NO330012B1 - Pyrrolidonderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for behandling av sykdom samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom - Google Patents

Pyrrolidonderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for behandling av sykdom samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO330012B1
NO330012B1 NO20050665A NO20050665A NO330012B1 NO 330012 B1 NO330012 B1 NO 330012B1 NO 20050665 A NO20050665 A NO 20050665A NO 20050665 A NO20050665 A NO 20050665A NO 330012 B1 NO330012 B1 NO 330012B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
oxo
pyrrolidine
carboxylic acid
benzyloxy
Prior art date
Application number
NO20050665A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20050665L (no
Inventor
Beat Wirz
Wolfgang Wostl
Rosa Maria Rodriguez Sarmiento
Andrew William Thomas
Rene Wyler
Synese Jolidon
Hans Iding
Daniela Krummenacher
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20050665L publication Critical patent/NO20050665L/no
Publication of NO330012B1 publication Critical patent/NO330012B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Racemiske eller enantiomert rene 4-pyrrolidino-derivater, fremgangsmåter for fremstilling av dem, farmasøytiske preparater omfattende nevnte derivater og anvendelse av dem ved forebygging og behandling av sykdom, spesielt som blir mediert av monoamin-oksydase B-inhibitorer, spesielt Alzheimer's sykdom eller senil demens.

Description

Oppfinnelsen angår racemiske eller enantiomert rene 4-pyrrolidino-derivater, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske preparater omfattende nevnte derivater og anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter for forebygging og behandling av sykdom.
Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I
hvor
Q er =N-eller =C(R<24>)-;
X-Y er -CH2-CH2-, -CH=CH- eller -CH2-0-;
R<1>,R1'1og R<1>'<2>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
halogen, (Ci-C6)-alkyl, halogen-(Ci-C6)-alkyl, cyano, (Ci-C6)-alkoksy eller
halogen-(Ci-C6)-alkoksy;
R21, R22 og R<23>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og
halogen;
R<24>er hydrogen, halogen eller metyl;
R<3>er -C(0)N(H)CH3eller -CH2CN; og
R<4>er hydrogen;
så vel som individuelle isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger derav.
Enda mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I<*>
hvor
R<1>er halogen, halogen-(Ci-C6)-alkyl, cyano, (Ci-C6)-alkoksy eller halogen-(Ci-C6)-alkoksy;
R<21>, R<22>,R23og R<24>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen
og halogen;
R<3>er -CONHR<5>, -CH2CN eller -CN;
R<4>er hydrogen;
R<5>er metyl; og
n er 0, 1,2 eller 3;
så vel som individuelle isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger derav.
Det er funnet at forbindelsene med den generelle formel I og I<*>så vel som individuelle isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger derav (nedenfor: aktive forbindelser) er selektive monoamin-oksydase B-inhibitorer.
Monoamin-oksydase (MAO, EC 1.4.3.4) er et flavin-inneholdende enzym ansvarlig for oksydativ deaminering av endogene monoamin-nevrotransmittere så som dopamin, serotonin, adrenalin eller noradrenalin og spor-aminer, f.eks. fenyletyl-amin, så vel som flere amin-xenobiotika. Enzymet eksisterer i to former, MAO-A og MAO-B, kodet for av forskjellige gener [Bach et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 85:4934-4938
(1988)] og avviker i vevdistribusjon, struktur og substrat-spesifisitet. MAO-A har høyere affinitet for serotonin, oktopamin, adrenalin og noradrenalin; mens de naturlige substrater for MAO-B er fenyletylamin og tyramin. Dopamin er antatt å bli oksydert av begge isoformer. MAO-B er bredt fordelt i mange organer omfattende hjerne [Cesura og Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)]. MAO-B-aktivitet i hjernen synes å øke med alder. Denne økning blir tilskrevet gliose forbundet med aldring [Fowler et al, J. Neural. Transm. 49:1-20 (1980)]. I tillegg er MAO-B-aktivitet betydelig høyere i hjernene til pasienter med Alzheimer's sykdom [Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)] og den er funnet å være sterkt uttrykt i astrocytter rundt senilt plaque [Saura et al., Neuroscience 70:755-774 (1994)]. I denne sammenheng, siden oksydativ deaminering av primære monoaminer av MAO gir NH3, aldehyder og H2O2, midler med etablert eller potensiell toksisitet, er det foreslått at det er et logisk grunnlag for anvendelse av selektive MAO-B-inhibitorer for behandling av demens og Parkinson's sykdom. Hemning av MAO-B forårsaker en reduksjon i den enzymatiske inaktivering av dopamin og således forlengelse av tilgjengeligheten av neurotransmitteren i dopaminerge neuroner. Degenerasjonsprosessene forbundet med alder og Alzheimer's og Parkinson's sykdommer kan også tilskrives oksydativt stress på grunn av øket MAO-aktivitet og påfølgende øket dannelse av H2O2av MAO-B. Derfor kan MAO-B-inhibitorer virke både ved å redusere dannelse av oksygen-radikaler og forhøye nivåene av monoaminer i hjernen.
Gitt implikasjonen av MAO-B ved de nevrologiske lidelser nevnt ovenfor, er det betraktelig interesse for å oppnå kraftige og selektive inhibitorer som vil tillate kontroll over denne enzymatiske aktivitet. Farmakologien av noen kjente MAO-B-inhibitorer er for eksempel beskrevet av Bentué-Ferrer et al. [CNS Drugs 6:217-236 (1996)]. Mens en vesentlig begrensning ved irreversibel og ikke-selektiv MAO-inhibitor-aktivitet er behovet for å overholde diettære forholdsregler på grunn av risiko for å fremkalle hypertensiv krise når diettært tyramin blir inntatt, så vel som potensialet for interaksjoner med andre medikamenter [Gardner et al, J. Clin. Psychiatry 57:99-104
(1996)], er disse ugunstige hendelser av mindre bekymring med reversible og selektive MAO-inhibitorer, spesielt MAO-B. Således er det et behov for MAO-B-inhibitorer med høy selektivitet og uten de uheldige bivirkninger typiske for irreversible MAO-inhibitorer med liten selektivitet for enzymet.
De følgende definisjoner av generelle betegnelser anvendt her gjelder uavhengig av hvorvidt de aktuelle betegnelsene er angitt alene eller i kombinasjon om ikke på annen måte begrenset av kravene. Det skal bemerkes at, som anvendt i beskrivelsen og de følgende krav, entallsformene "et", "en," og "det, den" omfatter flertallsformer hvis ikke sammenhengen klart tilsier noe annet.
Betegnelsen "(Ci-C6)-alkyl" anvendt i foreliggende søknad betyr rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonrester med 1 til 6 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sek-butyl og t-butyl, fortrinnsvis med 1 til 3 karbonatomer. Følgelig betyr betegnelsen "(Ci-C3)-alkyl" en rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbon-rest med 1 til 3 karbonatomer.
Betegnelsen "halogen" betyr fluor, klor, brom og jod.
"Halogen-(Ci-C6)-alkyl" eller "halogen-(Ci-C6)-alkoksy" betyr henholdsvis en lavere alkylrest eller lavere alkoksyrest som definert her, substituert i hvilken som helst stilling med ett eller flere halogenatomer som definert her. Eksempler på halogenalkylrester omfatter, 1,2-difluorpropyl, 1,2-diklorpropyl, trifluormetyl, 2,2,2-
trifluoretyl, 2,2,2-trikloretyl og 1,1,1-trifluorpropyl. "Halogenalkoksy" omfatter trifluormetyloksy.
"(Ci-C6)-alkoksy" betyr resten -O-R, hvor R er en lavere alkylrest som definert her. Eksempler på alkoksyrester omfatter metoksy, etoksy og isopropoksy.
"Farmasøytisk akseptable salter" av en forbindelse betyr salter som er farmasøytisk akseptable, som generelt er sikre, ikke-toksiske og hverken biologisk eller på annen måte uønskede og som har den ønskede farmakologiske aktivitet til stamforbindelsen. Disse salter er avledet fra en uorganisk eller organisk syre eller base. Hvis mulig kan aktive forbindelser omdannes til farmasøytisk akseptable salter. Det skal forstås at farmasøytisk akseptable salter er omfattet av foreliggende oppfinnelse.
En mer foretrukket gruppe forbindelser med formel I<*>er de hvor R er -CO-NHR<5>og R<5>er metyl.
Eksempler på slike forbindelser er de følgende: (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-[l-[4-(3,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-[l-[4-(2,6-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-[3-lfuor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-l-[2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
og
(R)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid.
En ytterligere foretrukket gruppe forbindelser med formel I<*>er de hvor R<3>er -CH2CN og R<4>er hydrogen. (RS)-l-[4-(3,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-yl}-acetonitril er et eksempel på en slik forbindelse.
Forbindelser med formel I<*>kan være substituert med n R<1>valgt fra gruppen bestående av halogen, halogen-(Ci-C6)-alkyl, cyano, (Ci-C6)-alkoksy eller halogen-(Ci-Ce)-alkoksy, hvor n betyr et helt tall valgt fra 0,1,2 og 3. Fortrinnsvis er n 1 eller 2. Foretrukne forbindelser med formel I<*>er de hvor R<1>er halogen eller halogen-(Ci-C6)-alkyl. Spesielt foretrukket er de forbindelser med formel I<*>hvor R<1>er fluor, klor eller trifluormetyl. Når forbindelsene er substituert med to eller tre R<1>, kan hver R<1>være like eller forskjellige.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel I hvor Q er =C(R<24>)-, hvor R<24>er hydrogen, halogen eller metyl. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel I hvor Q er =CH-, =CF- eller =C(CH3)-. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel I hvor Q er =N-.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel I hvor -X-Y- er -CH2-0-. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel I hvor -X-Y- er -CH2-CH2- eller -CH=CH-.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel I hvorR<1>,R1'1og R<1>'<2>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, metyl, halogenmetyl, cyano, metoksy eller halogen-metoksy. I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvorR<1>,R1'1og R<1>'<2>er halogen, f.eks. fluor, f.eks. 2,4,6-trifluor, 2,4,5-trifluor, 2,3,6-trifluor, 2,3,4-trifluor eller 3,4,5-trifluor. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R<1>'<2>er hydrogen og R<1>og R<1>'<1>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, (C1-C6)-alkyl, halogen-(Ci-C6)-alkyl, cyano, (Ci-C6)-alkoksy eller halogen-(Ci-C6)-alkoksy. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R1'2 er hydrogen og R<1>og R<1>'<1>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av halogen og (Ci-C6)-alkyl. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R1'2 er hydrogen, R<1>'<1>er halogen og R<1>er halogen eller (Ci-C6)-alkyl. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R1'1ogR1'2er hydrogen og R<1>er halogen, (Ci-C6)-alkyl, halogen-(Ci-C6)-alkyl, cyano, (Ci-Ce)-alkoksy eller halogen-(Ci-C6)-alkoksy. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R<1>'<1>og R1'2 er hydrogen og R<1>er halogen, metyl, halogenmetyl, cyano, metoksy eller halogen-metoksy. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R<1>'<1>og R1'2 er hydrogen og R<1>er fluor, f.eks. 3-fluor eller 4-fluor, klor, f.eks. 3-klor, halogenmetyl, f.eks. 3-trifluormetyl, cyano, metoksy, f.eks. 2-metoksy, 3-metoksy eller 4-metoksy eller halogen-metoksy, f.eks. 3-trifluormetoksy. I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvorR<1>, R1'1ogR1'2er hydrogen.
I én utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R<21>, R22ogR2<3>er hydrogen. I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R 91 og R 9^ er hydrogen og R<99>er fluor.
I én utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R' er -C(0)N(H)CH3.1 en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R<3>er -CH2CN.
I ett aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor forbindelsene har (R)-konfigurasjon.
I én utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Q er =C(R<24>)-, hvor R<24>er hydrogen, halogen eller metyl; -X-Y- er -CH2-0-;R1, R<1>'<1>og R<1>'<2>uavhengig av hverandre er valgt fira gruppen bestående av hydrogen, halogen, metyl, halogenmetyl, cyano, metoksy eller halogen-metoksy; R 91 , R 99 og R 9^ er hydrogen; og R<3>er -C(0)N(H)CH3.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Q er =CH-; -X-Y- er -CH2-0-; R<1>,R1'1ogR1'2uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, metyl, halogenmetyl, cyano, metoksy eller halogen-metoksy; R<21>, R22ogR<23>er hydrogen; og R<3>er -C(0)N(H)CH3. I enda en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Q er =CH-; -X-Y- er -CH2-0-; R<1>'<1>og R1'2 er hydrogen og R<1>er fluor, klor, halogenmetyl, cyano, metoksy eller halogen-metoksy; R<21>, R<22>og R<23>er hydrogen; og R<3>er -C(0)N(H)CH3.
Eksempler på forbindelser med formel I omfatter forbindelser valgt fra (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-lcarboksylsyre-metylamid, (RS)-[l-[4-(4-fluor-benzylolcsy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-[l-[4-(3,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-[l-[4-(2,6-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-5-olcso-l-[4-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-5-okso-l-[4-(2,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-5-okso-l-[4-(2,3,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-5-olcso-l-[4-(2,3,4-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-5-okso-l-[4-(3,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-l-[4-(5-fluor-2-metyl-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-l-[4-(3-metoksy-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-l-[4-(2-metoksy-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-5-okso-l-[4-(3-trifluormetoksy-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-5-okso-l-[4-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-l-[4-(3-cyano-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-3-me1yl-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksyls metylamid,
(RS)-l-[3-lfuor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karbolcsylsyre-metylamid,
(RS)-l-[2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, l-[2,5-dilfuor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (S)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (R)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (S)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (R)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karbolcsylsyre-metylamid, (R)-l-[4-(3-Wor-benzylolcsy)-fenyl]-5-olcso-pyrTolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (R)-l-[4-(2,6-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (R)-5-okso-l-[4-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrTolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-l-[4-(3,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-yl}-acetonitril, (RS)-{l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-yl}-acetonitril, (RS)-[l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-yl]-acetonitril, (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-(E)-l-{4-[2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-(E)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-(E)-l-{4-[2-(4-lfuor-fenyl)-vinyl]-fe^ metylamid,
(RS)-l-{4-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-{4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-1- {4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid,
(RS)-l-[6-(4-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid og
(RS)-l-[4-(2-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I omfattende omsetning av en forbindelse med formel II
hvor R1, R<1>'<1>, R<1>'<2>, R21,R22,R2<3>, R<4>, -X-Y- og Q har betydningene ovenfor og R* er hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl
(a) med et amin med formel H2N-CH3, for å oppnå forbindelser med formel I hvor R<3>er
-C(0)N(H)CH3; eller
(b) reduksjon av en forbindelse med formel II til en forbindelse med formel III
hvorR<1>, R<1>'<1>, R<1>'<2>, R21,R22,R2<3>, R<4>, -X-Y- og Q har betydningene ovenfor og omsetning av denne forbindelsen med et cyanidsalt, for å oppnå forbindelser med formel I hvor R<3>er CH2CN.
Forbindelsene med den generelle formel I<*>kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel II<*>
hvorR<1>,R21,R22,R<23>, R<24>og n har betydningene ovenfor,
med et amin med formel H2N-R<5>, hvor R<5>har betydningen ovenfor, for å oppnå en forbindelse med formel Ia<*>
eller, alternativt, reduksjon av en forbindelse med formel II<*>til den tilsvarende alkohol med formel III<*> og omsetning av denne forbindelsen med et cyanidsalt for å oppnå en forbindelse med formel Ib<*>
eller, alternativt,
omsetning av en forbindelse med formel IV<*>
hvor X er halogen, med et cyanidsalt, for å oppnå en forbindelse med formel Ic<*>
I henhold til foreliggende oppfinnelse viser skjema 1 hovedruter til forbindelser med formel I hvor R<3>er -C(0)N(H)CH3, dvs. forbindelser med formel I<**>. Omsetning av mellomproduktene IV og IVa med itakonsyre V blir fortrinnsvis utført rent ved temperaturer mellom 80°C og 200°C. Forbindelser med formel Ila og IVa blir deretter omdannet til estere med formel Ilb og Via ved metoder kjent per se. Forbindelser med formel Via kan deretter alkyleres ved Williamson-eter-syntese ved anvendelse av eventuelt substituert benzyliske halogenider, tosylater, mesylater eller triflater. Baser anvendt kan f.eks. være alkoholater eller karbonater, så som f.eks. natrium-, kalium-eller cesium-karbonat. Eksempler på løsningsmidler er lavere alkoholer, acetonitril eller lavere ketoner. Temperaturen kan f.eks. være i området fra 20°C til tilbakeløpstemperatur. En annen metode er Mitsunobu-kobling av eventuelt substituerte benzyliske alkoholer med fenol Via. Reaksjonen kan utføres som vanlig i inerte løsningsmidler så som f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, ved anvendelse av dialkyl-azo-dikarboksylater i nærvær av fosfiner (f.eks. tributyl- eller trifenyl-fosfin). Hydrolyse av forbindelser med formel Via kan utføres ved metoder kjent per se, så som hydrolyse under sure betingelser, f.eks. med saltsyre, eller basiske betingelser, f.eks. litium-, natrium- eller kalium-hydroksyd i blandinger av alkoholer og vann som løsningsmiddel.
I forbindelser med formel I<**>eller Ilb hvor -X-Y- har betydningen -CH2-0- , kan den eventuelt substituerte benzyl-rest fungere som en transient gruppe som kan spaltes ved hydrogenolyse. De resulterende fenoler Via og VIb kan deretter re-alkyleres med en forskjellig benzylgruppe under ovennevnte betingelser. Som kjent for fagfolk på området er denne prosessen bare mulig på betingelse av at de andre substituentene er stabile under ovennevnte reaksjonsbetingelser for hydrogenolysen og alkylerings-re aksjonen.
Amider med formel I<**>eller VIb kan oppnås ved aminolyse av estere med formel Ilb eller Via med aminer med formel R<5->NH2ved en temperatur i området fra romtemperatur (RT) og 120°C, f.eks. i lukkede rør ved anvendelse av løsningsmidler inerte under disse betingelsene, så som f.eks. dimetoksyetan, dioksan eller metanol. Alternativt kan syrer med formel Ila omdannes til forbindelser med formel I<**>ved anvendelse av standard prosedyrer. De kan aktiveres via f.eks. syreklorid eller blandet anhydrid. Spesielt for fremstilling av enantio-rene derivater, kan kondenserings-reagenser så som karbodiimider, f.eks. dicykloheksyl-karbodiimid eller benzotriazolderivater, f.eks. 0-(benzotriazol-1 -yl)-N,N,N' ,N' -tetrametyluronium-heksa-fluorfosfat (HBTU) anvendes.
En annen metode for å fremstille forbindelser med formel I involverer kryss-koblingsreaksjoner av arylstannaner [Lam et al., Tetrahedron Lett. 43:3091 (2002)], arylboronater [Lam et al, Synlett 5:674 (2000); Chan et al, Tetrahedron Lett. 39:2933
(1998)] eller arylhalogenider [Buchwald et al, J. Amer. Chem. Soc. 118:7215 (1996)] med de tilsvarende pyrrolidoner (skjema 2).
hvor LG er en utgående gruppe, f.eks. halogen, f.eks. Cl, Br eller I eller SnR.3eller B(OH)2og R<3>' er -CONHR<5>eller -CH2CN eller alkoksykarbonyl.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er en mulighet for å fremstille mellomproduktene med den generelle formel IV, hvor -X-Y- er -CH2-0-, dvs. en forbindelse med formel IVb, vist i skjema 3: Mellomproduktene med formel XII er tilgjengelige gjennom nukleofil substitusjon av aromatiske nitroforbindelser med formel XI inneholdende p-substituerte utgående grupper med benzyliske alkoholer med formel X. Utgående grupper i para-stilling kan f.eks. være halogenatomer (F, Cl, Br, I), tosylater, mesylater eller triflater. Disse substitusjonsreaksjoner kan utføres rene eller i inerte løsningsmidler så som f.eks. toluen eller xylen. Reaksjonstemperaturen kan være i området fra 50°C til 150°C. Alternativt kan forbindelser med formel XII fremstilles ved Williamson-eter-syntese, ved å starte fra p-nitrofenoler med formel XIV og benzyliske halogenider, tosylater, mesylater eller triflater med formel XIII. Baser anvendt kan f.eks. være alkoholater eller karbonater (natrium-, kalium- eller cesiumkarbonat). Eksempler på løsningsmidler er lavere alkoholer, acetonitril eller lavere ketoner. Temperaturen kan være i området fra 20°C til tilbakeløpstemperatur. En annen metode er Mitsunobu-kobling av benzyliske alkoholer med p-nitrofenoler med formel XIV. Reaksjonen blir utført som vanlig i inerte løsningsmidler så som for eksempel dietyleter eller tetrahydrofuran, ved anvendelse av dialkyl-azo-dikarboksylater i nærvær av fosfiner så som f.eks. tributyl- eller trifenyl-fosfin.
Nøkkelmellomproduktene med formel XII blir redusert til aminoforbindelsene med formel IVb ved anvendelse av katalytisk hydrogenering, så som f.eks. ved anvendelse av platina på trekull som katalysator i lavere alkoholer, etylacetat eller tetrahydrofuran. Et alternativ er reduksjon av nitrogruppen med metaller så som jern, tinn eller sink i surt medium, så som fortynnet saltsyre eller eddiksyre. Metaller kan også være erstattet av metallsalter, så som f.eks. tinn-(II)-klorid.
hvor LG er en utgående gruppe, f.eks. halogen, OTf, etc. og Y er en utgående gruppe, f.eks. halogen, OTf, etc. eller OH (for Mitsunobu-kobling). I henhold til foreliggende oppfinnelse er en mulighet for å fremstille mellomproduktene med formel IVd (hvor -X-Y- er -CH=CH-) og IVc (hvor -X-Y- er -CH2-CH2-) vist i skjema 4: Mellomproduktene med formel XVII er tilgjengelige ved olefineringsreaksjon av eventuelt substituerte aromatiske aldehyder med formel XV med dialkyl-(4-nitrobenzyl)-fosfonater med formel XVI i nærvær av en base, så som f.eks. natriumhydrid, hvilket gir de tilsvarende nitro-olefiner med formel XVII.
Nøkkelmellomproduktene med formel XVII kan reduseres selektivt til amino-olefinene med formel IVd ved anvendelse av katalytisk hydrogenering så som f.eks. ved anvendelse av platina på trekull som katalysator i lavere alkoholer, etylacetat eller tetrahydrofuran som løsningsmiddel, eller med metaller eller metallsalter, så som f.eks. tinn-(II)-klorid. Amino-derivatene med formel IVc kan oppnås direkte fra nitro-derivater med formel XVII eller fra amino-olefinene med formel IVd ved hydrogenering ved anvendelse av palladium på trekull som katalysator i lavere alkoholer, etylacetat eller tetrahydrofuran som løsningsmiddel.
Alternativt kan forbindelser med formel II reduseres til mellomprodukt-forbindelsen med formel in. Dette kan utføres ved først omdannelse av syrene med formel II til deres estere (alkohol/syre-katalyse) fulgt av reduksjon med reagenser så som natrium-borhydrid i løsningsmidler så som tetrahydrofuran ved en temperatur i området fra 20°C til 65°C. Aktivering av alkoholen med formel III via mesylat eller triflat og omsetning med natrium- eller kaliumcyanid ved en temperatur i området fra 40°C til 80°C fører til de ønskede forbindelser med formel I hvor R3 er CH2CN, dvs. nitriler med formel Ib.
Forbindelser med den generelle formel I kan også eksistere i optisk ren form. Separering til antipoder kan utføres i henhold til metoder kjent per se, enten på et tidlig trinn i syntesen, f.eks. ved å starte med forbindelser med formel Ila ved saltdannelse med et optisk aktivt amin så som for eksempel (+)- eller (-)-l-fenyletylamin eller (+)-eller (-)-l-naftyletylamin og separering av de diastereomere salter ved fraksjonert krystallisasjon eller ved derivatisering med en chiral hjelpe-substans så som for eksempel (+)- eller (-)-2-butanol, (+)- eller (-)-l-fenyletanol eller (+)- eller (-)-mentol og separering av de diastereomere produkter ved kromatografi og/eller krystallisasjon og påfølgende spaltning av bindingen til den chirale hjelpe-substans; eller, i siste trinn, ved separering av enantiomerene med formel I ved kromatografi på en chiral fase. Videre kan forbindelser med formel I også oppnås fra enantio-rene mellomprodukter oppnådd ved biotransformasjon, f.eks. ved hydrolyse av estere med formel Via av enzymer, så som f.eks. cholesterase fra Candida cylindracea. For å bestemme den absolutte konfigurasjon av pyrrolidinon-derivatet oppnådd, kan de rene diastereomere salter eller derivater analyseres ved konvensjonelle spektroskopiske metoder, f.eks. ved røntgen-spektroskopi på enkle krystaller.
De aktive forbindelser er, som allerede nevnt ovenfor, monoamin-oksydase B-inhibitorer og kan anvendes for fremstilling av medikamenter for behandling eller forebygging av sykdommer hvor MAO-B-inhibitorer kan være fordelaktige. Disse omfatter akutte og kroniske nevrologiske lidelser, kognitive lidelser og hukommelsessvikt. Nevrologiske lidelser som kan behandles er for eksempel traumatiske eller kroniske degenerative prosesser i nervesystemet, så som Alzheimer's sykdom, andre typer av demens, minimal kognitiv svekkelse eller Parkinson's sykdom. Andre indikasjoner omfatter psykiatriske sykdommer så som depresjon, angst, panikkanfall, sosiofobi, schizofreni, spise- og metabolske forstyrrelser så som fedme, så vel som forebygging og behandling av awennings-syndromer fremkalt av misbruk av alkohol, nikotin og andre vanedannende medikamenter. Andre indikasjoner som kan behandles kan være perifer nevropati forårsaket av kreft-kjemoterapi (WO 97/33,572), reward deficiency syndrom (WO 01/34,172) eller behandling av multippel sklerose (WO 96/40,095) og andre neuroinflammatoriske sykdommer.
De aktive forbindelser er spesielt anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling og forebygging av Alzheimers sykdom og senil demens.
Den farmakologiske aktiviteten av forbindelsene ble testet ved anvendelse av den følgende metode: cDNA som koder for human MAO-A og MAO-B ble transient transfektert inn i EBNA-celler ved anvendelse av metoden beskrevet av Schlaeger og Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Etter transfeksjon ble celler homogenisert ved hjelp av en Polytron-homogenisator i 20 mM Tris HCl-buffer, pH 8,0, inneholdende 0,5 mM EGTA og 0,5 mM fenylmetansulfonyl-fluorid. Cellemembraner ble oppnådd ved sentrifugering ved 45.000 x g og, etter to skyllingstrinn med 20 mM Tris HCl-buffer, pH 8,0, inneholdende 0,5 mM EGTA, ble membraner til slutt resuspendert i bufferen ovenfor og aliquoter lagret ved -80°C inntil anvendelse.
MAO-A og MAO-B enzymatisk aktivitet ble undersøkt i 96-brønn plater ved anvendelse av et spektrofotometrisk forsøk tilpasset fra metoden beskrevet av Zhou og Panchuk-Voloshina [Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)]. Kort angitt ble membran-aliquoter inkubert i 0,1 M kaliumfosfatbuffer, pH 7,4, i 30 min ved 37°C inneholdende forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene. Etter denne perioden ble den enzymatiske reaksjon startet ved tilsetning av MAO-substrat-tyramin sammen med 1 U/ml pepperrot-peroksydase (Roche Biochemicals) og 80 uM 7V-acetyl-3,7-dihydroksyfenoksazin (Amplex Red, Molecular Probes). Prøvene ble videre inkubert i
30 min ved 37°C i et endelig volum på 200 ul og absorbans ble deretter bestemt ved en bølgelengde på 570 nm ved anvendelse av en SpectraMax plate leser (Molecular
Devices). Bakgrunns- (uspesifikk) absorbans ble bestemt i nærvær av 10 uM clorgylin for MAO-A eller 10 uM L-deprenyl for MAO-B. ICso-verdier ble bestemt fra hemnings-kurver oppnådd ved anvendelse av ni inhibitor-konsentrasjoner in duplo, ved tilpasning av data til en fire parameter logistisk ligning ved anvendelse av et dataprogram.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesifikke MAO-B-inhibitorer. ICso-verdier av foretrukne aktive forbindelser som målt i forsøket beskrevet ovenfor er i området 1 uM eller mindre, typisk 0,1 uM eller mindre og ideelt 0,02 uM eller mindre.
De aktive forbindelser kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Imidlertid kan administreringen også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
De aktive forbindelser kan prosesseres med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter kan anvendes, for eksempel slike bærere for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler; avhengig av typen av den aktive substans er imidlertid ingen bærere nødvendig i tilfellet av myke gelatinkapsler. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose, invert sukker og glukose. Adjuvantia, så som alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske oljer, kan anvendes for vandige injeksjonsløsninger av vann-oppløselige salter av aktive forbindelser, men er som regel ikke nødvendig. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvflytende eller flytende polyoler.
I tillegg kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.
Som nevnt tidligere er medikamenter inneholdende en aktiv forbindelse og et terapeutisk inert tilsetningsmiddel også gjenstand for foreliggende oppfinnelse, som også en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter som omfatter å bringe én eller flere aktive forbindelser og, om ønsket, én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser til galeniske doseformer sammen med én eller flere terapeutisk inerte bærere.
Dosen kan variere innen vide grenser og vil, selvfølgelig, være tilpasset til de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt er den effektive dosen for oral eller parenteral administrering mellom 0,01-20 mg/kg/dag, idet en dose på 0,1-10 mg/kg/dag er foretrukket for alle indikasjonene beskrevet. Den daglige dosen for et voksent menneske som veier 70 kg ligger følgelig mellom 0,7-1400 mg pr. dag, fortrinnsvis mellom 7 og 700 mg pr. dag.
De følgende eksempler er gitt for illustrasjon av oppfinnelsen. Forkortelsen „RT" betyr«romtemperatur".
Eksempel 1: (RS)-l-[4-(3-lfuor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
18,8 g (94,4 mmol) 4-benzyloksyanilin blir blandet med 12,28 g (94,4 mmol)
itakonsyre. Blandingen blir oppvarmet til 130°C. Etter 20 min stivner det smeltede materialet. Det resulterende faste stoffet blir utgnidd med etylacetat, hvilket gir 28,26 g (96 %) av et gråaktig, fast stoff. MS: m/e = 311 (M<+>).
b) (RS)-1 -(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
7,46 g (24 mmol) (RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre blir oppløst i en blanding av 40 ml diklormetan og 7,5 ml metanol. 0,13 ml konsentrert svovelsyre blir tilsatt og reaksjonsblandingen holdt under tilbakeløp natten over. Løsningsmidlet blir avdampet og residuet utgnidd med dietyleter, hvilket gir 7,26 g (93%) av et fargeløst, fast stoff (anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning).
c) (RS)-1 -(4-hydroksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
7,26 g (22,3 mmol) (RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester blir oppløst i 200 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 726 mg palladium 10% på trekull blir hydrogenering utført ved RT og normalt trykk. Etter 3
timer blir katalysatoren filtrert fra og løsningsmidlet inndampet, hvilket gir 6,04 g råprodukt (anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning). d) (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester 6,04 g (RS)-l-(4-hydroksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester, 7,10 g (51,4 mmol) kaliumkarbonat og 5,34 g 3-fluorbenzylbromid blir suspendert i 250 ml etylmetylketon. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved 90°C i 5 timer, avkjølt og hellet i vann. Ekstraksjon med etylacetat gir et rått materiale som blir underkastet kromatografi (silikagel, n-heksan/etylacetat 1:1). Dette gir 2,10 g (24 %) av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 344,3 (M+ H)<+>. e) (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid 300 mg (0,87 mmol) (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester blir oppløst i en blanding av 1 ml N,N-dimetylformamid og 0,18 ml av en 33 % løsning av metylamin i etanol. Reaksjonskaret blir tett lukket og holdt ved 120°C i 48 timer. Vann blir tilsatt og produktet ekstrahert med etylacetat. Tørking og inndampning gir 92 mg (31 %) av et svakt gulaktig produkt. MS: m/e = 343,3 (M+H)<+>.
Eksempel 2: (RS)-[l-[4-(4-lfuor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (RS)-1 -(4-hydroksyoksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
I en metallpanne blir 257,0 g (2,355 mol) av 4-aminofenol og 301,75 g (2,32
mol) av itakonsyre blandet i fast form. Under omrøring med en metallspatel ble blandingen forsiktig oppvarmet på en varmeplate. Temperaturen ble målt med et termometer. Ved 60°C begynte pulveret å bli viskøst, ved 110-120°C ble det flytende og fargen ble mørkebrun mens resten av fast materiale også ble oppløst. Den eksoterme reaksjonen startet under koking og, mens temperaturen steg til 150°C, ble reaksjonsmassen et beige, fast stoff. Det sandaktige produktet fikk stå til avkjøling ned til romtemperatur i løpet av 1-2 timer. Den rå (RS)-l-(4-hydroksyoksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning eller karakterisering.
b) (RS)-1 -(4-hydroksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
I en 1014-halset kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler, et termometer og en
mekanisk rører, blir den rå (RS)-l-(4-hydroksyoksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-
karboksylsyre oppløst i en blanding av 5000 ml metanol, 24 ml konsentrert svovelsyre og 400 ml 2,2-dimetoksypropan og omrørt under tilbakeløp i 2 timer. For opparbeidelse blir reaksjonsløsningen redusert til halvparten av dens volum ved destillasjon, deretter overført til et 20 1 kar. Under omrøring ved 40°C blir en blanding av 2500 ml vann/is (1:1) tilsatt. Krystallisasjon startet umiddelbart og deretter blir de fine hvite krystaller oppsamlet på en filtertrakt. De blir vasket med totalt 2000 ml kaldt vann inntil filtratet, i begynnelsen brunaktig rosa, blir fargeløst og nøytralt. Det godt pressede og forhåndstørkede produkt fra filtertrakten blir tørket under redusert trykk, hvilket gir 980 g (84% av teoretisk, 2 trinn) av (RS)-l-(4-hydroksyoksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff; MS: m/e = 234 (M+ H)<+>.
c) (RS)-1 -[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel ld) gir alkylering av (RS)-1 -(4-hydroksyoksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester med 4-fluor-benzylbromid i nærvær av kaliumkarbonat, (RS)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et lysegult pulver; MS: m/e = 344 (M+
H)<+>.
d) (RS)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 1 e) gir aminolyse av (RS)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester med metylamin i et lukket rør ved 80°C i etanol i 18 timer, (RS)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et hvitt pulver; MS: m/e = 343
(M+ H)<+>.
Forbindelsene i Eksempler 3 til 16 blir oppnådd ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel ld) og e), ved å starte fra (RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester, fremstilt i henhold til Eksempel lc) eller Eksempel 2b), ved alkylering av fenolen og påfølgende aminolyse av esteren: Eksempel 3: (RS)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3- karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel ld) og e), ved å starte fra (RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester [Eksempel lc)] blir tittelforbindelsen fremstilt ved alkylering med 3-klorbenzylklorid for å oppnå (RS)-1 -[4-(3 -klor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et fargeløst, fast stoff og deretter behandling med metylamin i etanol ved 80°C i 18 timer, for å gi (RS)-l-[4-(3-klor-berizyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 73 % av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 359 (M+ H)<+>.
Eksempel 4: (RS)-[l-[4-(3,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel ld) og e), ved å starte fra
(RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester [Eksempel lc)] blir tittelforbindelsen fremstilt ved alkylering med 3,4-difluorbenzylbromid for å oppnå
(RS)-l-[4-(3,4-difluor-berizyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et fargeløst, fast stoff [85% av teoretisk; MS: m/e = 362,2 (M<+>+ H)] og deretter behandling med metylamin for å gi (RS)-[l-[4-(3,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 7 % av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 361 (M+ H)<+>.
Eksempel 5: (RS)-[l-[4-(2,6-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel ld) og e), ved å starte fra
(RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester [Eksempel lc)] blir tittelforbindelsen fremstilt ved alkylering med 2,6-difluorbenzylbromid for å oppnå
(RS)-l-[4-(2,6-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som en gulaktig olje og deretter behandling med metylamin i etanol ved 80°C i 18 timer, hvilket gir (RS)-[ 1 -[4-(2,6-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 33 % av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 361 (M+
H)<+>.
Eksempel 6: (RS)-5-okso-l-[4-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt ved alkylering av (RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester med 2,4,6-trifluorbenzylbromid, hvilket gir (RS)-5-okso-l-[4-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som deretter ved behandling med metylamin, gir (RS)-5-okso-l-[4-(2,4,6- trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-me1ylam Utbytte: 97 % av teoretisk som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 379 (M+ H)<+>.
Eksempel 7: (RS)-5-okso-l-[4-(2,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt ved alkylering av (RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester med 2,4,5-trifluorbenzylbromid, hvilket gir (RS)-5-okso-l-[4-(2,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff (83% av teoretisk) som deretter, ved behandling med metylamin, gir (RS)-5 -okso-1 - [4-(2,4,5 -trifluor-benzyloksy)-fenyl] -pyrrolidin-3 - karboksylsyre-metylamid som et lysegult, fast stoff; MS: m/e=379 (M+H)<+>.
Eksempel 8: (RS)-5-okso-l-[4-(2,3,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt ved alkylering av (RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester med 2,3,6-trifluorbenzylbromid, hvilket gir (RS)-5-okso-l-[4-(2,3,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et lysegult, fast stoff [73% av teoretisk, MS: m/e=379 (M+H)<+>], som deretter, ved behandling med metylamin, gir (RS)-5-okso-l-[4-(2,3,6-trifluor-benzyl-oksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 64 % av teoretisk som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 379 (M+ H)<+>.
Eksempel 9: (RS)-5-okso-l-[4-(2,354-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt ved alkylering av (RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester med 2,3,4-trifluorbenzylbromid, hvilket gir (RS)-5-okso-l-[4-(2,3,4-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff (94% av teoretisk) som deretter, ved behandling med metylamin i etanol ved 50°C, gir (RS)-5-okso-l-[4-(2,3,4-tirfluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 99 % av teoretisk som et hvitt, fast stoff; MS: m/e=379 (M+H)<+>.
Eksempel 10: (RS)-5-okso-l-[4-(3,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt ved alkylering av (RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester med 2,4,6-trifluorbenzylbromid, hvilket gir (RS)-5-okso-l-[4-(3,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff (99% av teoretisk) som deretter, ved behandling med metylamin i etanol ved 50°C, gir (RS)-5-okso-l-[4-(3,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 99 % av teoretisk som et hvitt, fast stoff; MS: m/e=379 (M+H)<+>.
Eksempel 11: (RS)-l- [4-(5-fluor-2-metyl-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt ved alkylering av (RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester med 5-fluor-2-metylbenzylbromid, hvilket gir (RS)-l-[4-(5-fluor-2-metyl-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff [71% av teoretisk, MS: m/e=358 (M+H)<+>] som deretter, ved behandling med metylamin i etanol ved 60 °C i 4 timer, gir (RS)-l-[4-(5-fluor-2-metyl-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 53 % av teoretisk som et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 357 (M+ H)<+>.
Eksempel 12: (RS)-l- [4-(3-metoksy-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel ld) og e), ved å starte fra (RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester [Eksempel lc)] blir tittelforbindelsen fremstilt ved alkylering med 3-metoksybenzylbromid for å oppnå
(RS)-l-[4-(3-metoksy-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som en gulaktig olje og deretter, behandling med metylamin i etanol ved 80 °C i 18 timer, hvilket gir (RS)-l-[4-(3-metoksy-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 75 % av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 355 (M+
H)<+>.
Eksempel 13: (RS)-l- [4-(2-metoksy-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt ved alkylering av (RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester med 2-metoksybenzylbromid, hvilket gir (RS)-1 - [4-(2 -metoksy-benzyloksy)-fenyl] -5 -okso-pyrrolidin-3 -karboksylsyre-metylester som en lysegul olje [83% av teoretisk, MS:m/e=355 (M+H)<+>som deretter, ved behandling med metylamin i etanol ved 80 °C, gir (RS)-l-[4-(2-metoksy-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 47 % av teoretisk som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 355 (M+ H)<+>.
Eksempel 14: (RS)-5-okso-l-[4-(3-trifluormetoksy-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt ved alkylering av (RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester med 3-trifluormetoksybenzylbromid, hvilket gir (RS)-5-okso-l-[4-(3-trifluormetoksy-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff [40% av teoretisk, MS: m/e=410 (M+H)<+>] som deretter, ved behandling med metylamin i etanol ved 80°C gir (RS)-5-okso-l-[4-(3-trifluormetolcsy-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 59% av teoretisk som et hvitt pulver. MS: m/e = 409 (M+ H)<+>.
Eksempel 15: (RS)-5-okso-l-[4-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel ld) og e), ved å starte fra (RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester [Eksempel lc)] blir tittelforbindelsen fremstilt ved alkylering med 3-(trifluormetyl)benzylklorid for å oppnå
(RS)-5-okso-1 - [4-(3 -trifluormety l-benzyloksy)-fenyl] -pyrrolidin-3 -karboksylsyre-metylester som et gulaktig fast stoff og deretter behandling med metylamin i etanol ved 80°C i 18 timer, hvilket gir (RS)-5-okso-l-[4-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 54 % av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 393 (M+ H)<+>.
Eksempel 16: (RS)-l- [4-(3-cyano-benzyloksy)-fenyl] -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt ved alkylering av (RS)-l-(4-hydroksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester med 3-cyanobenzylbromid, hvilket gir (RS)- l-[4-(3-cyano-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et lysegult, fast stoff [69% av teoretisk, MS: m/e=351 (M+H)<+>] som deretter, ved behandling med metylamin i etanol ved 80°C gir (RS)-l-[4-(3-cyano-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 79 % av teoretisk som et hvitt pulver. MS: m/e = 350 (M+ H)<+>.
Eksempel 17: (RS)-l- [4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (RS)-1 -(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 2a) blir 4-amino-o-kresol
omsatt med itakonsyre ved 140°C i 10 min, hvilket gir (RS)-l-(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et lysebrunt, fast stoff; MS: m/e = 234 (M-H)<+>som anvendes direkte i neste trinn.
b) (RS)-1 -(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
Analogt med forestringen beskrevet i Eksempel 2b) blir (RS)-l-(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre omsatt med metanol i nærvær av svovelsyre, hvilket gir (RS)-l-(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et lysebrunt, fast stoff; MS: m/e = 250 (M+H)<+>.
c) (RS)-1 -[(4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
Analogt med alkyleringen beskrevet i Eksempel ld) blir (RS)-l-(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester omsatt med 3-fluorbenzylbromid i nærvær av kaliumkarbonat i DMF ved 80°C, hvilket gir (RS)-l-[(4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som en lysebrun olje; MS: m/e = 375 (M+NH4)<+>.
d) (RS)-1 -[(4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Analogt med aminolysen beskrevet i Eksempel le) blir (RS)-l-[(4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester behandlet i et lukket rør med metylamin i etanol ved 60°C i 18 timer, hvilket gir (RS)-l-[(4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et lysegult, fast stoff; MS: m/e = 357 (M+H)<+>.
Eksempel 18: (RS)-l- [4-(4-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt ved alkylering av (RS)-l-(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre [Eksempel 17b)] med 4-fluorbenzylbromid analogt med Eksempel ld), hvilket gir (RS)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et lysebrunt, fast stoff [26% av teoretisk, MS: m/e=358 (M+H)<+>] som deretter, ved behandling med metylamin i etanol ved 80 °C analogt med Eksempel le), gir (RS)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 79 % av teoretisk som et gråhvitt, fast stoff. MS: m/e = 357 (M+ H)<+>.
Eksempel 19: (RS)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt ved alkylering av (RS)-l-(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre [Eksempel 17b)] med 3-klorbenzylklorid analogt med Eksempel ld), hvilket gir (RS)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som en lysebrun olje [47% av teoretisk, MS: m/e=374 (M+Hf] som deretter, ved behandling med metylamin i etanol ved 60°C analogt med Eksempel le), gir (RS)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid. Utbytte: 61% av teoretisk som en hvitt fast stoff. MS: m/e = 373 (M+ H)<+>.
Eksempel 20: (RS)-l-[3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) 2-fluor-1 -(3-fluor-benzyloksy)-4-nitro-benzen
En blanding av 10,0 g (63,7 mmol) 2-fluor-4-nitrofenol, 17,6 g (127 mmol)
kaliumkarbonat og 13,24 g (70,0 mmol) 3-fluorbenzylbromid i 200 ml etylmetylketon blir holdt natten over ved 80°C. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Krystallisasjon fra dietyleter / n-heksan gir 12,68 g (75 %) av et svakt gult fast stoff. MS: m/e = 265,1 (M<+>).
b) 3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin
12,68 g (47,8 mmol) 2-fluor-l-(3-fluor-benzyloksy)-4-nitro-benzen blir oppløst i
150 ml etylacetat. 1,27 g platina 5 % på trekull blir tilsatt og blandingen blir
hydrogenert ved RT og normalt trykk i 6 timer. Katalysatoren blir filtrert fra og løsningen inndampet, hvilket gir 11,03 g (98 %) av en mørkebrun væske. MS: m/e = 235,1 (M<+>).
c) (RS)-1 -[3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med Eksempel la) fra 3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin og itakonsyre. Utbytte: 86% av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 346,1 (M-H).
d) (RS)-1 -[3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
500 mg (1,44 mmol) av (RS)-l-[3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre blir suspendert i 5 ml diklormetan. 0,52 ml (7,2 mmol) tionylklorid blir tilsatt og reaksjonsblandingen holdt ved 40°C natten over. Løsningsmidlet blir avdampet og det rå syrekloridet blir igjen oppløst i 5 ml diklormetan. 0,76 ml (7,2 mmol) av en 33% løsning av metylamin i etanol blir tilsatt og blandingen oppvarmet til 40°C i 6 timer. Vann blir tilsatt og produktet blir ekstrahert med etylacetat. Kromatografi (silikagel, diklormetan / metanol) gir 348 mg (67%) av et rosa, fast stoff. MS: m/e = 361,2 (M+ H)<+>.
Eksempel 21: (RS)-l-[2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) 2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-1 -nitro-benzen
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med Eksempel 20a) fra 3-fluor-4-nitrofenol og 3-fluor-benzylbromid. Utbytte: 100% av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 265,0 (M<+>).
b) 2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med Eksempel 20b) ved hydrogenering
av 2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-l-nitro-benzen. Utbytte: 98% av en mørkebrun væske. MS: m/e = 235,0 ( M*).
c) (RS)-1 -[2-fluor-4-(3-fluor-benzylolcsy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med Eksempel 20c) fra 2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin og itakonsyre. Utbytte: 67% av et blårødt fast stoff. MS: m/e = 346,1 (M+H)<+>.
d) (RS)-1 -[2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med Eksempel 20d) fra (RS)-l-[2-fiuor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre og metylamin. Utbytte: 39% av et brunaktig fast stoff. MS: m/e = 361,2 (M+H)<+>.
Eksempel 22: (RS)-l-[2,5-difluor-4-(3-lfuor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) 1,4-difluor-2-(3-fluor-benzyloksy)-5-nitro-benzen
En blanding av 2,35 g (18,6 mmol) 3-fluorbenzylalkohol og 0,55 g (1,7 mmol)
tris[2-(2-metoksyetoksy)etyl]amin blir behandlet porsjonsvis under omrøring med 1,06 g (18,6 mmol) kaliumhydroksyd. Omrøring blir fortsatt i 10 min hvis nødvendig under svak oppvarmning for å oppnå en homogen reaksjonsblanding. Deretter blir 3,0 g (16,9 mmol) 2,4,5-trifluornitrobenzen tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen blir fast og blir oppvarmet til 100°C i 2 timer. For opparbeidelse blir blandingen avkjølt til romtemperatur, deretter blir 25 ml vann og 25 ml etylacetat tilsatt og omrøring fortsatt i 30 min. Det organiske laget blir separert og det vandige laget blir ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske lag blir vasket med vann, deretter to ganger med 2N saltsyre og til slutt med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat blir løsningen inndampet under redusert trykk. Under inndampning utfelles biproduktet, l-fluor-2,4-bis-(3-fluor-benzyloksy)-5-nitro-benzen. For rensning blir det oppnådde materialet kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 4:1 blanding av n-heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det blir oppnådd 2,63 g (55% av teoretisk) av l,4-difluor-2-(3-fluor-benzyloksy)-5-nitro-benzen som et gråhvitt, fast stoff. MS: m/e = 283 (M)<+>.
b) 2,5 -difluor-4-(3 -fluor-benzyloksy)-fenylamin
En løsning av 2,63 g (9,3 mmol) l,4-difluor-2-(3-fluor-benzyloksy)-5-nitro-benzen i 25 ml etylacetat blir hydrogenert med Pt/C (5%) som katalysator under normalt trykk i 3 timer. For opparbeidelse blir katalysatoren filtrert over et Dicalit-lag og løsningen inndampet under redusert trykk. Det blir oppnådd 2,25 g (95% av teoretisk) av 2,5-difluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin som et brunt, fast stoff; MS: m/e=253 (M)<+>. Råproduktet blir anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
c) (RS)-1 - [2,5 -difluor-4-(3 -fluor-benzyloksy)-fenyl] -5-okso-pyrrolidin-3 -karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel la) blir 2,5-difluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin omsatt med itakonsyre, hvilket gir (RS)-l-[2,5-difluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre (34,5% av teoretisk) som et grått, fast stoff; MS: m/e=363 (M-H)<+>.
d) (RS)-l-[2,5-difluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
En løsning av 365 mg (1,0 mmol) (RS)-l-[2,5-difluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre blir behandlet med 178 mg (1,1 mmol) 1,1'-karbonyl-diimidazol og blandingen blir oppvarmet ved 50°C i 2 timer. Deretter blir løsningen avkjølt til romtemperatur og 47 mg (1,5 mmol) metylamin (33% løsning i etanol) blir tilsatt. Etter 18 timer er reaksjonen ikke fullstendig, slik at ytterligere 47 mg (1,5 mmol) metylamin (33% løsning i etanol) blir tilsatt og omrøring blir fortsatt i 24 timer ved 50°C. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. For rensning blir materialet oppnådd kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 95:5 blanding av diklormetan og metanol som elueringsmiddel. Det blir oppnådd, etter krystallisering fra eter, 136 mg (36% av teoretisk) av (RS)-l-[2,5-difluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et gråhvitt, fast stoff. MS: m/e = 379 (M+H)<+>.
Eksempel 23: (RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med Eksempel 20d) fra (RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre og metylamin. Utbytte: 73 % av et svakt gult fast stoff. MS: m/e = 325,4 (M+H)<+>.
Eksempel 24: (R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
3,5 g (10,2 mmol) [Rac] l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester (Eksempel ld) blir dispergert i 11,2 ml av en IN løsning av natriumhydroksyd og tetrahydrofuran blir tilsatt i en slik grad at en klar løsning blir oppnådd. Deretter blir reaksjonsblandingen oppvarmet til 50°C i 1 time. For opparbeidelse blir den avkjølte løsningen behandlet med 11,2 ml IN saltsyre og THF
inndampet under redusert trykk mens produktet begynner å utfelles. Produktet blir filtrert og tørket under vakuum, hvilket gir 2,39 g (71% av teoretisk) av et hvitt, fast stoff som blir anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
b) (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-(3RS)-karbonylklorid
En dispersjon av 2,37 g (7,2 mmol) (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre i 50 ml diklormetan blir behandlet med 3,1 ml (43,2 mmol) tionylklorid ved RT i 18 timer. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk til tørrhet, deretter blir residuet dispergert i toluen og inndampet til tørrhet igjen, hvilket kvantitativt gir syrekloridet som et gulaktig fast stoff som blir anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
c) (3RS)-1 -[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-( 1R)-fenyl-etylester
En løsning av 2,49 g (7,2 mmol) (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-(3RS)-karbonylklorid i 42 ml diklormetan blir fremstilt og avkjølt til 0°C. En løsning av 0,73 g (6,0 mmol) (R)-(+)-l-fenyletanol i en blanding av 10 ml diklormetan og 0,48 ml pyridin blir tilsatt dråpevis. Etter fullstendig tilsetning blir reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrøring fortsatt i 20 min. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk og 3,84 g av et gulaktig, fast residuum blir oppnådd. For rensning blir materialet oppnådd kromatografert på silikagel ved "flash" kromatografi ved anvendelse av en gradient av n-heksan til en 4:1 blanding av n-heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det blir oppnådd 1,96 g (76% av teoretisk) av blandingen av de to diastereomerene som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 434 (M+H)<+>. d) (3R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester og (3S)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(1 R)-fenyl-etylester
Separering av 1,80 g (4,2 mmol) av de to isomerer (Eksempel 24c) blir utført på en preparativ chiral HPLC-kolonne (CHIRALPAK® AD, trykk: 17 bar, strømning: 35 ml/min) ved anvendelse av en 4:1 blanding av n-heptan og etanol som elueringsmiddel. Det blir oppnådd 763 mg (42,4% av teoretisk) av den først eluerende isomer (3R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester [MS: m/e = 434 (M<+>+ H)] og 860 mg (47,8% av teoretisk) av den senere eluerende isomer (3S)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester [MS: m/e = 434 (M+H)<+>], hver som et hvitt, fast stoff.
e) (R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
En løsning av 0,622 g (1,44 mmol) (3R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester i 17 ml dioksan blir behandlet med 1,68 ml saltsyre (37%) og blandingen blir oppvarmet til 50°C i 18 timer. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk og det gulaktige residuet oppnådd blir utgnidd med etylacetat ved -10°C. Blandingen blir filtrert og det hvite, faste stoffet tørket under vakuum, hvilket gir 344 mg (73% av teoretisk) av (R)-syren som blir anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. MS: m/e = 328 (M-H)<+>.
f) (R)-1 -[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
En løsning av 0,339 g (1,03 mmol) (S)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre i 21 ml N,N-dimetylformamid, avkjølt til 0°C, blir behandlet etter hverandre med 0,15 ml (1,13 mmol) trietylamin, 0,390 g (1,03 mmol) HBTU, 0,085 g (1,24 mmol) metylamin-hydroklorid og 0,15 ml (1,13 mmol) trietylamin. Reaksjonen blir stanset etter 30 min og den oransje-fargede løsning blir inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residuet blir utgnidd i etylacetat, det hvite, faste produktet blir filtrert, deretter oppløst i diklormetan og løsningen vasket tre ganger med vann. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, deretter inndampet under redusert trykk, hvilket gir 231 mg (66% av teori) av et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 343 (M+H)<+>; [a]589= -25,48° (c= 0,954, CH2C12).
Eksempel 25: (S)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (S)-1 -[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24e), ved å starte fra (3S)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester (Eksempel 24d) blir ved sur hydrolyse av esteren, oppnådd (S)-l-[4-(3-fluor-benzyl-oksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et hvitt, fast stoff som blir anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. MS: m/e = 328 (M-H)<+>.
b) (S)-1 -[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24f), ved kondensering av
(S)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre med metylamin
ved anvendelse av HBTU som kondenseringsmiddel, blir oppnådd (S)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 343 (M+H)<+>; [a]589= +28,17° (c= 0,831, CH2C12).
Eksempel 26: (R)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (RS)-1 -(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karbonylklorid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24b), ved å starte fra (RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre (Eksempel la) ved behandling med tionylklorid, blir oppnådd (RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5 -okso-pyrrolidin-3 -karbonylklorid som et gulaktig fast stoff som blir anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
b) (3R)-1 -(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-( 1 R)-fenyl-etylester og
(3S)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24c) og 24d), ved å starte fra (RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karbonylklorid, blir ved omsetning med (R)-(+)-l-fenyletanol oppnådd en blanding av de to isomerer (3RS)-l-(4-benzyl-oksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester som blir separert på en preparativ chiral HLPC-kolonne (for betingelsene, se Eksempel 24d), hvilket gir den først eluerende (3R)-1 -(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester [MS: m/e = 416 (M<+>+ H)] og (3S)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester [MS: m/e = 416 (M+H)<+>] begge som et hvitt, fast stoff.
c) (3R)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24e), ved å starte fra (3R)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester, blir ved sur hydrolyse av esteren, oppnådd (3R)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et hvitt, fast stoff som blir anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. MS: m/e = 310 (M-H)<+>.
d) (R)-1 -(4-benzyloksy)-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24f) blir, ved kondensering
av (R)-l-(4-benzyloksy)-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre med metylamin ved
anvendelse av HBTU som kondenseringsmiddel, oppnådd (R)-l-(4-benzyloksy)-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 325 (M+H)<+>; [a]589= -27,55° (c= 0,958, CH2C12).
Eksempel 27: (S)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (RS)-1 -(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karbonylklorid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24b) blir, ved å starte fra
(RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre (Eksempel la) ved behandling med tionylklorid, oppnådd (RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karbonylklorid som et gulaktig fast stoff som blir anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
b) (3R)-1 -(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-( 1 R)-fenyl-etylester og (3S)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24c og 24d, ved å starte fra (RS)-l-(4-berizyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karbonylklorid ved omsetning med (R)-(+)-l-fenyletanol, blir det oppnådd en blanding av de to isomerer (3RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester som blir separert på en preparativ chiral HLPC-kolonne (CHIRALPAK® AD, trykk: 17 bar, strømning: 35 ml/min) ved anvendelse av en 4:1 blanding av n-heptan og isopropanol som elueringsmiddel), hvilket gir den først eluerende (3R)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester [MS: m/e = 416 (M<+>+ H)] og (3 S)-1 -(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-( 1 R)-fenyl-etylester [MS: m/e = 416 (M+H)<+>], hver som et hvitt, fast stoff.
c) (S)-1 -(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24e, ved å starte fra (3S)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(lR)-fenyl-etylester, blir ved sur hydrolyse av esteren, oppnådd (3S)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et hvitt, fast stoff som blir anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. MS: m/e = 310 (M-H)<+>.
d) (S)-1 -(4-benzyloksy)-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24f, ved kondensering av
(S)-l-(4-benzyloksy)-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre med metylamin ved
anvendelse av HBTU som kondenseringsmiddel, blir det oppnådd (S)-l-(4-benzyloksy)-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 325 (M+H)<+>; [a]589= +32,02° (c= 1,037, CH2C12).
Eksempel 28: (R)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (R)-1 -(4-hydroksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
En suspensjon av 2,51 g (10,6 mmol) (RS)-l-(4-hydroksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester i 10 ml fosfatbuffer [c(KH2P04) = 0,05 mol/l], 25 ml natriumsulfat-løsning [c(Na2S04) = 4 mol/l], 45 ml avionisert vann og 20 ml tert-butylmetyleter blir regulert til pH 6,0. Under moderat omrøring blir 51,3 mg cholesterase fra Candida cylindracea blir tilsatt i fast form. Med et automatisk pH-Stat-System blir pH holdt konstant ved 6,0 ved tilsetning av natriumhydroksyd-løsning [c(NaOH) =1,0 mol/l] ved RT. Utviklingen av reaksjonen blir fulgt ved forbruk av natriumhydroksyd-løsning. Etter tilsetning av 5,21 ml av natriumhydroksyd-løsning blir reaksjonen stanset ved tilsetning av diklormetan. Det organiske laget blir separert, deretter vasket tre ganger med vann, deretter tørket over natriumsulfat og til slutt inndampet. Den rå ester er en svakt rosa olje som etter utgnidning i tert-butylmetyleter ved RT blir oppnådd som et hvitt, fast stoff. Produktet blir oppsamlet på en filtertrakt og gir, etter tørking under høyvakuum ved RT, 1,11 g (44,3% av teoretisk) av (R)-l-(4-hydroksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester; sm.p.: 122,9°C; optisk integritet: 97,9% e.e.; [a]<20>D= -35,2 (c=l,162 g/100 ml CHC13).
b) (R)-1 -[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
En løsning av 550 mg (4,3 mmol) av 4-fluor-benzylalkohol og 1,27 g (4,7 mmol)
av trifenylfosfin i 7 ml tetrahydrofuran blir ved 0°C dråpevis satt til en løsning av 1,11 g (4,7 mmol) (R)-l-(4-hydroksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester og 1,01 g (4,7 mmol) diisopropyl-azodikarboksylat i 11 ml tetrahydrofuran. Blandingen får oppvarmes til romtemperatur og omrøring blir fortsatt i 18 timer. For opparbeidelse blir, etter tilsetning av 2 g silikagel, reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. For rensning blir materialet oppnådd kromatografert på silikagel ved anvendelse av først en 2:1 blanding, deretter en 1:1 blanding av heptan og etylacetat som elueringsmiddel. Det blir oppnådd 1,39 g (95% av teoretisk) av (R)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-
okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff; MS: m/e=344
(M+H)<+>.
c) (R)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
En løsning av 1,27 g (3,7 mmol) (R)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester i 77 ml dioksan blir behandlet med 8,64 ml saltsyre (37%). Blandingen blir oppvarmet ved 52°C i 18 timer i en lukket kolbe. For opparbeidelse blir løsningen inndampet under redusert trykk, hvilket gir rå syre som et gulaktig fast stoff. For rensning blir den rå syren utgnidd ved -5°C i 10 ml etylacetat. Det faste stoffet blir oppsamlet på en filtertrakt og deretter tørket under høyvakuum, hvilket gir 0,624 g (51% av teoretisk) av (R)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et hvitt, fast stoff; MS: m/e=330 (M+H)<+>.
d) (R)-1 -[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24 f), ved kondensering av
(R)-1 -[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre med metylamin ved anvendelse av HBTU som kondenseringsmiddel, blir (R)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 343 (M+H)<+>.
Eksempel 29: (R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid (kfr. Eksempel 24)
a) (R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 28b) gir alkylering av (R)-l-(4-hydroksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester [Eksempel 28 a)] med 3-fluorbenzylalkohol, (R)-1 -[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 344 (M+H)<+>.
b) (R)-1 -[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 28c) gir sur hydrolyse av
(R)-1 -[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester, (R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 328 (M+H)<+>.
c) (R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24 f) gir kondensering av
(R)-1 -[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre med metylamin
ved anvendelse av HBTU som kondenseringsmiddel, (R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et hvitt, fast stoff.MS: m/e = 343 (M+H)<+>.
Eksempel 30: (R)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (R)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 28b) gir alkylering av (R)-l-(4-hydroksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester [Eksempel 28 a)] med 3 -klorbenzylalkohol, (R)-1 - [4-(3 -klor-benzyloksy)-fenyl] -5 -okso-pyrrolidin-3 - karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 360 (M+H)<+>.
b) (R)-1 -[4-(3-klor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 28c) gir sur hydrolyse av
(R)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester, (R)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 344 (M+H)<+>.
c) (R)-1 - [4-(3 -klor-benzyloksy)-fenyl] -5 -okso-pyrrolidin-3 -karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24f) gir kondensering av
(R)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre med metylamin ved anvendelse av HBTU som kondenseringsmiddel, (R)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et hvitt, fast stoff.MS: m/e = 359 (M+H)<+>.
Eksempel 31: (R)-l-[4-(2,6-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (R)-l-[4-(2,6-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 28b) gir alkylering av (R)-l-(4-hydroksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester [Eksempel 28a)] med 2,6-difiuorbenzylalkohol, (R)-l-[4-(2,6-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 362 (M+H)<+>.
b) (R)-1 -[4-(2,6-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 28c) gir sur hydrolyse av (R)-l-[4-(2,6-difluor-benzylolcsy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester, (R)-l-[4-(2,6-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 346 (M+H)<+>.
c) (R)-l-[4-(2,6-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24f) gir kondensering av (R)-1 -[4-(2,6-difiuor-benzyloksy)-fenyl]-5 -okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre med metylamin ved anvendelse av HBTU som kondenseringsmiddel, (R)-l-[4-(2,6-difluor-benzyl-oksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et hvitt, fast stoff.MS: m/e = 361 (M+H)<+>.
Eksempel 32: (R)-5-okso-l-[4-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (R)-5-olKO-l-[4-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 28b) gir alkylering av (R)-l-(4-hydroksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester [Eksempel 28a)] med 2,4,6-trifluorbenzylalkohol, (R)-5-okso-1 -[4-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 380 (M+H)<+>.
b) (R)-5-okso-1 -[4-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 28 c) gir sur hydrolyse av
(R)-5-okso-l-[4-(2,4,6-trifiuor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester, (R)-5-okso-l-[4-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 364 (M+H)<+>.
c) (R)-5-okso-l-[4-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 24 f) gir kondensering av (R)-5-okso-1 -[4-(2,4,6-trifiuor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre med metylamin ved anvendelse av HBTU som kondenseringsmiddel, (R)-5-okso-l-[4-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 379 (M+H)<+>.
Eksempel 33: (RS)-l- [4-(3,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-yl}-acetonitril
a) (RS)-1 -[4-(3,4-dilfuor-benzyloksy)-fenyl]-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on
2,0 g (5,54 mmol) (RS)-l-[4-(3,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester blir oppløst i 50 ml THF. 1,05 g (27,7 mmol) natrium-borhydrid blir tilsatt og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i 24 timer. Vann blir tilsatt og produktet blir ekstrahert med etylacetat, hvilket gir 1,68 g (91%) av et gulaktig fast stoff. MS: m/e = 334,3 (M+ H)<+>.
b) (RS)-1 -[4-(3,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-yl} -acetonitril
300 mg (0,9 mmol) (RS)-l-[4-(3,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on og 0,136 mg (1,35 mmol) trietylamin oppløses i 20 ml diklormetan og avkjøles til 0°C. 155 mg (1,35 mmol) metansulfonylklorid blir tilsatt. Blandingen blir omrørt ved 0°C i 30 min deretter ved RT i 3 timer, deretter vasket suksessivt med vann, 1 M saltsyre, 10% natriumhydrogenkarbonat og mettet natriumklorid-løsning. Tørking og inndampning gir det rå mesylat, som blir oppløst i 2 ml N,N-dimetylformamid. 110 mg (2,25 mmol) natriumcyanid blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir holdt ved 100°C i 24 timer. Hydrolyse og ekstraksjon med etylacetat gir det rå nitril, som blir underkastet kromatografi (silikagel, diklormetan / metanol). Utbytte: 20 % av et brunaktig fast stoff. MS: m/e = 343,1 (M+H)<+>.
Eksempel 34: (RS)-{l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-yl}-acetonitril
a) (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med Eksempel 33a) fra (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester og natrium-borhydrid. Utbytte: 82 % av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 316,3 (M+ H)<+>.
b) (RS)- {1 -[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-yl} -acetonitril
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med Eksempel 33b) fra (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on, metansulfonylklorid og natriumcyanid. Utbytte: 27 % av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 325,2 (M+ H)<+>.
Eksempel 35: (RS)-[l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-yl]-acetonitril
a) (RS)- l-(4-benzyloksy-fenyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med Eksempel 33a) fra (RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester og natrium-borhydrid. Utbytte: 82 % av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 298,3 (M+H)<+>.
b) (RS)-1 -(4-benzyloksy-fenyl)-4-klormetyl-pyrrolidin-2-on
740 mg (2,49 mmol) (RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on blir oppløst i 20 ml toluen. 1,08 ml (14,9 mmol) tionylklorid blir tilsatt og blandingen tilbakeløpskokt i 6 timer. Inndampning og kromatografi (silikagel, n-heksan / etylacetat 1:1) gir 123 mg (16 %) av et brunaktig halvfast stoff. MS: m/e = 315,2 (M^).
c) (RS)-[ 1 -(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-yl]-acetonitril
123 mg (0,39 mmol) (RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-4-klormetyl-pyrrolidin-2-on
blir oppløst i 2,5 ml N,N-dimetylformamid. Etter tilsetning av 29 mg (0,58 mmol) natriumcyanid og 6 mg (0,04 mmol) natriumjodid blir blandingen holdt ved 120°C i 15 min. Fortynning med vann og ekstraksjon med etylacetat gir 44 mg (37 %) av et brunaktig fast stoff. MS: m/e = 307,3 (M+H)<+>.
Eksempel 36: (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-nuor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (E)-1 -fluor-3-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen
En suspensjon av 677 mg natriumhydrid (55% dispersjon i olje) i 10 ml N,N-di-metylformamid avkjøles til 0°C. Deretter blir 5,61 g (20,5 mmol) dietyl-(4-nitro-benzyl)fosfonat tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 1,5 timer. Deretter blir blandingen avkjølt til -10°C og en løsning av 1,5 g (12,1 mmol) 3-fluorbenzaldehyd i 5 ml N,N-dimetylformamid blir tilsatt dråpevis. Omrøring blir fortsatt i 30 min ved 0°C, deretter ved RT. For opparbeidelse blir is og etylacetat satt til reaksjonsblandingen. Det organiske laget blir separert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket gir rått krystallinsk produkt, som etter omkrystallisering fra en blanding av eter og heptan gir 2,41 g (82% av teoretisk) av (E)-l-fluor-3-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen som et gult, fast stoff; MS: m/e=243(M)<+>.
b) (E)-4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenylamin
En løsning av 2,41 g (10 mmol) (E)-l-fluor-3-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen i 25 ml etylacetat blir spylt med argon og deretter hydrogenert ved RT og atmosfærisk trykk i 4 timer ved anvendelse av 0,241 g platina på karbon (5%) som katalysator. For opparbeidelse blir katalysatoren filtrert over Dicalit og den resulterende løsningen blir inndampet under redusert trykk. Det faste materialet oppnådd blir krystallisert fra en blanding av eter og heptan, hvilket gir 1,32 g (62,5% av teoretisk) av (E)-4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenylamin som et oransje, fast stoff; MS: m/e = 213 (M)<+>.
c) (RS)-(E)-1 - {4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
En blanding av 600 mg (2,8 mmol) (E)-4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenylamin og
366 mg (2,8 mmol) itakonsyre blir oppvarmet til 130°C. Etter 1 time blir det smeltede materiale avkjølt til romtemperatur og deretter blir det resulterende faste stoffet utgnidd med etylacetat, hvilket gir 568 mg (62 % av teoretisk) av (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et fint gult pulver; MS: m/e = 324 (M-H)<+>.
d) (RS)-(E)-1 - {4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
En suspensjon av 300 mg (0,92 mmol) (E)-l-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre i 5 ml diklormetan blir behandlet med 549 mg (4,6 mmol) tionylklorid og oppvarmet til 45°C i 18 timer. Deretter blir reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det rå syrekloridet oppnådd blir oppløst i 5 ml tørr diklormetan, deretter, ved RT, blir 0,58 ml (4,61 mmol) av en løsning av metylamin i etanol (33%) tilsatt og omrøring fortsatt i 3 timer. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen behandlet med vann og diklormetan. Det organiske laget blir separert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. For rensning blir råproduktet kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 95:5 blanding av diklormetan og metanol som elueringsmiddel. Etter krystallisering fra en blanding av diklormetan og eter blir det oppnådd 207 mg (66% av teoretisk) av (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et lysebrunt, fast stoff; MS: m/e = 339 (M+H)<+>.
Eksempel 37: (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (E)-1 -metoksy-4-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36a) gir omsetning av
dietyl-(4-nitrobenzyl)fosfonat med 4-metoksybenzaldehyd, (E)-l-metoksy-4-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen som et gult, fast stoff; MS: m/e= 255 (M+H)<+>.
b) (E)-4- [2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenylamin
En blanding av 10,1 g (40 mmol) (E)-l-metoksy-4-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen i 70 ml etanol og 130 ml saltsyre (25%) blir oppvarmet til 110°C. Porsjonsvis blir 15 g tinn tilsatt og omrøring blir fortsatt i 4,5 timer ved 110°C. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen avkjølt og nøytralisert med en løsning av natriumhydroksyd. Blandingen blir overført til en separasjonstrakt hvor den blir ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget blir separert, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet blir utgnidd i eter og deretter blir det gjenværende faste stoff oppsamlet på en filtertrakt. Det blir oppnådd 6,15 g (69% av teoretisk) av (E)-4-[2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenylamin som gule krystaller; MS: m/e= 226 (M+H)<+>.
c) (RS)-(E)-1 - {4-[2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 c) gir omsetning av (E)-4-[2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenylamin med itakonsyre, (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et brunt, fast stoff; MS: m/e= 336 (M-H)<+>.
d) (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-metolcsy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
En løsning av 700 mg (2,1 mmol) (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre i 7 ml diklormetan og 0,7 ml metanol blir behandlet med 1 dråpe svovelsyre og oppvarmet ved 40°C i 20 timer. For opparbeidelse blir løsningsmidlet avdampet, og deretter blir residuet behandlet med vann og etylacetat. Det organiske laget blir separert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Etter krystallisering fra eter av den rå ester blir 584 mg (80% av teoretisk) av (RS)-(E)-1- {4-[2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester oppnådd som et lysebrunt, fast stoff; MS: m/e=352 (M+H)<+>.
e) (RS)-(E)-1 - {4-[2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
En løsning av 400 mg (1,1 mmol) (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester i 1,4 ml av en løsning av metylamin i etanol (33%) blir oppvarmet ved 90°C i 18 timer i et lukket medisinglass. For opparbeidelse blir den avkjølte løsningen behandlet med vann for å felle ut produktet. Det faste materialet blir oppsamlet på en filtertrakt, vasket med vann, til slutt med heptan. Etter krystallisering av det rå amid fra en blanding av N,N- dimetylformamid og metanol blir 98 mg (25% av teoretisk) av (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-metolcsy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid oppnådd som et lysebrunt, fast stoff; MS: m/e = 351 (M+H)<+>.
Eksempel 38: (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (E)-1 -metoksy-3-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36a) gir omsetning av
dietyl-(4-nitrobenzyl)fosfonat med 3-metoksybenzaldehyd, (E)-l-metoksy-3-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen som et gult, fast stoff; MS: m/e= 255 (M+H)<+>.
b) (E)-4- [2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenylamin
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37b) gir reduksjon av (E)-l-metoksy-3-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen ved anvendelse av tinn, (E)-4-[2-(3-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenylamin som en brun olje; MS: m/e= 226 (M+H)<+>.
c) (RS)-(E)-1 - {4-[2-(3-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 c) gir omsetning av (E)-4-[2-(3-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenylamin med itakonsyre, (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et brunt, fast stoff; MS: m/e= 336 (M-H)<+>.
d) (RS)-(E)-1 - {4-[2-(3-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37 d) gir forestring av (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre, (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et brunt, fast stoff; MS: m/e= 352 (M+H)<+>.
e) (RS)-(E)-1 - {4-[2-(3-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37 e), gir aminolyse av (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester, (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et lysegult, fast stoff; MS: m/e= 351 (M+H)<+>.
Eksempel 39: (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-\1nyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (E)-1 -fluor-4-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 a) gir omsetning av
dietyl (4-nitrobenzyl)fosfonat med 4-fluorbenzaldehyd, (E)-l-fluor-4-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen som et gult, krystallinsk fast stoff; MS: m/e= 243 (M)<+>.
b) (E)-4- [2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenylamin
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37 b) gir reduksjon av (E)-l-fluor-3-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen med tinn, (E)-4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenylamin som et hvitt, fast stoff; MS: 214 (M+H)<+>.
c) (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 c) gir omsetning av (E)-4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenylamin med itakonsyre, (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som blir anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning og karakterisering.
d) (RS)-(E)-1 - {4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37 d) gir forestring av (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-lfuor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre, (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester.
e) (RS)-(E)-1 - {4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37 e) gir aminolyse av (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-lfuor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-olcso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester, (RS)-(E)-1 - {4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et hvitt, fast stoff; MS: m/e= 339 (M+H)<+>.
Eksempel 40: (RS)-l-{4-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (E)-1 -klor-3-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 a) gir omsetning av
dietyl-(4-nitrobenzyl)fosfonat med 3-klorbenzaldehyd, (E)-l-klor-3-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen som et oransje krystallinsk fast stoff; MS: m/e= 259 (M)<+>.
b) 4- [2 -(3 -klor-fenyl)-etyl] -fenylamin
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 b) gir hydrogenering av
(E)-l-klor-3-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen ved anvendelse av platina på karbon (5%) som katalysatoren, men med en reaksjonstid på 18 timer og samtidig reduksjon av
dobbeltbindingen, 4-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-fenylamin som en mørkebrun olje; MS: m/e=232 (M+H)<+>.
c) (RS)-1 - {4-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 c) gir omsetning av 4-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-fenylamin med itakonsyre, (RS)-l-{4-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et gråhvitt, fast stoff; MS: m/e= 342 (M-H)<+>.
d) (RS)-1 - {4-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37 d) gir forestring av (RS)-1 -{4-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre, (RS)-1 -{4-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff; MS: m/e=358 (M+H)<+>.
e) (RS)-(E)-1 - {4-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37 e) gir aminolyse av (RS)-l-{4-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester, (RS)-l-{4-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et lysegult, fast stoff; MS: m/e= 357 (M+H)<+>.
Eksempel 41: (RS)-l-{4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) (E)-1 -klor-4-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 a) gir omsetning av
dietyl-(4-nitrobenzyl)fosfonat med 4-klorbenzaldehyd, (E)-l-klor-4-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen som en gult krystallinsk fast stoff; MS: m/e= 259 (M)<+>.
b) 4- [2 -(4-klor-fenyl)-etyl] -fenylamin
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 b) gir hydrogenering av
(E)-l-klor-4-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen ved anvendelse av platina på karbon (5%) som katalysator, men med en reaksjonstid på 18 timer og samtidig reduksjon av
dobbeltbindingen, 4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenylamin som et lysegult, fast stoff; MS: m/e=232 (M+H)<+>.
c) (RS)-1 - {4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 c) gir omsetning av 4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenylamin med itakonsyre, (RS)-l-{4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et gråhvitt, fast stoff; MS: m/e= 342
(M-H)<+>.
d) (RS)-1- {4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37 d) gir forestring av (RS)-1 -{4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre, (RS)-1 -{4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff; MS: m/e=357 (M)<+>.
e) (RS)-(E)-1 - {4-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37 e) gir aminolyse av (RS)- l-{4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester, (RS)- l-{4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et hvitt, fast stoff; MS: m/e= 357 (M+H)<+>.
Eksempel 42: (RS)-l-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) 4- [2-(3 -fluor-fenyl) -etyl] -fenylamin
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 b) gir hydrogenering av (E)-l-fluor-3-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen [Eksempel 36 a)] ved anvendelse av palladium på karbon (10%) som katalysator, 4-[2-(3-fluor-fenyl)-etyl]-fenylamin som et
gult fast stoff; MS: m/e= 215 (M)<+>.
b) (RS)-1 - {4-[2-(3-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 c) gir omsetning av 4-[2-(3-fluor-fenyl)-etyl]-fenylamin med itakonsyre, (RS)-l-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et lysebrunt, fast stoff; MS: m/e= 326
(M-H)<+>.
c) (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-vmy^ metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 d) gir forestring av (RS)-1 -{4-[2-(3-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre og omsetning av mellomprodukt-syreklorid med metylamin, (RS)-l-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et lysegult, fast stoff; MS: m/e= 341 (M+H)<+>.
Eksempel 43: (RS)-l-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) 4- [2-(4-fluor-fenyl) -etyl] -fenylamin
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 b) gir hydrogenering av (E)-l-fluor-4-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen [Eksempel 39 a)] ved anvendelse av palladium på karbon (10%) som katalysator, 4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenylamin som et
lyserødt fast stoff; MS: m/e= 216 (M+H)<+>.
b) (RS)-1 - {4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 c) gir omsetning av 4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenylamin med itakonsyre, (RS)-l-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et hvitt, fast stoff; MS: m/e= 326
(M-H)<+>.
c) (RS)- l-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37 d) gir forestring av (RS)-1 -{4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre, (RS)-1 - {4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff; MS: m/e= 342 (M+H)<+>.
d) (RS)-(E)-1 - {4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37 e) gir aminolyse av (RS)-1- {4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester, (RS)-l-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et lysebrunt, fast stoff; MS: m/e= 341 (M+H)<+>.
Eksempel 44: (RS)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) 4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenylamin
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 b) gir hydrogenering av
(E)-l-fluor-4-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-benzen [Eksempel 38 a)] ved anvendelse av palladium på karbon (10%) som katalysator, 4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenylamin
som et lyserødt fast stoff; MS: m/e= 228 (M+H)<+>.
b) (RS)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 c) gir omsetning av 4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenylamin med itakonsyre, (RS)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et hvitt, fast stoff; MS: m/e= 338
(M-H)<+>.
c) (RS)-1 - {4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37 d) gir forestring av (RS)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre, (RS)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester som en lysegul olje; MS: m/e= 354 (M+H)<+>.
d) (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 37 e) gir aminolyse av (RS)- l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester, (RS)-1 - {4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenyl} -5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som et hvitt, fast stoff; MS: m/e= 353 (M+H)<+>.
Eksempel 45: (RS)-l-[6-(4-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
a) 2-(4-fluor-benzyloksy)-5 -nitro-pyridin
Ved en analog metode som den beskrevet i J. Medicinal Chem. 33:2087-93
(1990) gir omsetning av 4-fluorbenzylalkohol istedenfor benzylalkohol med 2-klor-5-nitropyridin, 2-(4-fluor-benzyloksy)-5-nitro-pyridin som et gult, fast stoff.
b) 6-(4-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-ylamin
En blanding av 0,70 g (2,8 mmol) 2-(4-fluor-benzyloksy)-5-nitro-pyridin og 2,36 g (4,2 mmol) jernpulver i 35 ml vann og 0,7 ml eddiksyre blir oppvarmet under
tilbakeløp i 4 timer. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen behandlet under kraftig omrøring med vann og etylacetat, og deretter filtrert over et lag av Dicalit. Det organiske laget blir separert, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det blir oppnådd 0,28 g (45% av teoretisk) av 6-(4-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-ylamin som et grønnaktig fast stoff som blir anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
c) (RS)-l-[6-(4-fiuor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre
Ved en analog metode som den beskrevet i Eksempel 36 c) gir omsetning av 6-(4-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-ylamin med itakonsyre, rå (RS)-l-[6-(4-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre som et grønt, fast stoff (utbytte 47% av teoretisk).
d) (RS)-1 -[6-(4-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid
En løsning av 105 mg (0,3 mmol) (RS)-l-[6-(4-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre i 5 ml N,N-dimetylformamid blir behandlet med 58 mg (0,35 mmol) N,N-karbonyl-diimidazol og blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 15 min. Deretter blir 26 mg (0,38 mmol) metylamin-hydroklorid og 50 (il (0,35 mmol) trietylamin tilsatt. Etter 30 min blir løsningsmidlet avdampet under redusert trykk og residuet blir kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 98:2 blanding av diklormetan og metanol som elueringsmiddel. Det blir oppnådd 15 mg (15% av teoretisk) av (RS)-1 -[6-(4-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid som en grønn olje som stivner ved henstand. MS: m/e= 344
(M+H)<+>.
Eksempel A: Tabletter
Tabletter med den følgende sammensetning blir produsert på konvensjonell måte:
Eksempel B: Tabletter
Tabletter med den følgende sammensetning blir produsert på konvensjonell måte:
Eksempel C: Kapsler
Kapsler med den følgende sammensetning blir produsert:
Den aktive bestanddel som har en egnet partikkelstørrelse, krystallinsk laktose og mikrokrystallinsk cellulose blir homogent blandet med hverandre, siktet og deretter blir talk og magnesiumstearat blandet inn. Den endelige blanding blir fylt i harde gelatinkapsler med egnet størrelse.
Eksempel D: Injeksjonsløsning
En injeksjonsløsning kan ha den følgende sammensetning og blir fremstilt på vanlig måte:

Claims (16)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel I
hvor Q er =N- eller =C(R<24>)-; X-Y er -CH2-CH2-, -CH=CH- eller -CH2-0-; R<1>,R1'1og R1'2 uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, (Ci-C6)-alkyl, halogen-(Ci-C6)-alkyl, cyano, (Ci-C6)-alkoksy eller halogen-(C 1 -C6)-alkoksy; R21, R22 ogR2<3>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogen; R<24>er hydrogen, halogen eller metyl; R<3>er -C(0)N(H)CH3eller -CH2CN; og R<4>er hydrogen; så vel som individuelle isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatQer =C(R<24>)-, hvor R<24>er hydrogen, halogen eller metyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat -X-Y- er -CH2-0-,
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>, R<1>'1ogR<1>'<2>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, metyl, halogenmetyl, cyano, metoksy eller halogen-metoksy.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R21, R22 ogR2<3>er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<3>er -C(0)N(H)CH3.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen har (R)-konfigurasjon.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er valgt fra (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-[l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-[l-[4-(3,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-[l-[4-(2,6-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-5-okso-l-[4-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-5-olMO-l-[4-(2,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-5-olcso-l-[4-(2,3,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-5-okso-l-[4-(2,3,4-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-5-okso-l-[4-(3,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-[4-(5-fluor-2-metyl-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-[4-(3-metoksy-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-[4-(2-metoksy-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-5-olcso-l-[4-(3-trifluormetoksy-benzylolcsy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-5-okso-l-[4-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-fenyl]-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-[4-(3-cyano-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsy^^ metylamid, (RS)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karbolcs<y>ls<y>re metylamid, (RS)-l-[4-(3-klor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-[3-lfuor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-[2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, l-[2,5-dilfuor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karbolcsylsyre-metylamid, (S)-l-[4-(3-fluor-benzylolcsy)-fen<y>l]-5-olcso-<py>rTolidin-3-karboksylsyre-met<y>lami(R)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (S)-l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (R)-l-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (R)-l-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (R)-l-[4-(3-Wor-benz<y>lolM<y>)-fen<y>l]-5-ol!MO-pyrTolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (R)-l-[4-(2,6-difluor-benzylolcsy)-fen<y>l]-5-okso-p<y>rrolidm-3-karboksylsyre-metylamid, (R)-5-okso-l-[4-(2,4,6-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-pyrTolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-[4-(3,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-yl}-acetonitril, (RS)- {1 -[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-yl} -acetonitril, (RS)-[l-(4-benzyloksy-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-yl]-acetonitril, (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-lfuor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-olcso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-5-olKO-p metylamid, (RS)-1-{4-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-fenyl^ (RS)-l-{4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-fenyl}-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid, (RS)-l-[6-(4-fluor-benzyloksy)-pyridin-3-yl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid og (RS)-l-[4-(2-fluor-benzyloksy)-fenyl]-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylamid.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformel I<*> ;hvor R<1>er halogen, halogen-(Ci-C6)-alkyl, cyano, (Ci-C6)-alkoksy eller halogen-(Ci-C6)- alkoksy; R<21>, R<22>,R23og R<24>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogen; R<3>er -CONHR<5>, -CH2CN eller -CN; R<4>er hydrogen; R<5>er metyl; og n er 0,1,2 eller 3; så vel som individuelle isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger derav.;10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter omsetning av en forbindelse med formel II hvorR<1>, R<1>'<1>, R<1>'<2>, R21,R22,R2<3>, R<4>, -X-Y- og Q har betydningene som definert i krav 1 og R<*>er hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl (a) med et amin med formel H2N-R<5>, hvor R<5>har betydningen som definert i krav 1, for å oppnå forbindelser med formel I hvor R<3>er -C(0)N(H)CH3; eller (b) reduksjon av en forbindelse med formel II til en forbindelse med formel III
hvor R1, R<1>'<1>, R<1>'<2>, R21,R22,R2<3>, R<4>, -X-Y- og Q har betydningene som definert i krav 1, og omsetning av denne forbindelsen med et cyanidsalt, for å oppnå forbindelser med formel I hvor R<3>er CH2CN.
11. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse ifølge krav 1 eller 9 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11 for behandling og forebygging av sykdommer som blir mediert av monoamin-oksydase B-inhibitorer.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11 for behandling og forebygging av Alzheimer's sykdom og senil demens.
14. Forbindelse ifølge krav 1 eller 9 så vel som farmasøytisk akseptable salter derav for behandling eller forebygging av sykdommer.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 9 så vel som farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av medikamenter for behandling og forebygging av sykdommer som blir mediert av monoamin-oksydase B-inhibitorer.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvor sykdommen er Alzheimer's sykdom eller senil demens.
NO20050665A 2002-09-20 2005-02-08 Pyrrolidonderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for behandling av sykdom samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom NO330012B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02021319 2002-09-20
PCT/EP2003/010384 WO2004026827A1 (en) 2002-09-20 2003-09-18 Pyrrolidone derivatives as maob inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20050665L NO20050665L (no) 2005-04-18
NO330012B1 true NO330012B1 (no) 2011-02-07

Family

ID=32010924

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050652A NO329754B1 (no) 2002-09-20 2005-02-08 Pyrrolidonderivater , farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelserfor behandling av sykdommer samt anvendelse av medikamenter for behandling av skdom
NO20050665A NO330012B1 (no) 2002-09-20 2005-02-08 Pyrrolidonderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for behandling av sykdom samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
NO20050701A NO20050701L (no) 2002-09-20 2005-02-09 4-pyrrolidino-fenyl-benzyleter derivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050652A NO329754B1 (no) 2002-09-20 2005-02-08 Pyrrolidonderivater , farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelserfor behandling av sykdommer samt anvendelse av medikamenter for behandling av skdom

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050701A NO20050701L (no) 2002-09-20 2005-02-09 4-pyrrolidino-fenyl-benzyleter derivater

Country Status (32)

Country Link
US (4) US7235581B2 (no)
EP (3) EP1542971A1 (no)
JP (3) JP4335140B2 (no)
KR (3) KR100676014B1 (no)
CN (3) CN100503562C (no)
AR (3) AR041298A1 (no)
AT (2) ATE472530T1 (no)
AU (3) AU2003273901B2 (no)
BR (4) BR0314314A (no)
CA (3) CA2498335A1 (no)
CY (1) CY1110745T1 (no)
DE (2) DE60333202D1 (no)
DK (1) DK1542970T3 (no)
ES (2) ES2338646T3 (no)
GT (3) GT200300204A (no)
HK (3) HK1083499A1 (no)
HR (3) HRP20050261A2 (no)
JO (2) JO2605B1 (no)
MX (3) MXPA05002881A (no)
MY (3) MY134480A (no)
NO (3) NO329754B1 (no)
NZ (3) NZ538049A (no)
PA (3) PA8583001A1 (no)
PE (3) PE20050077A1 (no)
PL (3) PL376019A1 (no)
PT (1) PT1542970E (no)
RU (3) RU2336267C2 (no)
SI (1) SI1542970T1 (no)
TW (3) TWI286132B (no)
UY (3) UY27990A1 (no)
WO (3) WO2004026827A1 (no)
ZA (3) ZA200501137B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI286132B (en) * 2002-09-20 2007-09-01 Hoffmann La Roche 4-pyrrolidino-phenyl-benzyl ether derivatives
GB0314373D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR100845366B1 (ko) * 2004-08-02 2008-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 모노아민 산화효소 ｂ 억제제로서 벤질옥시 유도체
CA2575018A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-09 F. Hoffman-La Roche Ag Benzyloxy derivatives as maob inhibitors
CA2598762A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Tablets with improved drug substance dispersibility
MX2007011154A (es) * 2005-03-15 2007-10-17 Hoffmann La Roche Metodo para preparar derivados de eter 4-pirrolidinofenilbencilico enantiomericamente puros.
US7501528B2 (en) * 2005-03-15 2009-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preparing enantiomerically pure 4-pyrrolidino phenylbenzyl ether derivatives
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200728258A (en) 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7855218B2 (en) * 2005-10-10 2010-12-21 Convergence Pharmaceuticals Limited Compounds
CA2706017A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Jorge R. Barrio In vivo imaging of sulfotransferases
KR101220182B1 (ko) * 2009-02-25 2013-01-11 에스케이바이오팜 주식회사 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법
CZ304053B6 (cs) * 2011-08-22 2013-09-04 Farmak, A. S. Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu
KR102018284B1 (ko) * 2013-02-28 2019-09-05 삼성디스플레이 주식회사 박막 트랜지스터 어레이 기판 및 이를 포함하는 유기 발광 표시 장치
EP2970125B1 (en) 2013-03-14 2018-07-18 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Substituted naphthyridine and quinoline compounds as mao inhibitors
CZ305213B6 (cs) * 2013-04-29 2015-06-10 Farmak, A. S. Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy
RU2016118748A (ru) * 2013-10-29 2017-12-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Кристаллические формы производного пирролидона, полезные при лечении болезни альцгеймера, и их получение
EP3237379B1 (en) 2014-12-23 2022-04-06 Convergence Pharmaceuticals Limited Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
WO2016156124A1 (en) 2015-03-27 2016-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation comprising sembragiline
EP3689870B1 (en) 2017-09-27 2022-07-13 Kagoshima University Analgesic drug using pac1 receptor antagonistic drug
SG11202002706XA (en) 2017-10-05 2020-04-29 Biogen Inc Process for preparing alpha-carboxamide pyrolidine derivatives
CN108299272B (zh) * 2018-01-31 2019-10-18 福州大学 一种合成1-氯-2,2,2-三氟亚乙基取代咯酮化合物的方法
WO2019170115A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Pyrrolidineamide derivatives and uses thereof
EP3932490A4 (en) 2019-02-27 2022-11-16 Kagoshima University ANTIPRURIC AGENT USING PAC1 RECEPTOR ANTAGONISTS
EP4147701A4 (en) 2020-05-08 2024-06-12 Kagoshima University ANTIDEPRESSANT/ANXIOLYTIC DRUG WITH PAC1 RECEPTOR ANTAGONIST
CN112851561A (zh) * 2021-01-29 2021-05-28 南京艾美斐生物医药科技有限公司 一种nr6a1蛋白受体抑制剂及其制备和应用
WO2022268520A1 (de) 2021-06-21 2022-12-29 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten pyrrolidinonen oder deren salzen zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen.

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
FR2500831A1 (fr) 1981-02-27 1982-09-03 Delalande Sa Nouvelles n-aryl-oxazolidinones et -pyrrolidinones
ES2087097T3 (es) 1989-04-19 1996-07-16 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de acidos fenilcarboxilicos que contienen un heterociclo.
US5679715A (en) 1995-06-07 1997-10-21 Harris; Richard Y. Method for treating multiple sclerosis
EP0906090A1 (en) 1996-03-15 1999-04-07 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Method for preventing and treating peripheral neurophathy by administering selegiline
US5683404A (en) * 1996-06-05 1997-11-04 Metagen, Llc Clamp and method for its use
DE19841895A1 (de) 1998-09-11 2000-03-23 Degussa Neues Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxo-pyrrolidinen, neue Zwischenprodukte und deren Verwendung
CA2361848A1 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Dupont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-.alpha., and aggrecanase
WO2001034172A2 (en) 1999-11-05 2001-05-17 Vela Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome
AU764705B2 (en) * 2000-02-10 2003-08-28 Implantica Patent Ltd. Urinary incontinence treatment with wireless energy supply
WO2001047441A2 (en) * 2000-02-14 2001-07-05 Potencia Medical Ag Penile prosthesis
TWI286132B (en) * 2002-09-20 2007-09-01 Hoffmann La Roche 4-pyrrolidino-phenyl-benzyl ether derivatives
US20040267292A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Byrum Randal T. Implantable band with transverse attachment mechanism
US20040267291A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Byrum Randal T. Implantable band with non-mechanical attachment mechanism

Also Published As

Publication number Publication date
RU2005111974A (ru) 2006-01-20
JP2006510596A (ja) 2006-03-30
HRP20050263A2 (en) 2006-12-31
HK1084383A1 (en) 2006-07-28
AU2003273901A1 (en) 2004-04-08
AU2003267381B2 (en) 2009-08-27
ZA200501557B (en) 2005-09-08
BRPI0314631B1 (pt) 2018-04-17
DE60333202D1 (de) 2010-08-12
HK1083499A1 (en) 2006-07-07
CA2498785A1 (en) 2004-04-01
RU2323209C2 (ru) 2008-04-27
JP4335140B2 (ja) 2009-09-30
KR100676014B1 (ko) 2007-01-30
TWI337604B (en) 2011-02-21
AU2003267381A1 (en) 2004-04-08
PL376018A1 (en) 2005-12-12
US7037935B2 (en) 2006-05-02
AR041298A1 (es) 2005-05-11
ES2344557T3 (es) 2010-08-31
GT200300205A (es) 2004-04-29
NZ538049A (en) 2007-05-31
JP2006503833A (ja) 2006-02-02
US7235581B2 (en) 2007-06-26
CN1681777A (zh) 2005-10-12
MXPA05002878A (es) 2005-05-27
PE20050079A1 (es) 2005-03-01
JP4335141B2 (ja) 2009-09-30
PA8583501A1 (es) 2004-04-23
US20040116707A1 (en) 2004-06-17
RU2336267C2 (ru) 2008-10-20
PA8583001A1 (es) 2004-04-23
EP1542970B1 (en) 2010-06-30
AU2003270213A1 (en) 2004-04-08
NO20050701L (no) 2005-03-02
JO2605B1 (en) 2011-11-01
CN100400509C (zh) 2008-07-09
ATE472530T1 (de) 2010-07-15
EP1542969A1 (en) 2005-06-22
BR0314314A (pt) 2005-07-26
PL376021A1 (en) 2005-12-12
PT1542970E (pt) 2010-07-19
ZA200501137B (en) 2006-12-27
PE20050078A1 (es) 2005-02-28
US20040097578A1 (en) 2004-05-20
KR20050057450A (ko) 2005-06-16
AU2003270213B8 (en) 2009-03-05
RU2336268C2 (ru) 2008-10-20
HK1083498A1 (en) 2006-07-07
WO2004026826A1 (en) 2004-04-01
NO329754B1 (no) 2010-12-13
US20040106650A1 (en) 2004-06-03
CA2496756A1 (en) 2004-04-01
PE20050077A1 (es) 2005-03-01
KR20050057466A (ko) 2005-06-16
KR20050057456A (ko) 2005-06-16
PL376019A1 (en) 2005-12-12
US7122562B2 (en) 2006-10-17
CN100503562C (zh) 2009-06-24
TWI286132B (en) 2007-09-01
RU2005111968A (ru) 2006-11-10
CY1110745T1 (el) 2015-06-10
CA2496756C (en) 2012-01-10
TWI331994B (en) 2010-10-21
EP1542969B1 (en) 2010-03-03
EP1542970A1 (en) 2005-06-22
ZA200501311B (en) 2006-10-25
MY134480A (en) 2007-12-31
CN100383118C (zh) 2008-04-23
AR041299A1 (es) 2005-05-11
DK1542970T3 (da) 2010-08-02
CN1681779A (zh) 2005-10-12
MY133332A (en) 2007-11-30
CN1681778A (zh) 2005-10-12
RU2005111969A (ru) 2006-01-20
UY27993A1 (es) 2004-03-31
UY27991A1 (es) 2004-03-31
JP2006503834A (ja) 2006-02-02
US20060122235A1 (en) 2006-06-08
NZ538046A (en) 2007-08-31
BR0314631A (pt) 2005-08-02
US7151111B2 (en) 2006-12-19
NZ538048A (en) 2007-05-31
HRP20050262A2 (en) 2006-06-30
MXPA05002881A (es) 2005-05-27
PL216030B1 (pl) 2014-02-28
GT200300204A (es) 2004-04-29
TW200408624A (en) 2004-06-01
AR041297A1 (es) 2005-05-11
KR100681586B1 (ko) 2007-02-09
TW200413350A (en) 2004-08-01
ES2338646T3 (es) 2010-05-11
SI1542970T1 (sl) 2010-08-31
DE60331559D1 (de) 2010-04-15
KR100676015B1 (ko) 2007-01-30
NO20050652L (no) 2005-03-08
AU2003273901B2 (en) 2008-07-10
WO2004026825A1 (en) 2004-04-01
HRP20050261A2 (en) 2006-05-31
PA8583601A1 (es) 2004-09-16
TW200410935A (en) 2004-07-01
JO2604B1 (en) 2011-11-01
WO2004026827A1 (en) 2004-04-01
BR0314299A (pt) 2005-12-13
AU2003270213B2 (en) 2009-02-12
ATE459601T1 (de) 2010-03-15
NO20050665L (no) 2005-04-18
EP1542971A1 (en) 2005-06-22
JP4335142B2 (ja) 2009-09-30
MY135696A (en) 2008-06-30
GT200300206A (es) 2004-04-29
HRP20050263B1 (hr) 2013-09-30
UY27990A1 (es) 2004-03-31
CA2498785C (en) 2011-07-26
CA2498335A1 (en) 2004-04-01
MXPA05002880A (es) 2005-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330012B1 (no) Pyrrolidonderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for behandling av sykdom samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
US7485731B2 (en) Method for preparing enantiomerically pure 4-pyrrolidinophenylbenzyl ether derivatives
EP1761480A2 (en) New mao-b inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees