JP4335140B2

JP4335140B2 - Ｍａｏｂインヒビターとしてのピロリドン誘導体

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Publication number: JP4335140B2
Application number: JP2004537119A
Authority: JP
Inventors: イディング，ハンス; ヨリドン，ジネーゼ; クリュンメンナーハエル，ダニエラ; ロドリゲス−サルミエント，ロサ・マリア; トーマス，アンドリュー・ウィリアム; ヴィルツ，ベアト; ヴォステル，ヴォルフガング; ワイラー，ルネ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2002-09-20
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2009-09-30
Anticipated expiration: 2023-09-18
Also published as: HRP20050262A2; HRP20050263B1; PE20050079A1; AR041297A1; BRPI0314631B1; PL376019A1; NO20050665L; CN100503562C; CA2498785C; AU2003267381A1; GT200300205A; NZ538048A; MXPA05002880A; ATE459601T1; AU2003270213A1; ZA200501137B; US7037935B2; JO2605B1; DE60333202D1; NO20050701L

Description

本発明は、ラセミ体又はエナンチオマーとして純粋な４−ピロリジノ誘導体、その製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、並びに病気の予防及び治療におけるその使用に関する。

更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｑは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ²⁴）−であり；
Ｘ−Ｙは、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ₂−Ｏ−であり；
Ｒ¹、Ｒ^1.1及びＲ^1.2は、相互に独立に、水素、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³は、相互に独立に、水素及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ²⁴は、水素、ハロゲン又はメチルであり；
Ｒ³は、−ＮＨＲ⁶であり；
Ｒ⁴は、水素であり；そして
Ｒ⁶は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂又は−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルである］で示される化合物、並びにその個々の異性体、ラセミ又は非ラセミ混合物に関する。

更に詳細には、本発明は、式（Ｉ^*）：

［式中、
Ｒ¹は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシであり；
Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は、相互に独立に、水素及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ³は、−ＮＨＲ⁶であり；
Ｒ⁴は、水素であり；
Ｒ⁶は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル又は−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルであり；そして
ｎは、０、１、２又は３である］で示される化合物、並びにその個々の異性体、ラセミ又は非ラセミ混合物に関する。

一般式（Ｉ）及び（Ｉ^*）の化合物並びにその個々の異性体、ラセミ又は非ラセミ混合物（以降：活性化合物）は、選択的モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであることが見い出された。

モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ、ＥＣ１．４．３．４）は、ドーパミン、セロトニン、アドレナリン、又はノルアドレナリンのような内因性モノアミン神経伝達物質、並びに微量アミン類、例えば、フェニルエチル−アミン、更には幾つかのアミン生体異物の酸化的脱アミノ化を担当するフラビン含有酵素である。この酵素は、異なる遺伝子にコードされ［Bachら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)］、そして組織分布、構造及び基質特異性が異なる、２つの形態、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂとして存在する。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、オクトパミン、アドレナリン、及びノルアドレナリンに対する高い親和性を有するが；一方ＭＡＯ−Ｂの天然基質は、フェニルエチルアミン及びチラミンである。ドーパミンは、両方のアイソホームにより酸化されると考えられる。ＭＡＯ−Ｂは、脳を含む幾つかの臓器に広く分布している［CesuraとPletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)］。脳ＭＡＯ−Ｂ活性は、年齢と共に上昇するようである。この上昇は、加齢に伴うグリオーシスに起因すると考えられている［Fowlerら, J. Neural. Transm. 49:1-20 (1980)］。更に、ＭＡＯ−Ｂ活性は、アルツハイマー病の患者の脳で有意に高く［Dostertら, Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)］、そして老人斑の周囲の星状細胞において高度に発現されることが見い出されている［Sauraら, Neuroscience 70:755-774 (1994)］。これに関連して、ＭＡＯによる第１級モノアミン類の酸化的脱アミノ化によって、ＮＨ₃、アルデヒド及びＨ₂Ｏ₂（確立した毒性又は潜在的毒性を持つ物質）が生じるため、認知症及びパーキンソン病の処置のための選択的ＭＡＯ−Ｂインヒビターの使用には論理的根拠があることが示唆されている。ＭＡＯ−Ｂの阻害は、ドーパミンの酵素的不活化の減少を引き起こし、よってドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の利用可能性の延長を引き起こす。加齢並びにアルツハイマー病及びパーキンソン病に伴う変性プロセスもまた、ＭＡＯ活性の上昇と、結果としてのＭＡＯ−ＢによるＨ₂Ｏ₂の生成の増大による酸化的ストレスに起因するかもしれない。したがって、ＭＡＯ−Ｂインヒビターは、酸素ラジカルの生成を減少させることと、脳におけるモノアミン類のレベルを上昇させることの両方によって作用することができる。

上述の神経障害へのＭＡＯ−Ｂの関与を仮定すれば、この酵素活性の支配を可能にする強力かつ選択的なインヒビターを入手することは非常に重要である。幾つかの既知のＭＡＯ−Ｂインヒビターの薬理学は、例えば、Bentue-Ferrerら［CNS Drugs 6:217-236 (1996)］により考察されている。不可逆的かつ非選択的ＭＡＯインヒビター活性の主な限界は、食餌由来のチラミンが摂取されると高血圧性クリーゼを誘導するリスクのため、更には他の薬物療法との相互作用の可能性のため、食餌上の予防措置を遵守することが必要なことである［Gardnerら, J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)］が、これらの有害反応は、可逆的かつ選択的ＭＡＯインヒビター（特にＭＡＯ−Ｂの）ではあまり懸念されることはない。よって、高い選択性を持ち、かつ酵素に対する選択性が低い不可逆的ＭＡＯインヒビターに典型的な有害副作用のない、ＭＡＯ−Ｂインヒビターに対するニーズが存在する。

本明細書において使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか、組合せで出現するかに関わらず適用される。本明細書及び添付の請求の範囲に使用されるとき、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、特に明示的に断りない限り複数形を含む。

「その個々の異性体、ラセミ又は非ラセミ混合物」という用語は、Ｅ−及びＺ−異性体、その混合物並びに個々の立体配置異性体及びその混合物を意味する。

本出願において使用される「（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような、１〜６個の炭素原子を持つ（好ましくは１〜３個の炭素原子を持つ）直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。したがって、「（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。

「ハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル」又は「ハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ」は、任意の位置で本明細書に定義された１つ以上のハロゲン原子で置換されている、本明細書に定義された、それぞれ低級アルキル残基又は低級アルコキシ残基を意味する。ハロゲンアルキル残基の例は、特に限定されないが、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、及び３，３，３−トリフルオロプロピルなどを含む。「ハロゲンアルコキシ」は、トリフルオロメチルオキシを含む。

「（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ残基［ここで、Ｒは、本明細書に定義された低級アルキル残基である］を意味する。アルコキシ基の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。

ある化合物の「薬剤学的に許容しうる塩」は、一般的に安全で、非毒性、かつ生物学的にも他の意味でも有害でなく、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する、薬剤学的に許容しうる塩を意味する。これらの塩は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。可能ならば、式（Ｉ）の化合物は、薬剤学的に許容しうる塩に変換してもよい。薬剤学的に許容しうる塩が、本発明に含まれることは言うまでもない。

別の実施態様において本発明は、式（Ｉ^*）［式中、Ｒ³は、−ＮＨＲ⁶であり、Ｒ⁶は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、そしてＲ⁴は、水素である］の化合物を提供する。このような化合物の一例は、（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドである。

式（Ｉ^*）の化合物は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシよりなる群から選択されるｎ個のＲ¹により置換されていてもよい［ここで、ｎは、０、１、２及び３から選択される整数を意味する］。好ましくはｎは、１又は２である。式（Ｉ^*）の好ましい化合物は、Ｒ¹が、ハロゲン又はハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルである化合物である。特に好ましいのは、Ｒ¹が、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルである、式（Ｉ^*）の化合物である。更に別の態様において、本発明は、ｎが０又は１である、式（Ｉ^*）の化合物を提供する。また別の態様において、本発明は、ｎが１である、式（Ｉ^*）の化合物を提供する。化合物が２個又は３個のＲ¹により置換されている場合、各Ｒ¹は、同一であっても異なっていてもよい。

１つの実施態様において、本発明は、Ｑが、＝Ｃ（Ｒ²⁴）−であり、そしてここで、Ｒ²⁴が、水素、ハロゲン又はメチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｑが、＝ＣＨ−、＝ＣＦ−又は＝Ｃ（ＣＨ₃）−である、式（Ｉ）の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｑが、＝Ｎ−である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

１つの実施態様において、本発明は、−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ₂−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

１つの実施態様において、本発明は、Ｒ¹、Ｒ^1.1及びＲ^1.2が、相互に独立に、水素、ハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲン−メトキシよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ¹、Ｒ^1.1及びＲ^1.2が、ハロゲン、例えば、フルオロ、例えば、２，４，６−トリフルオロ、２，４，５−トリフルオロ、２，３，６−トリフルオロ、２，３，４−トリフルオロ又は３，４，５−トリフルオロである、式（Ｉ）の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ^1.2が水素であり、そしてＲ¹及びＲ^1.1が、相互に独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ^1.2が水素であり、そしてＲ¹及びＲ^1.1が、相互に独立に、ハロゲン及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ^1.2が水素であり、Ｒ^1.1がハロゲンであり、そしてＲ¹が、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ^1.1及びＲ^1.2が水素であり、そしてＲ¹が、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ^1.1及びＲ^1.2が水素であり、そしてＲ¹が、ハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲンメトキシである、式（Ｉ）の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ^1.1及びＲ^1.2が水素であり、そしてＲ¹が、フルオロ、例えば、２−フルオロ、３−フルオロ若しくは４−フルオロ、クロロ、例えば、３−クロロ、メチル、例えば、４−メチル、ハロゲンメチル、例えば、３−トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、例えば、２−メトキシ、３−メトキシ若しくは４−メトキシ、又はハロゲン−メトキシ、例えば、３−トリフルオロメトキシである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ¹、Ｒ^1.1及びＲ^1.2が水素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の態様において、本発明は、Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³が水素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

更に別の態様において、本発明は、Ｒ²⁴が水素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

更に別の態様において、本発明は、Ｒ³が、−ＮＨＲ⁶であり、ここで、Ｒ⁶が、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＦ₂、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂又は−ＳＯ₂−ＣＨ₃である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

１つの態様において、本発明は、化合物が（Ｓ）立体配置を有する、式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の態様において、本発明は、Ｑが、＝Ｃ（Ｒ²⁴）−であり、そしてここで、Ｒ²⁴が水素であり、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ₂−Ｏ−であり；Ｒ^1.1及びＲ^1.2が水素であり；Ｒ¹が、水素又はハロゲンであり；Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³が水素であり；Ｒ³が−ＮＨＲ⁶であり；Ｒ⁴が水素であり；そしてＲ⁶が、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂又は−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。更に別の態様において、本発明は、Ｑが、＝Ｃ（Ｒ²⁴）−であり、そしてここで、Ｒ²⁴が水素であり、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ₂−Ｏ−であり；Ｒ^1.1及びＲ^1.2が水素であり；Ｒ¹が、水素又はハロゲンであり；Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³が水素であり；Ｒ³が、−ＮＨＲ⁶であり；Ｒ⁴が水素であり；そしてＲ⁶が、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＦ₂、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂又は−ＳＯ₂−ＣＨ₃である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

式（Ｉ）の化合物の例は、以下：
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−｛４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド、
（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル、
（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−尿素、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−｛４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（ＲＳ）−（Ｅ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛５−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドから選択される化合物を含む。

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：

で示される化合物を、式：Ｚ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、又はＺ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル［ここで、Ｚは、活性化基、例えば、ハロゲン又は無水物である］のイソシアナート又はアシル供与剤と反応させることを特徴とする方法を提供する。

スキーム１は、式（Ｉ）の化合物への主要な経路を示す。中間体（III）及び（IIIa）は、イタコン酸（IV）（無溶媒）と８０℃〜２００℃の範囲の温度で反応させることができる。

式（Ｖa）の化合物は、ベンジル型の（benzylic）ハロゲン化物、トシラート、メタンスルホナート（メシラート）及びトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）から選択される、非置換又は置換ベンジル誘導体を用いる、ウィリアムソン（Williamson）のエーテル合成によりアルキル化することができる。使用される塩基は、例えば、アルコラート類、又は炭酸ナトリウム、カリウム若しくはセシウムのような、炭酸塩であってよい。好ましい溶媒は、２０℃〜還流温度の範囲の温度での低級アルコール類、アセトニトリル又は低級ケトン類である。

別のアプローチは、光延（Mitshunobu）カップリングである：場合により置換されているベンジル型のアルコールを、式（Ｖa）の化合物と、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、ホスフィン類、例えば、トリブチル−又はトリフェニル−ホスフィンの存在下でアゾ−ジカルボン酸ジアルキルを用いて反応させる。式（Ｖa）の化合物の加水分解は、酸性条件下（例えば、塩酸による）又は塩基性条件下（例えば、水酸化リチウム、ナトリウム又はカリウム）の、溶媒としてアルコール類と水の混合物中での加水分解のような、それ自体既知の方法により実施することができる。

式（II）及び（IIa）の化合物は、式（Ｖ）の酸誘導体から出発して、例えば、対応するイソシアナートの形成を介する、ホフマン（Hofmann）又はクルティウス（Curtius）転位によるような、炭素から窒素原子への求核性移行により入手することができる。続いての酸水溶液によるイソシアナートの処理により、直接式（II）のアミンが生成する。適切なアルコール類での中間体イソシアナートの処理により、式（IIa）の保護アミノ誘導体が得られる。イソシアナートの処理のために、アルコール類は、アミン保護基として使用される典型的なカルバマート類、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はフルオレニルメトキシカルボニルが得られるものが選択される。式（II）の化合物を得るための、これらのアミンへの開裂は、文献から周知のプロトコールにしたがう。

式（II）の化合物への更に別の変換は、例えば、活性化アシル誘導体（例えば、アシルハロゲン化物又は無水物）との反応による、又は例えば、カルボジイミドを縮合試薬として用いる酸の縮合反応による、又はイソシアナート類との反応によるなどの、標準的手順により実施することができる。

−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ₂−Ｏ−の意味を持つ、式（Ｉ）又は（IIa）の化合物において、場合により置換されているベンジル残基は、水素化分解により開裂することができる一時的な基として機能することができる。得られる式（VIa）又は（VIb）の化合物を次に、上述の条件下で、異なるベンジル基により再アルキル化することができる。当業者には知られているように、このプロセスは、Ｒ^6*及びＰＧ（保護基）が、水素化分解及びアルキル化反応のための上述の反応条件下で安定な基であることを前提としてのみ実行可能である。

式（Ｉ）の化合物を製造するための別の方法は、アリールスタンナン類［Lamら, Tetrahedron Lett. 43:3091 (2002)］、アリールボロナート類［Lamら, Synlett 5:674 (2000)；Chanら, Tetrahedron Lett. 39:2933 (1998)］又はアリールハロゲン化物類［Buchwaldら, J. Amer. Chem. Soc. 118:7215 (1996)］と、対応するピロリドン類とのクロスカップリング反応を伴う（スキーム２）。

ここで、ＬＧは、脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、又はＳｎＲ₃又はＢ（ＯＨ）₂であり、そしてＲ^3*は、−ＮＨＲ⁶又はアルコキシカルボニルである。

本発明によれば、−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ₂−Ｏ−である、一般式（III）の化合物、即ち、式（IIIb）の化合物を製造する可能性は、スキーム３に示される：式（XII）の中間体は、式（Ｘ）のベンジル型のアルコールによる、ｐ−置換脱離基を含む式（XI）の芳香族ニトロ化合物の求核置換により到達可能である。パラ位の脱離基の例は、ハロゲン類（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トシラート類、メシラート類又はトリフラート類である。これらの置換反応は、無溶媒で、又は例えば、トルエン若しくはキシレンのような不活性溶媒中で行うことができる。好ましい反応温度は、５０℃〜１５０℃の範囲である。あるいは、式（XII）の化合物は、式（XIV）のｐ−ニトロフェノール類と、式（XIII）のベンジル型のハロゲン化物、トシラート類、メシラート類又はトリフラート類とから出発して、ウィリアムソンのエーテル合成により製造することができる。使用される塩基は、例えば、アルコラート類又は炭酸塩（炭酸ナトリウム、カリウム又はセシウム）であってよい。好ましい溶媒は、２０℃〜還流温度の範囲の温度での低級アルコール類、アセトニトリル又は低級ケトン類である。別のアプローチは、ベンジル型のアルコール類と式（XIV）のｐ−ニトロフェノール類との光延カップリングである。この反応は、通常どおり、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、ホスフィン類、例えば、トリブチル−又はトリフェニル−ホスフィンの存在下でアゾ−ジカルボン酸ジアルキルを用いて行われる。

式（XII）の重要な中間体は、低級アルコール類、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン中で、触媒として、例えば、白金／活性炭を用いる接触水素化を利用して、アミノ化合物（IIIb）に還元される。代替法としては、希塩酸又は酢酸のような酸性媒体中での、鉄、スズ、又は亜鉛のような金属によるニトロ基の還元がある。金属はまた、金属塩、例えば、塩化スズ（II）に置き換えてもよい。

ここで、ＬＧは、脱離基、例えば、ハロゲン、ＯＴｆなどであり、そしてＹは、脱離基、例えば、ハロゲン、ＯＴｆなど又はＯＨ（光延カップリング用）である。

−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−である、式（III）の中間体、即ち、式（IIIc）の化合物、又は−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である中間体、即ち、式（IIId）の化合物は、スキーム４に示される手順により製造することができる。式（XVII）の中間体は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下での式（XVI）の（４−ニトロベンジル）ホスホン酸ジアルキルと式（XV）の場合により置換されている芳香族アルデヒドとのオレフィン化反応により到達可能であり、式（XVII）の対応するニトロ−オレフィン類が得られる。

式（XVII）の重要な中間体は、例えば、金属若しくは塩化スズ（II）のような金属塩により、又は例えば、溶媒として低級アルコール類、酢酸エチル若しくはテトラヒドロフラン中で、触媒として白金／活性炭を用いるような接触水素化により、式（IIIc）のアミノ−オレフィンに選択的に還元することができる。式（IIId）のアミノ誘導体は、式（XVII）のニトロ誘導体又は式（IIIc）のアミノ−オレフィン類から、溶媒として低級アルコール類、酢酸エチル若しくはテトラヒドロフラン中で、触媒としてパラジウム／活性炭を用いる接触水素化により入手することができる。

一般式（Ｉ）の化合物はまた、光学的に純粋な形態で存在することができる。対掌体への分離は、それ自体既知の方法により、式（Ｖ）の化合物から出発する合成の早い段階で、例えば、（＋）−若しくは（−）−１−フェニルエチルアミン又は（＋）−若しくは（−）−１−ナフチルエチルアミンのような光学活性アミンとの塩形成と、分別結晶によるジアステレオマー塩の分離か、あるいはキラル補助物質（例えば、（＋）−若しくは（−）−２−ブタノール、（＋）−若しくは（−）−１−フェニルエタノール、又は（＋）−若しくは（−）−メントールなど）での誘導体化と、クロマトグラフィー及び／又は結晶化によるジアステレオマー生成物の分離と、そしてこれに続くキラル補助物質への結合の開裂によるか；あるいはぎりぎり最後の段階で、キラル相でのクロマトグラフィーによる式（Ｉ）のエナンチオマーの分離によるかのいずれかで達成することができる。更に、式（Ｉ）の化合物はまた、生体内変換［例えば、酵素（例えば、カンジダ・シリンドラシア（Candida cylindracea）由来のコレステラーゼなど）による式（Ｖa）のエステル類の加水分解］により得られる、エナンチオマーとして純粋な中間体から得ることができる。得られるピロリジノン誘導体の絶対立体配置を決定するために、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体を従来の分光学的方法により分析することができる（単結晶でのＸ線分光法は特に適切な方法である）。

式（Ｉ）の化合物は、既に上述されているように、モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであり、そしてＭＡＯ−Ｂインヒビターが有効かもしれない疾患の治療又は予防に使用することができる。これらは、急性及び慢性神経障害、認知障害並びに記憶欠乏を含む。治療可能な神経障害は、例えば、アルツハイマー病、他の型の認知症、軽度認知障害又はパーキンソン病のような、神経系の外傷性又は慢性変性プロセスである。他の適応症は、鬱病、不安、恐慌発作、対人恐怖、統合失調症、摂食及び代謝障害（肥満など）のような精神病、並びにアルコール、ニコチン及び他の嗜癖性薬物の濫用により誘発される禁断症候群の予防及び治療を含む。他の治療可能な適応症は、癌化学療法（WO 97/33,572）、報酬欠乏症候群（reward deficiency syndrome）（WO 01/34,172）、又は多発性硬化症の治療（WO 96/40,095）により引き起こされる末梢性ニューロパシー、及び他の神経炎症性疾患である。

式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病及び老年性認知症の治療及び予防に特に有用である。

本化合物の薬理学的活性は、以下の方法を用いて試験した：

ヒトＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡを、SchlaegerとChristensenに報告された手順［Cytotechnology 15:1-13 (1998)］を用いてＥＢＮＡ細胞に一過的にトランスフェクトした。トランスフェクション後、０．５mM ＥＧＴＡ及び０．５mMフッ化フェニルメタンスルホニルを含む２０mMトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中でポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて細胞をホモジナイズした。４５，０００×ｇでの遠心分離により細胞膜を得て、０．５mM ＥＧＴＡを含む２０mMトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）での２回の洗浄工程後、膜を最後に上記緩衝液に再懸濁して、アリコートにして使用時まで−８０℃で貯蔵した。

ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性は、ZhouとPanchuk-Voloshinaに報告された方法［Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)］から適合させた分光光度法を用いて９６ウェルプレートで検定した。簡単に述べると、膜アリコートを、異なる濃度の本化合物を含む、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７℃で３０分間インキュベートした。この後、１U/ml西洋ワサビペルオキシダーゼ（ロシュ・バイオケミカルズ（Roche Biochemicals））及び８０μM Ｎ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（アンプレックスレッド（Amplex Red）、モレキュラープローブス（Molecular Probes））と一緒にＭＡＯ基質であるチラミンを添加することにより、酵素反応を開始させた。試料は更に、２００μlの最終容量で３７℃で３０分間インキュベートして、次に吸光度をスペクトラマックス（SpectraMax）プレートリーダー（モレキュラーデバイシーズ（Molecular Devices））を用いて５７０nmの波長で測定した。バックグラウンド（非特異的）吸光度は、ＭＡＯ−Ａには１０μMクロルジリン、又はＭＡＯ−Ｂには１０μM Ｌ−デプレニルの存在下で測定した。ＩＣ₅₀値は、二重反復の９つのインヒビター濃度を用いて得られた阻害曲線から、コンピュータプログラムを用いて４パラメーター論理方程式にデータを一致させることにより求めた。

本発明の化合物は、特異的ＭＡＯ−Ｂインヒビターである。上述の測定法で測定される式（Ｉ）の好ましい化合物のＩＣ₅₀値は、１μM以下、典型的には０．１μM以下、そして理想的には０．０２μM以下の範囲にある。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、製剤の形で医薬として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液剤の剤形で非経口的に行うことができる。

式（Ｉ）の化合物は、製剤の製造のために薬剤学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし活性物質の性質に依存して、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液のために、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤を使用することができるが、一般には必要でない。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでいてもよい。これらはまた、他の治療上有用な物質を含んでいてもよい。

前述のように、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な賦形剤を含む医薬もまた、本発明の目的であり、１つ以上の式（Ｉ）の化合物と、所望であれば、１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も同様である。

用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、それぞれの具体的な症例における個々の要求に適合させられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が前述の全ての適応症に対して好ましい。よって体重７０kgのヒト成人に対する１日用量は、０．７〜１４００mg/日、好ましくは７〜７００mg/日にある。

以下の実施例は、本発明の説明のために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単にその典型を示すものと考えるべきである。「ＲＴ」という略語は、「室温」を意味する。

実施例１：（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
ａ）（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
４−ベンジルオキシアニリン１８．８ｇ（９４．４mmol）をイタコン酸１２．２８ｇ（９４．４mmol）と混合した。この固体混合物を１３０℃に加熱した。２０分後、この融解物質が凝固した。冷却後、得られた固体を酢酸エチルで粉砕することにより、（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸２８．２６ｇ（理論値の９６％）を帯灰色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３１１（Ｍ）⁺。

ｂ）（ＲＳ）−１−［４−ベンジルオキシ−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−カルボニルクロリド
ジクロロメタン１００ml中の（ＲＳ）−１−［４−（３−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸９．５０ｇ（３０．５mmol）の懸濁液を、塩化チオニル１３．３ml（１８３mmol）によりＲＴで１８時間処理した。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、次に残渣をトルエンに分散して、再び蒸発乾固することにより、定量的に（ＲＳ）−１−［４−ベンジルオキシ−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−カルボニルクロリドを帯黄色の固体として得たが、更に精製及び性状解析することなく、これを次の工程に使用した。

ｃ）（ＲＳ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン１２ml中の（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニルクロリド０．２０ｇ（０．６mmol）の溶液を０℃に冷却して、アジ化ナトリウム０．０５８ｇ（０．９mmol）を加えた。この反応混合物をＲＴまで温めて、撹拌を１時間続けた。次に、この混合物を８０℃まで加熱し、ｔｅｒｔ−ブタノール１．８８ml（２０mmol）を加え、撹拌を１時間続けた。後処理のため、この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして連続して飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、粗生成物を帯褐色の固体として得た。精製のため、得られた物質を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの２：１混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（ＲＳ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１３ｇ（理論値の５５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝４００（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。

ｄ）（ＲＳ）−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ２ml中の（ＲＳ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８２mg（０．２mmol）の溶液を、パラジウム炭素（１０％）７mgの存在下で周囲圧力及びＲＴで１８時間水素化した。後処理のため、この反応混合物をディカリト（Dicalit）で濾過し、次に減圧下で溶媒を留去した。粗（ＲＳ）−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得たが、更に精製及び性状解析することなく、これを直接次の工程に付した。

ｅ）（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブタノン３ml中の粗（ＲＳ）−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６２mg（０．２１mmol）の溶液を、臭化３−フルオロベンジル０．０３１ml（０．２３mmol）及び炭酸カリウム５９mg（０．４２mmol）で処理して、この混合物を５０℃で１８時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。精製のため、得られた物質を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの２：１混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６１mg（理論値の７２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝４０１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｆ）（ＲＳ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩
ジオキサン１ml中の（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４９mg（０．１２mmol）の溶液を、塩酸（３７％）０．１０mlで処理した。この帯黄色の溶液を４５℃に１時間温めた。後処理のため、この反応混合物から減圧下で溶媒を留去して、固体残渣をエーテルで粉砕した。濾過及び乾燥後、（ＲＳ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩３３mg（理論値の７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３０１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｇ）（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
ジクロロメタン１ml中の（ＲＳ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩２５mg（０．０７mmol）の溶液を、トリエチルアミン２２μl（０．１６mmol）で処理して、０℃に冷却した。この溶液に、塩化アセチル６μl（０．０８mmol）を加え、０℃での撹拌を３０分間続けた。後処理のため、反応混合物を水酸化アンモニウム溶液２mlで処理し、有機相を分離し、次に硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。精製のため、得られた物質を、ジクロロメタンとメタノールの９５：５混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド２０mg（理論値の７８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例２：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
ａ）（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
金属皿で、４−アミノフェノール２５７．０ｇ（２．３５５mol）及びイタコン酸３０１．７５ｇ（２．３２mol）を固体状態で混合した。金属スパチュラで撹拌下、この混合物を加熱板で慎重に加熱した。１１０〜１２０℃で、沸騰下で発熱反応が開始し、温度が１５０℃に上昇する間に、反応塊はベージュ色の固体になった。この砂質の生成物を、１〜２時間以内にＲＴに冷却するまで放置した。粗（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を、更に精製又は性状解析することなく次の工程に付した。

ｂ）（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
還流冷却器、温度計、及びメカニカルスターラーを取り付けた１０ｌの４つ口フラスコで、粗（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を、メタノール５０００ml、濃硫酸２４ml及び２，２−ジメトキシプロパン４００mlの混合物に溶解して、還流下２時間撹拌した。後処理のため、この反応溶液を蒸留によりその容量の半分まで減らし、次に２０ｌ容器に移した。４０℃で撹拌下、水／氷（１：１）の混合物２５００mlを加えた。直後に結晶化が開始したため、すぐに細かい白色の結晶を濾過ロート上に回収した。これらは、濾液が無色及び中性になるまで、冷水全部で２０００mlで洗浄した。濾過ロートからの充分に加圧及び予備乾燥した生成物を、減圧下で乾燥することにより、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル９８０ｇ（理論値の８４％、２工程）を得た；ＭＳ：m/e＝２３４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｃ）（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
シクロヘキサン５００ml中の（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（９８％ＨＰＬＣ）５０．２２ｇ（２１３．５mmol）の懸濁液を穏やかに撹拌した。０．１Ｍ塩化ナトリウム、５０mM硫酸マグネシウム、３mMリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０）２．０ｌの添加により、乳濁液／懸濁液が生成したため、これをｐＨ６．０に再調整した。温度は、３０℃に設定した。加水分解は、カンジダ・シリンドラシア（Candida cylindracea）由来のコレステラーゼ（ロシュ・アプライド・サイエンス（Roche Applied Science）、工業製品、酵素プロジェクト、Sandhofer Str. 116, D-68305マンハイム、ドイツ、オーダー番号１０１２９０４６１０３）２０１mgの添加により開始し、そして穏やかな撹拌下での０．１ＮＮａＯＨ溶液の制御された添加によりｐＨを６．０で一定に保持した（ｐＨスタット）。滴定剤全部で１０１６mlの消費後（一晩；４８．６％変換）、反応混合物を、ジクロロメタン３．５ｌ及び２×２．５ｌで、そして次に酢酸エチル３．５ｌで抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、ＨＶで乾燥することにより、（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルの白色結晶２２．５ｇ（９５．６mmol；４４．８％）を得た；純度：ＨＰＬＣ：＞９９％；光学純度９６．３％ｅ．ｅ．；［α］_D＝−２７．７°（ｃ＝１．０２；ＥｔＯＨ）；ＭＳ：２３５．１。水相を、３２％塩酸でｐＨ２．２に調整して、酢酸エチル３×３．５ｌで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、ＨＶで乾燥することにより、（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸２１．９ｇ（９９．０mmol；４６．４％）；純度：ＨＰＬＣ：＞９９％；光学純度９９．１％ｅ．ｅ．；［α］_D＝２５．４°（ｃ＝１．０５；ＥｔＯＨ）；ＭＳ：２２１．１。

ｄ）（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール７００ml中の（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸２６ｇ（１１７．５mmol）、硫酸０．６６ml、及びジメトキシプロパン１００mlの混合物を３時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物をその容量の４／５まで減らし、次に残渣を、撹拌下で氷と水の混合物に加えた。沈殿した生成物を濾過ロート上に回収し、冷水で洗浄して、最後に高真空下で乾燥することにより、（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル２３．７ｇ（理論値の８６％）を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝２３４（Ｍ−Ｈ）⁺；光学純度：９７．４％ｅ．ｅ．。

ｅ）（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン１５０ml中の３−フルオロ−ベンジルアルコール１４．２３ｇ（１１０．６mmol）及びトリフェニルホスフィン２７．１９ｇ（１０８．８mmol）の溶液を、５０分以内に窒素雰囲気下０℃で、テトラヒドロフラン２００ml中の（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル２３．６５ｇ（１００．５mmol）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル２１．６２ｇ（１００．５mmol）の溶液に滴下により加えた。この混合物を、ＲＴに温まるまで放置して、１８時間撹拌を続けた。後処理のため、減圧下でこの混合物から溶媒を留去した。固体残渣をエーテル４００ml中で粉砕することにより、主として生成物とトリフェニルホスフィンオキシドからなる白色の固体が残った。濾過後、固体物質を冷メタノール１００ml中で粉砕することにより、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル２３．５ｇ（理論値の６８％）を白色の固体［ＭＳ：m/e＝３４４（Ｍ＋Ｈ）⁺］として、痕跡量のトリフェニルホスフィン及びヒドラゾジカルボン酸ジイソプロピルと一緒に得た。

ｆ）（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
ジオキサン６５０ml中の（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル２５．６１ｇ（７４．６mmol）の溶液を、塩酸（３７％）１７５mlで処理した。この混合物を５０℃で１８時間閉じたフラスコ中で加熱した。後処理のため、減圧下でこの溶液から溶媒を留去することにより、粗生成酸を帯黄色の固体として得た。精製のため、この粗生成酸を０℃で酢酸エチル５０ml中で粉砕した。この固体を濾過ロート上に回収し、次に高真空下で乾燥することにより、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸２０．３ｇ（理論値の８２％）を帯黄色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３３０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｇ）（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩
ジオキサン３００ml中の（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸２０．０ｇ（６１mmol）の溶液を、Ｎ−メチル−モルホリン６．７ml（６１mmol）で処理した。次に、反応混合物を−８℃に冷却して、クロロギ酸イソブチル８．１４ml（６１mmol）を加えた。５分間撹拌後、水４０ml中のアジ化ナトリウム７．９８ｇ（１２１mmol）の溶液を加え、その間に温度が０℃に上昇した。０℃で７０分間撹拌後、この懸濁液をディカリト（Dicalit）で濾過した。濾液をトルエン７００mlで希釈して、分液ロートに移した。有機層を分離し、次に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液２５０mlで２回、及び塩化ナトリウムの飽和溶液２００mlで２回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエン４００mlの添加後、溶媒及び残留イソブチルアルコールを、約３５０mlの容量になるまで蒸発させた。この溶液を徐々に８０℃まで加熱して、この温度で７０分間保持した。冷却後、この中間体イソシアナートの溶液を約３００mlまで濃縮して、４５℃に加熱しながらジオキサン１００ml中の塩酸（３７％）２５．４mlの溶液に滴下により加えた。最後に、添加終了後、温度を６０℃に１時間上昇させると、塩酸塩が既に沈殿し始めた。この混合物を０℃に冷却して、生成した固体物質を濾過ロート上に回収した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後、生成物を高真空下で乾燥した。（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩１４．６ｇ（理論値の７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３０１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｈ）（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例１ｇ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩のアセチル化によって、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドを結晶性の白色固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例３：（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
ａ）（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例２ｅ）に記載された方法と同様に、（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル［実施例２ｃ）］の３−フルオロベンジルアルコールによるアルキル化によって、（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｂ）（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２ｆ）に記載された方法と同様に、（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルのジオキサン中の塩酸（３７％）による加水分解によって、（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３３０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｃ）（Ｒ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例２ｇ）に記載された方法と同様に、（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸のクルティウス（Curtius）転位によって、（Ｒ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３０１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｄ）（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例１ｇ）に記載された方法と同様に、（Ｒ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩のアセチル化によって、（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドを結晶性の白色固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例４：（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド
無水酢酸１９０mg（１．９mmol）とギ酸１０８mg（２．３mmol）の混合物を０℃で調製し、次に６０℃に２時間加熱した。ＲＴに冷却後、この溶液を無水テトラヒドロフラン１mlで希釈し、次いでジクロロメタン２ml中の（ＲＳ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン［実施例１ｆ）］２１５mg（０．７mmol）の溶液を加えた（トリエチルアミンでの処理及びジクロロメタンと水との混合物からの抽出後に、対応する塩酸塩からこのアミンを得た）。生成した懸濁液を１時間撹拌した。後処理のため、反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド１２６mg（理論値の５４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３２９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例５：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド
実施例４に記載された方法と同様に、（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン［実施例２ｇ）］のアシル化によって、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミドを白色の半固体として得た（収率：理論値の８１％）。ＭＳ：m/e＝３２９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例６：（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド
実施例４に記載された方法と同様に、（Ｒ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン［実施例３ｃ）］のアシル化によって、（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミドを明黄色の固体として得た（収率：理論値の９４％）。ＭＳ：m/e＝３２９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例７：（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
ジクロロメタン１２ml中の（ＲＳ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩［実施例１ｆ）］２５０mg（０．７４mmol）の溶液を０℃に冷却して、逐次トリエチルアミン２２６μl（１．６mmol）及びクロロギ酸メチル６４μl（０．８mmol）で処理した。この混合物を、ＲＴに温まるまで放置して、１時間撹拌した。後処理のため、ジクロロメタン及び水を反応混合物に加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル２０３mg（理論値の７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３５９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例８：（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−尿素
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の（ＲＳ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩［実施例１ｆ）］２５０mg（０．７４mmol）の溶液を０℃に冷却して、逐次Ｎ−エチル−ジイソプロピル−アミン３８６μl（２．２mmol）及びトリメチルシリルイソシアナート３０７μl（２．２mmol）で処理した。この混合物を、ＲＴに温まるまで放置して、４時間撹拌した。後処理のため、減圧下でこの反応混合物から溶媒を留去した。赤色の残渣をジクロロメタンに溶解して、有機相を水で洗浄した。有機層の分離及び硫酸ナトリウムでの乾燥後、溶媒を留去することにより、赤色の油状物を得た。精製のため、この粗生成物を、ジクロロメタンとメタノールとの９５：５〜９０：１０混合物の勾配を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー後、更に、生成物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム中でＲＴで粉砕した。（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−尿素１５３mg（理論値の６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例９：（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
ジクロロメタン８ml中の（ＲＳ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩［実施例１ｆ）］２５０mg（０．７４mmol）の溶液を０℃に冷却して、逐次トリエチルアミン２２６μl（２．２mmol）及びメタンスルホニルクロリド６４μl（２．２mmol）で処理した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水で２回洗浄して、有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去後、粗物質を、ジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド２３５mg（理論値の８４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３７７（Ｍ−Ｈ）⁺。

実施例１０：（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ml中の（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩［実施例２ｇ）］１００mg（０．３mmol）の溶液を、逐次Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン１００μl（０．６mmol）及びフルオロ酢酸メチル５５μl（０．６mmol）で処理した。得られたベージュ色の懸濁液を５０℃に１８時間加熱した。後処理のため、反応混合物から溶媒を留去し、次に残渣をジクロロメタンに溶解して、この溶液を塩酸（１Ｎ）１mlで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。精製のため、粗生成物を、ジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド３０mg（理論値の２８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３７８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。

実施例１１：（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ml中の（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩［実施例２ｇ）］１０３mg（０．３mmol）の溶液を、ＲＴで逐次Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン１８０μl（１．０mmol）、ジフルオロ酢酸２０μl（０．３mmol）、及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）で処理し、次に６時間撹拌した。後処理のため、減圧下で反応混合物から溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン３mlに溶解して、この溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１．５ml及び塩酸（０．１Ｎ）１．５mlで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。精製のため、粗物質を、ジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド２１mg（理論値の１８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３９６（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。

実施例１２：（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
ジクロロメタン２．５ml中の（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩［実施例２ｇ）］１０mg（０．３mmol）の溶液を０℃に冷却して、逐次トリエチルアミン９０μl（０．６mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物５０μl（０．３３mmol）で処理した。この反応混合物を、ＲＴに温まるまで放置して、全部で３．５時間撹拌した。後処理のため、反応混合物をジクロロメタン２mlで希釈した。得られた溶液を水２mlで２回洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。精製のため、粗物質を、ジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド６０mg（理論値の５１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝４１４（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。

実施例１３：（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
ａ）（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ブタノン２００ml中の（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル［実施例２ｂ）］５．０ｇ（２１．３mmol）の溶液を、臭化４−フルオロベンジル３．５５ml（２７．６mmol）及び炭酸カリウム５．８８ｇ（４２．５mmol）で処理して、この混合物を９０℃で３時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。精製のため、得られた物質を、ジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル７．１８ｇ（理論値の９８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｂ）（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
水酸化ナトリウムの溶液（１Ｎ）１０．３ml中の（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル７．１２ｇ（２０．７mmol）の懸濁液を調製して、清澄な溶液が得られるまでテトラヒドロフランを加えた。この混合物を５０℃に１時間加熱した。後処理のため、テトラヒドロフランを減圧下で留去した。得られた白色の懸濁液を水で希釈し、次いで濾過した。この白色の生成物をトルエンで処理して、減圧下で溶媒を留去することにより、大部分の水を除去した。共沸蒸留を３回繰り返した。（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸５．７８ｇ（理論値の８５％）を白色の固体として得た。

ｃ）（ＲＳ）−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン７０ml中の（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸５．１６ｇ（１５．７mmol）の溶液をＮ−メチルモルホリン１．７６ml（１５．７mmol）で処理した。次に、この反応混合物を−１０℃に冷却して、クロロギ酸イソブチル２．０８ml（１５．７mmol）を加えた。３分間撹拌後、水１０ml中のアジ化ナトリウム２．０６ｇ（３１．３mmol）の溶液を加え、その間に温度が０℃に上昇した。０℃で４５分間撹拌後、懸濁液をトルエン２００mlで希釈して、分液ロートに移した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１０００mlで２回、及び塩化ナトリウムの飽和溶液１００mlで２回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を、約８０mlの容量になるまで留去した。この溶液を徐々に８０℃まで加熱して、この温度を３０分間保持した。次に、ｔｅｒｔ−ブタノール３５．３ml（３７６mmol）を加え、この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで、減圧下で溶媒を留去して、残渣を、ジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（ＲＳ）−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．８２ｇ（理論値の７７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝４０１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｄ）（ＲＳ）−４−アミノ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例１ｆ）に記載された方法と同様に、酸性条件下での（ＲＳ）−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の開裂によって、（ＲＳ）−４−アミノ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩を白色の固体として得た（収率：理論値の８０％）。ＭＳ：m/e＝３０１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｅ）（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例１ｇ）に記載された方法と同様に、（Ｒ）−４−アミノ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オンのアセチル化によって、（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドを白色の固体として得た（収率：理論値の９８％）。ＭＳ：m/e＝３４３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例１４：（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
２つのエナンチオマー（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド（実施例１３）０．２５ｇ（０．７mmol）の分離は、分取キラルＨＰＬＣカラム（キラルパック（CHIRALPAK）（登録商標）ＡＤ、圧力：１７bar、流量：３５ml/分）で、ｎ−ヘプタンとエタノールの４：１混合物を溶離液として用いて実施した。最初に溶出する（Ｒ）−（＋）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド［ＭＳ：m/e＝３４３（Ｍ⁺＋Ｈ）］１００mg（理論値の３９％）及び後に溶出する異性体（Ｓ）−（−）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド［ＭＳ：m/e＝３４３（Ｍ＋Ｈ）⁺］９０mg（理論値の３５％）をそれぞれ白色の固体として得た。

実施例１５：（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド
実施例４ａ）に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−４−アミノ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩［実施例１３ｄ）］のアシル化によって、（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミドを白色の固体として得た（収率：理論値の７７．５％）。ＭＳ：m/e＝３２８（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例１６：（ＲＳ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド
ａ）（ＲＳ）−４−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例１ｆ）に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［実施例１ｃ）］のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の開裂によって、（ＲＳ）−４−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩を白色の固体として得た（収率：理論値の８４％）。

ｂ）（ＲＳ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド
実施例１ｇ）に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−４−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩のアセチル化によって、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミドを白色の固体として得た（収率：理論値の２１％）。ＭＳ：m/e＝３２５（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例１７：（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
ａ）（ＲＳ）−１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１３ａ）に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル［実施例２ｂ）］の臭化２−フルオロベンジルによる炭酸セシウムを塩基として用いるＲＴでのアルキル化によって、（ＲＳ）−１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを明黄色の固体として得た（収率：理論値の８２％）。

ｂ）（ＲＳ）−１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１３ｂ）に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの加水分解によって、（ＲＳ）−１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た（収率：理論値の８２％）。

ｃ）（ＲＳ）−４−アミノ−１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例２ｇ）に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸のクルティウス転位及び中間体イソシアナートの加水分解によって、（ＲＳ）−４−アミノ−１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩を白色の固体として得た（収率：理論値の８５％）。ＭＳ：m/e＝３０１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｄ）（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例１ｇ）に記載された方法と同様に、（Ｒ）−４−アミノ−１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オンのアセチル化によって、（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドを白色の固体として得た（収率：理論値の９８％）。ＭＳ：m/e＝３４３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例１８：（ＲＳ）−（Ｅ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
ａ）（Ｅ）−１−フルオロ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中の水素化ナトリウム（油中の５５％分散液）６７７mgの懸濁液を０℃に冷却した。ここに、ホスホン酸ジエチル（４−ニトロ−ベンジル）５．６１ｇ（２０．５mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を、ＲＴに温まるまで放置して、１．５時間撹拌した。次に、この混合物を−１０℃に冷却して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の３−フルオロベンズアルデヒド１．５ｇ（１２．１mmol）の溶液を滴下により加えた。撹拌を０℃で３０分間、次にＲＴで続けた。後処理のため、氷及び酢酸エチルを反応混合物に加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、粗結晶性生成物を得て、エーテルとヘプタンの混合物からの再結晶後に、ここから（Ｅ）−１−フルオロ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン２．４１ｇ（理論値の８２％）を黄色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝２４３（Ｍ）⁺。

ｂ）（Ｅ）−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミン
酢酸エチル２５ml中の（Ｅ）−１−フルオロ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン２．４１ｇ（１０mmol）の溶液をアルゴンでフラッシュし、次いで白金／炭素（５％）０．２４１ｇを触媒として用いてＲＴ及び大気圧で４時間で水素化した。後処理のため、触媒はディカリトで濾過して、得られた溶液から減圧下で溶媒を留去した。得られた固体物質をエーテルとヘプタンの混合物から結晶化することにより、（Ｅ）−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミン１．３２ｇ（理論値の６２．５％）を橙色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝２１３（Ｍ）⁺。

ｃ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
（Ｅ）−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミン６００mg（２．８mmol）及びイタコン酸３６６mg（２．８mmol）の混合物を１３０℃に加熱した。１時間後、この融解物質をＲＴまで冷却し、次に得られた固体を酢酸エチルで粉砕することにより、（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸５６８mg（理論値の６２％）を黄色の微粉末として得た；ＭＳ：m/e＝３２４（Ｍ−Ｈ）⁺。

ｄ）（ＲＳ）−（Ｅ）−（１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン２ml中の（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸１５０mg（０．４６mmol）の溶液を−１５℃に冷却して、クロロギ酸イソブチル６３mg（０．４６mmol）を滴下により加えた。５分後、水０．５ml中のアジ化ナトリウム６０mg（０．９２mmol）の溶液を加えた。この混合物を０℃で４５分間撹拌し、次にＲＴに温まるまで放置した。トルエンを加え、この希釈溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。残渣をトルエン５mlに溶解して、この溶液を８０℃に温めた。３０分後、ｔｅｒｔ−ブタノール１．１ml（１．２mmol）を加え、加熱を１８時間続けた。後処理のため、反応混合物から溶媒を留去して、この粗生成物を直接、ジクロロメタンとメタノールの９５：５混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。エーテルから結晶化後、（ＲＳ）−（Ｅ）−（１−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０４mg（理論値の５７％）を明黄色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３９７（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｅ）（ＲＳ）−（Ｅ）−４−アミノ−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン塩酸塩
テトラヒドロフラン２．５ml中の（ＲＳ）−（Ｅ）−（１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０４mg（０．２６mmol）の溶液を、塩酸（３７％）１９２mgで処理した。この混合物を４５℃に２時間温め、次に撹拌下ＲＴで１８時間放置した。生成物が反応混合物から部分的に沈殿したので、ここから溶媒を留去することにより粗塩酸塩を得た。これをエーテルから再結晶することにより、（ＲＳ）−（Ｅ）−４−アミノ−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン塩酸塩７４mg（理論値の８５％）を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝２９７（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｆ）（ＲＳ）−（Ｅ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
ジクロロメタン２．５ml中の（ＲＳ）−（Ｅ）−４−アミノ−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン塩酸塩６１mg（０．１８mmol）の懸濁液を、トリエチルアミン４５mg（０．４４mmol）で処理した。この混合物を０℃に冷却し、次に塩化アセチル２０mg（０．２６mmol）を加えた。０℃で１時間後、この混合物を、ＲＴに温まるまで放置して、ジクロロメタンで希釈した。水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。粗生成物をエーテルから結晶化することにより、（ＲＳ）−（Ｅ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド４９mg（理論値の７８％）を明褐色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３３９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例１９：（ＲＳ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
ａ）４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミン
実施例１８ｂ）に記載された方法と同様に、（Ｅ）−１−フルオロ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン［実施例１８ａ）］のパラジウム／炭素（１０％）を用いる５時間の水素化及び二重結合の同時還元によって、定量的に４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミンを黄色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝２１５（Ｍ）⁺。

ｂ）（ＲＳ）−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１８ｃ）に記載された方法と同様に、４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミンとイタコン酸との反応によって、（ＲＳ）−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を明褐色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３２６（Ｍ−Ｈ）⁺。

ｃ）（ＲＳ）−（１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１８ｄ）に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸のクルティウス転位及び中間体イソシアナートのｔｅｒｔ−ブタノールによる処理によって、１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色の固体として得た（収率：理論値の３６％）；ＭＳ：m/e＝３９９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｄ）（ＲＳ）−４−アミノ−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例１８ｅ）に記載された方法と同様に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の塩酸による開裂によって、（ＲＳ）−４−アミノ−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（収率：理論値の６７．５％）。ＭＳ：m/e＝２９９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｅ）（ＲＳ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
実施例１８ｆ）に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−４−アミノ−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オンのアセチル化によって、（ＲＳ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミドを、エーテル中での結晶化後に白色の固体として得た（収率：理論値の８５．６％）。ＭＳ：m/e＝３４１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例２０：（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
ａ）２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ピリジン
Journal of Medicinal Chemistry 33:2087-2093 (1990)に記載された方法と同様に、ベンジルアルコールの代わりに４−フルオロベンジルアルコールと２−クロロ−５−ニトロピリジンとの反応によって、２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ピリジンを黄色の固体として得た。

ｂ）６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン
水３５ml及び酢酸０．７ml中の２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ピリジン０．７０ｇ（２．８mmol）及び鉄粉２．３６ｇ（４．２mmol）の混合物を、４時間加熱還流した。後処理のため、この反応混合物を激しく撹拌しながら水及び酢酸エチルで処理し、次にディカリトの層で濾過した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン０．２８ｇ（理論値の４５％）を帯緑色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に付した。

ｃ）（ＲＳ）−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１ａ）に記載された方法と同様に、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルアミンとイタコン酸との反応によって、（ＲＳ）−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を緑色の固体として得た（収率：理論値の４７％）。

ｄ）（ＲＳ）−４−アミノ−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２−オン二塩酸塩
実施例２ｇ）に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸のクルティウス転位及び中間体イソシアナートの処理によって、（ＲＳ）−４−アミノ−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２−オン二塩酸塩を明黄色の固体として得た。

ｅ）（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例１ｇ）に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−４−アミノ−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２−オン二塩酸塩のアセチル化によって、（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドを白色の固体として得た（収率：理論値の３７％）。ＭＳ：m/e＝３４４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例２１：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
ａ）（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド
テトラヒドロフラン５００ml中の（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド４．６７ｇ（１３．６mmol）の溶液を、パラジウム／炭素（１０％）７２６mgの存在下で周囲圧力及びＲＴで１８時間水素化した。反応が完了しないため、触媒をディカリトで濾過して、新たなパラジウム／炭素（１０％）７２６mgを加えた。後処理のため、反応混合物をディカリトで濾過し、次に減圧下で溶媒を留去した。粗（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミドをオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製することなく直接次の工程に付した。ＭＳ：m/e＝２３５（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｂ）（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
アセトン３０ml中の（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド１５mg（０．０６４mmol）の溶液を臭化２−クロロベンジル０．０１ml（０．０７４mmol）及び炭酸セシウム２２mg（０．０６７mmol）で処理して、この混合物を４０℃で４時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を濾過して蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの１９：１混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド１７mg（理論値の７２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３５９．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例２２：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例２１ｂ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド［実施例２１ａ］から出発して、臭化２，６−ジフルオロベンジル及び炭酸セシウムを用いた４０℃で一晩のアルキル化によって、標題化合物を調製した。収率：理論値の８５％、白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３６１．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例２３：（Ｓ）−Ｎ−｛５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例２１ｂ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド［実施例２１ａ］から出発して、臭化２，４，６−トリフルオロベンジル及び炭酸セシウムを用いた４０℃で一晩のアルキル化によって、標題化合物を調製した。収率：理論値の５３％、白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３７９．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例２４：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例２１ｂ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド［実施例２１ａ］から出発して、臭化３−メトキシベンジル及び炭酸セシウムを用いた４０℃で一晩のアルキル化によって、標題化合物を調製した。収率：理論値の５８％、白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３５５．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例２５：（Ｓ）−Ｎ−｛５−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例２１ｂ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド［実施例２１ａ］から出発して、臭化４−（トリフルオロメチル）ベンジル及び炭酸セシウムを用いた４０℃で一晩のアルキル化によって、標題化合物を調製した。収率：理論値の５５％、白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３９３．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例２６：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例２１ｂ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド［実施例２１ａ］から出発して、臭化４−メチルベンジル及び炭酸セシウムを用いた４０℃で一晩のアルキル化によって、標題化合物を調製した。収率：理論値の８３％、白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３３９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例２７：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例２１ｂ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド［実施例２１ａ］から出発して、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル及び炭酸セシウムを用いた４０℃で一晩のアルキル化によって、標題化合物を調製した。収率：理論値の９１％、明黄色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３５０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例Ａ：錠剤
従来法で以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠
活性成分１００
粉末乳糖９５
白色トウモロコシデンプン３５
ポリビニルピロリドン８
カルボキシメチルデンプンＮａ１０
ステアリン酸マグネシウム２
錠剤重量２５０

実施例Ｂ：錠剤
従来法で以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠
活性成分２００
粉末乳糖１００
白色トウモロコシデンプン６４
ポリビニルピロリドン１２
カルボキシメチルデンプンＮａ２０
ステアリン酸マグネシウム４
錠剤重量４００

実施例Ｃ：カプセル剤
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性成分５０
結晶性乳糖６０
微結晶性セルロース３４
タルク５
ステアリン酸マグネシウム１
カプセル充填重量１５０

適切な粒度を持つ活性成分、結晶性乳糖及び微結晶性セルロースを相互に均質に混合して、篩にかけ、次にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。

実施例Ｄ：注射液
注射液は、以下の組成であってよく、通常法で製造した：
活性物質１．０mg
１ＮＨＣｌ２０．０μl
酢酸０．５mg
ＮａＣｌ８．０mg
フェノール１０．０mg
１ＮＮａＯＨｐＨ５まで適量
Ｈ₂Ｏ１mlまで適量

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｑは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ²⁴）−であり；
Ｘ−Ｙは、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ₂−Ｏ−であり；
Ｒ¹、Ｒ^1.1及びＲ^1.2は、相互に独立に、水素、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³は、相互に独立に、水素及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ²⁴は、水素、ハロゲン又はメチルであり；
Ｒ³は、−ＮＨＲ⁶であり；
Ｒ⁴は、水素であり；そして
Ｒ⁶は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂又は−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルである］で示される化合物、あるいはその個々の異性体、ラセミ又は非ラセミ混合物。
Ｑが、＝Ｃ（Ｒ²⁴）−である、請求項１記載の化合物。
Ｘ−Ｙが、−ＣＨ₂−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
Ｒ^1.1及びＲ^1.2が、水素であり、そしてＲ¹が、水素又はハロゲンである、請求項１記載の化合物。
Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³が、水素である、請求項１記載の化合物。
Ｒ²⁴が、水素である、請求項１記載の化合物。
Ｒ³が、−ＮＨＲ⁶であり、そしてここで、Ｒ⁶が、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＦ₂、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂又は−ＳＯ₂−ＣＨ₃である、請求項１記載の化合物。
化合物が、（Ｓ）立体配置を有する、請求項１記載の化合物。
化合物が、下記：
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド、
（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル、
（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−尿素、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−｛４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（ＲＳ）−（Ｅ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛５−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドから選択される、請求項１記載の化合物。
式（Ｉ^*）：

［式中、
Ｒ¹は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシであり；
Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は、相互に独立に、水素及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ³は、−ＮＨＲ⁶であり；
Ｒ⁴は、水素であり；
Ｒ⁶は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル又は−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルであり；そして
ｎは、０、１、２又は３である］で示される化合物、あるいはその個々の異性体、ラセミ又は非ラセミ混合物。