-30
CA2498785A1 (en) 2004-04-01
CA2498335A1 (en) 2004-04-01
AU2003267381B2 (en) 2009-08-27
AU2003270213B2 (en) 2009-02-12
PA8583601A1 (es) 2004-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1681777A (zh) 作为maob抑制剂的吡咯烷酮衍生物
CN1051308C (zh) 噁唑烷－2－酮衍生物和含有这些物质的药物
CN1305839C (zh) 苯基甘氨酸衍生物
CN1067244A (zh) 吡咯烷酮
CN1890218A (zh) 微管蛋白抑制剂
CN1043501A (zh) 制备取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮的方法
CN1088207A (zh) 嘧啶化合物
CN1150165C (zh) 用于治疗中枢神经系统紊乱的1-芳基磺酰基-2-芳基-吡咯烷衍生物
CN1354742A (zh) 人过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)a激动剂——取代苯基丙酸衍生物
CN1678579A (zh) 吲哚－3－硫衍生物
CN1753884A (zh) 阿片类受体拮抗剂
CN1109059A (zh) 新的噻吩并噻嗪衍生物
CN1017897B (zh) 二氢吡啶衍生物的制备方法
CN1871244A (zh) 作为腺苷受体配体的噻唑并吡啶衍生物
CN1274669C (zh) 适合用于治疗阿尔茨海默病或老年性痴呆的氟代苯甲酰胺
CN1310890C (zh) 异喹啉衍生物
CN1069728A (zh) 美拉德反应抑制剂
CN1011780B (zh) 苯氧基乙酸衍生物的制备方法
CN1030075A (zh) 取代的吡咯类
CN1277820C (zh) 作为单胺氧化酶b的抑制剂的邻苯二甲酰亚氨基衍生物
CN1960971A (zh) 取代的吡咯烷－2－酮
CN1173950C (zh) 2,3-二取代的吡啶衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物和用于制备中的中间体
CN1656057A (zh) 用作选择性单胺氧化酶b抑制剂的n－酰基氨基苯衍生物
CN1021051C (zh) 新型的噻吩衍生物的制备方法
CN1942434A (zh) 茚衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1083499

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1083499

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090624

Termination date: 20130918