RU2168982C2 - Способ лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники, очищенный белок, способный связывать габапентин, и фармацевтическая композиция, обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием - Google Patents
Способ лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники, очищенный белок, способный связывать габапентин, и фармацевтическая композиция, обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2168982C2 RU2168982C2 RU97101109/14A RU97101109A RU2168982C2 RU 2168982 C2 RU2168982 C2 RU 2168982C2 RU 97101109/14 A RU97101109/14 A RU 97101109/14A RU 97101109 A RU97101109 A RU 97101109A RU 2168982 C2 RU2168982 C2 RU 2168982C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gabapentin
- treatment
- state
- pharmaceutical composition
- fear
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 99
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 230000002426 anti-panic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract 2
- 101001059240 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Site-specific recombinase Flp Proteins 0.000 title 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 12
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 4
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KWDXGALCQUZREM-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(methoxyamino)butanedioic acid Chemical compound CON[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KWDXGALCQUZREM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- -1 1-aminomethyl Chemical group 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 150000008539 L-glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к способу лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники. Сущность изобретения состоит в том, что пациенту проводят дачу габапентина или его фармацевтически приемлемой соли в дозе 5 - 50 мг при парентеральном введении или 50 - 600 мг при энтеральном введении. При этом габапентин может представлять собой активное соединение имеющей успокоительное, противопаническое и противосудорожное действие фармацевтической композиции, способной к взаимодействию с белком, связывающим [3H]-габапентин, в частности способной к взаимодействию с очищенным белком, имеющим последовательность первых десяти аминокислотных остатков EPFPSAVTIK, являющимся альфа2-дельта-субъединицей Ca2+-канала. Техническим результатом является расширение арсенала способов и средства для предупреждения и лечения страха и состояния паники. 4 с.п. ф-лы, 4 ил.
Description
Изобретение относится к области лечения страха и паники с помощью химических веществ, более конкретно к способу лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники, очищенному белку, способному связывать габапентин, и фармацевтической композиции, обладающей успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием.
Известно применение для лечения депрессии, состояния страха и психоза производные γ-аминомасляной и L-глутаминовой кислот (см. заявку WO 93/233383, С 07 D 263/04, 25.11.1993 г.).
Задачей изобретения является расширение возможностей лечения состояния страха и/или предупреждения состояния паники.
Поставленная задача решается предлагаемым способом лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники путем дачи пациенту органического соединения за счет того, что в качестве органического соединения дают габапентин или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 5 мг - 50 мг при парентеральном введении или 50 мг - 600 мг при энтеральном введении.
Для решения поставленной задачи также предлагаются очищенный белок, имеющий последовательность первых десяти аминокислотных остатков EPFPSAVTIK, являющийся альфа2дельта-субъединицей Ca2+ - канала, способный связывать габапентин, и обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного соединения габапентин, способная к взаимодействию с белком, связывающим [3H]-габапентин, в частности способная к взаимодействию с вышеупомянутым белком.
Габапентин [(= 1-аминометил)циклогексануксусная кислота)] известен из опубликованного 17-го мая 1977 г. патента США N 4024175 (С 07 С 101/04), в котором описывается его пригодность в качестве защитного средства против судорог, вызываемых тиосемикарбазидом, в качестве защитного средства против сердечного спазма, при церебральных поражениях эпилепсией, при обморочных состояниях, гипокинезии и черепных травмах, а также для улучшения церебральных функций.
Предлагаемая фармацевтическая композиция может содержать еще любой стандартный фармацевтический носитель, включая разбавители.
Примерами подходящих фармацевтических носителей, включая фармацевтические разбавители, являются желатиновые капсулы; сахара, такие как лактоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; производные целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и ацетилфталилцеллюлоза; желатин; тальк; стеариновая кислота; стеарат магния; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; пропиленгликоль; глицерин; сорбит; полиэтиленгликоль; вода; агар-агар; альгиновая кислота: изотоническая соль и растворы фосфатного буфера, а также другие совместимые вещества, обычно применяемые в фармацевтических композициях. Композиции согласно изобретению могут также содержать и другие компоненты, такие как красители, ароматизаторы и/или антикоагулянты. Эти вещества обычно используют в относительно малых количествах. По желанию композиции могут также содержать и другие терапевтические средства.
Предлагаемую фармацевтическую композицию получают известными приемами, например путем смешивания активного вещества с фармацевтическим носителем. Примерами готовых форм фармацевтической композиции являются таблетки, капсулы, пилюли, порошки, водные и неводные оральные растворы и суспензии и парентеральные растворы, упакованные в емкости, которые содержат одну или более дозированных единиц и которые могут быть разделены на отдельные дозы.
Процентное содержание активного ингредиента в предлагаемой композиции может изменяться в широких пределах, но для практических целей предпочтительно его присутствие в концентрации по крайней мере 10% в твердой композиции и по крайней мере 2% в исходной жидкой композиции. Наиболее подходящей композицией является такая, в которой доля активного ингредиента является преобладающей.
Как уже указывалось выше, габапентин или его соль вводят орально или парентерально в вышеуказанных дозах. При этом предпочтительная оральная доза составляет 20 - 200 мг.
Пригодность габапентина и его соли в качестве средства для лечения состояний страха и паники показана на стандартных методиках фармакологических тестов, результаты которых представлены на приложенных фиг. 1-4. При этом
фиг. 1 иллюстрирует результат воздействия габапентина на мышей в боксе с режимом свет/темнота,
фиг. 2 - результат воздействия габапентина на крыс в каскадном X-лабиринте,
фиг. 3 - результат воздействия габапентина в тесте на уровень у мартышек, а
фиг. 4 А и Б - результат воздействия габапентина и торгового продукта хлордиазепоксида в качестве сравнения в тесте на конфликт у крыс.
фиг. 1 иллюстрирует результат воздействия габапентина на мышей в боксе с режимом свет/темнота,
фиг. 2 - результат воздействия габапентина на крыс в каскадном X-лабиринте,
фиг. 3 - результат воздействия габапентина в тесте на уровень у мартышек, а
фиг. 4 А и Б - результат воздействия габапентина и торгового продукта хлордиазепоксида в качестве сравнения в тесте на конфликт у крыс.
Материалы и методы
Животные
Самцы капюшонных крыс (белые крысы с черной головой) Листера (вес 200-250 г) были получены от фирмы Интерфауна (Хантингтон, Великобритания), самцы мышей линии ТО (вес 20-25 г) были получены от фирмы Бантин и Кингман (Халл, Великобритания). Оба вида грызунов были размещены группами по 6 особей в каждой. Десять мартышек (Callithrix Jacchus) весом между 280 и 360 г, разведенных в Медицинской школе Менчестерского университета (Манчестер, Великобритания) были поселены парами. Все животные жили в условиях цикла: 12 ч свет/12 ч темнота (включение света в 07.00 часов утра) и получали пищу и воду ad libitum.
Животные
Самцы капюшонных крыс (белые крысы с черной головой) Листера (вес 200-250 г) были получены от фирмы Интерфауна (Хантингтон, Великобритания), самцы мышей линии ТО (вес 20-25 г) были получены от фирмы Бантин и Кингман (Халл, Великобритания). Оба вида грызунов были размещены группами по 6 особей в каждой. Десять мартышек (Callithrix Jacchus) весом между 280 и 360 г, разведенных в Медицинской школе Менчестерского университета (Манчестер, Великобритания) были поселены парами. Все животные жили в условиях цикла: 12 ч свет/12 ч темнота (включение света в 07.00 часов утра) и получали пищу и воду ad libitum.
Введение лекарственного средства
Лекарственные средства вводились либо внутрибрюшинно (ВБ), либо подкожно (ПК) за 40 минут до тестирования в количестве 1 мл/кг для крыс и мартышек и 10 мл/кг для мышей.
Лекарственные средства вводились либо внутрибрюшинно (ВБ), либо подкожно (ПК) за 40 минут до тестирования в количестве 1 мл/кг для крыс и мартышек и 10 мл/кг для мышей.
Бокс для работы в режиме свет/темнота для мышей
Устройство представляло собой бокс с открытым верхом длиной 45 см, шириной 27 см и высотой 27 см, разделенный на малые (2/5) и большие (3/5) отсеки перегородками, которые возвышались на 20 см выше стенок (Костэлл Б. и др.).
Устройство представляло собой бокс с открытым верхом длиной 45 см, шириной 27 см и высотой 27 см, разделенный на малые (2/5) и большие (3/5) отсеки перегородками, которые возвышались на 20 см выше стенок (Костэлл Б. и др.).
Изучение мышей в черных и белых боксах: пригодность в качестве модели состояния страха. (Pharmacol. Biochem. Behav., 32: 777-785 (1989)). В центре перегородки на уровне дна имелось отверстие размером 7,5 х 7,5 см. Малые отсеки были окрашены в черный цвет, а большие отсеки - в белый цвет. Белые отсеки были освещены лампой мощностью 60 Вт с вольфрамовой нитью. Лаборатория освещалась красным светом. Каждую изучаемую мышку помещали в центр белого отсека и давали ей возможность обследовать новую окружающую ее обстановку в течение 5 минут. Измерялось время, проведенное на освещенной стороне (Киффойл Т. и др. , Влияние анксиолитических и анксиогенных лекарственных средств на эксплоративную активность у мышей на простых моделях состояния страха. (NeuropharmacoL, 28: 901-905 (1989)).
Каскадный X-лабиринт для крыс
Стандартный каскадный X-лабиринт (Хэндли С.Л. и др., Влияние агонистов и антагонистов альфа-адреноцепторов на изучаемую в лабиринте модель поведения, мотивированного "страхом". Naunyn- Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327: 1-5 (1984)) был переведен на автоматический режим работы, как это было ранее описано (Филд и др. Автоматизация изучения состояния страха у крыс в каскадном X- лабиринте. Br. J. Pharmacol., 102 (Дополн.): 304P (1991)). Животных помещали в центр X-лабиринта в направлении выхода одного из открытых ответвлений. Для определения анксиолитического эффекта в течение 5-минутного тестирования подсчитывали количество выбежавших животных и измеряли время, проведенное ими на конечных участках открытых ответвлений (Костэлл и др., Использование каскадного плюс-лабиринта для оценки анксиолитического потенциала у крыс. Br. J. Pharmacol., 96 (Дополн.): 312P (1989)).
Стандартный каскадный X-лабиринт (Хэндли С.Л. и др., Влияние агонистов и антагонистов альфа-адреноцепторов на изучаемую в лабиринте модель поведения, мотивированного "страхом". Naunyn- Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327: 1-5 (1984)) был переведен на автоматический режим работы, как это было ранее описано (Филд и др. Автоматизация изучения состояния страха у крыс в каскадном X- лабиринте. Br. J. Pharmacol., 102 (Дополн.): 304P (1991)). Животных помещали в центр X-лабиринта в направлении выхода одного из открытых ответвлений. Для определения анксиолитического эффекта в течение 5-минутного тестирования подсчитывали количество выбежавших животных и измеряли время, проведенное ими на конечных участках открытых ответвлений (Костэлл и др., Использование каскадного плюс-лабиринта для оценки анксиолитического потенциала у крыс. Br. J. Pharmacol., 96 (Дополн.): 312P (1989)).
Тест на угрозу мартышке, исходящую от человека
В течение 2 минут тестирования регистрировалось общее количество поз, которые принимало животное в направлении источника угрозы (человека, находящегося на расстоянии приблизительно 0,5 м от клетки и пристально смотрящего животному в глаза). Были отмечены: изменение ширины зрачка при пристальном взгляде, положения хвоста, характерный запах, которым животное метит клетку/перекладины, пилоэрекция (сокращение мышц, поднимающих волосы), отступление к задней стенке клетки и выгибание спины. Каждое животное подвергалось воздействию источника угрозы дважды в день тестирования: до и после терапии лекарственным препаратом. Отличия в показателях обоих тестов анализировались с использованием целенаправленного анализа расхождений с последующим t-тестом Даннетта. Все процедуры терапии лекарственным препаратом проводились подкожно, по крайней мере через 2 часа после первой контрольной угрозы. Время, предшествующее введению каждого соединения, составляло 40 минут.
В течение 2 минут тестирования регистрировалось общее количество поз, которые принимало животное в направлении источника угрозы (человека, находящегося на расстоянии приблизительно 0,5 м от клетки и пристально смотрящего животному в глаза). Были отмечены: изменение ширины зрачка при пристальном взгляде, положения хвоста, характерный запах, которым животное метит клетку/перекладины, пилоэрекция (сокращение мышц, поднимающих волосы), отступление к задней стенке клетки и выгибание спины. Каждое животное подвергалось воздействию источника угрозы дважды в день тестирования: до и после терапии лекарственным препаратом. Отличия в показателях обоих тестов анализировались с использованием целенаправленного анализа расхождений с последующим t-тестом Даннетта. Все процедуры терапии лекарственным препаратом проводились подкожно, по крайней мере через 2 часа после первой контрольной угрозы. Время, предшествующее введению каждого соединения, составляло 40 минут.
Тест на конфликт у крыс
Крысы были приучены нажимать на рычаг за вознаграждение пищей в камерах для экспериментов. Программа состояла из чередования четырех 4-минутных ненаказуемых промежутков времени с переменным интервалом порядка 30 секунд, о котором сигнализировало включение лампочки в камере, и трех 3-минутных наказуемых промежутков времени с фиксированным соотношением, равным 5 (ударом по лапе, сопровождающим выдачу пищи), о чем сигнализировало выключение лампочки в камере. Сила удара по лапе регулировалась для каждой крысы таким образом, чтобы получить приблизительно от 80 до 90% подавления ответной реакции по сравнению с ненаказуемой ответной реакцией. В тренировочные дни крысы получали физиологический раствор.
Крысы были приучены нажимать на рычаг за вознаграждение пищей в камерах для экспериментов. Программа состояла из чередования четырех 4-минутных ненаказуемых промежутков времени с переменным интервалом порядка 30 секунд, о котором сигнализировало включение лампочки в камере, и трех 3-минутных наказуемых промежутков времени с фиксированным соотношением, равным 5 (ударом по лапе, сопровождающим выдачу пищи), о чем сигнализировало выключение лампочки в камере. Сила удара по лапе регулировалась для каждой крысы таким образом, чтобы получить приблизительно от 80 до 90% подавления ответной реакции по сравнению с ненаказуемой ответной реакцией. В тренировочные дни крысы получали физиологический раствор.
Результаты
Бокс с режимом свет/темнота для мышей
Внутрибрюшинное введение габапентина 3-100 мг/кг за 40 минут до тестирования в дозах 10 и 30 мг/кг увеличивало время, проведенное мышами на освещенной стороне бокса, что свидетельствует об анксиолитикоподобном действии (фиг. 1).
Бокс с режимом свет/темнота для мышей
Внутрибрюшинное введение габапентина 3-100 мг/кг за 40 минут до тестирования в дозах 10 и 30 мг/кг увеличивало время, проведенное мышами на освещенной стороне бокса, что свидетельствует об анксиолитикоподобном действии (фиг. 1).
Каскадный X-лабиринт для крыс
Подкожное введение габапентина (3-100 мг/кг) увеличивало процент времени, проведенного животными на конечном участке ответвления лабиринта с открытым выходом (% TEOA), и процент животных, выбежавших в открытые выходы (% EEOA) (фиг. 2), что свидетельствует об анксиолитикоподобном действии препарата. Далее, увеличение числа выбежавших животных наблюдалось также при дозе 30 мг/кг.
Подкожное введение габапентина (3-100 мг/кг) увеличивало процент времени, проведенного животными на конечном участке ответвления лабиринта с открытым выходом (% TEOA), и процент животных, выбежавших в открытые выходы (% EEOA) (фиг. 2), что свидетельствует об анксиолитикоподобном действии препарата. Далее, увеличение числа выбежавших животных наблюдалось также при дозе 30 мг/кг.
Тест на угрозу мартышке со стороны человека
Подкожное введение габапентина 10-300 мг/кг уменьшало количество поз, которые принимали мартышки в ответ на угрозу со стороны человека (фиг. 3). Это свидетельствует об анксиолитикоподобном действии препарата. В этом тесте активность габапентина сохранялась в широких пределах доз.
Подкожное введение габапентина 10-300 мг/кг уменьшало количество поз, которые принимали мартышки в ответ на угрозу со стороны человека (фиг. 3). Это свидетельствует об анксиолитикоподобном действии препарата. В этом тесте активность габапентина сохранялась в широких пределах доз.
Тест на конфликт у крыс
Введение габапентина за 40 минут до тестирования в зависимости от дозы (1-100 мг/кг) увеличивало силу нажатия на рычаг в наказуемом промежутке времени с минимальной эффективной дозой 3 мг/кг, причем это увеличение составляло 65%. Максимальный эффект (179% увеличения) наблюдался при дозе 30 мг/кг. При наибольшей изученной дозе (100 мг/кг) уменьшение силы нажатия на рычаг (37,4%) было отмечено в ненаказуемом промежутке времени, что свидетельствует о седативном эффекте/атаксии, которые могут объясняться явным уменьшением эффекта, наблюдаемым в наказуемом промежутке времени. Подобным образом хлордиазепоксид в зависимости от дозы (1-100 мг/кг) увеличивал силу нажатия на рычаг в наказуемом промежутке времени при минимальной эффективной дозе 3 мг/кг, и это увеличение составляло 128,4%. Максимальный эффект (330,0% увеличения) наблюдали при дозе 30 мг/кг. Сила ненаказуемого реагирования не уменьшалась ни при одной из изученных доз (фиг. 4А и 4Б).
Введение габапентина за 40 минут до тестирования в зависимости от дозы (1-100 мг/кг) увеличивало силу нажатия на рычаг в наказуемом промежутке времени с минимальной эффективной дозой 3 мг/кг, причем это увеличение составляло 65%. Максимальный эффект (179% увеличения) наблюдался при дозе 30 мг/кг. При наибольшей изученной дозе (100 мг/кг) уменьшение силы нажатия на рычаг (37,4%) было отмечено в ненаказуемом промежутке времени, что свидетельствует о седативном эффекте/атаксии, которые могут объясняться явным уменьшением эффекта, наблюдаемым в наказуемом промежутке времени. Подобным образом хлордиазепоксид в зависимости от дозы (1-100 мг/кг) увеличивал силу нажатия на рычаг в наказуемом промежутке времени при минимальной эффективной дозе 3 мг/кг, и это увеличение составляло 128,4%. Максимальный эффект (330,0% увеличения) наблюдали при дозе 30 мг/кг. Сила ненаказуемого реагирования не уменьшалась ни при одной из изученных доз (фиг. 4А и 4Б).
Далее, было показано, что эффекты габапентина, то есть противосудорожная и анксиолитическая активности, действием D- серина могут быть превращены в свою противоположность. Такое полное изменение активности D-серином свидетельствовало о том, что эти свойства вносят свой вклад в общий механизм действия. Этот механизм не включает в себя прямое взаимодействие между D-серином и габапентином на комплексе глицин/рецептор N-метил-О-аспартата, поскольку предыдущие исследования по связыванию с меченым лигандом показали, что габапентин не образует связи с комплексом глицин/рецептор N-метил-О-аспартата (Suman - Chanhan и др., Eur. J. Pharmacol.-Mol. Pharmacol. Sec., 244: 293-301 (1993)).
Связывание габапентина с α2δ - субъединицей кальциевого канала
Резюме
Была установлена частичная N-терминальная последовательность остатков аминокислот белка, связывающего [3H]-габапентин головного мозга свиньи. Последовательность первых десяти остатков, EPFPSAVTIK, идентична N-терминальной последовательности в зрелой α2δ субъединице Ca2+-канала L-типа из скелетной мышцы кролика. Расположение участков, связывающих [3H]-габапентин, в тканях крысы очень похоже на расположение чувствительных к дигидропиридину Ca2+-каналов, как это установлено с помощью [3H]-нитрендипина. Уровень активности лигандов, функционирующих на участках мышцы, связывающих [3H]-габапентин, соответствовал уровню активности участков ЦНС (центральной нервной системы), о котором сообщалось ранее. [3H]-Габапентин является первым описанным фармакологическим средством, которое взаимодействует с α2δ - субъединицей Ca2+-канала. На основании этого предполагают, что модуляция зависимых от разности потенциалов Ca2+ - каналов имеет важное значение для антиэпилептического действия габапентина.
Резюме
Была установлена частичная N-терминальная последовательность остатков аминокислот белка, связывающего [3H]-габапентин головного мозга свиньи. Последовательность первых десяти остатков, EPFPSAVTIK, идентична N-терминальной последовательности в зрелой α2δ субъединице Ca2+-канала L-типа из скелетной мышцы кролика. Расположение участков, связывающих [3H]-габапентин, в тканях крысы очень похоже на расположение чувствительных к дигидропиридину Ca2+-каналов, как это установлено с помощью [3H]-нитрендипина. Уровень активности лигандов, функционирующих на участках мышцы, связывающих [3H]-габапентин, соответствовал уровню активности участков ЦНС (центральной нервной системы), о котором сообщалось ранее. [3H]-Габапентин является первым описанным фармакологическим средством, которое взаимодействует с α2δ - субъединицей Ca2+-канала. На основании этого предполагают, что модуляция зависимых от разности потенциалов Ca2+ - каналов имеет важное значение для антиэпилептического действия габапентина.
Материалы
Мозги свиней были получены с местной скотобойни и перевезены в лабораторию при охлаждении льдом. Буферные компоненты были получены либо от фирмы Сигма Кемикал Компани, Пуул, Дорсет, Великобритания, либо от фирмы FSA Сапплайз, Локборок, Лейчестершир, Великобритания. [3H] -Габапентин (57,7 Ки/ммоль) обычно синтезировался фирмой Эмершем Интернэшнл, Эмершем, Бакс, Великобритания. Немеченый габапентин и энантиомеры 3-изобутил-ГАМК были получены от фирмы Варнер-Ламберт, Энн Арбор, Мичиган, США. [3H]-Нитрендипин (75,3 Ки/ммоль) был получен от фирмы Дюпон (Великобритания) ЛТД, Стивенейдж, Хертс, Великобритания.
Мозги свиней были получены с местной скотобойни и перевезены в лабораторию при охлаждении льдом. Буферные компоненты были получены либо от фирмы Сигма Кемикал Компани, Пуул, Дорсет, Великобритания, либо от фирмы FSA Сапплайз, Локборок, Лейчестершир, Великобритания. [3H] -Габапентин (57,7 Ки/ммоль) обычно синтезировался фирмой Эмершем Интернэшнл, Эмершем, Бакс, Великобритания. Немеченый габапентин и энантиомеры 3-изобутил-ГАМК были получены от фирмы Варнер-Ламберт, Энн Арбор, Мичиган, США. [3H]-Нитрендипин (75,3 Ки/ммоль) был получен от фирмы Дюпон (Великобритания) ЛТД, Стивенейдж, Хертс, Великобритания.
Методы
Связывание [3H]-габапентина с мембранами было выполнено, как это описано у Suman Chauhan и др., Eur. J. Pharmacol., 244: 293 (1993). Связывание [3H] -нитрендипина было осуществлено при комнатной температуре в течение 30 минут в смеси 50 мМ ТРИС/150 мМ хлористого натрия/2,5 мМ хлористого кальция, и реакции завершались быстрым фильтрованием через фильтры из стекловолокна на основе (GF/B-фильтры).
Связывание [3H]-габапентина с мембранами было выполнено, как это описано у Suman Chauhan и др., Eur. J. Pharmacol., 244: 293 (1993). Связывание [3H] -нитрендипина было осуществлено при комнатной температуре в течение 30 минут в смеси 50 мМ ТРИС/150 мМ хлористого натрия/2,5 мМ хлористого кальция, и реакции завершались быстрым фильтрованием через фильтры из стекловолокна на основе (GF/B-фильтры).
Неспецифическое связывание было охарактеризовано как полученное в присутствии 1 мкМ нифедипина. Подготовку P3-мембранных фракций и очистку белка, связывающего [3H] -габапентин, проводили, как это описано у Gee и др., 1994 (на рецензии) за исключением того, что активные фракции после очистки на Сефакриле S400 подвергались далее фракционированию на колонке со смесью заряженная Cu2+ иминодиуксусная кислота - сефароза. Заключительную пробу очищенного белка (около 5 мкг) подвергали электрофорезу в 10%-ном полиакриламидном геле и переносили на мембрану из иммобилона Р. Пятно окрашивали Кумасси голубым, полосу, соответствующую 130 кДа вырезали и определяли последовательность аминокислотных остатков на секвенсере с прикладной биосистемой 477A.
Результаты
Определение последовательности аминокислотных остатков в белке
Определение N-терминальной последовательности аминокислотных остатков было проведено на каждом из двух отдельно приготовленных образцах очищенного белка свиньи, связывающего [3H] -габапентин. Последовательность аминокислотных остатков, полученная для первых десяти циклов, соответствовала EPFPSAVTIK. Изучением базы данных Банка генов была обнаружена 100%-ная гомология с первыми десятью аминокислотными остатками зрелой ( α2δ -субъединицы кальциевого канала L-типа скелетной мышцы кролика (Ellis и др. Science 241: 1661 (1988)).
Определение последовательности аминокислотных остатков в белке
Определение N-терминальной последовательности аминокислотных остатков было проведено на каждом из двух отдельно приготовленных образцах очищенного белка свиньи, связывающего [3H] -габапентин. Последовательность аминокислотных остатков, полученная для первых десяти циклов, соответствовала EPFPSAVTIK. Изучением базы данных Банка генов была обнаружена 100%-ная гомология с первыми десятью аминокислотными остатками зрелой ( α2δ -субъединицы кальциевого канала L-типа скелетной мышцы кролика (Ellis и др. Science 241: 1661 (1988)).
Расположение участков для связывания [3H]-габапентина у крыс
Попытки связывания с меченым лигандом с использованием [3H]-габапентина либо [3H]-нитрендипина были осуществлены с использованием мембран, полученных из различных тканей крысы. Относительно высокие уровни участков для связывания [3H] -габапентина наблюдались в скелетной мышце. Умеренно высокие уровни были найдены в коре головного мозга и в мозжечке и более низкие уровни - в переднем мозге и в сердце. Следовые количества участков для связывания с [3H]-габапентином были найдены в легких, селезенке, печени и почках, но поджелудочная железа и кишечник оказались лишенными активности. Расположение Ca2+-кальциевых каналов L-типа, чувствительных к дигидропиридину, как это установлено с помощью [3H] -нитрендипина, в общих чертах было сходно с их расположением для [3H] -габапентина, хотя в некоторых тканях были отмечены основательные отличия в относительных количествах связывающего меченого лиганда.
Попытки связывания с меченым лигандом с использованием [3H]-габапентина либо [3H]-нитрендипина были осуществлены с использованием мембран, полученных из различных тканей крысы. Относительно высокие уровни участков для связывания [3H] -габапентина наблюдались в скелетной мышце. Умеренно высокие уровни были найдены в коре головного мозга и в мозжечке и более низкие уровни - в переднем мозге и в сердце. Следовые количества участков для связывания с [3H]-габапентином были найдены в легких, селезенке, печени и почках, но поджелудочная железа и кишечник оказались лишенными активности. Расположение Ca2+-кальциевых каналов L-типа, чувствительных к дигидропиридину, как это установлено с помощью [3H] -нитрендипина, в общих чертах было сходно с их расположением для [3H] -габапентина, хотя в некоторых тканях были отмечены основательные отличия в относительных количествах связывающего меченого лиганда.
Данные частичного N-терминального определения последовательности аминокислотных остатков в белке свидетельствуют о том, что белок из головного мозга свиньи, связывающий [3H] - габапентин, является α2δ -субъединицей Ca2+-канала, зависящего от разности потенциалов.
Описание фигур
Фиг. 1. Влияние габапентина на мышей в боксе с режимами свет/темнота
Габапентин вводили внутрибрюшинно за 40 минут до тестирования. Было измерено время, проведенное на освещенной стороне бокса с возможными режимами работы свет/темнота. Приведены средние результаты (вертикальные столбики представлены с учетом ± средней стандартной ошибки) по 10 животных на группу.
Фиг. 1. Влияние габапентина на мышей в боксе с режимами свет/темнота
Габапентин вводили внутрибрюшинно за 40 минут до тестирования. Было измерено время, проведенное на освещенной стороне бокса с возможными режимами работы свет/темнота. Приведены средние результаты (вертикальные столбики представлены с учетом ± средней стандартной ошибки) по 10 животных на группу.
*Существенно отличаются от группы, обработанной носителем, p < 0,05 (ANOVA с послед, t-тестом Даннетта).
Фиг. 2. Влияние габапентина на крыс в каскадном X-лабиринте
Габапентин вводили подкожно за 40 минут до тестирования. Были измерены процент времени, проведенного животными на конечном участке ответвления лабиринта с открытым выходом (% TEOA), и процент осуществленных выходов из лабиринта (% EEOA) через открытые ходы, а также общее количество случаев выхода животных (ТЕ). Приведены средние результаты (вертикальные столбики представлены с учетом ± средней стандартной ошибки) по 10 животных на группу.
Габапентин вводили подкожно за 40 минут до тестирования. Были измерены процент времени, проведенного животными на конечном участке ответвления лабиринта с открытым выходом (% TEOA), и процент осуществленных выходов из лабиринта (% EEOA) через открытые ходы, а также общее количество случаев выхода животных (ТЕ). Приведены средние результаты (вертикальные столбики представлены с учетом ± средней стандартной ошибки) по 10 животных на группу.
Существенно отличаются от контролей, обработанных носителем, p < 0,05 (ANOVA с послед, t-тестом Даннетта).
Фиг. 3. Влияние габапентина на мартышек при угрозе, исходящей от человека
Каждое животное до и после введения препарата подвергалось 2-минутному воздействию раздражителя, вызывающего чувство опасности. Изучаемые вещества вводились подкожно за 40 минут до тестирования. Полученные результаты приведены в виде процента уменьшения количества поз (вертикальные столбики представлены с учетом ± средней стандартной ошибки) у 5 до 6 животных на группу.
Каждое животное до и после введения препарата подвергалось 2-минутному воздействию раздражителя, вызывающего чувство опасности. Изучаемые вещества вводились подкожно за 40 минут до тестирования. Полученные результаты приведены в виде процента уменьшения количества поз (вертикальные столбики представлены с учетом ± средней стандартной ошибки) у 5 до 6 животных на группу.
*Существенно отличаются от средних контролей за день, p < 0,05 (ANOVA с послед, t-тестом Даннетта).
Фиг. 4. Влияние габапентина и хлордиазепоксида в тесте конфликта у крыс и влияние габапентина в тесте угрозы мартышкам, исходящей от человека
Габапентин или хлордиазепоксид вводили подкожно за 40 минут до тестирования. Результаты отражены в виде выраженного в процентах среднего увеличения или уменьшения силы нажатия на рычаг (вертикальные столбики представлены с учетом ± средней стандартной ошибки) по крайней мере у 5 животных на группу в день тестирования в сравнении со средними данными, полученными за 2 предшествующих дня после введения носителя. Существенно отличается от предшествующих контрольных дней *p < 0,05, **p < 0,01 (парный t-критерий Стъюдента).
Габапентин или хлордиазепоксид вводили подкожно за 40 минут до тестирования. Результаты отражены в виде выраженного в процентах среднего увеличения или уменьшения силы нажатия на рычаг (вертикальные столбики представлены с учетом ± средней стандартной ошибки) по крайней мере у 5 животных на группу в день тестирования в сравнении со средними данными, полученными за 2 предшествующих дня после введения носителя. Существенно отличается от предшествующих контрольных дней *p < 0,05, **p < 0,01 (парный t-критерий Стъюдента).
Результаты, представленные на фигурах, свидетельствуют о том, что наряду с противосудорожной активностью габапентин проявляет также сильное анксиолитическое действие на животных. Так, он оказал значительное анксиолитическое действие на мышей в боксе с возможными режимами свет-темнота, на крыс в каскадном X- лабиринте, в тесте на конфликт у крыс и в тесте на угрозу мартышкам, исходящую от человека. Пределы доз, выше которых наблюдали анксиолитикоподобный эффект габапентина и его противосудорожную активность у животных, сходны. Величина эффекта у крыс в каскадном X-лабиринте и у мартышек в тесте угрозы, исходящей от человека, подобна наблюдавшейся в случае бензодиазепиновых транквилизаторов (Costall и др., 1988; Singh и др., 1991). Далее, представленные данные свидетельствуют о том, что габапентин производит значительный анксиолитикоподобный эффект у крыс в тесте на конфликт. Большинство небензодиазепиновых лигандов, которые вызывают сильные анксиолитикоподобные эффекты у крыс в каскадном X-лабиринте и у мартышек в тесте на угрозу, исходящую от человека, проявляют значительно более слабую активность в тестах на конфликт, вызывающий шок. Способность габапентина вызывать значительное растормаживание конфликтного поведения является преимуществом перед такими соединениями, как баспирон, и теми, которые в настоящее время проходят клиническое изучение с целью лечения состояния страха, но проявляют в этом тесте малую активность (например, Антагонисты ССКв и рецептора 5-НТ3; см. Broekkamp и др., 1989 для обзора; Singh и др., 1991). О роли габапентина в лечении состояния страха особенно свидетельствуют результаты теста на угрозу, исходящую от человека.
Следующие примеры иллюстрируют получение композиций на основе габапентина или его солей.
Пример 1
Инъекционные растворы с концентрацией габапентина от 1 мг до 100 мг/мл
Габапентин
Вода для инъекций в соответствии с Фармакопеей США в необходимом количестве.
Инъекционные растворы с концентрацией габапентина от 1 мг до 100 мг/мл
Габапентин
Вода для инъекций в соответствии с Фармакопеей США в необходимом количестве.
Вещество или его подходящую соль растворяют в воде и пропускают через фильтр толщиной 0,2 микрона. Аликвоты профильтрованного раствора помещают в ампулы или флаконы, запаивают и стерилизуют.
Пример 2
Капсулы
50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг или 400 мг Габапентин, 250 г Лактоза в соответствии с Фармакопеей США, безводная, необходимое количество или 250 г Стеротекс порошок марки НМ, 5 r
Перемешивают вещество и лактозу в барабане в течение 2 минут, перемешивают интенсивно 1 минуту мешалкой и затем снова перемешивают в барабане в течение 1 минуты. Затем порцию смеси смешивают с порошком Стеротекс, пропускают через сито # 30 и объединяют с остатком смеси. Смешанные ингредиенты сначала перемешивают 1 минуту в барабане, затем 30 секунд интенсивно перемешивают мешалкой и еще одну минуту - в барабане. Соответствующим образом рассортированные по размеру капсулы содержат 141 мг, 352,5 мг или 705 мг смеси соответственно, что соответствует содержанию в них активного вещества 50 мг, 125 мг и 250 мг соответственно.
Капсулы
50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг или 400 мг Габапентин, 250 г Лактоза в соответствии с Фармакопеей США, безводная, необходимое количество или 250 г Стеротекс порошок марки НМ, 5 r
Перемешивают вещество и лактозу в барабане в течение 2 минут, перемешивают интенсивно 1 минуту мешалкой и затем снова перемешивают в барабане в течение 1 минуты. Затем порцию смеси смешивают с порошком Стеротекс, пропускают через сито # 30 и объединяют с остатком смеси. Смешанные ингредиенты сначала перемешивают 1 минуту в барабане, затем 30 секунд интенсивно перемешивают мешалкой и еще одну минуту - в барабане. Соответствующим образом рассортированные по размеру капсулы содержат 141 мг, 352,5 мг или 705 мг смеси соответственно, что соответствует содержанию в них активного вещества 50 мг, 125 мг и 250 мг соответственно.
Пример 3
Таблетки
5 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг или 600 мг
Габапентин, 125 г
Кукурузный крахмал марки NF, 200 г
Целлюлоза, микрокристаллическая, 46 г
Стеротекс порошок марки НМ, 4 г
Дистиллированная вода необходимое количество или 300 мл.
Таблетки
5 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг или 600 мг
Габапентин, 125 г
Кукурузный крахмал марки NF, 200 г
Целлюлоза, микрокристаллическая, 46 г
Стеротекс порошок марки НМ, 4 г
Дистиллированная вода необходимое количество или 300 мл.
В планетарный миксер загружают кукурузный крахмал, целлюлозу и габапентин и перемешивают 2 минуты. Добавляют воду и перемешивают 1 минуту. Образующуюся смесь распределяют слоем на поддонах и сушат в печи горячим воздухом при 50oC до достижения содержания влаги от 1 до 2 процентов. Затем высушенную смесь измельчают с помощью мельницы, пропускают через сито # RJH2B, объединяют с измельченной смесью и все вместе перемешивают 5 минут путем вращения барабана. Спрессованные таблетки с содержанием общей смеси 150 мг, 375 мг и 750 мг соответственно формируют соответствующими калибровочными штампами с получением таблеток с содержанием активного вещества 50 мг, 125 мг или 250 мг.
Claims (4)
1. Способ лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники путем дачи пациенту органического соединения, отличающийся тем, что в качестве органического соединения дают габапентин или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 5 - 50 мг при парентеральном введении или 50 - 600 мг при энтеральном введении.
2. Очищенный белок, имеющий последовательность первых десяти аминокислотных остатков EPFPSAVTIK, являющийся альфа2 дельта-субъединицей Са2+-канала, способный связывать габапентин.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного соединения габапентин, способная к взаимодействию с белком, связывающим [3Н]-габапентин и обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного соединения габапентин, способная к взаимодействию с белком по п.2 и обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием.
Приоритет по пунктам:
27.07.94 по п.1;
06.06.95 по пп.2 - 4.
27.07.94 по п.1;
06.06.95 по пп.2 - 4.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28128594A | 1994-07-27 | 1994-07-27 | |
| US08/281.285 | 1994-07-27 | ||
| US08/445,398 US5792796A (en) | 1994-07-27 | 1995-06-06 | Methods for treating anxiety and panic |
| US08/445.398 | 1995-06-06 | ||
| US08/445,398 | 1995-06-06 | ||
| US08/281,285 | 1995-06-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97101109A RU97101109A (ru) | 1999-04-10 |
| RU2168982C2 true RU2168982C2 (ru) | 2001-06-20 |
Family
ID=26960801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97101109/14A RU2168982C2 (ru) | 1994-07-27 | 1995-07-11 | Способ лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники, очищенный белок, способный связывать габапентин, и фармацевтическая композиция, обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0804182B1 (ru) |
| JP (1) | JPH10503490A (ru) |
| AT (1) | ATE218334T1 (ru) |
| AU (1) | AU703428B2 (ru) |
| CA (1) | CA2193384C (ru) |
| CZ (1) | CZ291757B6 (ru) |
| DE (1) | DE69526972T2 (ru) |
| DK (1) | DK0804182T3 (ru) |
| ES (1) | ES2176334T3 (ru) |
| HU (4) | HU0102041D0 (ru) |
| MX (1) | MX9606674A (ru) |
| NZ (1) | NZ290050A (ru) |
| PL (1) | PL187064B1 (ru) |
| PT (1) | PT804182E (ru) |
| RO (1) | RO120041B1 (ru) |
| RU (1) | RU2168982C2 (ru) |
| SK (1) | SK283711B6 (ru) |
| WO (1) | WO1996003122A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2458049C2 (ru) * | 2003-09-17 | 2012-08-10 | Ксенопорт, Инк. | Лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5712158A (en) * | 1995-06-06 | 1998-01-27 | Warner-Lambert Company | Cell line for the rapid expression of functional calcium channels |
| US6372792B1 (en) | 1996-04-26 | 2002-04-16 | Guy Chouinard | Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia |
| WO1998003167A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| EP1032555B1 (en) | 1997-10-27 | 2006-04-12 | Warner-Lambert Company Llc | Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents |
| US6316638B1 (en) | 1998-05-26 | 2001-11-13 | Warner-Lambert Company | Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel |
| FR2781793B1 (fr) | 1998-08-03 | 2001-07-20 | Prographarm Lab | Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes |
| AU7904500A (en) * | 1999-09-16 | 2001-04-17 | Warner-Lambert Company | Method for the screening of alpha2delta-1 subunit binding ligands |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2016465A1 (en) * | 1989-06-02 | 1990-12-02 | Zola Phillip Horovitz | Method for preventing or treating anxiety employing a calcium channel blocker |
| US5189026A (en) * | 1991-06-07 | 1993-02-23 | Fractal Laboratories, Inc. | Treatment of human diseases involving dysregulation or dysfunction of the nervous system |
| ES2165857T3 (es) * | 1992-05-20 | 2002-04-01 | Univ Northwestern | Analogos de gaba y acido l-glutamico para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. |
-
1995
- 1995-07-11 MX MX9606674A patent/MX9606674A/es active IP Right Grant
- 1995-07-11 HU HU0102041A patent/HU0102041D0/hu unknown
- 1995-07-11 RO RO97-00128A patent/RO120041B1/ro unknown
- 1995-07-11 SK SK90-97A patent/SK283711B6/sk unknown
- 1995-07-11 HU HU9700238A patent/HU223841B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 JP JP8505766A patent/JPH10503490A/ja not_active Ceased
- 1995-07-11 WO PCT/US1995/008702 patent/WO1996003122A2/en active IP Right Grant
- 1995-07-11 NZ NZ290050A patent/NZ290050A/xx unknown
- 1995-07-11 AT AT95926249T patent/ATE218334T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 PL PL95318268A patent/PL187064B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 ES ES95926249T patent/ES2176334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-11 RU RU97101109/14A patent/RU2168982C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 AU AU30069/95A patent/AU703428B2/en not_active Ceased
- 1995-07-11 HU HU0102040A patent/HU0102040D0/hu unknown
- 1995-07-11 CA CA002193384A patent/CA2193384C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-11 DE DE69526972T patent/DE69526972T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-11 PT PT95926249T patent/PT804182E/pt unknown
- 1995-07-11 HU HU0102043A patent/HU0102043D0/hu unknown
- 1995-07-11 CZ CZ1997162A patent/CZ291757B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 DK DK95926249T patent/DK0804182T3/da active
- 1995-07-11 EP EP95926249A patent/EP0804182B1/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Goe K. Sorkin E.Gabapentin: A rewiew of its pharmacol properties...", Drug Evaluation, v.46, № 3, 1993, 404 - 427. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2458049C2 (ru) * | 2003-09-17 | 2012-08-10 | Ксенопорт, Инк. | Лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2176334T3 (es) | 2002-12-01 |
| CZ291757B6 (cs) | 2003-05-14 |
| WO1996003122A2 (en) | 1996-02-08 |
| HU0102040D0 (en) | 2001-07-30 |
| WO1996003122A3 (en) | 1996-07-18 |
| PL187064B1 (pl) | 2004-05-31 |
| AU703428B2 (en) | 1999-03-25 |
| EP0804182B1 (en) | 2002-06-05 |
| CA2193384A1 (en) | 1996-02-08 |
| PL318268A1 (en) | 1997-05-26 |
| HU0102043D0 (en) | 2001-07-30 |
| EP0804182A2 (en) | 1997-11-05 |
| ATE218334T1 (de) | 2002-06-15 |
| SK9097A3 (en) | 1998-05-06 |
| DK0804182T3 (da) | 2002-09-09 |
| JPH10503490A (ja) | 1998-03-31 |
| SK283711B6 (sk) | 2003-12-02 |
| NZ290050A (en) | 1999-08-30 |
| CZ16297A3 (en) | 1997-07-16 |
| HU223841B1 (hu) | 2005-02-28 |
| RO120041B1 (ro) | 2005-08-30 |
| HU0102041D0 (en) | 2001-07-30 |
| CA2193384C (en) | 2002-03-19 |
| DE69526972T2 (de) | 2002-11-21 |
| DE69526972D1 (de) | 2002-07-11 |
| AU3006995A (en) | 1996-02-22 |
| PT804182E (pt) | 2002-10-31 |
| MX9606674A (es) | 1997-03-29 |
| HUT76835A (en) | 1997-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5792796A (en) | Methods for treating anxiety and panic | |
| Krogsgaard-Larsen et al. | A new class of GABA agonist | |
| RU2384574C2 (ru) | БЕНЗО[d] ИЗОКСАЗОЛ-3-ОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ DAAO | |
| RU2168982C2 (ru) | Способ лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники, очищенный белок, способный связывать габапентин, и фармацевтическая композиция, обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием | |
| Suarez et al. | Acute intermittent porphyria: clinicopathologic correlation: report of a case and review of the literature | |
| ATE536375T1 (de) | Menschliche igm antikörper, welche die fähigkeit besitzen, den wiederaufbau der myelinstruktur zu induzieren und deren diagnostische und therapeutische anwendung im zentralen nervensystem | |
| EA001534B1 (ru) | Производные циклической аминокислоты или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и способ лечения депрессии, состояний паники, страха и болевых ощущений | |
| JPH10512241A (ja) | マトリックス・メタロプロテアーゼのヒドロキサム酸含有阻害剤 | |
| JP2010535783A (ja) | 縮合複素環 | |
| Bridges et al. | Conformationally restricted inhibitors of the high affinity L-glutamate transporter | |
| HUE033583T2 (hu) | Új indánszulfamid származékok | |
| NAKAHARA et al. | Effects of intracerebroventricular injection of AF64A on learning behaviors in rats | |
| JP4095673B2 (ja) | 運動ニューロン栄養性因子の単離および使用 | |
| JP2009517376A (ja) | 神経変性疾患の治療 | |
| AU2003253341C1 (en) | Method for isolating an intestinal cholesterol binding protein | |
| SU1526583A3 (ru) | Способ получени конденсированных семичленных циклических соединений | |
| AU735816B2 (en) | Use of gabapentin in the treatment of anxiety and panic | |
| PT1359934E (pt) | Tripeptidos e derivados de tripeptidos para o tratamento de doenças neurodegenerativas | |
| DE60202356T2 (de) | Tripeptide und deren derivate zur behandlung von postläsionalen krankheiten des nervensystems | |
| NZ336674A (en) | Use of gabapentin in the treatment of anxiety and panic | |
| Couch et al. | Fate of captan and folpet in rats and their effects on isolated liver nuclei | |
| US6441132B1 (en) | Contryphan peptides | |
| JPS63107939A (ja) | 抗貧血剤 | |
| DE3236484A1 (de) | Tripeptide, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
| JPS6260388B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070712 |