KR930003864B1 - d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음

Description

d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조방법
본 발명은 비대칭합성법으로 일반식(Ⅰ)의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 제조하는 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것이다.
2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 d-1와 1-거울상 이성질체중 특히 d-이성질체는 뛰어난 소염, 진통, 해열효과를 나타내는 비스테로이드성 해열 진통제로 사용된다.
본 발명과 관련한 일반적 방법은 미국특허 3 651 106, 3 652 683, 3 658 858, 3 658 583, 3 633 584, 3 686 238, 3 683 015 등에 기술되어 있다. 이들 공지의 방법에 의하면 우선 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 라세미 혼합물을 제조한뒤 (+)-신코닌, (-)-신코니딘등의 알칼로이드등을 이용하여 d-이성질체를 분리해 내는 것이다.
본 발명에서는 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 라세미 혼합물로부터 d-이성질체를 분리하는 기존의 방법과는 달리 다음 일반식(Ⅱ)의 옥사졸리디논 화합물을 키랄 보조제(chiral auxiliary)로 이용하는 비대칭합성법을 이용하여 d-이성질체만을 선택적으로 제조하는 것을 특징으로 한다.
일반식(Ⅱ)에 있어서, R1은 C1-8의 알킬 또는 C6-12의 아릴기를 표시한다. 예컨대 메틸, 이소프로필, 2차부틸, 3차부틸, 벤질, 페닐기등이 이에 속한다. R2은 H, C1-8의 알킬 또는 C6-12의 아릴기를 표시한다. 예컨대 수소, 페닐기가 이에 속한다. 또한 이때 R1에 인접한 키랄탄소원자의 절대구조는 (S)이고, R2가 수소원자가 아닌 경우 인접한 키랄탄소원자의 절대구조는 (R)이다. 본 발명에서 사용한 비대칭합성법의 이론적 근거는 문헌[J. Am. Chem. Soc. 104(1982)1737]에서 찾을 수 있다. 따라서 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 새로운 제조방법은 기존의 d-와 1-체의 분리를 위한 까다롭고 번거로운 공정이나 불필요한 1-이성질체의 재사용을 위한 라세미화 반응공정등을 필요로 하지않아 경제적인 것은 물론 새롭고도 진보된 제조방법이다.
본 발명은 상세히 설명하면 출발물질로서 일반식(Ⅱ)의 옥사졸리디논과 일반식(Ⅳ)의 6-메톡시시-2-나프틸아세트클로라이드를 반응시킴으로서 시작된다. 일반식(Ⅱ)의 옥사졸리디논 화합물들은 (S)-발린올, (1R, 2S)-노레페드린, (S)-페닐글리신올, (S)-알라닌올, (S)-페닐알라닌올, (S)-로이신올, (S)-이소로이신올, (S)-tert-로이신올등과 같이 천연물로부터 쉽게 얻어지는 광학활성을 갖는 β-아미노알코올을 포스겐이나 디에틸카르보네이트등과 반응시켜 얻는다. 일반식(Ⅱ) 화합물의 제조방법에 관한 보다 더 자세한 내용은 문헌[J. Am. Chem. Soc. 73(1951)4199]에 상세히 기술되어 있다.
일반식(Ⅳ)의 6-메톡시-2-나프틸아세트클로라이드는 일반식(Ⅲ)의 6-메톡시-2-나프틸아세트산을 1 내지 3당량의 티오닐클로라이드, 삼브롬화인, 옥살릴클로라이드등과 벤젠, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄등과 같은 용매속에서 반응시켜 얻는다. 반응종결후 일반식(Ⅳ)의 화합물은 별도로 분리하지 않고 용매와 남은 과량의 할로겐화 시약만을 증류. 제거한 후 다음 반응을 위해 사용한다. 이때 할로겐화 시약으로는 옥살릴클로라이드가 가장 좋으며 이를 테트라히드로푸란과 같은 용매속에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 실온하에 교반하면 24시간이내에 반응이 종결된다.
신규한 일반식(Ⅴ)의 [N-(6-메톡시-2-나프틸)아세틸]-옥사졸리디논 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 같은 당량의 n-부틸리튬이나 나트륨하이드라이드등과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물의 금속염을 얻은 후 이것을 계속해서 같은 당량의 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 얻는다. 이때의 적합한 용매로는 벤젠, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란등이며 반응온도는 약 -30℃에서 20℃사이이다.
신규한 일반식(Ⅳ)의 N-(2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피오닐]-옥사졸리디논 화합물은 아래에서와 같이 일반식(Ⅴ)의 [N-(6-메톡시-2-나프틸)아세틸]-옥사졸리디논 화합물을 같은 당량의 리튬디이소프로필아미드나 또는 나트륨비스트리메틸실릴아미드등과 같은 염기와 -80℃ 내지 0℃ 사이에서 반응 시킨 후, 이 반응용액을 과량의 요오드화메탄 또는 디메틸설페이트등과 반응시켜 얻는다. 이때 생성된 일반식(Ⅵ)의 화합물은 수율이 90% 이상이며 광학적 수율 역시 98% 이상이다.
일반식(Ⅳ)의 N-(2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피오닐]-옥사졸리디논 화합물로부터 일반식(Ⅰ)의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산을 제조할때에는 두가지방법으로 제조가 가능한 바, 첫쩨방법은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 직접 알칼리금속히드록시드와 알코올수용액등에서 -30℃~10℃에서 1시간 반응시켜 얻는 것이고, 두번째방법은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 알칼리금속알콕시드등과 -30℃에서 10℃에서 1시간 반응시켜 우선 일반식(Ⅶ)의 에스테르화합물을 제조한뒤 이로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 것이다. 이때 얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물의 광학적 순도는 99% 이상이며, 특히 키랄 보조제로 사용된 일반식(Ⅱ)의 옥사졸리디논 화합물은 분해되거나 라세미화되지 않고 완벽하게 재회수된다.
이상에서 기술한 바와 같이 본 발명은 기존의 d, 1-이성질체의 까다로운 분리공정을 거치는 기존의 방법과는 달리 신규한 일반식(Ⅴ) 및 일반식(Ⅵ)의 화합물을 경유하여 필요한 d-이성질체만을 매우 높은 수율과 간편한 경로를 통해 선택적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 매우 새롭고도 진보된 제조방법이다.
본 발명의 이해를 돕기위해 일반식(Ⅰ)의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산이 제조되기까지의 공정을 나타내면 다음과 같다.
실시예로서 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
특별한 언급이 없는한 다음의 반응들은 질소대기하에서 진행되었다.
[실시예 1]
(6-메톡시-2-나프틸)-아세틸클로라이드의 제조(Ⅳ)
21.3g(0.1mol)의 (6메톡시-2-나프틸)아세트산을 200ml의 무수테트라히드로푸란에 녹인 용액에 19.0g(0.15mol)의 옥살릴클로라이드와 1ml의 디메틸포름아미드를 0℃에서 서서히 첨가하여 준다. 그후 실온에서 15시간 교반 반응시킨 후 용매 및 과량의 옥살릴클로라이드를 제거하면 생성물인 (6-메톡시-2-나프틸)-아세틸클로라이드를 거의 정량적으로 얻었다.
nmr(60MHz, CDCl3)δ: 3.75(s, 3H, -OCH3) 4.22(s, 2H, -CH2-), 7.0-7.8(Naphthyl ring protons)
[실시예 2]
[N-(6-메톡시-2-나프틸)아세틸]-(4S, 5R)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논의 제조(Ⅴ)
17.2g(0.1mol)의 (4S, 5R)-(+)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리디논을 200ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액에 66ml의 n-부틸리튬(1.5M 헥산용액)을 내부온도 -15℃에서 서서히 첨가한 뒤 이 온도에서 1시간 가량 계속 반응을 진행시킨다. 이 반응혼합물에 실시예 1의 24g의 (6-메톡시-2-나프틸)-아세틸클로라이드를 70ml의 무수테트라히드로푸란에 녹인 용액을 내부온도 약 0℃에서 서서히 첨가한 뒤 1시간 가량 교반반응시킨다. 반응이 종결되면 이 반응용액을 500ml의 포화 염화암모늄 수용액에 붓고 150ml의 에틸에테르로 유기층을 추출한 뒤 에틸에테르층을 무수망초로 건조하여 여과한뒤 용매를 감압증류 제거하였더니 흰색고체인 34.3g의 [N-(6-메톡시-2-나프틸)-아세틸]-(4S, 5R)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 얻었다(수율 91%).
nmr(200MHz, CDCl3)δ: 0.88(d, J=6.6Hz, 3H, -NCH(CH3)-), 3.90(s, 3H, -OCH3), 4.43(s, 2H, -CH2C(O)-), 4.75(p from q*d, J=6.7Hz, 1H, -NHC(CH3)-), 5.63(d, J=7.3Hz, 1H, -CH(C6H5)O), 7.0-7.8(m, 5H, -CH(C6H5)O-)
원소분석 C23H21NO4MW 375.43g/mol
이론치(%) : C ; 73.58, H ; 5.64, N ; 3.73
실험치(%) : C ; 73.10, H ; 5.69, N : 3.31
[실시예 3]
[N-(6-메톡시-2-나프틸)아세틸]-(4S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논의 제조(Ⅴ)
12.9g(0.1mol)의 (4S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논을 200ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액에 63ml의 n-부틸리튬(1.5M 헥산용액)을 내부온도 -15℃에서 서서히 첨가한 뒤 이 온도에서 1시간 가량 계속 반응을 진행시킨다. 이 반응혼합물에 실시예 1의 24g의 (6-메톡시-2-나프틸)-아세틸클로라이드를 70ml의 무수테트라히드로푸란에 녹인 용액을 내부온도 약 0℃에서 서서히 첨가한 뒤 1시간 가량 교반반응시킨다. 반응이 종결되면 이 반응용액을 500ml의 포화 염화암모늄 수용액에 붓고 150ml의 에틸에테르로 유기층을 추출한 뒤 에틸에테르층을 무수망초로 건조하여 여과한뒤 용매를 감압증류 제거하였더니 흰색고체인 31g의 [N-(6-메톡시-2-나프틸)-아세틸]-(4S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논을 얻었다(수율 95%).
nmr(200MHz, CDCl3)δ: 0.77(d, J=6.9Hz, 3H, -CH(CH3A)CH3B), 0.86(d, J=7.1Hz, 3H, -CH(CH3A)CH3B), 2.29-2.39(sym.m.1H, -CH(CH3)2), 3.90(s, 3H, -OCH3), 4.10-4.30(m, 3H, -NCH(i-Pr)CH2O-), 4.32와 4.35(AB-spin system, JAB=15.3Hz, 2H, -CHAHBC(O)-), 7.0-7.7(m, 6H, Naphthyl ring protons)
[실시예 4]
[N-(2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오닐]-(4S, 5R)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리디논의 제조(Ⅵ)
18.8g(0.05mol)의 [N-(6-메톡시-2-나프틸)-아세틸]-(4S, 5R)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 150ml의 무수테트라히드로푸란에 녹이고 그 용액을 내부온도 -70℃로 한뒤 50ml의 나트륨비스트리메틸실릴아미드(1.0M 테트라히드로푸란용액)를 서서히 첨가하며 교반반응시킨다. 약 30분 가량 반응을 진행시킨 후 이 용액에 11.4g의 요오드화메탄을 0℃~-5℃ 사이에서 서서히 첨가하고 10시간 계속 반응시킨다. 반응물을 500ml의 포화염화암모늄 수용액에 붓고 150ml의 에틸에테르로 유기층을 추출하고 무수망초로 건조한 뒤 용매를 감압증류 제거하고 컬럼크로마토그래피를 이용하여 17.8g의 순수한 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오닐-(4S, 5R)-(+)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 얻었다(수율 91%).
nmr(200MHz, CDCl3)δ: 0.94(d, J=6.8Hz, 3H, -NCH(CH3)-), 1.58(d, J=6.9Hz, 3H, -CH(CH3)-C(O)-), 3.90(s, 3H, -OCH3), 4.66(p form q*d, J=6.7Hz, 1H, -NCH(CH3)-), 5.28(q, J=6.8Hz, 1H, -CH(CH3)C(O)-), 5.43(d, J=7.0Hz, 1H, -CH(C6H5)O-), 7.0-7.8(m, 11H, -CH(C6H5)O-와 Naphtyl ring protons)
[실시예 5]
[N-(2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오닐]-(4S)-(4)-이소프로필-2-옥사졸리디논의 제조(Ⅵ)
16.3g(0.05mol)의 [N-(6-메톡시-2-나프틸)-아세틸]-(4S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논을 150ml의 무수테트라히드로푸란에 녹이고 그 용액을 내부온도 -70℃로 한뒤 50ml의 나트륨 비스트리메틸실릴아미드(1.0M 테트라히드로푸란용액)를 서서히 첨가하며 교반반응시킨다. 약 30분 가량 반응을 진행시킨 후 이 용액에 11.4g의 요오드화메탄을 0℃~-5℃ 사이에서 서서히 첨가하고 10시간 계속 반응시킨다. 반응물을 500ml의 포화염화암모늄 수용액에 붓고 150ml의 에틸에테르로 유기층을 추출하고 무수망초로 건조한 뒤 용매를 감압 증류 제거하고 컬럼크로마토그래피를 이용하여 15.5g의 순수한 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오닐-(4S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논을 얻었다(수율 91%).
nmr(200MHz, CDCl3)δ: 0.97(d, 7.1Hz, 6H, -CH(CH3)2), 1.58(d, 6.9Hz, 3H, -CH(CH3)C(O)-), 2.45(sym.m.1H, -CH(CH3)2), 3.39(s, 3H, -OCH3), 4.0-4.2(m, 2H, -CH2O-), 4.3-4.4(m, 1H, -NCH(i-Pr)CH-), 5.28(q, J=6.9Hz, 1H, -CH(CH3)C(O)-), 7.0-7.8(m, 6H, Napthyl ring protons)
원소분석 C20H23NO4MW 341.41g/mol
이론치(%) : C ; 70.36, H ; 6.79, N ; 4.10
실험치(%) : C ; 70.40, H ; 6.79, N : 4.05
[실시예 6]
d-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오닐 벤질에스테르의 제조(Ⅶ)
7.78g(0.02mol)의 [N-(2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오닐]-(4S, 5R)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 100ml의 무수테트라히드로푸란에 녹인 용액에 4.33g의 벤질알코올과 20ml의 n-부틸리튬(1.5M 헥산용액)의 혼합용액을 -10℃에서 서서히 첨가한 뒤 2시간 가량 교반하여 반응시켜 준다. 반응용액을 500ml의 물에 붓고 150ml의 에틸에테르로 유기층을 추출하고 에틸에테르층을 무수망초로 건조시킨 뒤 용매를 감압 증류하였더니 5.8g의 흰색 고체생성물이 얻어졌다(수율 94%).
nmr(60MHz, CDCl3)δ: 1.5(d, J=7.2Hz, -CH(CH3)-), 3.9(s, 3H, -OCH3), 5.2(s, 2H, -CH2-C6H5), 7.3(s, 5H, -CH3-C6H5), 7.0-7.8(m, 6H, Naphtyl ring protons)
[실시예 7]
d-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 제조(Ⅰ)
3.9g(0.01mol)의 [N-2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오닐]-(4S, 5R)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 50ml의 메탄올에 녹인 용액에 1N LiOH 수용액 50ml를 0℃에서 가한 뒤 1시간 교반하며 반응시켜 준다. 반응용액을 염산으로 산성화한 후 생성된 결정을 여과 건조하여 1.4g의 흰색고체인 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산을 얻었다.
nmr(60MHz, CDCl3)δ: 3.7(s, 2H, -CH-), 3.9(s, 3H, -OCH3), 7.0-7.8(m, 6H, Naphtyl ring protons)
[실시예 8]
d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조(Ⅰ)
3.1g(0.01mol)의 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오닐 벤질에 스테르를 100ml의 에틸알코올에 녹인 뒤 여기에 0.2g의 10% 팔라듐활성탄을 첨가하여 수소환원 반응기에서(수용압력 30psi) 1-2시간 교반하면서 반응시킨다. 반응완결후 팔라듐활성탄을 겨과제거하고 에틸알코올을 감압증류하여 제거하였더니 2g의 흰색고체인 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산을 얻었다(수율 93%).
nmr(60MHz, CDCl3)δ: 3.7(s, 2H, -CH-), 3.9(s, 3H, -OCH3), 7.0-7.8(m, 6H, Naphtyl ring protons)
[α]=+65.8℃(c=1, CHCl3), 광학적 순도 99% 이상임

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅱ)의 옥사졸리디논 화합물의 금속염과 일반식(Ⅳ)의 6-메톡시-2-나프틸아세트클로라이드를 질소대기하에 테트라히드로푸란 용매하에 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 [N-(6-메톡시-2-나프틸)아세틸]-옥사졸리디논을 제조하는 제1공정 ; 일반식(Ⅴ)의 [N-(6-메톡시-2-나프틸)아세틸]-옥사졸리디논을 염기존재하에 메틸화하여 일반식(Ⅵ)의 [N-(2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피오닐]-옥사졸리디논 화합물을 제조하는 제2공정 ; 일반식(Ⅵ)의 [N-(2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸-프로피오닐]-옥사졸리디논 화합물을 알칼리 금속히드록시드와 알코올 수용액에서 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 제조하는 제3공정으로 이루어진 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 화합물의 제조방법.
    일반식(Ⅱ), 일반식(Ⅴ) 및 일반식(Ⅵ)에 있어서, R1은 메틸, 이소프로필, 2급부틸, 3급부틸, 벤질, 페닐기를 표시한다. R2는 수소, 페닐기를 각각 표시한다.
  2. 제1항에 있어서, 제3공정에서 일반식(Ⅵ)의 [N-(2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피오닐]-옥사졸리디논 화합물을 에스테르화하여 생성된 일반식(Ⅶ)의 에스테르 화합물을 얻은후 환원시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 제조방법.
    상기식에서 R은 벤질기이다.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 옥사졸리디논 화합물의 금속염이 리튬 또는 나트륨염인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 제1공정의 반응조건을 -30℃ 내지 20℃에서 1시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 제2공정으로 리튬디이소프로필아미드 또는 나트륨비스트리메틸실릴아미드 염기존재하에 -80℃ 내지 0℃에서 1시간 반응시킨 용액을 요오드화 메탄 또는 디메틸설페이트로 메틸화하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 제조공정에서 수산화리튬과 메탄올 존재하에 -30℃ 내지 10℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 제조방법.
  7. 제2항에 있어서, 벤질알코올과 부틸리튬의 혼합액으로 된 금속 알콕시드를 일반식(Ⅵ)의 [N-(2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸-프로피오닐]-옥사졸리디논에 -10℃에서 첨가 교반하에 생성된 일반식(Ⅶ)의 에스테르 화합물을 에탄올 용매에 용해한 다음 팔라듐활성탄을 첨가하고 수소환원반응기(수소압력 30psi)에서 1-2시간 교반반응하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 제조방법.
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