SK283281B6 - Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny, spôsoby a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky - Google Patents

Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny, spôsoby a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky Download PDF

Info

Publication number
SK283281B6
SK283281B6 SK1395-94A SK139594A SK283281B6 SK 283281 B6 SK283281 B6 SK 283281B6 SK 139594 A SK139594 A SK 139594A SK 283281 B6 SK283281 B6 SK 283281B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
gamma
acid
azide
formula
aminobutyric acid
Prior art date
Application number
SK1395-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK139594A3 (en
Inventor
Richard B. Silverman
Ryszard Andruszkiewicz
Po-Wai Yuen
Original Assignee
Northwestern University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25388336&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283281(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Northwestern University filed Critical Northwestern University
Publication of SK139594A3 publication Critical patent/SK139594A3/sk
Publication of SK283281B6 publication Critical patent/SK283281B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/12—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa deriváty gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a R2 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu; pričom, keď R2 predstavuje atóm vodíka, R1 je odlišný od metylskupiny a ich jednotlivé enantioméry a farmaceuticky vhodné soli. Spôsoby a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie na výrobu liečiva na liečenie záchvatov, napríklad záchvatov, ktoré sú dôsledkom epilepsie, cerebrálnej ischemickej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby alebo spastického stavu; úzkostných stavov; stavov depresie; a psychotických porúch. Farmaceutické prostriedky na báze týchto zlúčenín.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov gamaaminomaslovej kyseliny (GABA), spôsobov a medziproduktov na ich výrobu, ich použitie na výrobu liečiva farmaceutických prostriedkov na ich báze. Tieto analógy sú užitočné ako protizáchvatové činidlá pri liečbe porúch centrálneho nervového systému, ako je epilepsia, Huntingtonova choroba, cerebrálne ischémie, Parkinsonova choroba, tarditívne dyskinézie a spasticita. Tiež je možné, že by tieto látky mohli byť použité ako antidepresíva, anxiolytické a antipsychotické činidlá.
Doterajší stav techniky
Kyselina gamaaminomaslová (GABA) a kyselina glutamová sú dva hlavné neurotransmitery, ktoré sa podieľajú na regulácii aktivity neurónov v mozgu. GABA je hlavným inhibičným neurotransmiterom, zatiaľ čo L-glutamová kyselina je excitačným transmitcrom (Roberts, E., et al., „GABA in Nervous Systém Function“, Raven Press: New York 1976; McGeer, E. G., et al., „Glutamine, Glutamate and GABA in the Centrál Nervous Systém“; Hertz, L., Kvamme. E., McGeer, E. G., Shousbal, A., eds., Liss: New York 1983, 3 až 17). Nerovnováha v koncentrácii týchto neurotransmiterov môže viesť na konvulzivne stavy. V dôsledku toho je z klinického hľadiska výhodné mať schopnosť regulovať konvulzivne stavy prostredníctvom regulácie metabolizmu tohto neurotransmiteru. Keď sa koncentrácia GABA v mozgu zníži pod prahovú hodnotu, dôjde na vznik konvulzií (Karlsson, A., et al„ Biochem. Pharmacol. 1974, 23: 3053 a 3061). Keď sa hladina GABA v mozgu v priebehu konvulzií zvýši, záchvat skonči (Hayashi, T. J., Physiol. (Londýn) 1959, 145: 570 až 578). Pod označením „záchvat“, ako sa používa v tomto opise, sa rozumie nadmerná nesynchronizovaná neuronálna aktivita, ktorá narušuje normálnu funkciu neurónov.
Pri niektorých záchvatoch sprevádza zníženú hladinu GABA v mozgu takisto znížená úroveň aktivity L-glutámová kyselina dekarboxylézy (GAD) (Mc Geer, P. O., et al., v GABA in Nervous Systém Function; Robeerts, E., Chase, T. N., Tower, D. B., eds., Haven Press: New York 1976: 487 až 495; Butterworth, J., et al., Neurochem. 1983; 41: 440 až 447; Spokes, E. G., Adv. Exp. Med. Biol. 1978; 123: 461 až 473; Wu, J. Y., et al., Neurochem. Res. 1979; 4: 575 až 586; a Iversen, L. L., et al., Psychiat. Res. 1974; 255 až 256). Často sa koncentrácia GAD a GABA mení paralelne, keďže znížená koncentrácia GAD má za následok nižšiu produkciu GABA.
Vzhľadom na dôležitosť GABA ako inhibičného neurotransmiteru, a jej na konvulzivne stavy a iné motorické dysfunkcie, bolo kvôli zvýšeniu koncentrácie GABA v mozgu vykonaných množstvo rôznych pokusov. Tak napríklad najzrejmejším pokusom je podávanie GABA. Keď sa GABA podá do mozgu zvieraťa trpiaceho konvulziami, konvulzie skončia (Purpura D. P. et al., Keurochem, 1959, 3: 238 až 268). Ak sa však GABA podáva systematicky, nemá žiadny antikonvulzívny účinok, keďže za normálnych podmienok GABA nemôže prekročiť krvnú bariéru v mozgu (Meldrum. B. S., et al., Epilepsy, Harris, P., Mawdsley, C., eds., Churchill, Livingstone: Edinburg 1974: 55). Vzhľadom na toto obmedzenie boli vyvinuté tri alternatívne prístupy, ktoré sa dajú použiť na zvýšenie hladiny GABA.
Najčastejší prístup spočíva vo vyvinutí zlúčeniny, ktorá je schopná prekročiť krvnú bariéru v mozgu a potom inaktivovať GABA aminotransferázu. Tento účinok spočíva v blokovaní degradácie GABA a prejavuje sa zvýšením koncentrácie GABA. Je známy rad inaktivovátorov GABA transferázy s rôznym mechanizmom pôsobenia (Silverman, R. B., Mechanizm-Based Enzýme Inactivation: Chemistry and Enzymology, zv. I a II, CRC: Boca Raton 1988).
Ďalší prístup spočíva v zvyšovaní koncentrácie GABA v mozgu tým, že sa GABA lipofilizuje konverziou na hydrofóbne GABA-amidy (Kaplan, J. P., et al., G. J. Med. Che., 1980, 23: 702 až 704, Carvajal G., et al., Biochem. Pharmacol. 1964, 13: 1059 až 1069; Imines: Kaplan, J. P., ibid); alebo GABA-estery (Shashoua, V. E., et al., J. Mec. Chem. 1984, 27: 659 až 664; a patentová prihláška PCT W085/00520, publikovaná 14. februára 1985), aby GABA mohla prekročiť krvnú bariéru v mozgu. Keď takto derivatizovaná GABA vstúpi do mozgu, vyžaduje na odštiepenie nosičovej skupiny a uvoľnenie GABA prítomnosť amidas alebo esteru.
Ešte ďalší prístup spočíva v zvýšení (25) hladiny GABA v mozgu tým, že sa vytvorí aktivátor GAD. Niekoľko zlúčenín bolo opísaných ako aktivátory GAD. Bolo publikované, že antikonvulzívne činidlo, maleínimid, zvyšuje aktivitu GAL o 11 %, a vďaka tomu dochádza k zvýšeniu koncentrácie GABA v substantia nigra o 38 % (Janssens dc Varegeke, P., et al., Biochem, Pharmacol. 1983; 32: 2752 až 2755). Bolo tiež oznámené, že antikonvulzívne liečivo, valporát sodný, aktivuje GAD a zvyšuje hladinu GABA (Loscher, W., Biochem. Pharmacol. 1982; 31: 937 až 842; Phillips, N. I., et al., Biochem. Pharmacol. 1982; 31: 2257 až 2261).
Zlúčeniny podľa vynálezu aktivujú GAD in vitro a majú ochranný účinok proti záchvatom in vivo, ktorý· je závislý od podanej dávky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež viažu na novo zistené väzbové miesto, pri ktorom bola zistená schopnosť viazať tritiovaný gabapentín. Gabapentín je účinný pri liečbe alebo prevencii parciálnych záchvatov pacientov, ktorí nereagujú na iné antikonvulzívne činidlá. Chadwick, D., Gabapentín, str. 211 až 222, v Recent Advances in Epilepsy, zv. 5, Pedley, T. A., Meldrum, B. S., (eds.) Churchill Livingstone, New York (1991).
Nové väzbové miesto označené tritiovaným GABA-pentínom bolo opísané v membránových frakciách potkanieho mozgového tkaniva a pri autorádiografických štúdiách rezov potkanieho mozgu, Hill, D., ibid. Toto väzbové miesto bolo použité na hodnotenie zlúčenín podľa vynálezu.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu majú štruktúru zodpovedajúcu všeobecnému vzorcu (I), ktorý je uvedený ďalej. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R, predstavuje metylskupinu a R2 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka, je známa z japonského patentu č. 49-40460. Zlúčeniny podľa JP 49-40460 sú charakterizované ako sedatíva a hypnotiká. To je iný typ účinnosti ako majú zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú predovšetkým anxiolytickú účinnosť.
Tiež v US patente 4 322 440 sú opísané zlúčeniny s podobnou štruktúrou, ako majú zlúčeniny podľa vynálezu. Ani tieto známe zlúčeniny nemajú rovnaký typ vlastností a predovšetkým nemajú anxiolytickú účinnosť.
V US 4 814 342 je opísaný spôsob prípravy derivátov β-aminokyselín zo zodpovedajúceho azidu redukciou. Je tu opísaná príprava rôznych derivátov, ako esterov a amidov, nie ale samotných kyselín. V JP 59-67252 je opísaný spôsob príprav}' β-aminokarboxylových kyselín alebo ich esterov z β-azidokarboxylových kyselín alebo ich esterových prekurzorov.
Ani v US 4 814 342 ani v JP 59-67252 nie je teda opísaná príprava gamaaminokyselín. Vždy ide o prípravu β-a2 minoderivátov, ktorými navyše nie sú obvykle voľné kyseliny, ale ich estery alebo amidy. Podľa vynálezu sa pripravujú priamo gamaaminokyseliny, čo má niekoľko dôležitých a nezrejmých výhod. Predovšetkým, tvorba karboxylovej kyseliny umožňuje purifikovať azid extrakciou do vodnej bázy s následným okyslením a izoláciou. Tento purifikačný postup predstavuje veľké zjednodušenie a robí postup vhodný na priemyselnú realizáciu. Okrem toho, tvorba karboxylovej kyseliny umožňuje uskutočňovať redukciu azidu na amín s menším ohľadom na intramolekulámu cyklizáciu amínu a je teda minimalizovaná tvorba laktámu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca
(I) Rí I
1 H2NCH2-C-CH2COOH I (I)
1 Rl
kde
Ri predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a
R2 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu; pričom, keď R2 predstavuje atóm vodíka, R| je odlišný od metylskupiny, a ich jednotlivé enantioméry a farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby chirálnych derivátov gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I), ktorý je opísaný.
Ďalej sú predmetom vynálezu tiež určité opísané medziprodukty na výrobu derivátov gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I).
Predmetom vynálezu sú tiež definované deriváty gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I) na použitie ako liečivo na liečenie záchvatov, napríklad záchvatov, ktoré sú dôsledkom epilepsie, cerebrálnej ischemickej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby alebo spastického stavu; úzkostných stavov; stavov depresie a psychotických porúch a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Konečne je predmetom vynálezu tiež použitie definovaných derivátov gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I), ich jednotlivých enantiomérov a farmaceutický vhodných solí na výrobu liečiva na liečenie záchvatov, napríklad záchvatov, ktoré sú dôsledkom epilepsie, cerebrálnej ischemickej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby alebo spastického stavu; úzkostných stavov; stavov depresie a psychotických porúch.
Nasleduje podrobnejší opis tohto vynálezu.
Ako už bolo uvedené, vynález sa týka série derivátov 3-alkyl-4-aminomaslovej kyseliny, ktoré sú užitočné ako antikonvulzíva. Ako ilustratívne príklady alkylových zvyškov predstavovaných symbolmi R| aR,, vo všeobecnom vzorci (I) a (U), je možné uviesť metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu, izopropylskupinu, n-butylskupinu, izobutylskupinu, sek.butylskupinu, terc.butylskupinu, izopentylskupinu a neopentylskupinu, ako aj iné alkylové skupiny. Ako príklady cykloalkylskupín predstavovaných symbolmi R! a Ri | vo všeobecnom vzorci (I) a (II) je možné uviesť cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu a cyklohexylskupinu. V tomto opise je ďalej ukázané, že analógy podľa vynálezu zabraňujú vzniku záchvatov tak, aby nemali vedľajší účinok prejavujúci sa ataxiou. Tento vedľajší účinok má niekoľko liečiv používaných pri liečbe záchvatov.
V prednostnom uskutočnení predstavuje v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) R3 atóm vodíka, R2 atóm vodíka a Ri izobutylskupinu.
Prednostnou zlúčeninou je teda 4-amino-3-(2-metylpropyl)butánová kyselina. Zistilo sa, že táto zlúčenina je pri skúšaní in vivo neočakávane účinnejšia ako iné analógy' syntetizované spôsobom podľa vynálezu. Prekvapujúce pritom je, že ako ukazujú ďalej uvedené dáta, táto prednostná zlúčenina je najmenej aktívna zo všetkých analógov skúšaných pri aktivácii GAD in vitro. V dôsledku toho nebolo možné očakávať, že táto prednostná zlúčenina bude mať tak vysokú účinnosť in vivo.
Najväčšia prednosť sa zo zlúčenín podľa vynálezu dáva (S)-(+)- a (R)-(-)-4-amino-3-(2-metylpropyl)butánovej kyseline, pričom vôbec najväčšia prednosť sa dáva (S)-(+)-enantioméru. (S)-(+)-enantiomér je najúčinnejšia zlúčenina spadajúca do rozsahu tohto vynálezu pri vytesflovaní tritiovaného gabapentínu a tak (S)-(+)-, ako aj (R)-(-)-enantiomér je výrazne stereoselektívny, tak pri vytesňovaní tritiovaného gabapentínu, ako aj pri účinnosti in vivo.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tvoriť farmaceutický vhodné soli s organickými a anorganickými kyselinami alebo bázami. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa pripravujú tak, že sa voľná báza rozpustí vo vodnom alebo vodno-alkoholickom rozpúšťadle alebo inom vhodnom rozpúšťadle obsahujúcom príslušnú kyselinu a soľ sa izoluje odparením vzniknutého roztoku. Ako príklady farmaceutický vhodných solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrosulfáty atď. a soli sodné, draselné, horečnaté atď.
Pri výrobe 3-alkyl-4-aminobutánových kyselín z esterov 2-alkánových kyselín sa vychádza z obchodne dostupných aldehydov a monometylmalonátu, ktoré sa podrobia Knoevenagelovej reakcii (Kim, Y. C., et al., J. Med. Chem. 1965: 8509) s výnimkou etyl-4,4-dimetyl-2-pentenoátu.
Konkrétne je možné opísať použiteľný spôsob výroby všetkých 3-alkylglutámových kyselín takto: 10 g 3-yl-kyl-5,5-dietoxykarbonyl-2-pyrolidinónu sa refluxuje v 150 ml 49 % dymivej kyseliny bromovodíkovej počas 4 hodín. Po tomto čase sa obsah reakčnej nádoby prevedie do odparovačky a prchavé zložky sa odstránia pri zníženom tlaku použitím kúpeľa z horúcej vody. Živicový zvyšok sa rozpustí v 25 ml destilovanej vody a voda sa odparí v odparovačke. Tento postup sa ešte raz opakuje. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml vody a pH vzniknutého roztoku sa koncentrovaným roztokom amoniaku nastaví na 3,2. V tomto okamihu dĺžka reťazca jednotlivých 3-alkylglutámových kyselín ovplyvňuje ich rozpustnosť, takže zlúčeniny s dlhším reťazcom sa z roztoku ľahko vyzrážajú. Vyzrážanie alkylglutámových kyselín s kratšími alkylovými substituentmi (ako napríklad metylskupinou, etylskupinou alebo propylskupinou) sa môže vyvolať ochladením ľadovým kúpeľom alebo zriedením vodného roztoku 100 ml absolútneho etanolu. Zrážanie z vodno-alkoholickej zmesi je ukončené po 48 hodinách. Je potrebné dať pozor na to, aby sa etanol pridával pomaly, a tak sa zabránilo vyzrážaniu amorfnej pevnej látky, ktorá nie je charakteristická pre požadované 3-alkylglutámové kyseliny. Vzorky aminokyselín sa prečistia na analýzu prekryštalizovaním z vodno-etanolickej zmesi. Všetky získané látky sa topia pri rozklade. Teploty topenia pri rozklade 3-alkylglutámových kyselín zodpovedajú teplotám topenia zodpovedajúcich pyroglutámových kyselín.
Etyl-4,4-dimetyl-2-pentenoát sa pripraví reakciou 2,2-dimetylpropanolu a ctyllítioacetátu, po ktorej sa vykoná dehydratácia β-hydroxyesteru fosforylchloridom a pyridínom.
Michaelovou adíciou nitrometánu na α,β-nenasýtené zlúčeniny, ktorá je sprostredkovaná prítomnosťou 1,1,3,3-tetrametylguanidínu alebo l,8-diazabicyklo[5.4.0] undec-7-énu (DBU) sa v dobrom výťažku získajú 4-nitroestery. Konkrétne sa pritom postupuje tak, že sa zmes nitrometánu(5 mol), α,β-nenasýteného esteru (1 mol) a tetrametylguanidínu (0,2 mol) mieša 2 až 4 dni pri teplote miestnosti. (V prípade metylakrylátu sa ester musí pridať pri teplote pod 300.) Postup reakcie sa sleduje infračervenou spektroskopiou (podľa miznutia pásu C=C) alebo plynovou chromatografiou. Reakčná zmes sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa éterom. Organický extrakt sa vysuší, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a 20 zvyšok sa predestiluje pri tlaku 267 Pa. Napriek tomu, že sa alifatické nitrozlúčeniny obvykle redukujú buď vysokotlakovou katalytickou hydrogenáciou, t. j. hydrogenáciou prenosom, ktorá je katalyzovaná kovmi, alebo novo zavedenými hydrogenolytickými postupmi použitím mravenčanu amónneho alebo natriumbórhydridu za prítomnosti paládiových katalyzátorov, pôvodcovia tohto vynálezu zistili, že estery 4-nitrokarboxylových kyselín je možné takmer kvantitatívne redukovať na zodpovedajúce estery 4-aminokarboxylových kyselín hydrogenáciou použitím 10 % paládia na uhlíku, ako katalyzátore, v kyseline octovej pri teplote miestnosti a pri atmosférickom tlaku. Vyrobené aminoestery sa podrobia kyslej hydrolýze a pritom sa v dobrom výťažku získajú zlúčeniny podľa vynálezu. Tento postup umožňuje prístup k rôznym 3-alkyl-4-aminobutánovým kyselinám, ktorých príklady sú uvedené v tabuľke 1 a 2 a je preto výhodnejší v porovnaní s až dosiaľ používanými postupmi.
Nasledujú príklady konkrétnejších spôsobov výroby zlúčenín podľa vynálezu, pri ktorých sa prípadne používajú postupy, ktoré boli podrobne opísané. Ak východisková látka nie obchodne dostupná, je možné syntetickú sekvenciu začať použitím zodpovedajúceho alkoholu, ktorý' sa oxiduje na aldehyd spôsobom opísaným v Corey, E. J., et al., Tetrahedron Lett. 1975: 2647 až 2650.
Chirálne zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a (II) sa pripravujú spôsobom, ktorý' je znázornený v schéme I. Napriek tomu, že sa schéma I vzťahuje na chirálnu syntézu špecifickej zlúčeniny, (S)-(+)-4-amino-3-(2-metylpropyl)butánovej kyseliny, odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že tento spôsob syntézy je možné použiť pre akékoľvek diastereoméme zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a (II).
V schéme I Ph predstavuje fenylskupinu, Bn predstavuje benzylskupinu, THF znamená tetrahydrofúrán, LDA znamená lítiumdiizopropylamid, BH3.SMe2 znamená komplex bóranu s dimetylsulfidom, TsCl znamená tozylchlorid a DMSO znamená dimetylsulfoxid.
Podrobný syntetický postup je uvedený ďalej v príklade 1. Kľúčový literárny úvod, ktorý sa vzťahuje na túto metodológiu je uvedený v Evansovej publikácii, J. Am. Chem. Soc. 1982; 104: 1737 až 1739. Enolát kovu sa môže pripraviť použitím lítiumamidovej alebo natriumamidovej bázy a potom sa alkyluje za vzniku substituovaného derivátu karboxylovej kyseliny. Tento postup je cenný pre enantioselektívnu syntézu týchto α-substituovaných derivátov karboxylových kyselín. V citovanej základnej práci opisuje Evans prípravu derivátov kyseliny propiónovej použitím série jednoduchých alkylačných činidiel. Zmenami stereochémie chirálneho syntónu (oxazolidinónu) dosahuje Evans vysokú stereoselektivitu.
Evans použil túto chirálnu pomocnú látku aj pri iných syntetických štúdiách, ale žiadna z nich sa nevzťahuje na 4-amino-3-(2-metylpropyl)butánovú kyselinu, obsahujúcej β-substituovanú-gamaaminokyselinu. Evansov postup je zameraný na α-substituované a nie β-substituované deriváty a nebol použitý na prípravu neobvyklej aminokyseliny tohto typu. N-acyloxazolidinóny boli použité na prípravu chlórtitániumenolátov. Tieto enoláty boli ďalej podrobené reakcii s Michaelovými aduktmi, ako aduktom akrylonitrilu (J. Org, Chem. 1991; 56: 5750 - 2). Tieto látky boli použité pri syntéze rutamycínovej triedy antibiotík (J. Org. Chem. 1990; 55: 6260 až 6268) a pri stereoselektívnych aldolových kondenzáciách (Org. Synt. 1990; 68: 83 až 91). Oxazolidinónovou cestou boli pripravené chirálne a-aminokyseliny. Pri tejto reakčnej sekvencií sa dibutylbórenolát brómuje a potom podrobí vytesňovacej reakcii s azidom (Tetrahedron Lett. 1987; 28: 1123 až 1126). Tiež boli publikované iné syntetické postupy vedúce k β-hydroxy-a-aminokyselinám použitím tejto chirálnej pomocnej látky, prostredníctvo aldolovej kondenzácie (Tetrahedron Lett., 1987; 28: 39 až 42; J. Am. Chem. Soc., 1987; 109: 7151 až 7157). Na zavedenie chirality pri Diels.Alderovej reakcii boli tiež použité a, β-nenasýtené N-acyl-oxyzolidinóny (J. Am. Chem. Soc., 1988; 110: 1238 až 1256). V žiadnom z uvedených príkladov ani iných príkladoch nájdených v literatúre nebola táto metodológia použitá na prípravu β-substituovaných karboxylových kyselín alebo 3-substituovaných analógov GABA.
Pri inom uskutočnení tohto vynálezu sa chirálne zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a (II) môžu pripravovať spôsobom, ktorý sa podobá syntéze znázornenej v schéme I. Pri tomto uskutočnení sa však stupeň 8 v schéme 1 nahradí alternatívnym dvojstupňovým postupom, ktorý je opísaný, v príklade 2. Namiesto toho, aby sa azid (8) redukoval na aminokyselinu (9), ako jc uvedené v schéme I, môže sa azid (8) osebe známym spôsobom hydrolyzovať na intermediámy azid (8a) a až tento intermediámy azid (8a) sa podrobí redukcii na aminokyselinu (9), ako je to opísané v schéme la.
Postup, pri ktorom sa azid (8) najprv redukuje na intermediárny azid (8a) a až potom sa uskutoční redukcia, má tieto dve hlavné výhody: najprv je možné intermediámy azid (8a) čistiť extrakciou vo vodnej báze. Po okyslení vodného extraktu sa môže intermediámy azid (8a) extrahovať do organickej fázy a izolovať. To umožňuje čistenie intermediámeho azidu (8a), ktoré nevyžaduje chromatografiu. Čistenie azidu (8) je potrebné uskutočňovať chromatograficky, Čo je nákladné a vo veľkej miere často nepraktické.
Druhá výhoda je, že intermediámy azid (8a) je možné redukovať na aminokyselinu (9) bez toho, aby bolo nutné pridávať kyselinu. Redukcia azidu (8) vyžaduje kvôli získaniu aminokyseliny (9) prídavok kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej. Prítomnosť kyseliny však nanešťastie podporuje cyklizáciu aminokyseliny (9) za vzniku laktámu. Intermediámy azid (8a) je možné redukovať za takmer neutrálnych podmienok na aminokyselinu (9), čo má za následok minimalizáciu problémov spojených s tvorbou laktámu.
Pri inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu sa chirálne zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a (11) môžu pripravovať spôsobom, ktorý je znázornený v schéme II. Napriek tomu, že je v schéme II znázornená chirálna syntéza špecifickej zlúčeniny, t. j. (S)-(+)-4-amino-3-(2-metylpropyljbutánovej kyseliny, odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že jeho metódu je možné použiť pre akúkoľvek diastereomérnu zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a (Π).
V schéme II Ph predstavuje fenylskupinu a Ts predstavuje tozylskupinu.
Podrobne je tento syntetický postup opísaný v príklade 3. Tento postup sa podobá spôsobu syntézy, ktorý je znázornený v schéme I, používa sa však pri ňom namiesto benzylesteru terc.butylester. Požadovaná aminokyselina (9) v schéme I a (109) v schéme II je rovnaká.
Použitie terc.butylesteru namiesto benzylesteru pri syntéze aminokyseliny (9) alebo (109) má niekoľko výhod. Prvá výhoda sa týka hydrolýzy chirálnej pomocnej látky v stupni 4 schémy I. Počas hydrolýzy chirálnej pomocnej látky dochádza často v určitom rozsahu k hydrolýze benzylesteru. Hydrolýza terc.butylesteru (pozri schéma II) nebola zaznamenaná.
Ďalšia výhoda sa vzťahuje na použitie alkoholu (106) v schéme II namiesto alkoholu (6) v schéme I. Problémom benzylester-alkoholu je jeho sklon k laktonizácii, znázornenej ďalej. Napriek tomu, že je možné laktonizácii benzylester-alkoholu zabrániť za určitých podmienok, je použitie terc.butylester-alkoholu výhodnejšie, keďže táto látka má podstatne nižší sklon k laktonizácii.
Ešte ďalšou výhodou, ktorá už bola prediskutovaná v súvislosti so syntetickým postupom znázorneným v schéme la je, že syntetický postup s použitím terc.butylesteru vedie k minimálnej cyklizácii výsledného produktu, t. j. aminokyseliny, na laktám. Namiesto toho, aby sa azid (108) redukoval na aminokyselinu (109), čo vyžaduje prítomnosť kyseliny, ktorá spôsobuje cyklizáciu aminokyseliny (109) na laktám, môže azid (108) najprv hydrolyzovať na intermediámy azid (108a). Tento intermediárny azid (108a) sa potom môže redukovať za neutrálnych podmienok na aminokyselinu (109) a pri tomto postupe sa problémy s tvorbou laktámu znížia na minimum.
Uvedenými postupmi sa tiež môže vyrobiť niekoľko nových medziproduktov. Niektoré z týchto medziproduktov, ktoré sú znázornené v schéme I, la a II, zahrnujú racemické formy alebo R-, alebo S-enantioméme formy týchto zlúčenín:
4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinón, fenylmetylester 4-metyl-(2-metylpropyl)-2-dioxo-5-fenyl-3-oxozolidínbutánovej kyseliny, 4-metylpentanoylchlorid,
4-metyl-3-(4-metyl-l-oxopentyl)-5-fenyl-2-oxazolidinón, 4-(fenylmetyl)-ester 2-(2-metylpropyl)butándiovej kyseliny fenylmetylester 3-(azidometyl)-5-metylhexánovej kyseliny, fenylmetylester 3-(hydroxymetyl)-5-metylhexánovej kyseliny, fenyl mety] ester 5 -metyl -3 -///(4-metyl fenyl)sulfonyl/oxy/metyl/hexánovej kyseliny,
3- (azidometyl)-5-metylhexánová kyselina,
4- (l,l-dimetyl)ester 2-(2-metylpropyl)-l,4-butándiovej kyseliny,
1,1-dimetyletylester 3-(azidometyl)-5-metylhexánovej kyseliny,
1,1-dimetyletylester 3-(hydroxymetyl)-5-metylhexánovej kyseliny,
1,1-dimetyletylester 5-metyI-3-///(4-metylfenyl)-sulfonyl/oxy/metyl/hexánovej kyseliny a
1,1 -dimetyletylester 4-metyl-(2-metylpropyl)-2-dioxo-5-fenyl-3-oxazolidínbutánovej kyseliny.
Zlúčeniny vyrobené uvedenými spôsobmi syntetických postupov je možné používať v podobe farmaceutických prípravkov, ktoré sú vhodné ako antidepresíva, anxiolytické prípravky, antipsychotické prípravky, protizáchvatové prípravky, antidyskinetické prípravky alebo antisymptomatické prípravky v prípade Huntingtonovej alebo Parkinsonovej choroby. Tieto farmaceutické prípravky obsahujú účinné množstvo aspoň jednej z uvedených zlúčenín, spolu s farmaceutický vhodným nosičom. Predmetom vynálezu je teda tiež farmaceutický prípravok na potláčanie epileptických záchvatov, liečbu cerebrálnej ischémie, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby a spasticity, pričom pravdepodobná je aj možnosť použitia tohto farmaceutického prípravku ako antidepresíva, anxiolytického alebo antipsychotického prípravku. Možnosť použitia prípravku podľa vynálezu na posledné vymenované ciele je očakávaná na základe funkčných podobností s inými známymi zlúčeninami, ktoré tieto farmakologické účinky majú. Pri liečbe uvedených chorôb alebo porúch cicavcov, vrátane ľudí sa farmaceutické prípravky podľa vynálezu podávajú v jednotkovej dávkovacej forme tak, aby bolo pacientom podané účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (II).
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracúvať na celý rad dávkovacích foriem vhodných na podávanie pacientom. Tak napríklad je možné účinné látky zapracovať do inertných farmaceutický vhodných nosičov, ktoré môžu byť buď pevné, alebo kvapalné. Pevné prípravky zahrnujú prášky, tablety, dispergovateľné granuláty, kapsuly, oplátky a čapíky. V súlade s praxou, ktorá je v tomto odbore zavedená, je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracúvať aj na iné pevné alebo tekuté prípravky. Množstvo účinnej zlúčeniny v jednotkovej dávke prípravku sa môže meniť alebo prispôsobovať v rozmedzí od 1 do asi 300 mg/kg za deň, vztiahnuté na pacienta s priemernou hmotnosťou 70 kg. Prednosť sa dáva dennej dávke v rozmedzí od asi 1 do asi 50 mg/kg. Dávkovanie je však možné meniť v závislosti od požiadaviek pacienta, závažnosti liečenej choroby a konkrétne použitej zlúčeniny. Stanovenie vhodného dávkovania v každej konkrétnej situácii je v rozsahu skúseností odborníka v tomto odbore.
Ilustratívne príklady zlúčenín podľa tohto vynálezu boli skúšané na schopnosť aktivácie GAD in vitro a na protizáchvatový účinok in vivo bez doprovodného vedľajšieho účinku, t. j. ataxie.
Aktivácia GAD in vitro
Skúšky boli uskutočňované v 10 ml fľaštičkách uzatvorených sérovým uzáverom, do ktorého je vložená centrálna nádržka (Kontes, katalógové číslo 882320-00). Do centrálnej nádržky bolo predložených 200 μΐ čerstvo pripraveného 8 % roztoku hydroxidu draselného. V oddelených nádobkách boli pri teplote 37 °C pretrepávané roztoky L-glutámovej kyseliny v 50 mM pufri na báze fosforečnanu draselného s pH 7,2 s rôznou koncentráciou (0,5, 0,25, 0,166, 0,125 a 0,10 mM) a obsahom [14C]-glutamátu (10 pCi/ mmol), spolu s purifikovanou L-glutámová kyselina dekarboxylázou (18,75 pg; špecifická aktivita 10,85 pmol/min. mg), pričom celkový objem zmesi bol 2,00 ml. Po 60 minútach pretrepávania boli enzýmové reakcie prerušené prídavkom 200 μΐ 6M kyseliny sírovej k obsahu každej z fľaštičiek. Potom boli fľaštičky ďalej pretrepávané 60 minút pri 37 °C. Centrálne nádržky boli potom vybrané a umiestené do scintilačných fľaštičiek obsahujúcich 10 ml scintilačnej kvapaliny na meranie rádioaktivity. Rovnaké bola približne 10 x účinnejšia než ostatné skúšané zlúčeniny. Ešte menej očakávaný je fakt, že toto zvýšenie účinnosti nie je spojené s ataxickými vedľajšími účinkami.
Tabuľka 1
Aktivácia GAD analógmi GABA pri rôznej koncentrácii (%) pokusy boli potom zopakované len s tým rozdielom, že boli prítomné aktivátore v rôznej koncentrácii (2,5, 1,0, 0,5, 0,25, 0,1 a 0,05 mM). Z grafu závislosti 1/cpm oproti l/[glutamát] boli potom stanovené hodnoty Vmax pri rôznych koncentráciách aktivátora. Zistené dáta boli potom vyjadrené v % ako (pomer Vmax za prítomnosti aktivátora k Vmax za neprítomnosti aktivátora) x 100. Výsledky tohto pokusu sú uvedené v tabuľke I. Skúšky ukazujú, že došlo k podstatnej aktivácii použitím rôznych skúšaných zlúčenín, pričom stupeň aktivácie sa líšil. Skúšaniu bol tiež podrobený známy aktivátor valproát sodný a gabapentín.
Ďalej boli uskutočnené skúšky in vivo, s cieľom preverenia schopnosti nových zlúčenín zabrániť záchvatu. Bol použitý prahový maximálny elektrický šok, čo je modelová skúška na zvieratách pre generalizované záchvaty, ktorá sa podobá skúške opísanej v Pirredda, S. G., et al., Pharmacol. and Exptl. Therap. 1985; 232 (3): 741 až 745. Metódy použité pri tejto skúške sú opísané ďalej.
Samcom myši CF-1 (s hmotnosťou 22 až 30 g) sa nechá voľný pristúp k potrave a vode v priebehu skúšania. Vytvoria sa skupiny po 5 myšiach, ktorým sa podá skúšaná zlúčenina v intravenóznej dávke 30, 100 a 300 mg/kg, pričom skúšanie sa uskutočňuje 0,5, 2,0 a 4,0 hodiny po podaní zlúčeniny. Liečivá sú rozpúšťané buď v 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo suspendované v 0,2 % roztoku metylcelulózy. Zvieratám sa dá šok komeálnou eletródou (pozri ďalej) a sledujú sa tonické záchvaty extenzoru zadnej končatiny. Neprítomnosť extenzie zadnej končatiny sa považuje za dôkaz antikonvulzívneho účinku.
Zariadenie na udeľovanie elektrického šoku dáva šok s frekvenciou 60 Hz (sínusoidná vlna) s prúdovou amplitúdou 14 mA (pík-pík) s dĺžkou 0,2 sekundy. Intenzita prúdu 14 mA, ktorá bola použitá pri tomto postupe, vyvolala tonické záchvaty približne pri 95 % neošetrených myšiach, pričom však ide o hodnotu, ktorá je len nepatrne vyššia, než je prahová hodnota pre tonickú extenziu. Prehľad počtu zvierat chránených pred záchvatmi pri skúšaní 120 minút po podaní každej zlúčeniny je uvedený v tabuľke 2 pre každú skúšanú zlúčeninu (charakterizovanú v ľavom stĺpci) a pre meniacu sa úroveň dávky, uvedenú v druhom stĺpci tejto tabuľky.
Vďaka zaujímavému javu, ktorý je spojený s (R,S)-izobutyl-GABA (zlúčenina majúca podstatne vyššiu účinnosť bez ataxie), boli vykonávané skúšky na myšiach s prahovým maximálnym elektrickým šokom, pričom čas skúšania bol menený v rozmedzí do 8 hodín od 1 hodiny pri intravenóznej dávke 10 mg/kg. Výsledky týchto skúšok sú uvedené v tabuľke 3 a ukazujú, že maximálna ochrana sa dosahuje po 2 hodinách.
Na základe týchto výsledkov bola zostrojená krivka závislosti odpovede od dávky pre čas skúšania 2 hodiny po intravenóznej dávke myšiam 10 mg/kg. Výsledky tejto skúšky sú uvedené v tabuľke 4, pričom vypočítaná hodnota ED50je2,0 mg/kg.
Tretia farmakologická skúška bola vykonaná spôsobom opísaným v Králi, R. L., et all., Epilepsia, 1978; 10: 409. Pri tejto skúške boli liečivá skúšané pri atenuácii prahových klonických záchvatov pri myšiach vyvolaných subkutánnym podaním pentyléntetrazolu (85 mg/kg), čo je všeobecne akceptovaný model absentujúcich záchvatov. Výsledky tejto tretej skúšky pri intravenóznom alebo orálnom podávaní zlúčenín sú uvedené v tabuľke 5. Skúška bola vykonávaná pri 3 úrovniach dávkovania a bolo pri nej zistené, že sa dosahuje účinná ochrana pri dávke 30 mg/kg a 100 mg/kg, bez toho, aby došlo k ataxii.
Uvedený poznatok je veľmi významný, keďže zlúčenina majúca najnižšiu schopnosť aktivovať GAD in vitro,
Hajr*CH,CCH,COO· I *1
RpRj 2,5 oiH 1,0 BM 0,5 liN 0,25 stM 0,1 M 0,05 nM
23» 1«β 142 128 118 107
(R) ·σί3Η 327 202 135 135 123 109
(S) -CHjH 170 118 103
CHj, CHj 174 125 109
(R,S>-C2H5,H 172 128 108
(R,S> >n-CjKT,H 1SÍ 112 105
(R.S) -Í’C3K-,H 140 108 104
<R,SI -n-C4Hj,K 178 117 105
{R,SI ·Κ4Κ,.Η 143 113 109
(R,S) -·<4Η,,Η 1Í9 119 105
(R,S) 235 174 147 121 117 108
(R, S) -ηβα.ϋ,Ηυ,Η 279 iai 130
(R,3) •i-CjHipH 142 118 109
(R,S)-C«H.l(H i:s 100 100
(R, S) 218 129 110
ch3
R 2,5 stí 1,0 nM 0,5 eM 0,25 nN 0,1 mM 0,05 nN
H(R,S) 140 111 104
H(R) 173 125 108
HIS) 100 100 10O
CK, 143 121 109
CA 207 151 .. U2
valproát sodný 207 138 124 119 US 10S
GMUEHTÍK 178 US .. 105
Aktivácia GAD analógmi glutamátu vyjadrená v %
coo* - CH- CH- CH, - COOH 1 %
R 2,5 !TM 1,0 aiM 0,25 :rN
CH, 212 144 13
CjH, 170 12 S -3
n-CjH, 153 125 OS
i-CjH, 144 114 05
n-C4H9 133 117 05
i-C4H, 129 112 10$
W 172 135 112
valproát sodný 207 138 19
Tabuľka 2
Prevencia tonických záchvatov extenzoru pri myšiach po intravenóznom podaní 3-substituovaných derivátov GABA ,tavia čas po účinok Ataxla n tng/kg) dévke Počet chrén. Počet, a t ex.
(aln) Zpoče* ski'ä. /počet skfä.
(R, S) -CHj 10 120 0/5 0/5
30 120 4/5 0/5
100 120 3/5 0/5
CH, 1 120 1/10 0/10
Tabuľka 2 (pokračovanie)
P ľávka (mg/kg) čas po Účinok Ataxla . Počet, atax /počet ski'š.
dávke (□in) Počet chráň, /poče* skúš.
j 120 2/10 0/10
10 120 4/10 0/10
30 120 3/10 0/10
100 120 3/10<5/10> 1/1«
CH, 10 120 1/10 1/10
30 120 2/W 0/19
100 120 5/10 0/10
10 120 2/10 0/10
30 120 2/10 0/10
100 120 5/10 0/10
3 120 1/5 0/5
*0 120 l/s 5/5
30 120 2/5 0/5
100 120 5/5 0/5
(CHj) j 30 120 4/5 0/5
100 120 4/5 0/5
n-C& 10 120 1/10 0/10
30 120 3/10 0/10
100 120 4/10 0/10
-C4H9 3 120 2/10 0/10
10 120 3/10 0/10
30 130 2/10 0/10
Í-CmH» «»3 130 1/10 0/10
0,1 120 3/10 0/10
2,0 120 5/10 .. 0/10
5,5 120 7/10 0/10
14,4 120 5/10 0/10
n-CjHr 3 120 2/10 0/10
10 130 2/10 3/10
100 120 3/10 0/10
i-CjH, 10 120 5/10 1/10
30 120 S/10 3/10
100 120 5/10 0/10
100 120 0/10 0/10
nao*CjHit 10 120 2/10 3/10
30 110 4/10 )/13
100 120 4/10 3/10
- Komeálny elektrický šok s vysokou intenzitou je tvorený prúdom 50 mA so sínusoidným priebehom od základnej hodnoty k maximu pri trvaní 0,2 sekundy. Všetky ostatné dáta sa vzťahujú na elektrický šok s nízkou intenzitou 17 mA, sínusoidný priebeh od základnej nulovej hodnoty k maximu, dĺžka 0,2 sekundy.
Tabuľka 3
Prahový maximálny elektrický šok za prítomnosti izobutyl-GABA
Cas steúSania (h) Počet chránených
1 2/10
2 8/10
4 4/10
8 2/10
Tabuľka 4
Prahový maximálny elektrický šok za prítomnosti izobutyl-GABA
Dáv ka (mg/kg) Počet chránených
0,3 1/10
0,8 3/10
<0 5/10
5,5 7/10
14,4 9/10
Tabuľka 5
Dáta vzťahujúce sa na maximálny elektrický šok
R Lávke (mg/kg) Doba po dáv ke Účinok počet chráncných/počet skúšaných zvierat Ataxla počet ataktlokých/počet skúšaných zvierat
i-c4h9 10 120 1/5 O/5
t-C4H9 30 120 4/5 0/5
100 120 4/5 0/5
Ako už bolo uvedené, S-(+)-enantiomér 4-ami-no-3-(2-metylpropyl)butánovej kyseliny (3-izobutyl GABA alebo IBG), ktorý je štruktúrne podobný známemu antikonvulzívnemu činidlu, gabapentínu, účinne vytesňuje tritiovaný gabapentín z nového miesta s vysokou afinitou v membránových frakciách mozgu potkana. Tiež S-(+)-enantiomér 3-izobutyl GABA je schopný inhibovať v podstate všetky záchvaty vyvolané maximálnym elektrickým šokom pri myšiach a potkanoch. R-(-)-enantiomér 3-izobutyl GABA je oveľa menej účinný pri inhibícii záchvatov vyvolaných maximálnym elektrickým šokom a pri vytesňovaní tritiovaného gabapentínu z nového väzbového miesta s vysokou afinitou. V tabuľke 6 sú uvedené porovnávacie dáta pri týchto skúškach pre gabapentín, racemickou 3-izobutyl GABA [(±)-IBG], S-(+)-3-izobutyl GABA [(S)-IBGJ a R-(-)-3-izobutyl GABA [(R)-[BGj.
Tabuľka 6
SkcSocný systém 3-lmobutyl GABA <ED&0)
gabapentín (+)-H3G (s)-IBO (R)-IBG
Väzba gabapentínu na receptor (IC^q' ! 0,14/UM O ,10/UM O,O44/UM 0,86^uM
i.v., myš, elektrický sok s níz- 4,8 4,0 MOO
4,3 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg
kou Intenzitou
l.v,, myš, elektrický šok s mextmélnou intenzl- 75 mg/kg 10 mg/kg 18 mg/kg >100 mg/kg
tou
p«o«, myš, elektrický šok s maximálnou intenzl- 200 mg/kg 47 mg/kg 12 mg/kg
tou
i.v., myš, etaxie 7100 >100 >300 >100
mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg
< IP1
Antikonvulzívna účinnosť (všetkých zlúčenín) dosahuje maximálnu hodnotu 2,0 hodiny po podaní dávky a z hlavnej časti odznie po 8 hodinách od podania dávky.
Dáta uvedené v tabuľke 6 boli získané týmto spôsobom: Pre skúšky antikonvulzívnej účinnosti boli použité samce myši kmeňa CF-1 (20 až 25 g) a samce potkana Spra-gue-Dawley (75 až 115 g) (od firmy Charles Rivcr Laboratories). Pred skúšaním majú myši voľný prístup k potrave a vode. Maximálny elektrický šok sa zvieratám dá komeálnymi elektródami použitím konvenčných postupov (Králi, uvedená citácia z roku 1975), len s tým rozdielom, že elektrický šok s nízkou intenzitou je tvorený prúdom 17 mA a nie bežne používaným prúdom s intenzitou 50 mA (od 0 do maxima). Myšiam sa podá skúšaná látka a zisťuje sa jej schopnosť prevencie pri aplikácii elektrického prúdu do rohoviek prostredníctvom dvoch kovových elektród zakrytých gázou nasýtenou 0,9 % roztokom chloridu sodného. Stimulácia elektrickým šokom sa vykonáva pomocou zariadenia poskytujúceho konštantný prúd (90 Hz, sínusoidný priebeh, 0,2 sekundy). Maximálny elektrický šok pri potkanoch má intenzitu prúdu 120 mA. Ataxia pri myšiach sa sleduje postupom „s obráteným sitom“. Pri tomto postupe sa myši jednotlivo umiestia na štvorec z drôteného pletiva s dĺžkou strany 10,2 cm, ktoré sa potom obráti (Coughenour, uvedená citácia z roku 1978). Za ataxickú sa považuje každá myš, ktorá odpadne od pletiva v priebehu 60 sekúnd skúšobnej periódy. Hodnoty ED3() sa stanovia analýzou probit výsledkov nameraných v aspoň piatich skupinách s rôznou dávkou, z ktorých každá zahrnuje 10 myši alebo 8 potkanov.
Všetky použité liečivá sú voľne rozpustné vo vodnom prostredí. Pre Štúdie in vivo sa používajú roztoky liečiva v 0,9 % roztoku chloridu sodného a tieto roztoky sa podávajú v objeme 1 ml na 100 g telesnej hmotnosti. Intravenózne podávanie sa uskutočňuje injekciou bolusu do retroorbitálneho sínusu myši. Orálne podávanie sa uskutočňuje intragastrickou sondou.
Pre štúdie väzby boli pripravené čiastočne purifikované synaptické plazmové membrány z neokortexu potkana použitím hustotného gradientu sacharózy. Cerebrálny kortex 10 potkanov sa odreže od zvyšku mozgu a jeden hmotnostný diel kortexu sa homogenizuje v 10 objemových dieloch ľadového chladného 0,32 M roztoku sacharózy v 5mM trisacetátovom pufri s pH 7,4 použitím skleneného homogenizátora s teflónovým tíkom (10 až 15 úderov pri otáčkach 200 min.·'). Homogenát sa 10 minút odstrekuje pri 100 x g a supematant sa oddelí a uloží na ľad. Peleta (PI) sa rehomogenizuje v 20 ml tris-sacharózy a homogenát sa opäť odstredí. Spojené supematanty sa 20 minút odstred’ujú pri 21 x g. Peleta (P2) sa resuspenduje v 1,2M tris-sacharóze a 15 ml vzniknutej zmesi sa vloží do skúmavky ultracentrifugy. Táto zmes sa prevrství 10 ml 0,9M roztoku sacharózy a potom ešte poslednou vrstvou 5mM tris-acetátu s pH 8,0. Odstreďovanie sa vykonáva 90 minút pri 100 000 x g. Synaptické plazmové membrány umiestené na rozhraní 0,9/l,2M roztoku sacharózy sa zhromaždia, resuspendujú v 50 ml 5mM tris-acetátu s pH 7,4 a odstredia sa pri 48 000 x x g. Výsledná peleta sa resuspenduje v 50 ml tris-acetátu s pH 7,4 a suspenzia sa rozdelí na alikvotné diely, ktoré sa až do času použitia uchovávajú v zmrazenom stave.
Skúšobné tkanivo (0,1 až 0,3 mg proteínu) sa inkubuje s 20mM [3H]-gabapentínom v lOmM pufri HEPES (pH 7,4, 20 °C, za neprítomnosti sodíka), za prítomnosti rôznych koncentrácií skúšanej zlúčeniny počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa zmes pri zníženom tlaku prefiltruje cez filter GFB. Filter sa 3 x premyje 5 ml ľadovo chladného lOOmM roztoku chloridu sodného a stanoví sa počet rozpadov za minútu v látke viazanej na filter pomocou kvapalinovej scintilácie. Nešpecifická väzba je definovaná ako väzba pozorovaná za prítomnosti lOOmM gabapentínu.
Vďaka účinnosti, ktorá je demonštrovaná uvedenými skúškami, sú zlúčeniny podľa vynálezu a najmä potom 4-amino-3-(2-metylpropyl)butánová kyselina (izobutyl GABA) cenné ako farmakologicky účinné látky, najmä na liečbu záchvatov u cicavcov, vrátane ľudí.
Vynález sa bližšie objasňuje v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (S)-(+)-4-amino-3-(2-metylpropyl)butánová kyselina (jednotlivé stupne sa vzťahujú na schému 1)
Stupeň 1
K roztoku 4-metylvalérovej kyseliny (50,0 g, 0,43 mol) v 100 ml bezvodého chloroformu sa pridá tionylchlorid (60 ml, 0,82 mol). Reakčná zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Nadbytok chloroformu a tionylchloridu sa oddestiluje. Olejovitý zvyšok sa podrobí frakčnej destilácii. Získa sa 45,3 g (78 %) chloridu kyseliny (2) s teplotou varu 143 až 144 °C.
Chlorid kyseliny (2) sa tiež môže pripraviť alternatívnym postupom, pri ktorom sa nepoužíva chloroform, čo je výhodné z toho dôvodu, že sa vylúčia problémy s odstraňovaním odpadov a expozíciou obsluhy chloroformu. Pri tomto alternatívnom postupe sa tiež minimalizuje tvorba anhydridu 4-metylvalérovej kyseliny.
K roztoku tionylchloridu (98,5 kg, 828 mol) a N,N-dimetylformamidu (2 kg, 27 mol) sa pridá 4-metylvalérová kyselina (74 kg, 637 mol), pričom reakčná teplota sa udržuje v rozmedzí od 25 do 30 °C. Pridá sa hexánová zmes (30 litrov) a roztok sa 1 hodinu a 15 minút udržuje pri teplote v rozmedzí od 30 do 35 °C. Potom sa roztok znovu zahrieva 1 hodinu a 10 minút na 70 až 75 °C. Potom sa roztok destiluje pri atmosférickom tlaku tak dlho, dokiaľ teplota roztoku nedosiahne 95 °C. Zmes sa ochladí, pridá sa k nej hexénová zmes (30 litrov) a vykoná sa destilácia pri atmosférickom tlaku až do teploty roztoku 97 °C. Zvyšný olej sa predestiluje, a tak sa získa 79 kg (92 %) chloridu kyseliny (2) s teplotou varu 77 °C pri tlaku 8 až 8,7 kPa.
K roztoku (4R,5S)-(+)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu (5,27 g, 29,74 mmol) v 70 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri -78 °C pod atmosférou argónu pomaly pridá 1,6M roztok n-butyllítia (19 ml, 30,40 mmol) v hexánovej zmesi. Zmes sa 15 minút mieša pri -78 °C a potom sa k nej pridá chlorid kyseliny (4,5 g, 33,43 mmol), ktorým sa reakčná zmes rozloží. Vzniknutá reakčné zmes sa 10 minút mieša pri -78 °C a potom 30 minút pri 0 °C. Ďalej sa k nej pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a zmes sa 30 minút mieša pri 0 CC. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x). Organické extrakty sa spoja a vysušia sa bezvodým síranom horečnatým. Potom sa vysušený spojený extrakt prefiltruje a skoncentruje na bezfarebný olej. Tento olej sa chromatografuje na silikagéli použitím 8 % etylacetátu v hexánovej zmesi, ako elučného činidla. Získa sa 7,56 g (82 %) acyloxazolidinónu (3) vo forme bielej pevnej látky.
Analýza pre C16H2iNO3 vypočítané
C, 69,79; H, 7,69; N, 5,09 zistené C, 69,56 ; H, 7,63; N, 5,06 %.
Acyloxazolidinón (3) sa tiež môže pripraviť alternatívnym postupom, ktorý sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od -5 do 0 °C. Práca pri tejto teplote je výhodnejšia než práca pri -78 °C, ktorá je ťažšia a nákladná vo výrobnom rozmere. Pri tomto alternatívnom postupe sa tiež z reakčnej zmesi získa produkt vo forme kryštalickej pevnej látky a nie vo forme oleja, ktorý je nutné chromatografovať.
K roztoku 4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu (64 g, 0,36 mol) v bezvodom tetrahydrofuráne (270 g) sa pri -5 °C pridá 15 % roztok n-butyllítia v hexáne (160 g, 0,37 mol) pri teplote v rozmedzí od -5 do 0 °C. K vzniknutej zmesi sa pridá pri teplote v rozmedzí od -10 do 0 °C chlorid kyseliny (2) (48,6 g, 0,36 mol). Reakčná zmes sa rozloží roztokom hydrogenuhličitanu sodného (4 g) vo vode (90 ml). K zmesi sa pridá etylacetát (200 g) a oddelia sa vrstvy. Organická vrstva sa extrahuje vodou (2 x 50 ml) a vodné fázy sa extrahujú etylacetátom (100 g). Organické extrakty sa spoja a odstráni sa z nich destiláciou asi 150 ml rozpúšťadla. Pokračuje sa v destilácii pri atmosférickom tlaku a potom sa k zmesi pridáva heptán (2 x 200 g), až teplota pár dosiahne hodnotu 95 °C. Roztok sa ochladí na 5 °C, produkt sa odfiltruje, premyje chladným heptánom a vysuší sa. Získa sa 79 g (80 %) acyloxazolidinónu (3).
Stupeň 3
K roztoku diizopropylamínu (4,8 ml, 34, 25 mmol) v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pod argónovou atmosférou pridáva 1,6M roztok n-butyllítia (21 ml, 33,60 mmol) v hexánovej zmesi. Roztok sa 30 minút mieša pri 0 °C a potom sa ochladí na -78 °C. Ďalej sa k zmesi pridá roztok acyloxazolidinónu (3) (7,56 g, 27,46 mmol) v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu a svetložltý roztok, ktorý vznikne, sa 30 minút mieša pri -78 °C. Potom sa pridá benzyl-a-brómacetát a vzniknutý roztok sa 2 hodiny mieša pri -25 °C. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom napoly nasýteného roztoku chloridu amónneho a 2 x extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a prefiltrujú sa. Filtrát sa skoncentruje a tak sa získa bezfarebný olej. Tento olej sa chromatografuje na silikagéli použitím 8 % etylacetátu v hexánovej zmesi, ako elučného činidla. Získa sa 6,16 g (53 %) acyloxazolidinónu (4) vo forme bielej pevnej látky. Analýza pre C25H29NO5:
vypočítané C, 70,90; H, 6,90; N, 3,31 zistené C, 70,47; H, 6,87; N, 3,45 %.
Acyloxazolidinón (4) je tiež možné pripraviť alternatívnym postupom, ktorý je výhodný v tom, že sa reakcia môže uskutočňovať pri vyššej teplote (-35 až -25 °C) a nie pri teplote -78 °C. Tento alternatívny postup je menej nákladný a vylúči sa pri ňom ťažká chromatografická separácia.
Acyloxazolidinón (3) (85 kg, 308 mol) sa rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne (201 kg) a roztok sa ochladí na -30 °C. K tomuto roztoku sa pridá lítiumdiizopropylamid (340 mol) v zmesi metyl-terc.butyléteru a hexánu, pričom reakčná teplota sa udržuje v rozmedzí od -35 do -25 °C. Potom sa pridá benzylbrómacetát (85 kg, 371 mol), pričom reakčná teplota sa udržuje v rozmedzí od -35 do -25 °C. Ďalej sa k zmesi pridá voda (60 kg) a metyl-terc.butyléter (93 kg) a zmes sa nechá ohriať na 18 °C. Oddelia sa vrstvy a organická vrstva sa extrahuje roztokom chloridu sodného (7 kg) vo vode (40 litrov). Oddelia sa vrstvy a organická vrstva sa destiláciou skoncentruje na 200 litrov. K zvyšku sa pridá izopropylalkohol (200 I) a vzniknutý roztok sa opäť skoncentruje destiláciou na 200 litrov. Pridá sa izopropylalkohol (425 litrov) a voda (160 litrov) a zmes sa zahreje na 50 °C. Vzniknutý' roztok sa ochladí na 18 °C. Vylúčený produkt sa odfdtruje, premyje sa zmesou izopropylalkoholu a vody a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa 58,7 kg (výťažok 49 %) acyloxazolidinónu (4) vo forme pevnej látky.
Stupeň 4
K predchladenému (0 °C) roztoku acyloxazolidinónu (4) (24,3 g, 57,38 mmol) v 600 ml tetrahydrofuránu sa v priebehu 20 minút pridá 30 % roztok peroxidu vodíka (23,7 ml) v 320 ml 0,2M roztoku hydroxidu lítneho použitím kvapkacieho lievika. Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri 0 °C a potom sa k nej pomaly pridá roztok metahydrogensiričitanu sodného (62,2 g, 0,33 mol) v 320 ml vody, aby sa reakčná zmes rozložila. Zmes sa 20 minút mieša pri 0 °C a potom sa nadbytok tetrahydrofuránu odstráni v rotačnej odparke. Vodný zvyšok sa extrahuje etylacetátom (3 x 350 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a potom sa prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím 40 % etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 13,34 g (88 %) kyseliny (5) vo forme číreho oleja. Potom sa stĺpec eluuje 50 % etylacetátom v hexáne, aby sa získala oxazolidinónová chirálna pomocná látka. *H NMR (300 MHz, CDClj) kyseliny (5): δ 9,80, (br s, IH), 7,36 (m, 5H), 5,14 (úzky ABq, 2H, Jab=H,4 Hz), 2,80 (m, IH), 2,63 (ABX, 2H, JAb=16,75 Hz, Jab =9,13 Hz, JBx=5,16 Hz, UAB=73,20 Hz), 1,66 (m, 2H), 1,33 (m, IH), 0,93 (d, 3H, 1=7,32 Hz), 0,91 (d, 3H, J=6,45 Hz).
Pri alternatívnom postupe sa po skoncentrovaní reakčnej zmesi na olejovitý zvyšok pridá hexán alebo heptán, aby sa vyzrážala oxazolidinónová chirálna pomocná látka. Odfiltrovaním sa oddelí chirálna pomocná látka s 80 % výťažkom. Hexánový alebo heptánový filtrát obsahujúci kyselinu (5) sa potom extrahuje buď vodným roztokom etanolu, alebo teplou vodou, aby sa odstránil zvyšok chirálnej pomocnej látky. Tento alternatívny postup umožňuje vyhnúť sa nákladnému a ťažkému chromatografovaniu oddeľovaním chirálnej pomocnej látky od kyseliny (5).
Stupeň 5
K roztoku kyseliny (5) (13,34 g, 50,47 mmol) v 460 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pod argónovou atmosférou pomaly pridá komplex bóranu s dimetylsulfidom (10M, 11,2 ml, 112,0 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 0 °C a potom 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes ochladí na 0 °C a pomaly sa k nej pridá 250 ml metanolu. Zmes sa 30 minút mieša pri 0 “C a nadbytok rozpúšťadla sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšný olej sa chromatografuje na silikagéli použitím 15 % etylacetátu v hexánovej zmesi, ako elučného činidla. Získa sa 10,59 g (84 %) alkoholu (6) vo forme bezfarebného oleja.
‘H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,37 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 3,57 (ABX, 2H, JAB=10,99 Hz, JAX=4,34 Hz, JBX=6,85 Hz, γΑΒ=51,71 Hz), 2,42 (ABX, 2H, JAB=15,26 Hz, JAX=7,60 Hz, JBX=5,56 Hz, γΑΒ=18,81 Hz), 2,15 (m, IH), 1,87 (br s, IH), 1,63 (m, IH), 0,93 (m, 2H), 0,88 (d, 3H, J=6,15 Hz), 0,87 (d, 3H, J=6,45 Hz).
Stupeň 6
K roztoku alkoholu (6) (10,22 g, 40,82 mmol) v 50 ml bezvodého pyridínu sa pri 0 °C pridá tozylchlorid (8,60 g, 45,11 mmol) . Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri 0 °C a potom sa nechá stáť cez noc v chladničke pri 4 °C. Reakčná zmes sa zriedi 160 ml etylacetátu a 100 ml vody. Potom sa zmes ochladí na 0 °C v kúpeli z ľadu a vody a pomaly sa k nej pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková, aby sa zneutralizoval nadbytok pyridínu (až do pH 2). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a prefiltrujú sa. Filtrát sa skoncentruje a vzniknutý svetložltý olej sa chromatografuje na silikagéli použitím 10 % etylacetátu v hexánovej zmesi, ako elučného činidla. Získa sa 14,44 g (87 %) tozylátu (7) vo forme bezfarebného oleja. ’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,77 (d, 2H, J=8,27 Hz), 7,34 (m, 7H), 5,07 (s, 2H), 4,00 (ABX, 2H, JAB=9,77 Hz, JAX=4,07 Hz, JBX=5,69 Hz, γΑΒ=27,58 Hz), 2,44 (s, IH), 2,44 - 2,20 (m, 3H), 1,46 (m, IH), 1,28 - 1,02 (m, 2H), 0,81 (d, 6H, J=6,58 Hz).
Tozylát (7) sa tiež môže pripraviť z kyseliny (5) alternatívnym postupom. Tento postup je výhodnejší než predchádzajúci, keďže sa pri ňom minimalizuje množstvo β-ίzobutyl-gamalaktónu, vznikajúceho ako vedľajší produkt pri uvedenej reakcii.
Roztok kyseliny (5) (22,3 kg, 84,4 mol) v metyl-terc.butyléteri (198 kg) sa ochladí na -6 °C. K vzniknutému roztoku sa pridá komplex boránu s metylsulfidom (15,6 kg, 177 mol), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržuje na 5 °C alebo na hodnote nižšej. Potom sa zmes zahreje na 20 °C a mieša sa počas 2 hodín. Ďalej sa zmes ochladí na 0 °C, pridá sa k nej metanol (24 litrov) a reakčná teplota sa udržuje na 5 °C alebo na hodnote nižšej. Potom sa pridá voda (132 litrov) pri teplote 15 °C alebo nižšej. Oddelia sa fázy a vodná fáza sa extrahuje metyl-terc.butylcterom (27 kg). Organické fázy sa spoja a extrahujú vodou (72 litrov). Roztok sa skoncentruje na olejovitý zvyšok destiláciou a k zvyšku sa pridá etylacetát (23 kg). Vzniknutý roztok sa opäť skoncentruje destiláciou na olej, a tak sa získa alkohol (6). Pridá sa pyridín (53 kg). Roztok sa ochladí na 1 °C a pridá sa k nemu p-toluénsulfonylchlorid (23 kg, 121 mol), pričom reakčná teplota sa udržuje na hodnote v rozmedzí od -5 do 5 °C. Zmes sa 8 hodín mieša pri 2 °C a potom sa zahreje na 20 °C. Pridá sa voda (12 litrov), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržuje na 23 °C alebo na hodnote nižšej. Zmes sa ochladí na 1 °C a pridá sa k nej vodná kyselina chlorovodíková (52 kg koncentrovanej kyseliny v 63 litroch vody). Ďalej sa pridá metyl-terc.butylester (296 kg) a zmes sa zahreje na 18 °C. Oddelia sa fázy a vodná fáza sa extrahuje metyl-terc.-butyléterom (74 kg). Organické fázy sa spoja a extrahujú vodnou kyselinou chlorovodíkovou (0,6 kg koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 20 litroch vody), vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2,7 kg hydrogenuhličitanu sodného v 50 litroch vody) a vodou (30 litrov). Organický roztok sa skoncentruje destiláciou na olejovitý zvyšok. K tomuto zvyšku sa pridá metyl-terc.butyléter (19 kg) a zmes sa opäť skoncentruje na olejovitý zvyšok. Výsledný produkt sa rozpustí v metyl-terc.butyléteri (37,9 kg) a uchováva sa v podobe roztoku. Hmotnostný obsah tozylátu (7) obsiahnutého v metylterc.butyléterovom roztoku je 30,1 kg (výťažok 88 %).
Stupeň 7
Zmes tozylátu (7) (14,44 g, 35,70 mmol) a natriumazidu (5,50 g, 84,59 mmol) v 180 ml bezvodého dimetylsulfoxidu sa cez noc zahrieva na 65 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 900 ml vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje (4 x) celkovo 2 litrami hexánovej zmesi. Spojené organické extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a prefiltrujú sa. Filtrát sa skoncentruje a zvyšný olej sa chromatografúje na silikagéli použitím 8 % etylacetátu v hexánovej zmesi, ako elučného činidla. Získa sa 8,55 g (87 azidu (8), v podobe bezfarebného oleja.
'H NMR (300 MHzm CDC13: δ 7,37 (m, 5H) 5,14 (s, 2H), 3,33 (ABX, 2H, JAB=12,27 Hz, JAX=4,95 Hz, JBX=6,10 Hz, γΑΒ=22,87), 2,39 (m, 2H), 2,19 (m, IH), 1,62 (m, IH), 1,20 (m, 2H), 0,88 (d, 6H, .1=6,44 Hz).
Stupeň 8
K roztoku azidu (8) (8,55 g, 31,05 mmol) v 500 ml tetrahydrofuránu sa pridá 62 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 1 g 10 % paládia na uhlíku, ako katalyzátora. Zmes sa pretrepáva cez noc pri teplote miestnosti v Parrovej aparatúre. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa skoncentruje a k zvyšku sa pridá 50 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa premyje éterom (3 x 50 ml). Vodná vrstva sa zhromaždí a potom chromatografúje na stĺpci Dowex 50Wx8 vo vodíkovom cykle, pričom elúcia sa uskutočňuje 0,5N vodným roztokom hydroxidu amónneho. Frakcie obsahujúce aminokyselinu (ninhydrin-pozitívne frakcie) sa spoja a lyofilizujú. Získa sa 3,2 g (65 %) aminokyseliny (9) vo forme bielej pevnej látky s teplotu topenia 175 až 176 °C: [a]23 D = = 10,520 (1,06, voda).
Príklad 2 (S)-(+)-4-amino-3-(2-metylpropyl)butánová kyselina
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, len s tým rozdielom, že sa aminokyselina (9) pripraví z azidu (8) dvojstupňovým postupom, pri ktorom sa používa intcrmediámy azid (8a), ktorý sa najprv podrobí redukcii (jednostupňový redukčný postup, označený ako stupeň 8, je opísaný). Syntetický postup uvedený v príklade 2 je znázornený v schéme la.
Stupeň 1: Príprava intermediárneho azidu (8a)
Azid (8) (10,7 g, 0,040 mol) v etanole (100 ml) a vode (20 ml) sa zmieša s 50 % vodným roztokom hydroxidu sodného (9,8 g). Zmes sa 45 minút mieša pri teplote 30 °C. Hmotnosť zmesi sa oddestilovaním etanolu pri zníženom tlaku zníži na 30 g kvapalného zvyšku, pridá sa voda (100 ml) a zmes sa extrahuje metyl-terc.butyléterom (4 x 100 ml). Metyl-terc.butyléterové extrakty sa extrahujú IM roztokom hydroxidu sodného a vodné fázy sa spoja a okyslia sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,6. Vodná zmes sa extrahuje metyl-terc.butyléterom (2 x x 100 ml) a organické extrakty sa spoja a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Výsledný olej sa rozpustí v heptáne (50 ml) a roztok sa extrahuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 40 ml). Vodné extrakty sa extrahujú heptánom (50 ml), spoja sa a okyslia sa na pH 1,6 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná zmes sa extrahuje heptánom (2 x 50 ml). Heptánové extrakty sa extrahujú vodou (40 ml), spoja sa a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa 5,4 g (75 %) intermediárneho azidu (8a) vo forme oleja.
’H NMR (200 MHz, CDC13): δ 10,8 (br s, IH), 3,36 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,18 (m, IH), 1,64 (m, IH), 1,25 (m, 2H), 0,91 (d, 6H, J=6,56 Hz).
Stupeň 2: Syntéza aminokyseliny (9) z intermediárneho azidu (8a)
Intermediárny azid (8a) (12,7 g, 68,6 mol) sa rozpustí v metyl-terc.butyléteri (80 kg). Zmes sa katalytický hydrogenizuje za prítomnosti 5 % paládia na uhlíku (2,0 kg, 50 % produktu zvlhčeného vodou) pri tlaku vodíka 337 až 338 kPa, až do spotrebovania intermediárneho azidu (8a). Zmes sa prefiltruje a pevná látka sa premyje metyl-terc-butyléterom (30 kg). Pevná látka sa rozpustí v horúcom roztoku izopropylalkoholu (75 kg) vo vode (60 kg) a vzniknutý roztok sa prefiltruje. Roztok zmesi izopropylalkoholu a vody sa ochladí na -3 °C a produkt sa odfiltruje a premyje chladným izopropylalkoholom (16 kg). Pevná látka sa vysuší pri zníženom tlaku, a tak sa získa 6,4 kg (59 %) aminokyseliny (9).
Táto redukcia sa môže vykonávať v rôznych rozpúšťadlách. Úspešne bola táto redukcia vykonaná v heptáne, zmesi etanolu a vody, izopropylalkohole, zmesi izopropylalkoholu a vody, zmesi metanolu a vody, zmesi tetrahydrofuránu a vody a v metyl-terc.butyléteri.
Príklad 3 (S)-(+)-4-amino-3 -(2-metylpropy l)butáno vá kyselina
SK 283281 Β6
Reakčné stupne uvádzané v tomto príklade sa vzťahujú na schému II. Všetky reakcie sa uskutočňujú pod atmosférou dusíka.
Stupeň 1
K roztoku 4-metylvalérovej kyseliny (50,0 g, 0,43 mol) v 100 ml bezvodého chloroformu sa pridá tionylchlorid (60 ml, 0,82 mol). Reakčná zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom a potom sa ochladí ne teplotu miestnosti. Nadbytok chloroformu a tionylchloridu sa oddestiluje. Olejovitý zvyšok sa podrobí frakčnej destilácii. Získa sa 45,3 g (78 %) chloridu kyseliny (102) s teplotou varu 143 až 144 °C.
Chlorid kyseliny (102) sa tiež môže pripraviť alternatívnym postupom, pri ktorom sa nepoužíva chloroform, čo jc výhodné z toho dôvodu, že sa vylúčia problémy s odstraňovaním odpadov a expozíciou obsluhy chloroformu. Pri tomto alternatívnom postupe sa tiež minimalizuje tvorba anhydridu 4-metylvalérovej kyseliny.
K roztoku tionylchloridu (98,5 kg, 828 mol) a N,N-dimetylformamidu (2 kg, 27 mol) sa pridá 4-metylvalérová kyselina (74 kg, 637 mol), pričom reakčná teplota sa udržuje v rozmedzí od 25 do 30 °C. Pridá sa hexánová zmes (30 litrov) a roztok sa 1 hodinu a 15 minút udržuje pri teplote v rozmedzí od 30 do 35 °C. Potom sa roztok opäť zahrieva 1 hodinu a 10 minút na 70 až 75 °C. Potom sa roztok destiluje pri atmosférickom tlaku tak dlho, dokiaľ teplota roztoku nedosiahne 95 °C. Zmes sa ochladí, pridá sa k nej hexánová zmes (30 litrov) a uskutoční sa nová destilácia pri atmosférickom tlaku až do teploty roztoku 97 °C. Zvyšný olej sa predestiluje, a tak sa získa 79 kg (92 %) chloridu kyseliny (102) s teplotou varu 77 °C pri tlaku 8 až 8,7 kPa.
Stupeň 2
K roztoku (4R,5S)-(+)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu (5,27 g, 29,74 mmol) v 70 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri -78 °C pod atmosférou argónu pomaly pridá 1,6M roztok n-butyllítia (19 ml, 30,40 mmol) v hexánovej zmesi. Zmes sa 15 minút mieša pri -78 °C a potom sa k nej pridá chlorid kyseliny (4,5 g, 33,43 mmol), ktorým sa reakčná zmes rozloží. Vzniknutá zmes sa 10 minút mieša pri -78 °C a potom 30 minút pri 0 °C. Ďalej sa k nej pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a zmes sa 30 minút mieša pri 0 °C. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x). Organické extrakty sa spoja a vysušia bezvodým síranom horečnatým. Potom sa vysušený spojený extrakt prefiltruje a skoncentruje na bezfarebný olej. Tento olej sa chromatografuje na silikagéli použitím 8 % etylacetátu v hexánovej zmesi, ako elučného činidla. Získa sa 7,55 g (82 %) acyloxazolidinónu (103) vo forme bielej pevnej látky
Analýza pre Ci6H21NO3: vypočítané C, 69,79; H, 7,69; N, 5,09 zistené C, 69,56; H, 7,63; N, 5,06 %.
Acyloxazolidinón (103) sa tiež môže pripraviť alternatívnym postupom, ktorý sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od -5 do 0 °C. Práca pri tejto teplote je výhodnejšia než práca pri -78 °C, ktorá je problematická a nákladná vo výrobnom rozmere. Pri tomto alternatívnom postupe sa tiež z reakčnej zmesi získa produkt vo forme kryštalickej pevnej látky a nie vo forme oleja, ktorý je nutné chromatografovať.
K roztoku 4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu (64 g, 0,36 mol) v bezvodom tetrahydrofuráne (270 g) sa pri -5 °C pridá 15 % roztok n-butyllítia v hexáne (160 g, 0,37 mol) pri teplote v rozmedzí od -5 do 0 °C. K vzniknutej zmesi sa pridá pri teplote v rozmedzí od -10 do 0 °C chlorid kyseliny (102) (48,6 g, 0,36 mol). Reakčná zmes sa rozloží roztokom hydrogenuhličitanu sodného (4 g) vo vode (90 ml). K zmesi sa pridá etylacetát (200 g) a oddelia sa vrstvy. Organická vrstva sa extrahuje vodou (2 x 50 ml) a vodné fázy sa reextrahujú etylacetátom (100 g). Organické extrakty sa spoja a odstráni sa z nich destiláciou asi 150 ml rozpúšťadla. Pokračuje sa v destilácii pri atmosférickom tlaku a potom sa k zmesi pridáva heptán (2 x 200 g), až teplota pár dosiahne hodnotu 95 °C. Roztok sa ochladí na 5 °C, produkt sa odfiltruje, premyje sa chladným heptánom a vysuší sa. Získa sa 79 g (80 %) acyloxazolidinónu (103).
Stupeň 3
K roztoku diizopropylamínu (7,6 g, 0,075 mmol) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou pridáva 1,6M roztok n-butyllítia (47 ml, 0,075 mol) v hexánovej zmesi, pričom teplota sa udržuje v rozmedzí od -5 do 0 °C. Vzniknutý roztok sa pridá k roztoku acyloxazolidinónu (103) (18,6 g, 0,068 mol) v tetrahydrofuráne (160 ml) pri -55 až -45 °C. Roztok sa 30 minút mieša pri -55 až -45 °C a potom sa pridá k roztoku terc.butylbrómacetátu (14,6 g, 0,075 mol) v tetrahydrofúráne pri teplote -55 až -45 °C. Vzniknutý roztok sa ochladí na -65 °C a nechá sa v priebehu 2 hodín ohriať na 10 °C. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z hepténovej zmesi a po odfiltrovaní a vysušení pri zníženom tlaku sa získa 18 g (68 %) acyloxazolidinónu (104).
‘H NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,4 - 7,2 (m, 5H), 5,65 (d, 1H, J=7,09 Hz), 4,74 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,65 - 1,45 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,93 (m, 6H), 0,89 (d, 3H, J=7,87 Hz).
Alternatívne sa môže poradie pridávaných reakčných činidiel obrátiť. Môže sa teda terc.butylbrómacetát pridávať k roztoku obsahujúcemu diizopropylamín, n-butyllítium a acyloxazolidinón (103). Izolácia výsledného produktu sa tiež môže vykonávať destiláciou a prítomné rozpúšťadlá (hexán a tetrahydroíúrán) sa môžu nahradiť izopropylalkoholom. Acyloxazolidinón (104) potom vykryštalizuje z roztoku v izopropylalkohole. Túto alternatívu ilustruje nasledujúci experimentálny postup.
K roztoku diizopropylamínu (23,1 g, 0,229 mol) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá 2,5M roztoku n-butyllítia v hexáne (92 ml, 0,229 mol), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržuje v rozmedzí od -5 do 0 °C. Výsledný roztok sa pridá k roztoku acyloxazolidinónu (103) (60,0 g, 0,218 mol) v tetrahydrofuráne (400 ml) pri teplote -45 až -40 °C. Roztok sa mieša pri teplote -45 až 40 °C počas 34 minút. Potom sa k nemu pridá terc.butylbrómacetát (44,6 g, 0,229 mol) pri teplote v rozmedzí od -45 do -40 °C. Vzniknutý reakčný roztok sa nechá v priebehu dvoch až troch hodín zahriať na 10 °C. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická vrstva sa oddelí do vodnej vrstvy a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a nahradí sa izopropylalkoholom. Produkt sa nechá vykryštalizovať z izopropylalkoholu a odfiltruje sa a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 53,8 g (63 %) acyloxazolidinónu (104).
Stupeň 4
K predchladenému (5 °C) roztoku acyloxazolidinónu (104) (60,0 g, 0,15 mol) v 266 g tetrahydrofuránu sa v priebehu 35 minút pridá 30 % roztok peroxidu vodíka (71 g),
9,4 g monohydrátu hydroxidu lítneho (0,22 mol) a voda (120 ml) takým spôsobom, aby sa reakčná teplota udržovala na 5 °C. Zmes sa 2,5 hodiny mieša pri 3 až 5 °C a potom sa reakčná zmes rozloží prídavkom roztoku siričitanu sodného (50 g) a hydrogensiričitanu sodného (27 g) vo vode (310 ml) pri teplote nižšej než 29 °C. Pridá sa heptán (100 ml) a metyl-terc.butyléter (100 ml) a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje metyl-terc.butyléterom (100 ml) a organické vrstvy sa spoja. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a nahradí sa heptánom a výsledný heptánový roztok (400 ml) sa ochladí na 5 °C. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa extrahuje teplou vodou (2 x 150 ml, 1 x 200 ml a 1 x 300 ml). Roztok sa skoncentruje odparením a tak sa získa 34,5 g (97 %) kyseliny (105) v olejovitej forme.
'H NMR (200 MHz, CDClj): δ 11,5 (br, s, IH), 2,85(m, IH), 2,67 - 2,29 (m, 2H), 1,60 (m, IH), 1,44 (s, 9H), 1,32 (m, 2H), 0,92 (m, 6H).
Stupeň 5
Kyselina (105) (72,4 g, 0,314 mol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (360 ml) a roztok sa ochladí na 0 °C. K vzniknutému roztoku sa pridá 2,0M roztok komplexu borán-dimetylsulfid (178 ml, 0,356 mol) v tetrahydrofuráne pri teplote 0 °C. Vzniknutý roztok sa nechá ohriať na 45 °C a potom sa ochladí na 25 °C. Po 2 hodinách a 45 minútach sa reakčná zmes rozloží prídavkom metanolu (300 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Pridá sa ďalší metanol (300 ml) a roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 66 g (97 %) alkoholu (106) vo forme oleja.
Ή NMR (500 MHz, CDC13): δ 3,62 (m, IH), 3,45 (m, IH), 2,44 (br s, IH), 2,36 - 2,21 (m, 2H), 2,05 (m, IH), 1,64 (m, IH), 1,45 (s, 9H), 1,24 - 1,04 (m, 2H), 0,91 (m, 6H).
Stupeň 6
Alkohol (107) (51,9 g, 0,24 mol) sa rozpustí v pyridíne (130 ml) a vzniknutý roztok sa ochladí na 5 °C. K tomuto roztoku sa pridá p-toluénsulfonylchlorid (57,2 g, 0,30 mol) a zmes sa 21 hodín mieša pri 22 °C. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vody (95 ml) a 18 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej (300 ml) pri teplote pod 30 °C. Pridá sa metyl-terc.butyléter (350 ml) a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje metyl-terc.butyléterom (350 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa 1 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x 100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 x 150 ml) a vodou (1 x x 100 ml). Organický roztok sa prečistí odfarbovacím uhlím, prefiltruje sa a odparí. Získa sa 77 g (86 %) tozylátu (107) vo forme oleja.
'H NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,78 (d, 2H, J=8,25 Hz),7,34 (d, 2H, J=8,25 Hz), 3,96 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,32 - 2,12 (m, 3H), 1,6-1,4 (m, IH), 1,40 (s, 9H), 1,2 -1,1 (m, 2H), 0,83 (m, 6H).
Stupeň 7
Tozylát (107) (65 g, 0,175 mol) sa rozpustí v dimetylsulfoxide (40 ml). Tento dimetylsulfoxidový roztok sa spolu s prídavným dimetylsulfoxidom (10 ml) pridá k roztoku natriumazidu (11 g, 0,26 mol) v dimetylsulfoxide (450 g) pri teplote 63 °C. Zmes sa 6 hodín mieša pri 65 °C a potom sa k nej pridá voda (140 ml) a heptán (250 ml) a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje heptánom (250 ml) a organické vrstvy sa spoja. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, a tak sa získa 42 g (95 %) azidu (108) v olejovitej forme.
‘H NMR (200 MHz, CDC13): δ 3,32 (m, 2H), 2,22 (m, 2H),
2,15 (m, IH), 1,63 (m, IH), 1,46 (s, 9H), 1,19 (m, 2H),
0,89 (m, 6H).
Stupeň 8
Azid (108) (36,3 g, 0,15 mol) sa pridá k 88 % vodnej kyseline mravčej (365 ml). Zmes sa 4,5 hodiny mieša pri 30 °C. Potom sa k zmesi pridá odfarbovacie uhlie a zmes sa prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. K tomuto zvyšku sa pridá heptán (250 ml) a zmes sa predestiluje pri zníženom tlaku, pričom sa získa olej. K tomuto oleju sa pridá voda (125 ml) a heptán (250 ml) a zmes sa intenzívne premieša. Oddelia sa vrstvy a vodná vrstva sa premyje heptánom (250 ml). Heptánové vrstvy sa spoja a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa 24,6 g (88 %) intermediámeho azidu (108a) vo forme oleja.
Alternatívne sa pri hydrolýze môže namiesto vodnej kyseliny mravčej použiť vodná kyselina chlorovodíková.
Stupeň 9
Intermediárny azid (108a) (12,7 g, 68,6 mol) sa rozpustí v metyl-terc.butyléteri (80 kg). Zmes sa katalytický hydrogenizuje za prítomnosti 5 % paládia na uhlíku (2,0 kg, 50 % produktu zvlhčeného vodou) pri tlaku vodíka 337 až 338 kPa, až do spotrebovania intermediámeho azidu (108a). Zmes sa prefiltruje a pevná látka sa premyje metyl-terc.butyléterom (30 kg). Pevná látka sa rozpustí v horiacom roztoku izopropylalkoholu (75 kg) vo vode (60 kg) a vzniknutý roztok sa prefiltruje. Roztok v zmesi izopropylalkoholu a vody sa ochladí na -3 °C a produkt sa odfiltruje a premyje sa chladným izopropylalkoholom (16 kg). Pevná látka sa vysuší pri zníženom tlaku, a tak sa získa 6,4 kg (59 %) aminokyseliny (109).
Táto redukcia sa môže uskutočňovať v rôznych rozpúšťadlách. Úspešne bola táto redukcia uskutočnená v heptáne, zmesi etanolu a vody, izopropylalkohole, zmesi izopropylalkoholu a vody, zmesi metanolu a vody, zmesi tetrahydrofuránu a vody a v metyl-terc.butyléteri.
Vynález je možné rôznym spôsobom obmieňať a modifikovať na základe uvedeného opisu. Všetky takéto modifikácie a obmeny spadajú do rozsahu tohto vynálezu, pokiaľ sú kryté pripojenými patentovými nárokmi.
Schéma I
(11 SOClj, CHCI j 0 α-Α^γí2)
refiux (Stupeň 1)
0 A .
o 0
V. TW, -7B*C tŽ 0*C (Stupeň i) /Á. ' 1) ΙΧΛ, THF, -?B*C 21 •γ'Ύ™'''-!»·!:
(3) (Stupeň 3)
0 0 ÚV: 1> HjOj, UOH. THF K,O. 0*C 21 MkjSO). H-O, 0®C 0
Ph* H· COiSti AJ (Stupeň 4) (51
THF C*C 2D*C *·ίτύ Tiel, svrldír. , é’c (Stupeň β)
(Stxpeň 5) 5'.
;7> MeMj. 2MSC. 5á*c (Stupeň T) CCtJr. (8 1
Hj <335 1 RPaX 10» Pd/C Hjl HCl. THF XT
(Stupeň B} tS!

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I)
    R2
    I
    HíNCHj-C-CHiCOOH <I) ,
    I Ri kde
    R, predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a
    R2 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;
    pričom keď R2 predstavuje atóm vodíka, Ri je odlišný od metylskupiny a ich jednotlivé enantioméry a farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny podľa nároku
    1 všeobecného vzorca (I), kde R) predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R2 má význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny podľa nároku
    2 všeobecného vzorca (I), kde Rj predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu so 4 atómami uhlíka a R2 má význam uvedený v nároku 1.
  4. 4. Derivát gamaaminomaslovej kyseliny podľa nároku 3, ktorým je 4-amino-3-(2-metylpropyl)butánová kyselina.
  5. 5. Derivát gamaaminomaslovej kyseliny podľa nároku 3, ktorým je S-(+)-4-amino-3-(2-metylpropyl)butánová kyselina.
  6. 6. Derivát gamaaminomaslovej kyseliny podľa nároku 3, ktorým je R-(-)-4-amino-3-(2-metylpropyl)butánová kyselina.
  7. 7. Spôsob výroby chirálnych derivátov gamaaminomaslovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R] a R2 majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa azid všeobecného vzorca
    Ra
    I
    N3CH2C— | ' CO2Bn
    Ri hydrolyzuje na intermediámy azid všeobecného vzorca
    Ra
    I n3ch2c— | ^co2h
    Ri a tento intermediámy azid sa redukuje na amín všeobecného vzorca
    Ra
    I
    H2NCH2C-^,
    I Vo2h
    Ri pričom v uvedených vzorcoch majú R1 a R2 význam uvedený v nároku 2 a Bn predstavuje benzylskupinu.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa azid hydrolyzuje pôsobením hydroxidu sodného.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa prídavný stupeň extrakcie intermediárneho azidu do vodnej bázy.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa prídavný stupeň okyslenia vodného extraktu.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa intermediámy azid redukuje za takmer neutrálnych podmienok na aminokyselinu.
  12. 12. Spôsob výroby chirálnych derivátov gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    Ri predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
    R2 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;
    pričom, keď R2 predstavuje atóm vodíka, R] je odlišný od metylskupiny, vyznačujúci sa tým, že sa azid všeobecného vzorca r2
    I
    NjCHjC—-Ä.
    I XCO2
    Ri hydrolyzuje na intermediámy azid všeobecného vzorca
    R2
    I n3ch2c-^<.
    I 'co2h
    Rl a tento intermediámy azid sa redukuje na amín všeobecného vzorca
    R2
    I h2nch2c— | 'co2h >
    Rl pričom v uvedených vzorcoch majú R| a R2 význam uvedený.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa azid hydrolyzuje pôsobením hydroxidu sodného.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa prídavný stupeň extrakcie intermediámeho azidu do vodnej bázy.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa prídavný stupeň okyslenia vodného extraktu.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa intermediámy azid redukuje za takmer neutrálnych podmienok na aminokyselinu.
  17. 17. Zlúčenina zvolená zo súboru zahŕňajúceho: 4-(fenylmetyl)ester 2-(2-metylpropyl)butándiovej kyseliny, fenylmetylester 3-(azidometyl)-5-metylhexanovej kyseliny, fenylmetylester 3-(hydroxymetyl)-5-metylhexanovej kyseliny,
    3-(azidometyl)-5-metylhexanovú kyselinu a 1,1-dimetyletyester 3-(azidometyl)-5-metylhexanovej kyseliny, ako medziprodukt na výrobu derivátov gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 17, ktorou je (S)-3-(azidometyl)-5-metylhexanová kyselina, ako medziprodukt na výrobu derivátov gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 17, ktorou je 1,1-dimetyletyester (S)-3-(azidometyl)-5-metylhexanovej kyseliny, ako medziprodukt na výrobu derivátov gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  20. 20. Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na použitie ako liečivo na liečenie záchvatov, napríklad záchvatov, ktoré sú dôsledkom epilepsie, cerebrálnej ischemickej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby alebo spastického stavu;
    úzkostných stavov; stavov depresie a psychotických porúch.
  21. 21. Farmaceutický prostriedok , vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde jednotlivé symboly majú význam uvedený v nároku 1, spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
  22. 22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že ako derivát gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I) obsahuje zlúčeninu, kde R, predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R2 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu; pričom, keď R2 predstavuje atóm vodíka, R, je odlišný od metylskupiny.
  23. 23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že ako derivát gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I) obsahuje 4-amino-3-(2-metylpropyl)butánovú kyselinu.
  24. 24. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že ako derivát gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I) obsahuje S-(+)-4-amino-3-(2-metylpropyl)butánovú kyselinu.
  25. 25. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že ako derivát gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I) obsahuje R-(-)-4-amino-3-(2-metylpropyl)butánovú kyselinu.
  26. 26. Použitie derivátov gamaaminomaslovej kyseliny všeobecného vzorca (I) definovaných v nároku 1, ich jednotlivých enantiomérov a farmaceutický vhodných solí na výrobu liečiva na liečenie záchvatov, napríklad záchvatov, ktoré sú dôsledkom epilepsie, cerebrálnej ischemickej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby alebo spastického stavu; úzkostných stavov; stavov depresie a psychotických porúch.
SK1395-94A 1992-05-20 1993-05-18 Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny, spôsoby a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky SK283281B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88608092A 1992-05-20 1992-05-20
PCT/US1993/004680 WO1993023383A1 (en) 1992-05-20 1993-05-18 Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK139594A3 SK139594A3 (en) 1995-05-10
SK283281B6 true SK283281B6 (sk) 2003-05-02

Family

ID=25388336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1395-94A SK283281B6 (sk) 1992-05-20 1993-05-18 Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny, spôsoby a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0641330B1 (sk)
JP (2) JP3856816B2 (sk)
KR (1) KR950701625A (sk)
AT (1) ATE207052T1 (sk)
AU (1) AU677008B2 (sk)
CA (1) CA2134674C (sk)
CZ (1) CZ286106B6 (sk)
DE (2) DE69330949T2 (sk)
DK (1) DK0641330T3 (sk)
ES (1) ES2165857T3 (sk)
FI (1) FI945426A0 (sk)
HK (1) HK1011022A1 (sk)
HU (2) HU222776B1 (sk)
LU (1) LU91112I2 (sk)
NL (1) NL300164I2 (sk)
NO (1) NO944370L (sk)
NZ (1) NZ253459A (sk)
PT (1) PT641330E (sk)
RU (2) RU94046105A (sk)
SG (1) SG48288A1 (sk)
SK (1) SK283281B6 (sk)
WO (1) WO1993023383A1 (sk)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL113052A0 (en) * 1994-03-23 1995-06-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Recombinant viruses, their preparation and their use in gene therapy
RU2168982C2 (ru) * 1994-07-27 2001-06-20 Варнер-Ламберт Компани Способ лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники, очищенный белок, способный связывать габапентин, и фармацевтическая композиция, обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием
US5792796A (en) * 1994-07-27 1998-08-11 Warner-Lambert Company Methods for treating anxiety and panic
US5616793A (en) * 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US6372792B1 (en) * 1996-04-26 2002-04-16 Guy Chouinard Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia
BR9710536A (pt) 1996-07-24 1999-08-17 Warner Lambert Co Isobutilgaba e seus derivados para o tratamento da dor
US6153650A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
AU8668598A (en) 1997-08-20 1999-03-08 University Of Oklahoma, The Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
ES2253825T3 (es) 1997-09-08 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc Composiciones analgesicas que comprenden compuestos antiepilepticos y procedimientos para usar las mismas.
SI1077692T1 (en) * 1998-05-15 2004-10-31 Warner-Lambert Company Llc Amino acid stabilized gabapentin and pregabalin preparations and process for preparing the same
WO2000023067A1 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Warner-Lambert Company Method for the treatment of mania and bipolar disorder
AU1602100A (en) 1998-11-25 2000-06-13 Warner-Lambert Company Improved gamma amino butyric acid analogs
ATE463242T1 (de) * 1999-04-08 2010-04-15 Warner Lambert Co Behandlung von inkontinenz
US6992109B1 (en) * 1999-04-08 2006-01-31 Segal Catherine A Method for the treatment of incontinence
US6642398B2 (en) 1999-06-10 2003-11-04 Warner-Lambert Company Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
GEP20074142B (en) * 1999-06-10 2007-07-10 Warner Lambert Co Mono- and Disubstituted 3-Propyl Gamma-Aminobutyric Acids
WO2002022622A2 (en) 2000-09-13 2002-03-21 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
AU2002230398A1 (en) 2000-10-06 2002-04-29 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
US6992076B2 (en) 2000-10-06 2006-01-31 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
US6462084B1 (en) * 2001-05-14 2002-10-08 Brookhaven Science Associates, Llc Treatment for obsessive-compulsive disorder (OCD) and OCD-related disorders using GVG
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
ES2296956T5 (es) * 2001-06-11 2011-07-12 Xenoport, Inc. Profármacos de análogos de gaba, composiciones y sus usos.
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2002100344A2 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
WO2003077902A1 (en) 2002-02-19 2003-09-25 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
AU2003222033A1 (en) 2002-03-20 2003-10-08 Xenoport Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US20030225149A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
WO2003099338A2 (en) 2002-05-17 2003-12-04 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
WO2004052360A1 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP2006513257A (ja) 2002-12-13 2006-04-20 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 線維筋痛症および他の障害を処置するためのプレガバリン誘導体
KR20050085563A (ko) 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
NZ545884A (en) 2003-09-11 2010-01-29 Xenoport Inc Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs
BRPI0414343A (pt) 2003-09-12 2006-11-07 Pfizer combinações que compreendem ligantes de alfa-2-delta e inibidores da reabsorção de serotonina/noradrenalina
RU2377234C2 (ru) * 2003-09-17 2009-12-27 Ксенопорт, Инк. Лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк
NZ545989A (en) 2003-09-17 2009-10-30 Xenoport Inc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
WO2005037784A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Xenoport, Inc. Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
CA2548917C (en) 2003-12-11 2014-09-23 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
US8795725B2 (en) 2004-11-04 2014-08-05 Xenoport, Inc. GABA analog prodrug sustained release oral dosage forms
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
WO2008077599A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS
CA2710152A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-02 Generics (Uk) Limited Processes to pregabalin
TWI369202B (en) 2008-01-25 2012-08-01 Xenoport Inc Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
WO2009094563A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-b-methyl-hexanoic acids and methods of use
US7868043B2 (en) 2008-01-25 2011-01-11 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
EP2110372A1 (en) 2008-04-16 2009-10-21 Chemo Ibérica, S.A. Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2123626A1 (en) 2008-05-21 2009-11-25 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Co-crystals of duloxetine and co-crystal formers for the treatment of pain
EP2344447B1 (en) 2008-10-08 2016-06-08 Xgene Pharmaceutical Inc Gaba conjugates and methods of use thereof
ES2362913B1 (es) 2009-12-24 2012-05-24 Moehs Iberica S.L. Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina.
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
JP5778133B2 (ja) 2010-03-18 2015-09-16 第一三共株式会社 シクロプロパンカルボン酸誘導体
CN102803226B (zh) * 2010-03-18 2016-05-04 第一三共株式会社 环烷基取代的咪唑衍生物
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
WO2012015027A1 (ja) 2010-07-30 2012-02-02 東レ株式会社 神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤
EP2415460A1 (de) 2010-08-03 2012-02-08 ratiopharm GmbH Orale Darreichungsform von Pregabalin
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
US8212072B2 (en) 2010-08-13 2012-07-03 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of pregabalin
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2527319A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Crystalline forms of pregabalin and co-formers in the treatment of pain
WO2013100873A1 (en) 2011-12-19 2013-07-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulation of pregabalin (particle size 300-2500 micrometer)
ES2423254B1 (es) 2012-02-15 2014-03-26 Laboratec, S.L. Composición farmacéutica para el tratamiento de incontinencia urinaria y enuresis
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
WO2014117176A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Lopez Hector L Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor
MA39146A1 (fr) 2013-12-17 2017-11-30 Esteve Labor Dr Combinaisons de gabapentanoïdes et de ligands des récepteurs sigma
TW201607538A (zh) 2013-12-17 2016-03-01 以斯提夫博士實驗室股份有限公司 血清素－去甲腎上腺素再攝取抑制劑（ＳＮＲＩＳ）和σ受體配體組合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
BR112020022885A2 (pt) 2018-05-14 2021-03-23 Xgene Pharmaceutical Inc. formas cristalinas de conjugados de fármacos de carbamato de 1-(aciloxi)-alquila de naproxeno e pregabalina
DE202018105573U1 (de) 2018-09-27 2018-10-19 Laboratec Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Harninkontinenz und Enuresis

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4840460B1 (sk) * 1969-02-05 1973-11-30
US4173541A (en) * 1978-06-05 1979-11-06 Cincinnati Milacron Chemicals Inc. Polynuclear hindered phenols and stabilized organic materials containing the phenols
US4322440A (en) * 1980-06-25 1982-03-30 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
US4479005A (en) * 1982-12-16 1984-10-23 The Dow Chemical Company Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
US4771038A (en) * 1986-01-21 1988-09-13 Ici Americas Inc. Hydroxamic acids
US4814342A (en) * 1986-10-31 1989-03-21 Pfizer Inc. Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides
KR930003864B1 (ko) * 1990-10-19 1993-05-14 한국과학기술연구원 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조방법
AU9137091A (en) * 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
US5198548A (en) * 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUT71522A (en) 1995-12-28
NL300164I1 (nl) 2005-01-03
NZ253459A (en) 1997-03-24
CA2134674A1 (en) 1993-11-25
JP3856816B2 (ja) 2006-12-13
HU222776B1 (hu) 2003-10-28
SK139594A3 (en) 1995-05-10
EP0641330A1 (en) 1995-03-08
DK0641330T3 (da) 2001-12-03
WO1993023383A1 (en) 1993-11-25
FI945426A (fi) 1994-11-18
RU94046105A (ru) 1997-06-20
ES2165857T3 (es) 2002-04-01
DE122004000039I1 (de) 2006-05-18
HK1011022A1 (en) 1999-07-02
LU91112I2 (fr) 2004-12-06
SG48288A1 (en) 1998-04-17
EP0641330B1 (en) 2001-10-17
AU677008B2 (en) 1997-04-10
CA2134674C (en) 2004-12-21
HU222339B1 (hu) 2003-06-28
ATE207052T1 (de) 2001-11-15
EP0641330A4 (en) 1997-05-28
DE69330949D1 (de) 2001-11-22
JP4297814B2 (ja) 2009-07-15
NL300164I2 (nl) 2005-02-01
CZ286106B6 (cs) 2000-01-12
HU9702482D0 (en) 1998-03-02
RU2140901C1 (ru) 1999-11-10
PT641330E (pt) 2002-03-28
DE69330949T2 (de) 2002-04-04
DE122004000039I2 (de) 2006-06-29
JP2004238398A (ja) 2004-08-26
KR950701625A (ko) 1995-04-28
NO944370D0 (no) 1994-11-16
FI945426A0 (fi) 1994-11-18
AU4379493A (en) 1993-12-13
CZ284994A3 (en) 1995-03-15
JPH07508288A (ja) 1995-09-14
NO944370L (no) 1994-11-21
HU9403310D0 (en) 1995-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283281B6 (sk) Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny, spôsoby a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky
US6262120B1 (en) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
EP0447285B1 (fr) Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3857714B2 (ja) α２δ−タンパク質へのアフィニティを有するアミノ酸
EP0966429B1 (en) Valnoctamide stereoisomers, a method for their synthesis and separation and uses thereof
US6630602B1 (en) Propylisopropyl acetic acid and propylisopropyl acetamide stereoisomers, a method for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
US7112610B2 (en) Methods for using amino acids with affinity for the α2δ-protein
EP1176138B1 (en) Active derivatives of valproic acid for the treatment of neurological and psychotic disorders and a method for their preparation
FR2585021A2 (fr) Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidinone comportant, en position 1, un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20130518