RU2336268C2 - Производные 4-пирролидинофенилбензилового эфира - Google Patents

Производные 4-пирролидинофенилбензилового эфира Download PDF

Info

Publication number
RU2336268C2
RU2336268C2 RU2005111968/04A RU2005111968A RU2336268C2 RU 2336268 C2 RU2336268 C2 RU 2336268C2 RU 2005111968/04 A RU2005111968/04 A RU 2005111968/04A RU 2005111968 A RU2005111968 A RU 2005111968A RU 2336268 C2 RU2336268 C2 RU 2336268C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
fluorobenzyloxy
oxopyrrolidin
hydrogen
Prior art date
Application number
RU2005111968/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005111968A (ru
Inventor
Синесе ХОЛИДОН (CH)
Синесе Холидон
Роса-Мари РОДРИГЕС-САРМЬЕНТО (CH)
Роса-Мария РОДРИГЕС-САРМЬЕНТО
Эндрью Уилль м ТОМАС (CH)
Эндрью Уилльям Томас
Вольфганг ВОШТЛЬ (CH)
Вольфганг ВОШТЛЬ
Рене ВИЛЕР (CH)
Рене ВИЛЕР
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2005111968A publication Critical patent/RU2005111968A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2336268C2 publication Critical patent/RU2336268C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным 4-пирролидинофенилбензилового эфира формулы
Figure 00000001
где X-Y означает -СН2-О-;
R1, R1.1 и R1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, галоид, галоид(С1-С6)алкил,
R21, R22 и R23 независимо друг от друга обозначают Н;
R24 означает Н;
R3 означает Н;
R4 означает -CONHR5, -CN или -NHR6;
R5 означает Н, (С1-С3)алкил;
R6 означает -СО-Н, -СО-(С1-С6)алкил, -CO-NH2, -SO2-(С1-С6)алкил;
а также к его индивидуальным изомерам и рацемическим или нерацемическим смесям.
Соединения I ингибируют моноаминооксидазу В, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции и для производства лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики болезни Альцгеймера и старческого слабоумия. 3 н. и 12 з.п. ф-лы.

Description

Объектами настоящего изобретения являются рацемические или энантиомерно чистые производные 4-пирролидина, способ их получения, фармацевтические композиции, включающие упомянутые производные, и их использование для профилактики и лечения заболеваний.
В частности, объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I
Figure 00000003
в которых X-Y обозначает -СН2-СН2-, -СН=СН- или -CH2-О-;
R1, R1.1 и R1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, цианогруппу, (С1-С6)алкил, галоид(С1-С6)алкил, (C1-С6)алкоксигруппу или галоид-(С1-С6)алкоксигруппу;
R21, R22 и R23 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и галоид;
R24 обозначает водород, галоид или метил;
R3 обозначает водород;
R4 обозначает -CONHR5, -CN или -NHR6;
R5 обозначает водород или (С1-С3)алкил и
R6 обозначает -СО-Н, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-галоид(С1-С3)алкил, -СОО(С1-С3)алкил, -CONH2 или -SO2-(С1-С6)алкил,
а также их индивидуальные изомеры и рацемические или нерацемические смеси.
В особенности, объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I*
Figure 00000004
в которых R1 обозначает галоид, галоид(С1-С6)алкил, цианогруппу, (C1-С6)алкоксигруппу или галоид(С1-С6)алкоксигруппу;
R21, R22, R23 и R24 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и галоид;
R3 обозначает водород;
R4 обозначает -CONHR5, -CH2CN, -CN или -NHR6;
R5 обозначает водород или (С1-С3)алкил;
R6 обозначает -СО-(С1-С6)алкил или -SO2-(С1-С3)алкил и
n принимает значения 0, 1, 2 или 3,
а также их индивидуальные изомеры и рацемические или нерацемические смеси.
Было обнаружено, что соединения общей формулы I и I*, а также их индивидуальные изомеры и рацемические или нерацемические смеси (здесь и далее: активные соединения), являются селективными ингибиторами моноаминоксидазы В.
Моноаминоксидаза (МАО, ЕС 1.4.3.4) является флавинсодержащим ферментом, отвечающим за окислительное дезаминирование эндогенных моноаминных нейромедиаторов, таких как допамин, серотонин, адреналин или норадреналин, а также следовых аминов, например фенилэтиламина, равно как и ряда аминосодержащих ксенобиотиков. Фермент существует в двух формах, МАО-А и МАО-В, кодируемых разными генами (A.W.Bach и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, т.85, cc.4934-4938) и различающихся распределением в тканях, структурой и субстратной специфичностью. МАО-А обладает большим сродством к серотонину, октопамину, адреналину и норадреналину, тогда как естественными субстратами для МАО-В являются фенилэтиламин и тирамин. Допамин, как полагают, окисляется обеими изоформами. МАО-В широко распространена в некоторых органах, включая мозг (A.M.Cesura и A.Pletscher, Prog. Drug Research, 1992, т.38, cc.171-297). Активность МАО-В в мозге, как оказывается, увеличивается с возрастом. Это увеличение приписывают связанному со старением глиозу (C.J.Fowler и др., J. Neural Transm., 1980, т.49, cc.1-20). Кроме того, активность МАО-В существенно выше в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера (Р.Dostert и др., Biochem. Pharmacol., 1989, т.38, cc.555-561) и, как обнаружилось, высоко выражена в астроцитах вокруг старческих бляшек (Saura и др., Neuroscience, 1994, т.70, cc.755-774). В связи с этим, поскольку окислительное дезаминирование первичных моноаминов с помощью МАО приводит к образованию аммиака, альдегидов и перекиси водорода, веществ с установленной или потенциальной токсичностью, предполагается, что имеются логические основания для применения селективных ингибиторов МАО-В для лечения слабоумия и болезни Паркинсона. Ингибирование МАО-В вызывает снижение ферментативной инактивации допамина и, вследствие этого, пролонгирование доступности нейромедиатора в допаминовых нейронах. Дегенеративные процессы, связанные с возрастом и болезнями Альцгеймера и Паркинсона, могут быть также отнесены на счет окислительной нагрузки в результате увеличенной активности МАО и обусловленного ею повышения выработки перекиси водорода Н2О2 под воздействием МАО-В. Поэтому действие ингибиторов МАО-В может проявляться как в снижении выработки кислородных радикалов, так и в подъеме уровней моноаминов в мозгу.
Учитывая описанное выше значение МАО-В при неврологических расстройствах, существует значительный интерес к получению мощных и селективных ингибиторов, которые позволили бы контролировать эту ферментативную активность. Фармакология некоторых известных ингибиторов МАО-В обсуждается, например, D.Bentuè-Ferrer и др. в CNS Drugs, 1996, т.6, сс.217-236. Тогда как главным ограничением активности необратимого и неселективного ингибитора МАО является необходимость соблюдения диетических предосторожностей вследствие риска вызвать гипертонический криз при приеме диетического тирамина, равно как и возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами (D.M.Gardiner и др., J. Clin. Psychiatry, 1996, т.57, сс.99-104), эти побочные явления менее значимы для обратимых и селективных ингибиторов МАО, в частности МАО-В. Таким образом, существует потребность в ингибиторах МАО-В, обладающих высокой селективностью и не имеющих вредных побочных эффектов, типичных для необратимых ингибиторов МАО с низкой селективностью по отношению к ферменту.
Нижеследующие определения общих терминов, используемых в контексте, действительны вне зависимости от того, употреблены ли рассматриваемые термины по отдельности или в определенном сочетании. Следует учитывать, что употребленные в спецификации и пунктах формулы изобретения формы единственного числа подразумевают также формы множественного числа, если только из контекста однозначно не следует обратное.
Термин "(С1-С6)алкил", используемый в настоящей заявке, означает насыщенные углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и им подобные, предпочтительно содержащие от 1 до 3 атомов углерода. Соответственно, термин "(С1-С3)алкил" означает насыщенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 3 атомов углерода.
Термин "галоген" ("галоид") означает фтор, хлор, бром и иод.
«Галоид(С1-С6)алкил» или «галоид(С1-С6)алкокси» означает (низш.)алкильный остаток или (низш.)алкоксильный остаток соответственно, как это определено в контексте, замещенный по любому положению одним или несколькими атомами галогена, как это определено в контексте. Примеры галоидалкильных остатков включают 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и 3,3,3-трифторпропил и подобные им, но не ограничиваются перечисленными. «Галоидалкокси» включает трифторметоксигруппу.
«(С1-С6)алкокси» означает остаток -O-R, в котором R является низшим алкильным остатком, как это определено в контексте. Примеры алкоксильных радикалов включают метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу и подобные им, но не ограничиваются перечисленными.
«Фармацевтически приемлемые соли» соединения означают соли, являющиеся приемлемыми фармацевтически, то есть в общем смысле безопасными, не токсичными, не являющиеся нежелательными ни в биологическом, ни в каком-либо ином смысле, обладающие желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Эти соли являются производными неорганической или органической кислоты или основания. Если это возможно, соединения формулы I могут быть преобразованы в фармацевтически приемлемые соли. Следует иметь в виду, что фармацевтически приемлемые соли включены в настоящее изобретение, также как и "нерацемические смеси", в которых соотношение энантиомеров отлично от 1:1.
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I*, в которых R3 обозначает водород, а R4 выбран из группы, включающей -CONHR5, -CH2CN или -CN.
Особенно предпочтительными являются такие соединения формулы I*, в которых R4 обозначает -CONHR5, а R5 обозначает водород или (С1-С3)алкил. Примерами подобных соединений являются
метиламид (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты;
амид (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты;
амид (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты;
метиламид (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты;
амид (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты и
метиламид (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты.
Другую группу предпочтительных соединений формулы I* составляют такие, в которых R4 обозначает -CN. Примером подобного соединения является (RS)-1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбонитрил.
Также предпочтительными являются такие соединения формулы I*, в которых R3 обозначает водород, R4 обозначает -NHR6, а R6 обозначает -CO-(C1-С6)алкил или -SO2-(С1-С6)алкил. Примерами подобных соединений являются (S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]ацетамид и (S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]метансульфонамид.
Соединения формулы I* могут быть замещены n заместителями R1, выбранными из группы, включающей галоид, галоид(С1-С6)алкил, цианогруппу, (С1-С6)алкоксигруппу или галоид(С1-С6)алкоксигруппу, где n является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 и 3. Предпочтительно n принимает значения 1 или 2. Предпочтительными соединениями формулы I* являются такие, в которых R1 обозначает галоид или галоид(С1-С6)алкил. Особенно предпочтительными являются такие соединения формулы I*, в которых R1 обозначает фтор, хлор или трифторметильную группу. В том случае, когда соединения замещены двумя или тремя заместителями R1, каждый R1 может быть тем же самым или иным.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых -X-Y- обозначает -СН2-O-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых -X-Y- обозначает -СН2-СН2- или -СН=СН-.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R1, R1.1 и R1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, метил, галоидметил, цианогруппу, метоксигруппу или галоидметоксигруппу. В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R1, R1.1 и R1.2 обозначают галоид, например фтор, например 2,4,6-трифтор-, 2,4,5-трифтор-, 2,3,6-трифтор-, 2,3,4-трифтор- или 3,4,5-трифтор-. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R1.2 обозначает водород, а R1 и R1.1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, (С1-С6)алкил, галоид(С1-С6)алкил, цианогруппу, (С1-С6)алкоксигруппу или галоид(С1-С6)алкоксигруппу. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R1.2 обозначает водород, а R1 и R1.1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид и (С1-С6)алкил. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R1.2 обозначает водород, R1.1 обозначает галоид, а R1 обозначает галоид или (С1-С6)алкил. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R1.1 и R1.2 обозначают водород, а R1 обозначает галоид, (С1-С6)алкил, галоид(С1-С6)алкил, цианогруппу, (С1-С6)алкоксигруппу или галоид(С1-С6)алкоксигруппу. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R1.1 и R1.2 обозначают водород, а R1 обозначает галоид, метил, галоидметил, цианогруппу, метоксигруппу или галоидметоксигруппу. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R1.1 и R1.2 обозначают водород, а R1 обозначает фтор, например 2-фтор-, 3-фтор- или 4-фтор-, хлор, например 3-хлор-, галоидметил, например 3-трифторметил- или 4-трифторметил, цианогруппу, метоксигруппу, например 2-метокси-, 3-метокси- или 4-метокси-, или галоидметоксигруппу, например 3-трифторметокси-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R1, R1.1 и R1.2 обозначают водород.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R21, R22 и R23 обозначают водород.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R24 обозначает водород.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R24 обозначает -CONHR5, где R5 обозначает водород или (С1-С3)алкил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R4 обозначает -CONHR5, где R5 обозначает водород или метил.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R4 обозначает -CN.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R4 обозначает -NHR6, где R6 обозначает -СО-Н, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-галоид(С1-С3)алкил, -CO-O-(C1-С3)алкил, -CO-NH2 или -SO2-(С1-С6)алкил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R4 обозначает -NHR6, где R6 обозначает -СО-Н, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-O-(С1-С3)алкил, -CO-NH2 или -SO2-(С1-С6)алкил. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R4 обозначает -NHR6, где R6 обозначает -СО-Н, -СО-метил, -СО-O-метил, -CO-NH2 или -SO2-метил.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, имеющие (S)-конфигурацию. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, имеющие (R)-конфигурацию.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН2-O-; R1, R1.1 и R1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, метил, галоидметил, цианогруппу, метоксигруппу или галоидметоксигруппу; R21, R22 и R23 обозначают водород; R24 обозначает водород; R4 обозначает -CONHR5, где R5 обозначает водород или (С1-С3)алкил.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН2-О-; R1, R1.1 и R1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, метил, галоидметил, цианогруппу, метоксигруппу или галоидметоксигруппу; R21, R22 и R23 обозначают водород; R24 обозначает водород; R4 обозначает -CN.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -CH2-O-; R1, R1.1 и R1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, метил, галоидметил, цианогруппу, метоксигруппу или галоидметоксигруппу; R21, R22 и R23 обозначают водород; R24 обозначает водород; R4 обозначает -NHR6, где R6 обозначает -СО-Н, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-галоид(С1-С3)алкил, -СО-O-(С1-С3)алкил, -CO-NH2 или -SO2-(С1-С6)алкил.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН2-О-; R1.2 обозначает водород, а R1 и R1.1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, (С1-С6)алкил, галоид(С1-С6)алкил, цианогруппу, (С1-С6)алкоксигруппу или галоид(С1-С6)алкоксигруппу; R21, R22 и R23 обозначают водород; R24 обозначает водород; R4 обозначает -CONHR5, где R5 обозначает водород или (С1-С3)алкил.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН2-О-; R1.1 и R1.2 обозначают водород, а R1 обозначает галоид, (С1-С6)алкил, галоид(С1-С6)алкил, цианогруппу, (С1-С6)алкоксигруппу или галоид(С1-С6)алкоксигруппу; R21, R22 и R23 обозначают водород; R24 обозначает водород; R4 обозначает -CONHR5, где R5 обозначает водород или (С1-С3)алкил.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН2-О-; R1, R1.1 и R1.2 обозначают водород; R21, R22 и R23 обозначают водород; R24 обозначает водород; R4 обозначает -CONHR5, где R5 обозначает водород или (С1-С3)алкил.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН2-О-; R1.2 обозначает водород и R1 и R1.1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, (С1-С6)алкил, галоид(С1-С6)алкил, цианогруппу, (С1-С6)алкоксигруппу или галоид(С1-С6)алкоксигруппу; R21, R22 и R23 обозначают водород; R24 обозначает водород; R4 обозначает -CN.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН2-О-; R1.1 и R1.2 обозначают водород и R1 обозначает галоид, (С1-С6)алкил, галоид(С1-С6)алкил, цианогруппу, (С1-С6)алкоксигруппу или галоид(С1-С6)алкоксигруппу; R21, R22 и R23 обозначают водород; R24 обозначает водород; R4 обозначает -CN.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН2-О-; R1, R1.1 и R1.2 обозначают водород; R21, R22 и R23 обозначают водород; R24 обозначает водород; R4 обозначает -CN.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН2-О-; R1.2 обозначает водород и R1 и R1.1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, (С1-С6)алкил, галоид(С1-С6)алкил, цианогруппу, (С1-С6)алкоксигруппу или галоид(С1-С6)алкоксигруппу; R21, R22 и R23 обозначают водород; R24 обозначает водород; R4 обозначает -NHR6, где R6 обозначает -СО-Н, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-галоид(С1-С3)алкил, -CO-O-(C1-С3)алкил, -CO-NH2 или -SO2-(С1-С6)алкил.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН2-О-; R1.1 и R1.2 обозначают водород и R1 обозначает галоид, (С1-С6)алкил, галоид(C1-С6)алкил, цианогруппу, (С1-С6)алкоксигруппу или галоид(С1-С6)алкоксигруппу; R21, R22 и R23 обозначают водород; R24 обозначает водород; R4 обозначает -NHR6, где R6 обозначает -СО-Н, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-галоид(С1-С3)алкил, -СО-O-(С1-С3)алкил, -CO-NH2 или -SO2-(С1-С6)алкил.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН2-О-; R1, R1.1 и R1.2 обозначают водород; R21, R22 и R23 обозначают водород; R24 обозначает водород; R4 обозначает -NHR6, где R6 обозначает -СО-Н, -CO-(C1-С6)алкил, -СО-галоид(С1-С3)алкил, -СО-O-(С1-С3)алкил, -CO-NH2 или -SO2-(C1-С6)алкил.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН2-О-; R1.1 и R1.2 обозначают водород и R1 обозначает галоид; R21, R22 и R23 обозначают водород; R24 обозначает водород; R4 обозначает -NHR6, где R6 обозначает -СО-(С1-С6)алкил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН2-O-; R1.1, R1.2, R21, R22, R23 и R24 обозначают водород; R1 обозначает галоид; R4 обозначает -NHR6, где R6 обозначает -СО-метил.
Примеры соединений формулы I включают соединения, выбранные среди нижеследующих:
(RS)-1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбонитрил,
метиламид (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты,
амид (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты,
амид (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты,
метиламид (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты,
амид (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты,
метиламид (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты,
(S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]ацетамид,
(S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]метансульфонамид,
(S)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид,
(R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид,
(R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}метансульфонамид,
(S)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}метансульфонамид,
метиловый эфир (S)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}-карбаминовой кислоты,
(R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}формамид,
(S)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}формамид,
(R)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}мочевина,
(S)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}мочевина,
(S)-N-{1-(S)-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид,
(S)-N-{1-(S)-[4-(2,6-дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид и
(S)-N-{1-[4-(3,4-дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединений формулы I, в которых
(a) R4 обозначает CONHR5.
Способ состоит во введении соединения формулы II
Figure 00000005
в котором R1, R1.1, R1.2, R21, R22, R23, R24, R3, Х и Y принимают указанные выше значения, а R* обозначает водород или (С1-С6)алкил, в реакцию с амином формулы H2N-R5, в котором R5 принимает указанные выше значения;
(б) R4 обозначает CN.
Способ состоит во введении соединения формулы III
Figure 00000006
в котором R1, R1.1, R1.2, R21, R22, R23, R24, R3, Х и Y принимают указанные выше значения, a Hal обозначает галоид, в реакцию с солью цианида, или
(в) R4 обозначает NHR6.
Способ состоит во введении соединения формулы IV
Figure 00000007
в котором R1, R1.1, R1.2, R21, R22, R23, R24, R3, Х и Y принимают указанные выше значения, в реакцию с ацилирующим агентом формулы Z-СО-(С1-С6)алкил, Z-СО-галоид(С1-С3)алкил Z-СО-O-(C1-С3)алкил или Z-SO2-(С1-С3)алкил, в котором Z является активирующей группой, например галоидом или ангидридом, или с изоцианатом.
Соединения общей формулы I* могут быть получены путем введения соединения формулы II*
Figure 00000008
в котором R1, R21, R22, R23, R24 и n принимают указанные выше значения, в реакцию с амином формулы H2N-R5, в котором R5 принимает указанные выше значения, с получением соединения формулы Iа*
Figure 00000009
или, альтернативно, путем восстановления соединения формулы II* до соответствующего спирта формулы III*
Figure 00000010
и введения этого соединения в реакцию с солью цианида с получением соединения формулы Iб*
Figure 00000011
или, альтернативно, путем введения соединения формулы IV*
Figure 00000012
в котором Х обозначает галоид, в реакцию с солью цианида с получением соединения формулы Iв*
Figure 00000013
или, альтернативно, путем введения соединения формулы V*
Figure 00000014
в реакцию с ацилирующим агентом формулы Y-СО-(С1-С6)алкил или Y'-SO2-(С1-С6)алкил, в котором Y и Y' обозначают активирующую группу, например галоид, с получением соединения формулы Iг*
Figure 00000015
в котором R6 принимает указанные выше значения.
Согласно настоящему изобретению на схеме 1 представлены примеры путей получения соединений формулы I, причем все они исходят из соединения формулы V. Реакция соединения формулы V с соединением формулы VI [Ikuta и др., J. Med. Chem., т.30, с.1995 (1987)], приводящая к промежуточному соединению формулы IIIa, может быть осуществлена в инертных растворителях, таких как хлористый метилен, этилацетат или простые эфиры, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат, при температуре в диапазоне от 0 до 25°С. Циклизация промежуточного 2,4-дигалоид-N-ацильного производного, приводящая к пирролидону IIIa, может быть осуществлена под действием оснований, таких как гидроксид натрия или калия, в инертных растворителях, таких как хлористый метилен или простые эфиры при температуре от 0 до 25°С. Промежуточные соединения II, в которых R* обозначает водород, т.е. соединения формулы IIа, получают путем введения соединения формулы V в реакцию с 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дионом, как это описано Danishefsky и др. [J. Amer. Chem. Soc., т.97, с.3239 (1975)].
Figure 00000016
Другой метод получения соединений формулы I включает реакции кросс-сочетания арилстаннанов [Lam и др., Tetrahedron Lett., т.43, с.3091 (2002)], арилборонатов [Lam и др., Synlett, т.5, с.674 (2000); Chan и др., Tetrahedron Lett., т.39, с.2933 (1998)] или арилгалогенидов [Buchwald и др., J. Amer. Chem. Soc., т.118, с.7215 (1996)] с соответствующими пирролидонами (схема 2).
Figure 00000017
где LG обозначает галоид, например хлор, бром или иод, или SnR3 или В(ОН)2.
Согласно настоящему изобретению возможный путь получения соединений общей формулы V, в которых -X-Y- обозначает -CH2-O-, т.е. соединений формулы Va, представлен на схеме 3. Промежуточные соединения формулы XII могут быть получены путем нуклеофильного замещения ароматических нитросоединений формулы XI, содержащих уходящие группы в пара-положении, бензиловыми спиртами формулы X. Уходящими группами в пара-положении могут быть, например, галоиды (фтор, хлор, бром, иод), тозилаты, мезилаты или трифлаты. Данные реакции замещения могут быть проведены без растворителя или в инертных растворителях, таких как, например, толуол или ксилол. Предпочтительная температура реакции находится в диапазоне от 50 до 150°С. Альтернативно, соединения формулы XII могут быть получены путем синтеза простых эфиров по Вильямсону исходя из n-нитрофенолов формулы XIV и бензилгалогенидов, тозилатов, мезилатов или трифлатов формулы XIII. Используемыми при этом основаниями могут быть, например, алкоголяты или карбонаты (карбонат натрия, калия или цезия). Примеры растворителей включают низшие спирты, ацетонитрил или низшие кетоны при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником. Другим подходом является конденсация по Мицунобу бензиловых спиртов с n-нитрофенолами формулы XIV. Реакцию, как обычно, проводят в инертных растворителях, таких как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран (ТГФ), используя диалкилазодикарбоксилаты в присутствии фосфинов (например, трибутил- или трифенилфосфина).
Ключевые промежуточные соединения формулы XII восстанавливают до аминосоединений формулы Va путем каталитического гидрирования, такого как, например, гидрирование при использовании в качестве катализатора платины на угле в низших спиртах, этилацетате или тетрагидрофуране. Альтернативным способом является восстановление нитрогруппы металлами, такими как железо, олово или цинк, в кислой среде, такой как разбавленная соляная кислота или уксусная кислота. Металлы также могут быть заменены солями металлов, такими как, например, хлорид олова(II).
Figure 00000018
где LG обозначает уходящую группу, например галоид и OTf или ОН (в случае конденсации по Мицунобу).
Согласно настоящему изобретению возможный путь получения промежуточных соединений формулы Vб (в которых -X-Y- обозначает -СН=СН-) и Vв (в которых -X-Y- обозначает -СН2-СН2-) представлен на схеме 4. Промежуточные соединения формулы XVII могут быть получены по реакции олефинизации необязательно замещенных ароматических альдегидов формулы XV диалкил(4-нитробензил)фосфонатами формулы XVI в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, приводящей к соответствующим нитроолефинам формулы XVII.
Figure 00000019
Ключевые промежуточные соединения формулы XVII могут быть селективно восстановлены до аминоолефинов формулы Vб путем каталитического гидрирования, такого как, например, гидрирование при использовании в качестве катализатора платины на угле в низших спиртах, этилацетате или тетрагидрофуране в качестве растворителя или с помощью металлов или солей металлов, таких как, например, хлорид олова(II). Аминопроизводные формулы Vв могут быть получены непосредственно из нитропроизводных формулы XVII или аминоолефинов формулы Vб, путем гидрирования с использованием палладия на угле в качестве катализатора и низших спиртов, этилацетата или тетрагидрофурана в качестве растворителя.
Промежуточные соединения II могут быть преобразованы в соединения формулы I с помощью стандартных способов. Кислоты II активируют через хлорангидриды кислот (тионилхлорид или оксалилхлорид) или с помощью N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC), или гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и т.д., после чего вводят в реакцию присоединения с амином R5-NH2. Альтернативно, соответствующие сложные алкиловые эфиры могут быть преобразованы в промежуточные соединения II путем аминолиза с помощью аминов формулы R5-NH2.
Промежуточные соединения III могут быть преобразованы в целевые соединения I, в которых R4 обозначает CN, т.е. в соединения формулы Iб, путем реакции с цианидом натрия или калия в растворителях, подобных N,N-диметилформамиду, ацетону или ацетонитрилу, при температуре в диапазоне от 20 до 140°С. Для ускорения реакции могут быть добавлены каталитические количества иодида натрия или калия (схема 5).
Figure 00000020
Соединения формулы IV могут быть получены исходя из производных кислот формулы II путем нуклеофильных миграций от атома углерода к атому азота, таких как, например, перегруппировка Гофмана или Курциуса, через стадию образования соответствующего изоцианата и его обработку подходящими спиртами, в результате чего образуется защищенная аминогруппа, с помощью известных из литературы способов (схема 6). Для обработки образующегося на промежуточной стадии изоцианата выбирают спирты, которые приводят к типичным карбаматам, используемым в качестве защитных групп для аминогруппы, таким как, например, трет-бутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная или флуоренилметоксикарбонильная группы. Снятие защиты с аминогрупп производят согласно хорошо известным из литературы методикам. Дальнейшее преобразование в соединения формулы I может быть осуществлено с помощью стандартных методик, таких как, например, реакции с активированными ацильными производными, например ацилгалогенидами или ангидридами, или реакций конденсации кислоты с использованием, например карбодиимидов в качестве конденсирующих агентов, или с помощью изоцианатов.
Figure 00000021
Для получения энантиомерно чистых производных формулы IV может быть применен альтернативный подход (схема 7). Методика в основном соответствует условиям, описанным Freidinger и др. [J. Org. Chem., т.47, сс.104-109 (1982)], где производное анилина формулы V ацилируют защищенным по атому азота производным метионина в рацемической или оптически активной форме в стандартных для реакций конденсации условиях с целью получения соединений формулы XIX. Метилирование с помощью метилиодида или солей триметилсульфония или триметилсульфоксония с обработкой полученной в результате соли диметилсульфония посредством основания, такого как, например, гидрид натрия или бис(триметилсилил)амид лития или калия, в инертных в данных условиях растворителях, например ТГФ, хлористом метилене или N,N-диметилформамиде, приводит к образованию циклического защищенного по атому азота продукта формулы XX. Другой вариант данного способа циклизации описан в европейском патенте ЕР 985665, который относится к способу получения 3-амино-2-оксопирролидинов.
Figure 00000022
В соединениях формулы I или XX, в которых -X-Y- обозначает -СН2-О-, необязательно замещенный бензильный остаток может выступать в качестве промежуточной группы, которая может быть расщеплена путем гидрогенолиза. Получаемые в результате фенолы Id и ХХа могут быть снова подвергнуты алкилированию с использованием другой бензильной группы в упомянутых выше условиях. Как известно специалистам в данной области, этот процесс возможен только при том условии, что R6 и PG (защитная группа) являются группами, устойчивыми в упомянутых выше условиях реакции по отношению к гидрогенолизу и реакции алкилирования.
Соединения общей формулы I могут также существовать в чистой оптической форме. Существует возможность начать синтез исходя из энантиомерно чистых соединений из хирального пула, таких как, например, (R)- или (S)-метионин. В других случаях разделение на энантиомеры может быть осуществлено с помощью общепринятых способов или предпочтительно на ранней стадии синтеза исходя из соединений формулы II путем образования соли с оптически активным амином, таким как, например, (+)- или (-)-1-фенилэтиламин, и разделения диастереомерных солей путем фракционной кристаллизации или предпочтительно путем образования производного с хиральным вспомогательным соединением, таким как, например, (+)- или (-)-2-бутанол, (+)- или (-)-1-фенилэтанол или (+)- или (-)-ментол, и разделения диастереомерных продуктов с помощью хроматографии и/или кристаллизации с последующим разрывом связи со вспомогательным хиральным соединением. Определение абсолютной конфигурации получаемого производного пирролидинона можно осуществить посредством анализа чистых диастереомерных солей и производных общепринятыми спектроскопическими методами, среди которых наиболее подходящим является рентгеновская спектроскопия монокристаллов.
Активные соединения являются, как уже было упомянуто, ингибиторами моноаминоксидазы В и могут быть применены для лечения или профилактики заболеваний в тех случаях, когда ингибиторы МАО-В могли бы быть полезны. Подобные случаи включают острые и хронические неврологические расстройства, расстройства познавательной функции и расстройства памяти. К показанным к лечению неврологическим расстройствам относятся, например, травматические или хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, другие виды слабоумия, снижение познавательной функции до минимума или болезнь Паркинсона. Другие показания включают психиатрические заболевания, такие как депрессия, беспокойство, беспричинное беспокойство, социофобия, шизофрения, расстройства питания и метаболические расстройства, такие как ожирение, а также профилактика и лечение абстинентных синдромов, вызванных злоупотреблением алкоголем, никотином и другими вырабатывающими привыкание средствами. Среди других показаний к лечению могут быть периферийная невропатия, вызванная химиотерапией рака (WO 97/33572), синдром недостатка оценки (WO 01/34172) или лечение рассеянного склероза (WO 96/40095) и других воспалительных неврологических заболеваний.
Активные соединения особенно полезны при лечении и профилактике болезни Альцгеймера и старческого слабоумия.
Фармакологическую активность соединений исследовали с помощью следующей методики.
Молекулы комплементарной ДНК, кодирующие МАО-А и МАО-В, временно трансфектировали в клетки ядерного антигена вируса Эпштейна-Барра (EBNA) согласно процедуре, описанной Schlaeger и Christensen (Cytotechnology, т.15, cc.1-13, 1998). После трансфекции клетки гомогенизировали с помощью гомогенизатора Polytron в 20 мМ буферном растворе трис-HCl, рН 8,0, содержащем 0,5 мМ этиленгликольтетрауксусной кислоты (ЭГТК) и 0,5 мМ фторангидрида фенилметансульфокислоты. Клеточные мембраны отделяли центрифугированием при 45000 x g, и после двух стадий промывания с помощью 20 мМ буферного раствора трис-HCl, рН 8,0, содержащего 0,5 мМ ЭГТК, мембраны снова суспендировали в вышеуказанном буферном растворе и сохраняли в виде аликвот при -80°С до дальнейшего использования.
Ферментативную активность МАО-А и МАО-В анализировали в 96-ячеечных планшетах посредством спектрофотометрического анализа, заимствованного из способа, описанного М.Zhou и N.Panchuk-Voloshina (Analytical Biochemistry, т.253, cc.159-164, 1997). В кратком изложении, аликвоты мембран инкубировали в буферном растворе, содержащем 0,1 М фосфата калия, рН 7,4, и различные концентрации соединений в течение 30 минут при 37°С. По истечении этого периода инициировали ферментативную реакцию путем добавления тирамина в качестве субстрата МАО совместно с 1 Ед./мл пероксидазы хрена (Roche Biochemicals) и 80 мкМ N-ацетил-3,7-дигидроксифеноксазина (Amplex Red, Molecular Probes). Образцы инкубировали еще в течение 30 минут при 37°С и окончательном объеме 200 мкл, после чего определяли поглощение при длине волны 570 нм с помощью считывающего устройства для планшетов SpectraMax (Molecular Devices). Фоновое (неспецифическое) поглощение определяли в присутствии 10 мкМ клоргилина в случае МАО-А или 10 мкМ L-депренила в случае МАО-В. Величины IC50 (концентрации вещества, обеспечивающей 50% ингибирование) определяли по кривым ингибирования, полученным исходя из девяти концентраций ингибитора в параллельных опытах, путем аппроксимации данных четырехпараметрическим логистическим уравнением с помощью компьютерной программы.
Соединения по настоящему изобретению являются специфическими ингибиторами МАО-В. Значения IC50 предпочтительных активных соединений, измеренные в ходе вышеописанного анализа, находятся в пределах 1 мкМ или меньшей величины, как правило, в пределах 0,1 мкМ или меньшей величины, в идеальном случае 0,02 мкМ или меньшей величины.
Активные соединения могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в форме таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может также быть осуществлено через прямую кишку, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.
Активные соединения могут обрабатываться совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для производства фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и другие подобные вещества могут применяться, например, в качестве подобных носителей для таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и другие подобные вещества; однако в зависимости от природы активной субстанции в случае мягких желатиновых капсул обычно не требуется никаких носителей. Подходящими носителями для производства растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и другие подобные вещества. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и другие подобные соединения, могут быть использованы для приготовления водных растворов для инъекций водорастворимых солей активных соединений, но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и другие подобные вещества.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для варьирования осмотического давления, буферные растворы, маскирующие средства или антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически полезные вещества.
Как было упомянуто ранее, лекарственные средства, содержащие активное соединение и терапевтически инертный наполнитель, также являются объектом настоящего изобретения, равно как и способ производства подобных лекарственных средств, включающий превращение одного или нескольких активных соединений и, если это требуется, одного или нескольких других терапевтически полезных веществ в дозированную галеновую форму совместно с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и будет, конечно, приспосабливаться к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем, эффективная дозировка для перорального или парентерального введения находится в пределах 0,01-20 мг/(кг·день), причем дозировка в пределах 0,1-10 мг/(кг·день) является предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная дозировка для взрослого человека с массой тела 70 кг находится соответственно в пределах 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно от 7 до 700 мг в сутки.
Следующие примеры даны для иллюстрации настоящего изобретения. Их следует рассматривать не как ограничивающие объем изобретения, а как представляющие изобретение. Аббревиатура "КТ" означает "комнатная температура".
Пример 1: (RS)-1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбонитрил
а) (RS)-N-(4-Бензилоксифенил)-2,4-дибромбутирамид
Раствор 12,8 г (64,2 ммоль) 4-бензилоксианилина и 9,74 г (96,3 ммоль) триэтиламина в 125 мл хлористого метилена охлаждают до температуры 0°С. Медленно прибавляют в течение 45 минут 20,4 г (77,1 ммоль) 2,4-дибромбутирилхлорида (Ikuta и др., J. Med. Chem., т.30, с.1995, 1987). Реакционную смесь перемешивают еще в течение 15 минут, затем гидролизуют 100 мл воды. Нерастворившийся осадок отфильтровывают и органическую фазу промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки и выпаривания технический продукт подвергают хроматографической очистке (силикагель, хлористый метилен), что приводит к 6,1 г (22%) бесцветного твердого вещества. Тпл=139,5-142°С.
б) (RS)-N-(4-Бензилоксифенил)-3-бромпирролидин-2-он
Суспендируют 6,1 г (14,3 ммоль) (RS)-Н-(4-бензилоксифенил)-2,4-дибромбутирамида и 0,1 г смолы дауэкс 2Х10 в 50 мл хлористого метилена. Медленно прибавляют при интенсивном перемешивании 7 мл 50%-ного водного раствора гидроксида натрия. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ, затем выливают в 25 мл холодной воды. Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из этилацетата, что приводит к 1,72 г (35%) коричневатого твердого вещества. Тпл=125-126°С.
в) (RS)-1-(4-Бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбонитрил
Растворяют 300 мг (0,87 ммоль) (RS)-N-(4-бензилоксифенил)-3-бромпирролидин-2-она в 5 мл N,N-диметилформамида. Прибавляют 64 мг (1,3 ммоль) цианида натрия и 13 мг (0,09 ммоль) иодида натрия и суспензию перемешивают в течение 10 минут при температуре 120°С. Реакционную смесь обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом, что приводит к 33 мг (13%) бесцветного твердого вещества. Масс-спектр (МС): m/e=293,3 (М+Н)+.
Пример 2: метиламид (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
а) 1-(4-Бензилоксифенил)пирролидин-2-он
Обрабатывают 20,3 г (101,9 ммоль) 4-бензилоксианилина и 9,1 мл (119,2 ммоль) γ-бутиролактона 3 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь нагревают в течение 20 часов при температуре 160°С, а затем в течение 5,5 часов при температуре 200°С. После охлаждения смесь экстрагируют 250 мл этилацетата, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат. Выпаривание растворителя и перекристаллизация из диэтилового эфира приводят к 8,4 г (31%) коричневатого твердого вещества. МС: m/e=267 (М+).
б) 1-(4-Гидроксифенил)пирролидин-2-он
Растворяют 6,2 г (23,2 ммоль) 1-(4-бензилоксифенил)пирролидин-2-она в 200 мл ТГФ. Прибавляют 3 капли уксусной кислоты и раствор гидрируют в течение 5 часов при КТ и нормальном давлении в присутствии 0,62 г 10% палладия на угле. После фильтрации и концентрирования получают полутвердый материал. Хроматографическая очистка (силикагель, хлористый метилен/метанол, 95:5) приводит к 2,73 г (66%) коричневатого твердого вещества. МС: m/e=175,9 (N-Н).
в) 1-[4-(3-Фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-он
Смесь 2,73 г (15,4 ммоль) 1-(4-гидроксифенил)пирролидин-2-она, 3,2 г (16,9 ммоль) 3-фторбензилбромида и 4,26 г (31 ммоль) карбоната калия в 100 мл 2-бутанона нагревают при температуре 80°С в течение 18 часов. После охлаждения до КТ реакционную смесь обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Твердый остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, что приводит к 3,86 г (88% от теоретического) 1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она в виде бесцветного твердого вещества. МС: m/e=286,0 (М+Н)+.
г) Этиловый эфир 1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
Суспендируют 370 мг (15,4 ммоль) гидрида натрия в 20 мл ТГФ и прибавляют 911 мг (7,7 ммоль) диэтилового эфира угольной кислоты. Суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. В кипящий раствор медленно прибавляют раствор 2,0 г (7,0 ммоль) 1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она в 10 мл ТГФ. Смесь кипятят еще в течение 5 часов, затем гидролизуют холодной водой и последовательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Хроматографическая очистка (силикагель, хлористый метилен/этилацетат) приводит к 1,3 г (52%) желтоватого полутвердого вещества. МС: m/e=358,2 (М+Н)+.
д) Метиламид (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
Растворяют 300 мг (0,84 ммоль) этилового эфира 1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты в 2 мл N,N-диметилформамида. Прибавляют 0,17 мл (4,2 ммоль) 33%-ного раствора метиламина в этаноле. Реакционный сосуд плотно закупоривают и нагревают до температуры 120°С в течение 24 часов. При прибавлении воды осаждается неочищенный продукт. Хроматографическая очистка (силикагель, хлористый метилен/метанол) приводит к 41 мг (14%) желтоватого твердого вещества. МС: m/e=343,2 (М+Н)+.
Пример 3: амид (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
а) 1-(3-Фторбензилокси)-4-нитробензол
Смесь 5,04 г (40 ммоль) 3-фторбензилового спирта и 1,29 г (4 ммоль) трис-(диокса-3,6-гептил)амина обрабатывают 2,47 г (44 ммоль) гидроксида калия. Смесь перемешивают при КТ в течение 10 минут, затем медленно прибавляют через капельную воронку 5,55 г (44 ммоль) 4-фторнитробензола. Смесь выдерживают в течение 45 минут при температуре 80°С, охлаждают до КТ и разбавляют примерно 75 мл воды. После экстракции этилацетатом и промывки 2 М водным раствором соляной кислоты получают органическую фазу желтоватого цвета, которую сушат и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из метанола, что приводит к 6,07 г (61%) указанного в заглавии соединения. Кристаллы желтого цвета. Tпл=104-105°С.
б) 4-(3-Фторбензилокси)фениламин
Растворяют 3 г (12,1 ммоль) 1-(3-фторбензилокси)-4-нитробензола в 125 мл метанола, прибавляют 150 мг 5% Pt на угле и проводят гидрирование при нормальном давлении в течение примерно 17 часов. Катализатор отфильтровывают и упаривают раствор, что приводит к 2,51 г (95%) неочищенного коричневатого продукта. МС: m/e=218,4 (М+Н)+.
в) (RS)-1-[4-(3-Фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
Раствор 561 мг (2,6 ммоль) 4-(3-фторбензилокси)фениламина и 448 мг (2,6 ммоль) 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона в 2 мл хлористого метилена кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Прибавляют 5 мл диэтилового эфира и отфильтровывают осадок, что приводит к 485 мг (57%) бесцветного твердого вещества. МС: m/e=330,2 (М+Н)+.
г) Амид (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
Растворяют 300 мг (0,91 ммоль) (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты в 2 мл хлористого метилена с 2 каплями N,N-диметилформамида. Раствор охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают 173 мг (1,37 ммоль) оксалилхлорида. После выдерживания в течение 1 часа при температуре 0°С растворитель удаляют под вакуумом при КТ. Остаток растворяют в 1 мл хлористого метилена и медленно прибавляют к смеси 2 мл ТГФ и 5 мл концентрированного аммиака. Перемешивание продолжают в течение 1 часа при КТ. Выпаривание растворителей и разбавление водой приводят к осадку, который отфильтровывают. После перекристаллизации из метанола получают 112 мг (37%) бесцветного твердого вещества. МС: m/e=329,2 (М+Н)+.
Пример 4: амид (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
а) 1-(4-Фторбензилокси)-4-нитробензол
Указанное в заглавии соединение получают аналогично тому, как это описано в примере 3а), из 4-фторбензилового спирта и 4-фторнитробензола. Выход 86% желтоватого твердого вещества. Тпл=124-126°С.
б) 4-(4-Фторбензилокси)фениламин
Указанное в заглавии соединение получают аналогично тому, как это описано в примере 3б), путем восстановления 1-(4-фторбензилокси)-4-нитробензола. Выход 98% твердого вещества красного цвета. МС: m/e=218,3 (М+Н)+.
в) (RS)-1-[4-(4-Фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
Указанное в заглавии соединение получают аналогично тому, как это описано в примере 3в), из 4-(4-фторбензилокси)фениламина и 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона. Выход 56% бесцветного твердого вещества. МС: m/e=284,1 (M-CO2).
г) Амид (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получают аналогично тому, как это описано в примере 3г), из (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты и аммиака. Выход 18% коричневатого твердого вещества. МС: m/e=329,3 (М++Н).
Пример 5: метиламид (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получают аналогично тому, как это описано в примере 3г), из (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты и метиламина. Выход 17% бесцветного твердого вещества. МС: m/e=343,2 (М+Н)+.
Пример 6: амид (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты
а) 1-(4-Трифторметилбензилокси)-4-нитробензол
Указанное в заглавии соединение получают аналогично тому, как это описано в примере 3а), из 4-фторнитробензола и 4-трифторметилбензилового спирта. Получают 82% твердого вещества светло коричневого цвета. Тпл=80,5-81,5°С.
б) 4-(4-Трифторметилбензилокси)фениламин
Указанное в заглавии соединение получают аналогично тому, как это описано в примере 3б), путем восстановления 1-(4-трифторметилбензилокси)-4-нитробензола. Выход 91% желтоватого твердого вещества. МС: m/e=268,3 (М+Н)+.
в) (RS)-2-Оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновая кислота
Указанное в заглавии соединение получают аналогично тому, как это описано в примере 3в), из 4-(4-трифторметилбензилокси)фениламина и 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-диона. Выход 37% бесцветного твердого вещества. МС: m/e=380,1 (М+Н)+.
г) Амид (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты
Растворяют 150 мг (0,4 ммоль) (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты в 4 мл ТГФ. Прибавляют 59 мг (0,43 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 80 мг (0,42 ммоль) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 30 минут. После охлаждения до температуры 0°С прибавляют 4 мл концентрированного аммиака и полученную в результате смесь перемешивают при КТ в течение 1 часа. Разбавление водой, экстракция и хроматографическая очистка (силикагель, этилацетат) приводят к 15 мг (10%) бесцветного твердого вещества. МС: m/e=379,2 (М+Н)+.
Пример 7: метиламид (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получают аналогично тому, как это описано в примере 6г), из (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты и метиламина. Выход 6% бесцветного твердого вещества. МС: m/e=393,2 (М+Н)+.
Пример 8: (S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]ацетамид
а) трет-Бутиловый эфир (S)-[1-(4-бензилоксифенилкарбамоил)-3-метилсульфанилпропил]карбаминовой кислоты
Раствор 0,57 г (2,3 ммоль) (S)-(трет-бутоксикарбонил)метионина в 5 мл дихлорметана обрабатывают при КТ последовательно 0,87 г (2,3 ммоль) гексафторфосфата O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), 0,50 г (2,1 ммоль) гидрохлорида 4-бензилоксианилина и 0,98 мл (5,7 ммоль) N-этилдиизопропиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при КТ. Для получения конечного продукта реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом и обрабатывают 20 мл водного раствора лимонной кислоты (10%). Водную фазу дополнительно экстрагируют хлористым метиленом, органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный неочищенный продукт подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 3:1 н-гексана и этилацетата. Получают 0,74 г (82,5% от теоретического) трет-бутилового эфира (S)-[1-(4-бензилоксифенилкарбамоил)-3-метилсульфанилпропил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=431 (М+H)+.
б) трет-Бутиловый эфир (S)-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты
Смесь 0,35 г (0,81 ммоль) трет-бутилового эфира (S)-[1-(4-бензилоксифенилкарбамоил)-3-метилсульфанилпропил]карбаминовой кислоты и 8,79 г (62,0 ммоль) иодистого метила перемешивают в течение 3 дней при КТ. Затем иодистый метил выпаривают, промежуточную соль сульфония растворяют в 15 мл ТГФ и обрабатывают 0,79 мл бис(триметилсилил)амида лития (1 М раствор в ТГФ) при температуре 0°С. После перемешивания при температуре 0°С в течение 2 часов реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и твердый остаток непосредственно подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя смесь 2:1 н-гексана и этилацетата в качестве элюента. Получают 0,175 мг (56% от теоретического) трет-бутилового эфира (S)-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=383 (М+Н)+.
в) Гидрохлорид (S)-3-амино-1-(4-бензилоксифенил)пирролидин-2-она
Раствор 137 мг (0,36 ммоль) трет-бутилового эфира (S)-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты в 2 мл диоксана обрабатывают 0,3 мл соляной кислоты (37%). Раствор нагревают до температуры 45°С в течение 1 часа, что приводит к образованию суспензии белого цвета. Для получения конечного продукта реакционную смесь упаривают в вакууме и твердый остаток растирают с небольшим объемом метанола. После фильтрации и сушки получают 94 мг гидрохлорида (S)-3-амино-1-(4-бензилокси-фенил)пирролидин-2-она (82% от теоретического) в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=283 (М+Н)+.
г) (S)-N-[1-(4-Бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]ацетамид
Раствор 40 мг (0,13 ммоль) гидрохлорида (S)-3-амино-1-(4-бензилоксифенил)пирролидин-2-она в 2 мл хлористого метилена обрабатывают 38 мкл (0,28 ммоль) триэтиламина и охлаждают до температуры 0°С. К полученному раствору прибавляют 10 мкл (0,14 ммоль) ацетилхлорида и продолжают перемешивание при температуре 0°С в течение 30 минут. Для получения конечного продукта реакционную смесь обрабатывают 2 мл раствора гидроксида аммония, органическую фазу отделяют, после чего сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный материал подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя смесь 95:5 хлористого метилена и метанола в качестве элюента. Получают 31 мг (76% от теоретического) (S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=325 (М+Н)+.
Пример 9: (S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]метансульфонамид
Аналогично тому, как это описано в примере 8г), реакция гидрохлорида (S)-3-амино-1-(4-бензилоксифенил)пирролидин-2-она с метансульфохлоридом в присутствии триэтиламина приводит к (S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]метансульфонамиду в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=361 (М+Н)+.
Пример 10: (S)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил]ацетамид
а) Аналогично тому, как это описано в примере 8а)-в), получают гидрохлорид (S)-3-амино-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она.
Конденсация (S)-(трет-бутоксикарбонил)метионина и 4-(3-фторбензилокси)фениламина [пример 3б)] в присутствии HBTU приводит к трет-бутиловому эфиру (S)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенилкарбамоил]-3-метилсульфанилпропил}карбаминовой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС: m/e=449 (М+Н)+. Последующие метилирование и циклизация приводят к трет-бутиловому эфиру (S)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=401 (М+Н)+. Расщепление трет-бутоксикарбонильной группы приводит к гидрохлориду (S)-3-амино-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=301 (М+Н)+.
б) (S)-N-{1-[4-(3-Фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид
Аналогично тому, как это описано в примере 8г), ацетилирование гидрохлорида (S)-3-амино-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она приводит к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=343 (М+Н)+.
Пример 11: (R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид.
(R)-N-{1-[4-(3-Фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}метансульфонамид,
(S)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}метансульфонамид и
метиловый эфир (S)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты
Аналогично тому, как это описано в примере 8г), ацилирование гидрохлорида (R)- или (S)-3-амино-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она [(R)-изомер получают аналогично (S)-изомеру, как это описано в примере 10а), исходя из (R)-(трет-бутоксикарбонил)метионина] приводит к следующим соединениям:
а) реакция гидрохлорида (R)-3-амино-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она с ацетилхлоридом приводит к (R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамиду в виде твердого вещества белого цвета, МС: m/e=343 (М+Н)+;
б) реакция гидрохлорида (R)-3-амино-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она с метансульфохлоридом приводит к (R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}метансульфонамиду в виде твердого вещества белого цвета, МС: m/e=377 (М+Н)+;
в) реакция гидрохлорида (S)-3-амино-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она с метансульфохлоридом приводит к (S)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}метансульфонамиду в виде твердого вещества белого цвета, МС: m/e=377 (М+Н)+;
г) реакция гидрохлорида (S)-3-амино-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты приводит к метиловому эфиру (S)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, МС: m/e=359 (М+Н)+.
Пример 12: (R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил]формамид
Приготавливают при температуре 0°С смесь 188 мг (18 ммоль) уксусного ангидрида и 107 мг (23 ммоль) муравьиной кислоты, после этого нагревают при температуре 60°С в течение 2 часов. После охлаждения до КТ смесь разбавляют 1 мл тетрагидрофурана и прибавляют раствор 213 мг (7 ммоль) (R)-3-амино-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она в 2 мл хлористого метилена, заранее приготовленный из соответствующего гидрохлорида при обработке триэтиламином. После прибавления образуется белая суспензия, которую перемешивают в течение 1 часа при КТ. Для получения конечного продукта реакционную смесь обрабатывают хлористым метиленом и водой, затем органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Получают 215 мг (92% от теоретического) (R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}формамида в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=329 (М+Н)+.
Пример 13: (S)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}формамид
Аналогично тому, как это описано в примере 12, реакция (S)-3-амино-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она со смесью уксусного ангидрида и муравьиной кислоты приводит к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=329 (М+Н)+.
Пример 14: (R)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}мочевина
Раствор 250 мг (0,7 ммоль) гидрохлорида (R)-3-амино-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она и 294 мг (2,2 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 2 мл N,N-диметилформамида охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают 267 мг (2,2 моль) триметилизоцианата. Реакционной смеси дают нагреться до КТ и продолжают перемешивание в течение 2 дней. Для получения конечного продукта суспензию упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирают в воде, затем выделенное твердое вещество растирают второй раз в смеси этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Оставшееся твердое вещество собирают на фильтровальной воронке, что приводит после сушки под высоким вакуумом к 155 мг (61% от теоретического) (R)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил} мочевины в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=344 (М+Н)+.
Пример 15: (S)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}мочевина
Аналогично тому, как это описано в примере 14, реакция (S)-3-амино-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она с триметилизоцианатом приводит к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=344 (М+Н)+.
Пример 16: (S)-N-{1-(S)-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид
а) трет-Бутиловый эфир (S)-[1-(4-гидроксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты
Аналогично тому, как это описано в примере 2б), гидрогенолиз трет-бутилового эфира (S)-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты [пример 8б)] с использованием палладия на угле в качестве катализатора приводит с количественным выходом к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=291 (М-Н)+.
б) трет-Бутиловый эфир (S)-{1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты
Аналогично тому, как это описано в примере 2в), алкилирование трет-бутилового эфира (S)-[1-(4-гидроксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты 4-фторбензилбромидом в присутствии карбоната калия приводит к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=401 (М+Н)+.
в) Гидрохлорид (S)-3-амино-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она
Аналогично тому, как это описано в примере 8в), расщепление трет-бутоксикарбонильной группы трет-бутилового эфира (S)-{1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты приводит к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=301 (М+Н)+.
г) (S)-N-{1-(S)-[4-(4-Фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид
Аналогично тому, как это описано в примере 8г), ацетилирование гидрохлорида (S)-3-амино-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она приводит к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=343 (М+Н)+.
Пример 17: (S)-N-{1-(S)-[4-(2,6-дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид
а) трет-Бутиловый эфир (S)-{1-[4-(2,6-дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты
Аналогично тому, как это описано в примере 2в), алкилирование трет-бутилового эфира (S)-[1-(4-гидроксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты [пример 16а)] с помощью 2,6-дифторбензилбромида в присутствии карбоната калия приводит к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=419 (М+Н)+.
б) Гидрохлорид (S)-3-амино-1-[4-(2,6-дифторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она
Аналогично тому, как это описано в примере 8в), расщепление трет-бутоксикарбонильной группы трет-бутилового эфира (S)-{1-[4-(2,6-дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты приводит к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета.
в) (S)-N-{1-(S)-[4-(2,6-Дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид
Аналогично тому, как это описано в примере 8г), ацетилирование гидрохлорида (S)-3-амино-1-[4-(2,6-дифторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она приводит к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=361 (М+Н)+.
Пример 18: (S)-N-{1-[4-(3,4-дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид
а) трет-Бутиловый эфир (S)-{1-[4-(3,4-дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты
Аналогично тому, как это описано в примере 2в), алкилирование трет-бутилового эфира (S)-[1-(4-гидроксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты [пример 16а)] с помощью 3,4-дифторбензилбромида в присутствии карбоната калия приводит к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=419 (М+Н)+.
б) Гидрохлорид (S)-3-амино-1-[4-(3,4-дифторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она
Аналогично тому, как это описано в примере 8в), расщепление трет-бутоксикарбонильной группы трет-бутилового эфира (S)-{1-[4-(3,4-дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты приводит к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=319 (М+Н)+.
в) (S)-N-{1-[4-(3,4-Дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид
Аналогично тому, как это описано в примере 8г), ацетилирование гидрохлорида (S)-3-амино-1-[4-(3,4-дифторбензилокси)фенил]пирролидин-2-она приводит к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/e=361 (М+Н)+.
Пример А: таблетки
Таблетки следующего состава изготавливают общепринятым способом:
  мг/таблетка
Активный ингредиент 100
Порошкообразная лактоза 95
Белый кукурузный крахмал 35
Поливинилпирролидон 8
Натрийкарбоксиметилкрахмал 10
Стеарат магния 2
Масса таблетки 250
Пример Б: таблетки
Таблетки следующего состава изготавливают общепринятым способом:
  мг/таблетка
Активный ингредиент 200
Порошкообразная лактоза 100
Белый кукурузный крахмал 64
Поливинилпирролидон 12
Натрийкарбоксиметилкрахмал 20
Стеарат магния 4
Масса таблетки 400
Пример В: капсулы
Изготавливают капсулы следующего состава:
  мг/капсула
Активный ингредиент 50
Кристаллическая лактоза 60
Микрокристаллическая целлюлоза 34
Тальк 5
Стеарат магния 1
Масса содержимого капсулы 150
Активный ингредиент с подходящим размером частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом до образования гомогенной смеси, просеивают и затем смешивают с тальком и стеаратом магния. Полученной конечной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример Г: раствор для инъекций
Раствор для инъекций может иметь следующий состав и приготавливается обычным способом:
Активное вещество 1,0 мг
1 н. HCl   20,0 мкл
Уксусная кислота   0,5 мг
NaCl   8,0 мг
Фенол   10,0 мг
1 н. NaOH количество, требуемое для установления рН 5
H2O количество, требуемое для достижения объема 1 мл

Claims (15)

1. Соединение формулы I
Figure 00000023
в котором X-Y обозначает -СН2-O-;
R1, R1.1 и R1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, галоид(С1-С6)алкил;
R21, R22 и R23 независимо друг от друга обозначают водород;
R24 обозначает водород;
R3 обозначает водород;
R4 обозначает -CONHR5, -CN или -NHR6;
R5 обозначает водород или (С1-С3)алкил; и
R6 обозначает -СО-Н, -СО-(С1-С6)алкил, -CO-NH2 или -SO2-(C1-С6)алкил; а также его индивидуальные изомеры и рацемические или нерацемические смеси.
2. Соединение по п.1, в котором R1, R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, галоидметил.
3. Соединение по п.1, в котором R4 обозначает -CONHR5, где R5 обозначает водород или (С1-С3)алкил.
4. Соединение по п.1, в котором R4 обозначает -CN.
5. Соединение по п.1, в котором R4 обозначает -NHR6, где R6 обозначает -СО-Н, -СО-(С1-С6)алкил, -CO-NH2 или -SO2-(С1-С6)алкил.
6. Соединение по п.1, в котором соединение обладает (S)-конфигурацией.
7. Соединение по п.1, в котором соединение обладает (R)-конфигурацией.
8. Соединение по п.1, в котором соединение выбрано из группы, включающей
(RS)-1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбонитрил, метиламид (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты,
амид(RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты,
амид (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты, метиламид (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты,
амид (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты,
метиламид (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты,
(S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]ацетамид,
(S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]метансульфонамид,
(S)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид,
(R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид,
(R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}-метансульфонамид,
(S)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}-метансульфонамид,
(R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}формамид,
(S)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}формамид,
(R)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}мочевина,
(S)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}мочевина,
(S)-N-{1-(5)-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид,
(S)-N-{1-(5)-[4-(2,6-дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид и
(S)-N-{1-[4-(3,4-дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид.
9. Соединение формулы I* по п.1
Figure 00000024
в котором R1 обозначает галоид, галоид(С1-С6)алкил;
R21, R22, R23 и R24 независимо друг от друга обозначают водород;
R3 обозначает водород;
R4 обозначает -CONHR5, -CN или -NHR6;
R5 обозначает водород или (С1-С3)алкил;
R6 обозначает -СО-(С1-С6)алкил или -SO2-(С1-С6)алкил; и
n принимает значения 0, 1, 2 или 3;
а также его индивидуальные изомеры и рацемические или нерацемические смеси.
10. Фармацевтическая композиция, ингибирующая моноаминооксидазу В, содержащая соединение по п.1 или 9 и фармацевтически приемлемые наполнители.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, предназначенная для лечения и профилактики заболеваний посредством ингибирования моноаминоксидазы В.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, предназначенная для лечения и профилактики болезни Альцгеймера и старческого слабоумия.
13. Соединение по п.1 или 9, а также его фармацевтически приемлемые соли, предназначенное для лечения или профилактики заболеваний посредством ингибирования моноаминоксидазы В.
14. Применение соединения по п.1 или 9, а также его фармацевтически приемлемых солей, для производства лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний посредством ингибирования моноаминоксидазы В.
15. Применение по п.14, в котором заболевание является болезнью Альцгеймера или старческим слабоумием.
RU2005111968/04A 2002-09-20 2003-09-18 Производные 4-пирролидинофенилбензилового эфира RU2336268C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02021319.5 2002-09-20
EP02021319 2002-09-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005111968A RU2005111968A (ru) 2006-11-10
RU2336268C2 true RU2336268C2 (ru) 2008-10-20

Family

ID=32010924

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005111974/04A RU2336267C2 (ru) 2002-09-20 2003-09-18 Производные пирролидона в качестве ингибиторов маов
RU2005111969/04A RU2323209C2 (ru) 2002-09-20 2003-09-18 Производные пирролидона в качестве ингибиторов моноаминоксидазы в (мао-в), содержащая их фармацевтическая композиция
RU2005111968/04A RU2336268C2 (ru) 2002-09-20 2003-09-18 Производные 4-пирролидинофенилбензилового эфира

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005111974/04A RU2336267C2 (ru) 2002-09-20 2003-09-18 Производные пирролидона в качестве ингибиторов маов
RU2005111969/04A RU2323209C2 (ru) 2002-09-20 2003-09-18 Производные пирролидона в качестве ингибиторов моноаминоксидазы в (мао-в), содержащая их фармацевтическая композиция

Country Status (32)

Country Link
US (4) US7235581B2 (ru)
EP (3) EP1542969B1 (ru)
JP (3) JP4335141B2 (ru)
KR (3) KR100676015B1 (ru)
CN (3) CN100503562C (ru)
AR (3) AR041299A1 (ru)
AT (2) ATE472530T1 (ru)
AU (3) AU2003267381B2 (ru)
BR (4) BRPI0314631B1 (ru)
CA (3) CA2496756C (ru)
CY (1) CY1110745T1 (ru)
DE (2) DE60333202D1 (ru)
DK (1) DK1542970T3 (ru)
ES (2) ES2344557T3 (ru)
GT (3) GT200300206A (ru)
HK (3) HK1083499A1 (ru)
HR (3) HRP20050263B1 (ru)
JO (2) JO2605B1 (ru)
MX (3) MXPA05002880A (ru)
MY (3) MY134480A (ru)
NO (3) NO329754B1 (ru)
NZ (3) NZ538046A (ru)
PA (3) PA8583001A1 (ru)
PE (3) PE20050077A1 (ru)
PL (3) PL376019A1 (ru)
PT (1) PT1542970E (ru)
RU (3) RU2336267C2 (ru)
SI (1) SI1542970T1 (ru)
TW (3) TWI286132B (ru)
UY (3) UY27990A1 (ru)
WO (3) WO2004026827A1 (ru)
ZA (3) ZA200501137B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20050077A1 (es) * 2002-09-20 2005-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil-eter
GB0314373D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR100845366B1 (ko) * 2004-08-02 2008-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 모노아민 산화효소 ｂ 억제제로서 벤질옥시 유도체
MX2007001169A (es) 2004-08-02 2007-03-12 Hoffmann La Roche Derivados de benciloxi como inhibidores de la oxidasa de monoamina b.
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
KR100915736B1 (ko) * 2005-03-15 2009-09-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 에난티오머 순수한 4-피롤리디노페닐, 벤질, 에터 유도체의제조 방법
US7501528B2 (en) 2005-03-15 2009-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preparing enantiomerically pure 4-pyrrolidino phenylbenzyl ether derivatives
EP1943216B1 (en) * 2005-10-10 2010-06-30 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200728258A (en) 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8372380B2 (en) * 2007-03-30 2013-02-12 The Regents Of The University Of California In vivo imaging of sulfotransferases
KR101220182B1 (ko) * 2009-02-25 2013-01-11 에스케이바이오팜 주식회사 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법
CZ304053B6 (cs) * 2011-08-22 2013-09-04 Farmak, A. S. Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu
KR102018284B1 (ko) * 2013-02-28 2019-09-05 삼성디스플레이 주식회사 박막 트랜지스터 어레이 기판 및 이를 포함하는 유기 발광 표시 장치
KR20150127172A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 다트 뉴로사이언스 (케이만) 엘티디. Mao 억제제로서 치환된 나프티리딘 및 퀴놀린 화합물
CZ305213B6 (cs) 2013-04-29 2015-06-10 Farmak, A. S. Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy
RU2016118748A (ru) * 2013-10-29 2017-12-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Кристаллические формы производного пирролидона, полезные при лечении болезни альцгеймера, и их получение
ES2912881T3 (es) 2014-12-23 2022-05-30 Convergence Pharmaceuticals Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina
EP3273946A1 (en) 2015-03-27 2018-01-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical formulation comprising sembragiline
JP7169592B2 (ja) 2017-09-27 2022-11-11 国立大学法人 鹿児島大学 Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬
JP2020536870A (ja) 2017-10-05 2020-12-17 バイオジェン インコーポレイテッド アルファカルボキサミドピロリジン誘導体の調製方法
CN108299272B (zh) * 2018-01-31 2019-10-18 福州大学 一种合成1-氯-2,2,2-三氟亚乙基取代咯酮化合物的方法
CA3092747A1 (en) * 2018-03-08 2019-09-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Pyrrolidineamide derivatives and uses thereof
EP3932490A4 (en) 2019-02-27 2022-11-16 Kagoshima University ANTIPRURIC AGENT USING PAC1 RECEPTOR ANTAGONISTS
US20230181587A1 (en) 2020-05-08 2023-06-15 Kagoshima University Antidepressant/anxiolytic drug in which pac1 receptor antagonist is used
CN112851561A (zh) * 2021-01-29 2021-05-28 南京艾美斐生物医药科技有限公司 一种nr6a1蛋白受体抑制剂及其制备和应用
WO2022268520A1 (de) 2021-06-21 2022-12-29 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten pyrrolidinonen oder deren salzen zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen.

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
FR2500831A1 (fr) * 1981-02-27 1982-09-03 Delalande Sa Nouvelles n-aryl-oxazolidinones et -pyrrolidinones
EP0393607B1 (en) 1989-04-19 1996-02-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylcarboxylic acid derivatives having a hetero ring
US5679715A (en) 1995-06-07 1997-10-21 Harris; Richard Y. Method for treating multiple sclerosis
CA2244253C (en) 1996-03-15 2002-11-12 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Method for preventing and treating peripheral neuropathy by administering selegiline
US5683404A (en) * 1996-06-05 1997-11-04 Metagen, Llc Clamp and method for its use
DE19841895A1 (de) 1998-09-11 2000-03-23 Degussa Neues Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxo-pyrrolidinen, neue Zwischenprodukte und deren Verwendung
CA2361848A1 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Dupont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-.alpha., and aggrecanase
AU1359801A (en) 1999-11-05 2001-06-06 Vela Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome
MXPA02007649A (es) * 2000-02-10 2004-08-23 Potencia Medical Ag Tratamiento para la incontinencia urinaria con suministro de energia inalambrica.
DE60111019T2 (de) * 2000-02-14 2006-05-11 Potencia Medical Ag Penisprothese
PE20050077A1 (es) * 2002-09-20 2005-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil-eter
US20040267291A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Byrum Randal T. Implantable band with non-mechanical attachment mechanism
US20040267292A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Byrum Randal T. Implantable band with transverse attachment mechanism

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20050262A2 (en) 2006-06-30
HRP20050263B1 (hr) 2013-09-30
PE20050079A1 (es) 2005-03-01
AR041297A1 (es) 2005-05-11
BRPI0314631B1 (pt) 2018-04-17
PL376019A1 (en) 2005-12-12
NO20050665L (no) 2005-04-18
CN100503562C (zh) 2009-06-24
CA2498785C (en) 2011-07-26
AU2003267381A1 (en) 2004-04-08
GT200300205A (es) 2004-04-29
NZ538048A (en) 2007-05-31
MXPA05002880A (es) 2005-05-27
ATE459601T1 (de) 2010-03-15
AU2003270213A1 (en) 2004-04-08
ZA200501137B (en) 2006-12-27
US7037935B2 (en) 2006-05-02
JO2605B1 (en) 2011-11-01
DE60333202D1 (de) 2010-08-12
NO20050701L (no) 2005-03-02
AU2003273901B2 (en) 2008-07-10
TW200408624A (en) 2004-06-01
JO2604B1 (en) 2011-11-01
MXPA05002881A (es) 2005-05-27
PL216030B1 (pl) 2014-02-28
UY27991A1 (es) 2004-03-31
ZA200501311B (en) 2006-10-25
JP4335142B2 (ja) 2009-09-30
MY133332A (en) 2007-11-30
NO20050652L (no) 2005-03-08
WO2004026826A1 (en) 2004-04-01
NO329754B1 (no) 2010-12-13
NZ538046A (en) 2007-08-31
NZ538049A (en) 2007-05-31
RU2323209C2 (ru) 2008-04-27
RU2336267C2 (ru) 2008-10-20
HK1083499A1 (en) 2006-07-07
SI1542970T1 (sl) 2010-08-31
WO2004026825A1 (en) 2004-04-01
TW200410935A (en) 2004-07-01
MY134480A (en) 2007-12-31
CA2496756A1 (en) 2004-04-01
NO330012B1 (no) 2011-02-07
PA8583001A1 (es) 2004-04-23
AR041299A1 (es) 2005-05-11
TWI286132B (en) 2007-09-01
PL376018A1 (en) 2005-12-12
CN100383118C (zh) 2008-04-23
DE60331559D1 (de) 2010-04-15
PA8583501A1 (es) 2004-04-23
TW200413350A (en) 2004-08-01
US7122562B2 (en) 2006-10-17
US20040106650A1 (en) 2004-06-03
BR0314299A (pt) 2005-12-13
MY135696A (en) 2008-06-30
HK1083498A1 (en) 2006-07-07
KR20050057466A (ko) 2005-06-16
CN1681777A (zh) 2005-10-12
ZA200501557B (en) 2005-09-08
JP4335141B2 (ja) 2009-09-30
PE20050078A1 (es) 2005-02-28
HK1084383A1 (en) 2006-07-28
UY27993A1 (es) 2004-03-31
UY27990A1 (es) 2004-03-31
US20040097578A1 (en) 2004-05-20
JP2006503834A (ja) 2006-02-02
MXPA05002878A (es) 2005-05-27
PE20050077A1 (es) 2005-03-01
AU2003270213B8 (en) 2009-03-05
KR100676015B1 (ko) 2007-01-30
RU2005111968A (ru) 2006-11-10
HRP20050261A2 (en) 2006-05-31
CY1110745T1 (el) 2015-06-10
KR20050057450A (ko) 2005-06-16
US7151111B2 (en) 2006-12-19
EP1542971A1 (en) 2005-06-22
RU2005111969A (ru) 2006-01-20
RU2005111974A (ru) 2006-01-20
DK1542970T3 (da) 2010-08-02
EP1542969A1 (en) 2005-06-22
KR100681586B1 (ko) 2007-02-09
PL376021A1 (en) 2005-12-12
JP2006503833A (ja) 2006-02-02
AU2003273901A1 (en) 2004-04-08
AR041298A1 (es) 2005-05-11
US20060122235A1 (en) 2006-06-08
ES2344557T3 (es) 2010-08-31
US7235581B2 (en) 2007-06-26
GT200300204A (es) 2004-04-29
KR20050057456A (ko) 2005-06-16
CN1681779A (zh) 2005-10-12
ATE472530T1 (de) 2010-07-15
PT1542970E (pt) 2010-07-19
BR0314631A (pt) 2005-08-02
HRP20050263A2 (en) 2006-12-31
TWI337604B (en) 2011-02-21
GT200300206A (es) 2004-04-29
CN1681778A (zh) 2005-10-12
WO2004026827A1 (en) 2004-04-01
CA2496756C (en) 2012-01-10
KR100676014B1 (ko) 2007-01-30
ES2338646T3 (es) 2010-05-11
CN100400509C (zh) 2008-07-09
TWI331994B (en) 2010-10-21
US20040116707A1 (en) 2004-06-17
EP1542969B1 (en) 2010-03-03
EP1542970A1 (en) 2005-06-22
EP1542970B1 (en) 2010-06-30
JP4335140B2 (ja) 2009-09-30
BR0314314A (pt) 2005-07-26
JP2006510596A (ja) 2006-03-30
CA2498785A1 (en) 2004-04-01
CA2498335A1 (en) 2004-04-01
AU2003267381B2 (en) 2009-08-27
AU2003270213B2 (en) 2009-02-12
PA8583601A1 (es) 2004-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2336268C2 (ru) Производные 4-пирролидинофенилбензилового эфира
ES2314219T3 (es) Derivados de cinamida.
RU2314289C2 (ru) Производные фторбензамида и лекарственное средство на их основе
RU2340604C2 (ru) Производные зн-хиназолин-4-она и лекарственное средство, обладающее свойствами специфического ингибитора моноаминооксидазы b
ES2324214T3 (es) Derivados de n-acilaminobenceno como inhibidores de la monoamina oxidasa b selectiva.
RU2392267C2 (ru) Ингибиторы моноаминоксидазы (мао-в)
CA2601416C (en) Method for preparing enantiomerically pure 4-pyrrolidinophenyl benzyl ether derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100919