RO120041B1 - Utilizarea gabapentinei, în tratamentul anxietăţii şi panicii - Google Patents
Utilizarea gabapentinei, în tratamentul anxietăţii şi panicii Download PDFInfo
- Publication number
- RO120041B1 RO120041B1 RO97-00128A RO9700128A RO120041B1 RO 120041 B1 RO120041 B1 RO 120041B1 RO 9700128 A RO9700128 A RO 9700128A RO 120041 B1 RO120041 B1 RO 120041B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- gabapentin
- test
- anxiety
- pharmaceutically acceptable
- treatment
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 135
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 abstract description 6
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 abstract description 6
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 abstract description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 abstract description 3
- -1 cyclic amino acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 8
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 4
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKGSCDBHUPQQMX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclopentyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCC1 MKGSCDBHUPQQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 241000566137 Sagittarius Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001044927 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102100022708 Insulin-like growth factor-binding protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100370002 Mus musculus Tnfsf14 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010056209 Partial seizures with secondary generalisation Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063499 Sigma Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N ac1mix0p Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1.O([C@H]1[C@]2(OC)C=CC34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002426 anti-panic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJQOMCVHLXVRAK-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[1-(aminomethyl)cycloheptyl]acetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC1(CN)CCCCCC1 HJQOMCVHLXVRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNWNGVBVWEYLT-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC1(CN)CCCCC1 IPNWNGVBVWEYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKXAEISUKOGGG-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[1-(aminomethyl)cyclopentyl]acetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC1(CN)CCCC1 WLKXAEISUKOGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002585 cerebral angiography Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003743 cholecystokinin B receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- PQCNPWAMVMHDID-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(CN)CCCCC1 PQCNPWAMVMHDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- BPUUTTKHBSNDRT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(aminomethyl)cycloheptyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(CN)CCCCCC1 BPUUTTKHBSNDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000734 protein sequencing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001587 telencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Invenţia de faţă se referă la utilizări noi ale aminoacizilor ciclici, cunoscuţi. Astfel de compuşi, ca gabapentina, sunt utili în tratamentul anxietăţii şi/sau prevenirea crizelor de panică. Secvenţa N-terminală a proteinei, care leagă gabapentina, a fost determinată ca fiind identică secvenţei N-terminale a subunităţii alfa2delta mature a canalului Ca2++, de tip L, din muşchiul scheletic de la iepure. Invenţia se referă la utilizarea gabapentinei, derivaţilor săi şi sărurilor acceptabile farmaceutic, cu formula (I) în care R1 este hidrogen sau alchil C1-C8 şi n este 4, 5 sau 6 sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, pentru fabricarea unei compoziţii farmaceutice, pentru tratarea şi/sau prevenirea anxietăţii şi panicii, la un mamifer. ŕ
Description
Prezenta invenție se referă la utilizarea gabapentinei, pentru tratarea și/sau prevenirea anxietății și panicii, la un mamifer.
Brevetul US 5084479 descrie tratarea tulburărilor neurodegenerative.
Asemenea tulburări neurodegenerative sunt, de exemplu, boala lui Alzheimer, boala lui Huntingdon, boala lui Parkinson și scleroza amiotrofică laterală. De asemenea, el acoperă tratarea acelor tulburări neurodegenerative cunoscute ca leziune cerebrală acută. Acestea includ, dar nu se limitează, la: apoplexie, trumatisme ale capului și asfixie.
Apoplexia se referă la o boală vasculară cerebrală sau la un incident vascular cerebral (CVA) și include atacul tromboembolic acut. Apoplexia include atât ischemia localizată, cât și ischemia globală. De asemenea, sunt incluse atacurile iscemice cerebrale tranzitorii și alte probleme vasculare cerebrale însoțite de ischemie cerebrală. Ea este utilă, de asemenea, la un pacient care este supus endarterectomiei carotidiene specifice sau, în general, altor proceduri chirurgicale cerebrovasculare sau vasculare sau procedurilor de diagnostic vascular incluzând angiografia cerebrală și altele de același fel.
Alte incidente sunt traumatisme ale măduvei spinării sau leziuni, de la anoxie generală, hipoxie, hipoglicemie, hipotensiune, precum și leziuni similare, observate în timpul procedurilor, de la embolie, hiperfuzare și hipoxie.
Brevetul US 4024175 și divizionarul său 4087544 acoperă compușii invenției de față, metodele pentru prepararea lor și câteva utilizări ale acestora.
Utilizările dezvăluite sunt: efect protector împotriva paraliziei locale induse de către tiosemicarbazidă, acțiune protectoare împotriva paraliziei locale a cardiazolului, bolile epileptice cerebrale, crize de leșin, hipokinezie și traumatisme craniene, și îmbunătățirea funcțiilor cerebrale. Compușii sunt utili pentru pacienții cu probleme geriatrice.
în referințele de mai sus, nu există vreo dezvăluire care să evidențieze utilizările noi, din invenția de față, ale compușilor din US 4024175, pentru tratarea anxietății.
Gabapentina (Neurotin®) este analogul structural al acidului gama-aminobutiric (GABA), principalul neurotransmițător inhibitor din creierul mamiferelor. Dar, spre deosebire de GABA, el penetrează imediat bariera sânge-creier și nu interacționează cu receptorul GABAa sau receptorul GABAB (Bartoszyk D.G. și Reimann W. (1985), Preclinical characterization of the anticonvulsant gabapentin. în 16th Epilepsy Internațional Congress. Abstracts (Ciba-Geigy, Basel, pag. 1). El s-a dovedit a poseda activitate anticonvulsivă într-o gamă largă de modele de atac provocat la animale. Spectrul activității anticonvulsive, pentru gabapentină, anticipat din aceste studii preclinice, include atacurile parțiale și atacurile tonic-clonice generalizate. Aceasta s-a confirmat în studii clinice (Goe K.L., Sorkin E.M. Gabapentin, Areview ofits pharmacological properties and clinical potențial in epilepsy. Drug evaluation, 46 (3): 409-427 (1993)). Publicația cererii internaționale WO 93/23383 prezintă acidul gamaaminobutiric (GABA) și analogi de acid L-glutamic, pentru tratamentul atacului. De asemenea, ea descrie un tratament al depresiei, anxietății și psihozei.
Gabapentina este folosită clinic curent ca un tratament complementar al atacurilor parțiale și al atacurilor parțiale cu generalizare secundară, la pacienți controlați nesatisfăcător, prin terapii fie convenționale, fie intolerante. Modul de acțiune al gabapentinei a fost anterior necunoscut, dar s-a crezut că implică un mecanism nou, încă nedefinit, de acțiune antiepileptică, care implică afinitate pentru un sit de legare din creier, anterior nedefinit (Hill D.R., et al., Localization of țH] gabapentin to a novei sit in rât brain: autoradiographic studies. Eur. J. Pharmacol.-Mol. Pharmacol. Sec., 244: 303-309 (1993) și fHJ-Gabapentin binds to a novei site in rat cottical syneptic plasma membranes (Suman-Chaukan N., et al., British Journal of Pharmacology Proceedings Supplement, 71P: July 10-12, 1991).
RO 120041 Β1
Problema, pe care o rezolvă invenția, constă în stabilirea raportului de asociere a 1 componenților, cu unități de dozare care permit obținerea unui efect optim.
Invenția se referă la utilizarea gabapentinei, a derivaților săi și a sărurilor acceptabile 3 farmaceutic, cu formula:
ELN-CH.-C-CH.COOR, ϊ 7 (CH2)n în care R, este hidrogen sau alchil C^Cg și n este 4, 5 sau 6, sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, pentru prepararea unei compoziții farmaceutice, pentru tratarea și/sau pre- 11 venirea anxietății la un mamifer.
Invenția se referă la utilizarea gabapentinei, a derivaților săi și a sărurilor acceptabile13 farmaceutic, cu formula:
tRN-CH.-C-CH-.COOR, / Ί (CH2)n în care R, este hidrogen sau alchil C^Cg și n este 4,5 sau 6, sau o sare a acestuia, accepta- 19 bilă farmaceutic, pentru fabricarea unei compoziții farmaceutice, pentru tratarea și/sau prevenirea panicii la un mamifer. 21
Compusul este gabapentina sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
Doza compușilor, care se administrează, este 5...50 mg, pe cale intravenoasă sau 23 50...600 mg, pe cale orală.
Avantajul invenției este natura relativ netoxică a compusului utilizat, ușurința prepa- 25 rării, buna tolerabilitate a compusului și ușurința administrării I.V. a medicamentului. Mai mult decât atât, medicamentul nu este metabolizat în corp. 27
Acum, s-a purificat proteina care leagă gabapentina și am determinat secvența primelor zece resturi aminoacide (EPFPSAVTIK). Din acest rezultat, s-a dedus că proteina care 29 leagă gabapentina, este o subunitate a2delta a unui canal din creier, al calciului. Suplimentar, compușii care interacționează cu subunitatea a2delta a canalului Ca2++, vor avea activi- 31 tate anxiolitică, antipanică și anticonvulsivă. S-a descoperit acum că gabapentina, izobutil GABA și compuși similari se leagă la proteina de legare [3H]-gabapentină din creier de șobo- 33 lan, porc și om.
în prezentul studiu, s-a examinat gabapentină, pe patru modele animale.35
Invenția de față este o utilizare nouă a compusului cunoscut gabapentină (Neurotin®); nume chimic acid 1-(aminometil)ciclohexanacetic. Compusul este util ca anxiolitic și 37 ca agent pentru tratarea și/sau prevenirea crizelor de panică.
Compuși preferați, cu formula I de mai sus, includ, însă fără să se limiteze, la acid 1-39 aminometil-1-ciclohexan-acetic, etil 1-aminometil-1-ciclohexan-acetat, acid 1-aminometil-1 cicloheptan-acetic, acid 1 -aminometil-1 -ciclopentan-acetic, metil 1 -aminometil-1 -ciclohexan-41 acetat, n- butii 1-aminometil-1-ciclohexan-acetat, metil 1-aminometil-1-cicloheptan-acetat, n-butil 1 -aminometil-1 -cicloheptan-acetat, toluen sulfonat, 1 -aminometil-1 -ciclopentan-acetat,43 benzen sulfonat și n-butil 1-aminometil-1-ciclopentan-acetat.
Compusul cel mai preferat este acidul 1-aminometil-ciclohexan acetic (gabapentina). 45 Compozițiile farmaceutice, ale compusului prezentei invenții sau ale sărurilor sale, sunt produse prin formularea compusului activ, sub formă de unitate dozată cu un purtător 47
RO 120041 Β1 farmaceutic. Câteva exemple de forme de unități dozate sunt tablete, capsule, pilule, pudre, soluții orale, apoase sau neapoase și suspensii și soluții parenterale ambalate în recipiente, conținând una sau un număr mai mare de unități dozate și care sunt capabile să fie subdivizate în doze individuale. Câteva exemple de purtători corespunzători farmaceutic, care includ diluenți farmaceutici, sunt capsule de gelatină; zaharuri precum lactoză și sucroză; amidonuri ca amidonul de porumb și de cartof; derivați de celuloză precum carboximetil celuloză sodică, etilceluloză, metilceluloză și ftalatacetat de celuloză; gelatină; talc; acid stearic; stearat de magneziu; uleiuri vegetale ca ulei de arahide; ulei din semințe de bumbac, ulei de susan, ulei de măsline, ulei de porumb și ulei de cacao; propilenglicol; glicerina; sorbitol; polietilenglicol; apă; agar; acid alginic; soluție salină izotonică; și soluții de tampon fosfat; precum și alte substanțe compatibile folosite în compoziții farmaceutice. De asemenea, compozițiile invenției pot să conțină alte componente ca agenți de colorare, agenți de aromatizare și/sau conservanți. Aceste materiale, dacă sunt prezente, sunt de obicei folosite în cantități relativ mici. De asemenea, dacă se dorește, compozițiile pot să conțină și alți agenți terapeutici.
Procentul de ingredient activ, din compozițiile de mai sus, poate varia în limite largi, dar pentru scopurile practice, el este, de preferință, prezent într-o concentrație de cel puțin 10%, într-o compoziție solidă, și cel puțin 2%, într-o compoziție lichidă inițială. Compozițiile cele mai satisfăcătoare sunt cele în care este prezentă o proporție mult mai mare de ingredient activ.
Căile de administrare ale compusului subiect sau ale sărurilor sale sunt orale sau parenterale. De exemplu, o doză intravenoasă utilă este între 5 și 50 mg și o doză orală utilă este între 50 până la 600 mg, de preferință, între 20 și 200 mg.
O doză unitară, conform invenției de față, poate cuprinde, de asemenea, alți compuși utili în terapia anxietății și a bolilor care implică anxietate.
Subiectele folosite aici sunt mamifere, inclusiv oameni.
Caracterul util al compușilor de formula I de mai sus și al sărurilor acestuia, ca agenți pentru anxietate și pentru panică, este demonstrat în proceduri de testare farmacologică standard.
în continuare, se prezintă trei exemple de realizare a invenției, în legătură cu fig. 1.. .4, care reprezintă:
- fig. 1, efectul gabapentinei asupra șoarecelui, în testul boxă lumină/întuneric.
Gabapentina s-a administrat I.P., cu 40 min înaintea testului. S-a măsurat timpul petrecut în partea luminată a boxei lumină/întuneric. Rezultatele sunt prezentate ca media (barele verticale reprezintă ± SEM) a 10 animale per grup.
‘Diferență semnificativă față de grupul tratat ca vehicul (VEH), p<0,05 (ANOVA urmat de test-t al lui Dunnett);
- fig. 2, efectul gabapentinei asupra șobolanului în testul labirint-X ridicat.
S-a administrat gabapentină S.C., cu 40 min înaintea testului. S-au măsurat procentul timpului petrecut (% TOEA) și procentul intrărilor (% EEOA) în semisecțiunile brațelor deschise și numărul total de intrări (TE).
Rezultatele sunt prezentate ca media (barele verticale reprezintă ± SEM) a 10 animale per grup.
* Diferență semnificativă față de controalele tratate ca vehicul, p<0,05 (ANOVA urmat de test-t al lui Dunnett).
- fig. 3, efectul gabapentinei în testul de amenințare umană la saguin.
Fiecare animal s-a expus la un stimul de amenințare de 2 min, înainte și după dozare.
RO 120041 Β1
Compușii de testat s-au administrat S.C., cu 40 min înaintea testului. Rezultatele sunt 1 prezentate ca procentul descreșterii în poziții (barele verticale reprezintă ± SEM) la 5 până la 6 animale per grup. 3 * Diferență semnificativă față de media controalelor zi, p<0,05 (ANOVA urmat de test-t al lui Dunnett). 5
- fig. 4, efectul gabapentinei și CDP în testul de conflict la șobolani și al gabapentinei în testul de amenințare umană la sanguin. 7
Gabapentină sau clordiazepoxid (CDP) s-a administrat cu 40 min înainte de test. Rezultatele sunt exprimate ca media procentului creșterii sau descreșterii apăsării mânerului 9 (barele verticale reprezintă ± SEM) a cel puțin 5 animale per grup în ziua testului comparat cu media performanțelor obținută cu 2 zile anterioare administrării vehiculului care urmează. 11 Diferență semnificativă față de zilele control anterioare. * p<0,05, ** p<0,01 (test-t Student pereche). 13
Rezultatele prezentate în figuri arată că, în plus față de activitatea anticonvulsivă, gabapentina arată, de asemenea, la animale, activitate potențială asemenea celei anxiolitice. 15 Astfel, ea a dovedit efecte bune asemenea celor anxiolitice la șoarecele în testul boxa lumină/întuneric, șobolanul în labirintul-X ridicat, în testul de conflict la șobolan și în testul 17 de amenințare umană la saguin.
Domeniul de dozaj, în care s-a observat efectul asemenea celui anxiolitic al gabapen- 19 tinei, este similar celui care produce activitate anticonvulsivă la animale. La șobolan, în testul labirint-X ridicat și în testul de amenințare umană la saguin, mărimea efectului a fost similară 21 celui observat cu anxiolitice benzodiazepină (Costali, etal., 1988; Singh, et al., 1991). Datele prezentate ulterior arată că gabapentina produce un efect asemenea celui anxiolitic în testul 23 de conflict la șobolan. Majoritatea liganzilor non-benzodiazepinici care induc efecte potențiale asemenea celor anxiolitice la șobolan în testul labirint-X ridicat și testul de amenințare 25 umană la saguin, prezintă activitate mult mai slabă în testele de conflict induse prin șoc. Capacitatea gabapentinei de a induce o bună dezinhibare a comportamentului conflictual, 27 poate reprezenta un avantaj față de compuși precum buspironă și cei supuși curent investigației clinice pentru tratamentul anxietății, dar mai puțin activi în acest test (de exemplu, 29 CCKB și antagonist de receptor 5-HT3; pentru o revedere, vezi Broekkamp, et al., 1989; Singh, et al., 1991). . 31
Rezultatele de la testul de amenințare umană sugerează un rol deosebit pentru gabapentina în tratamentul panicii.33
Exemplul 1. Pentru prepararea soluției injectabile, se iau în lucru 1 mg până la 100 mg/ml gabapentină și apă pentru injectare q.s.35
Compusul sau o sare corespunzătoare a acestuia se dizolvă în apă și se trece printrun filtru de 0,2 μ. Alicote din soluția filtrată se adaugă la fiole sau flacoane, se închid și se 37 sterilizează.
Exemplul 2. Pentru prepararea capsulelor, se iau în lucru 50, 100, 200, 300 sau 39 400 mg gabapentină, împreună cu 250 g lactoză anhidră q.s. sau 250 g pudră Sterotex HM, 5 g.41
Se combină compusul și lactoză într-un amestecător cu basculare, timp de 2 min, se amestecă timp de un minut cu tijă de intensificare și apoi din nou amestecător cu basculare 43 timp de un minut. Apoi, o porțiune a amestecului se amestecă cu pudră Sterotex, se trece printr-o sită #30 și se adaugă înapoi la restul amestecului. Ingredientele amestecate sunt 45 apoi amestecate timp de un minut, amestecat cu tija de intensificare pentru 30 s și amestecătorul cu basculare pentru un minut suplimentar. Capsulele de mărime corespunzătoare 47 sunt umplute cu 141,352, 5 sau, respectiv, 705 mg de amestec, pentru capsule care conțin 50 mg, 125 și 250 mg. 49
RO 120041 Β1
Exemplul 3. Pentru prepararea tabletelor, se iau în lucru: 5,100,200, 300,400, 500 sau 600 mg gabapentină, împreună cu 125 g amidon de porumb NF, 200 g celuloză microcristalină, 46 g pudră Sterotex HM, 4 g sau 300 ml apă purificată q.s.
Se combină amidonul de porumb, celuloza și compusul împreună, într-un amestecător rotativ și se amestecă timp de 2 min. Se adaugă apa la această combinație și se amestecă timp de un minut. Amestecul care rezultă, se repartizează pe tăvi și se usucă într-un cuptor cu aer cald, la 50°C, până când se obține un nivel de umiditate de 1 până la 2 procente. Apoi, amestecul uscat se macină cu o moară Fitz, se trece printr-o sită # RH2B și se adaugă înapoi la amestecul măcinat și totul se amestecă timp de 5 min, pe un tambur rotativ. Din amestecul total, se formează tablete comprimate de 150, 375 și, respectiv, 750 mg, cu poansoane de mărimi corespunzătoare tabletelor, care conțin 50,125 sau 250 mg.
Material și metode
Animale.
S-au obținut șobolani masculi Hooded Lister (200-250 g) de la Interfauna (Huntingdon, Marea Britanie) și șoareci masculi TO (20...25 g) de la Bantin și Kingman (Huli, Marea Britanie). Ambele specii de rozătoare s-au adăpostit în grupuri de câte șase. Zece saguini comuni (Callithrix Jacchus) cântărind între 280 și 360 g, dezvoltați la Manchester University Medical School (Manchester, Marea Britanie) s-au adăpostit în perechi. Toate animalele s-au adăpostit într-un ciclu lumină/întuneric de 12 h (iluminare la ora 7,00) și cu hrană și apă ad libitum.
Administrarea medicamentului.
Medicamentele s-au administrat fie intraperitoneal (I.P.), fie subcutanat (S.C), la 40 de minute înaintea testului într-un volum de 1 ml/kg pentru șobolani și saguini și 10 ml/kg pentru șoareci.
Cutia boxă lumină/întuneric a șoarecelui.
Aparatul a fost o cutie deschisă la partea superioară, având 45 cm lungime, 27 cm lățime și 27 cm înălțime, împărțită într-o zonă mică (2/5) și o zonă mare (3/5) printr-un perete despărțitor care s-a extins 20 cm mai sus de pereți (Costali B., et al., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model ofanxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 32: 777-785 (1989)).
în centrul peretelui despărțitor, la nivelul podelei, a existat o deschidere de 7,5 x 7,5 cm. Compartimentul mic a fost vopsit negru și compartimentul mare alb. Compartimentul alb a fost iluminat printr-un bec tungsten de 60 W. Laboratorul a fost iluminat prin lumină roșie. Fiecare șoarece a fost testat prin plasarea lui în centrul zonei albe și i s-a permis să exploreze noul mediu, timp de 5 min. S-a măsurat timpul petrecut în partea iluminată (Kilfoil T., et al., Effects ofanxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 28: 901-905 (1989)).
Labirintul-X ridicat pentru șobolan.
S-a ridicat automat, așa cum s-a descris anterior (Field, et al., Automation ofthe rat elevatedX-maze test of anxiety. B r. J. Pharmacol., 102 (suppl): 304P (1991)), un labirint-X standard (Handley S.L., et al., Effects of alpha-andrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of fear-motivated behavior. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327:1-5 (1984)). Animalele s-au plasat în centrul labirintului X, orientați spre unul din brațele deschise. Pentru determinarea efectelor anxiolitice, s-au măsurat intrările și timpul petrecut pe capătul semisecțiunilor brațelor deschise, în timpul unei perioade de testare de 5 min (Costali, et al., Use ofthe elevated plus maze to assess anxiolytic potențial in the rât. Br. J. Pharmacol., 96 (suppl): 312P (1989)).
RO 120041 Β1
Test amenințare umană la saguin. 1
Numărul total al pozițiilor corpului, prezentate de către animal, față de un stimul de amenințare (un om care stă la o distanță de aproximativ 0,5 m de cușca saguinului, privind 3 fix în ochii saguinului), a fost înregistrat în timpul perioadelor de testare de 2 min. Pozițiile corpului, luate în considerare, au fost priviri fixe, pozițiile cozii, adulmecarea cuștii, piloerec- 5 ția, retrageri și arcuirea spatelui. Fiecare animal a fost expus la stimulul de amenințare de două ori, în timpul testului, în ziua dinainte și după tratament, cu medicament. Diferența 7 dintre cele două scoruri s-a analizat folosind analiza variantei pe o singură cale, urmată de testul-t al lui Dunnett. Toate tratamentele medicamentoase s-au realizat S.C., la cel puțin 9 h după amenințarea inițială (control). Timpul tratamentului, pentru fiecare compus, a fost de 40 min. 11
Testul de conflict la șobolan.
S-au antrenat șobolani, pentru a apăsa mânere, pentru primirea hranei în camere 13 operante. Programul a constat din alternări de patru perioade de 4 min, fără pedeapsă pe interval variabil de 30 s, semnalat prin aprinderea luminilor din cameră și trei perioade de 15 min pedeapsă pe raport fixat 5 (prin șoc la picior concomitent eliberării hranei), semnalat prin stingerea luminilor din cameră. Gradul de șoc la picior s-a corectat pentru fiecare șobo- 17 lan, pentru a obține suprimarea răspunsului cu aproximativ 80 până la 90% în comparație cu răspunsul fără pedeapsă, în timpul zilelor de antrenament, șobolanii au primit vehicul 19 salin.
Rezultate 21
Testul șoarece în boxa lumină/intuneric.
Administrarea I.P. a gabapentinei (3...100 mg/kg), cu 40 min înainte de test, la doze 23 de 10 și 30 mg/kg, a crescut timpul petrecut de către șoareci în partea iluminată a boxei, indicând o acțiune asemenea celei anxiolitice (fig. 1). Totuși, efectul a dispărut la doze mai ridi- 25 cate de 100 mg/kg gabapentină (fig. 1).
Testul șobolan în labirint-X ridicat. 27
Administrarea subcutanată de gabapentină (3...100 mg/kg) a crescut procentul timpului petrecut (% TEOA) și procentul intrărilor (% EEOA) pe semisecțiunile brațelor deschise 29 (fig. 2). Asemenea creșteri arată o acțiune asemenea celei anxiolitice. Mai mult decât atât, s-a observat, de asemenea, o creștere în totalul intrărilor la 30 mg/kg. 31
Testul de amenințare umană la saguin.
Administrarea subcutanată a gabapentinei (10...30 mg/kg) a descrescut numărul de 33 poziții emise de saguini ca răspuns la o amenințare umană. Aceasta indică o acțiune asemenea celei anxiolitice. în acest test, activitatea gabapentinei s-a menținut pe o gamă largă de 35 doze.
Testul de conflict la șobolan. 37
Administrarea gabapentinei înaintea testului de dependență de doză (1... 100 mg/kg) a crescut apăsarea mânerului, în perioada de pedepsire, cu o doză eficientă minimă, de 39 3 mg/kg, producând o creștere de 65%. Un efect maxim (creștere 179%) s-a observat cu 30 mg/kg. La cea mai ridicată doză testată (100 mg/kg), s-a remarcat o reducere a apăsării 41 mânerului (37,4%), în perioada fără pedepsire, indicând sedare/ataxie, care se poate lua în considerare, pentru reducerea aparentă în efectul observat în faza de pedepsire, în mod 43 similar, dependența de doză de clordiazepoxid (1...100 mg/kg) a crescut apăsarea mânerului, în perioada de pedepsire, cu o MED de 3mg/kg, producând o creștere de 128,4%. Un 45 efect maxim (330,0%) s-a observat cu 30 mg/kg. Răspunsul, în cazul lipsei pedepsei, nu s-a redus la nici o doză testată (fig. 4a și 4b). 47
Suplimentar, s-a dovedit că efectele gabapentinei, cu alte cuvinte, activitatea anticonvulsivă și anxiolitică, se pot inversa prin D-serină. Această inversare a activității D- 49
RO 120041 Β1 serinei a arătat că aceste proprietăți au în comun mecanismul de acțiune. El nu implică o interacțiune directă între D-serină și gabapentină la complexul receptor glicină/NMDA, deoarece studiile anterioare de legare radioligand au arătat că gabapentina nu se leagă la receptorul glicină/N M DA (Suman-Chanhan, et al., Eur. J. Pharmacol.- Mol. Pharmacol. Sec., 244:293-301 (1993).
Legarea gabapentinei la subunitatea Α2δ a unui canal de calciu
Rezumat
S-a determinat secvența N-terminală parțială a unei proteine care leagă [3H] gabapentina din creier de porc. Secvența primelor zece resturi, EPFPSAVTIK, este identică secvenței N-terminale a subunității a2o a canalului Ca2+ de tip L din mușchiul scheletic de iepure. Distribuția siturilor de legare [3H] gabapentina în țesuturi de șobolan a fost în mare măsură similară celor pentru canalele Ca2+ sensibile dihidropiridină, așa cum au fost definite prin [3H] nitrendipină. Ordinul de mărime al puterii liganzilor care acționează la situl de legare [3H] gabapentina din mușchi a fost consecvent cu cel raportat anterior pentru situri CNS. [3H] Gabapentina este primul agent farmacologic descris, care interacționează cu o subunitate a2deita a unui canal Ca2+. Aceasta sugerează că modularea canalelor Ca2+ neuronale, dependente de voltaj, este importantă pentru acțiunea antiepileptică a gabapentinei.
Materiale
S-au obținut creieri de porc de la abatorul local și s-au transportat la laborator pe gheață. Componentele tampon s-au obținut fie de la Sigma Chemical Company, Poole, Dorset, Marea Britanie, fie de la FSA Supplies, Loughborough, Leicestershire, Marea Britanie. [3H] Gabapentina (57,7 Ci/mmol) s-a sintetizat la cerere de către Amersham Internațional, Amersham, Bucks, Marea Britanie. Gabapentină nemarcată și enantiomeri ai 3 - izobutil GABA s-au obișnuit de la Warner - Lambert, Ann Arbor, Michigan, SUA. [3H] Nitrendipină (75,3 Ci/mmol) s-a obținut de la DuPont Ltd, Stevenage, Herts, Marea Britanie.
Metode
Legarea [3H] gabapentinei la membrane s-a realizat cum s-a descris de către Suman Chauhan, et al., Eur. J. Pharmacol., 244:293 (1993). Legarea [3H] nitrendipinei s-a realizat la temperatura camerei, timp de 30 min, în 50 mM Tris/150 mM NaCI/2,5 mM CaCI2 și reacțiile s-au terminat prin filtrare rapidă prin filtre GF/B. Legarea nespecifică a fost definită ca fiind cea obținută în prezență de 1μΜ nifedipină.
Prepararea fracțiunilor P2 de membrană și purificarea proteinei de legare [3H] gabapentină a fost așa cum s-a descris de către Gee, et al., (expunere), cu excepția că fracțiile active de la Sephacryl S400 au fost fracționate ulterior pe o coloană acid iminodiaceticSepharose încărcată Cu2+. Proba finală de proteină purificată (aproximativ 5 ug) s-a supus electroforezei într-un gel de poliacrilamidă 10% și s-a transferat pe o membrană immobilon P. Pata s-a colorat cu Coomassie Blue și banda de 130 kDa s-a decupat și s-a secvențat pe secvențer Applied Biosystems 477A.
Rezultate
Secvențierea proteinei
S-a făcut o determinare a secvenței N-terminale pe fiecare dintre cele două preparate diferite de proteină de legare [3H] gabapentină de porc purificate. Secvența obținută pentru primele zece cicluri a fost EPFPSAVTIK. O cercetare a bazei de date GenBank a arătat omologie 100% cu primele 10 resturi ale subunității a2delta mature, a canalului calciu de tip L din mușchiul scheletic de iepure (Ellis, et al., Science 241:1661 (1988)).
Distribuția siturilor de legare ȚH] gabapentinei la șobolan
Analizele de legare a radioligandului folosind fie [3H] gabapentină fie [3H] nitrendipină s-au realizat folosind membrane preparate dintr-o gamă de țesuturi de șobolan. Niveluri
RO 120041 Β1 relativ ridicate de situri de legare [3H] gabapentină s-au observat în mușchiul scheletic. Nive- 1 luri relativ moderate s-au găsit în cortexul cerebral și cerebel, cu niveluri mai scăzute în telencefal și inimă. Urme de cantități de situri de legare [3H] gabapentină s-au găsit în plă- 3 mân, splină, ficat și rinichi, dar pancreasul și intestinul sunt lipsite de activitate. Distribuția canalelor Ca2+ de tip L sensibile dihidropiridină, așa cum au fost definite prin [3H] nitrendipină, 5 a fost în mare măsură similară celei pentru [3H] gabapentină, deși s-au observat diferențe detaliate în cantitățile relative ale legării radioligandulul în anumite țesuturi. 7
Datele secvențierii N-terminale parțiale arată că proteina care leagă [3H] gabapentină, din creier de porc este o subunitate α2σ a unui canal Ca2+. 9
Claims (4)
1. Utilizarea gabapentinei, a derivaților săi și a sărurilor acceptabile farmaceutic, cu 13 formula:
H,N-CH,-C-CH,COOR,
Z Ί 17 (CH2)n
19 în care R., este hidrogen sau alchil C^Cg și n este 4,5 sau 6, sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, pentru prepararea unei compoziții farmaceutice, pentru tratarea și/sau pre- 21 venirea anxietății la un mamifer.
2. Utilizarea gabapentinei, a derivaților săi și a sărurilor acceptabile farmaceutic, cu 23 formula:
H,N-CH7-C-CH,COORt /1 ' (CH,).
29 în care R, este hidrogen sau alchil Ο,-Cg și n este 4,5 sau 6, sau o sare a acestuia, accepta bilă farmaceutic, pentru prepararea unei compoziții farmaceutice, pentru tratarea și/sau pre- 31 venirea panicii la un mamifer.
3. Utilizare conform revendicărilor 1 și 2, în care compusul este gabapentina sau o 33 sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
4. Utilizare conform revendicărilor 1 și 2, în care compusul sau sarea acestuia, accep- 35 tabilă farmaceutic, se administrează intravenos, în doză de 5...50 mg, sau oral, în doză de 50...600 mg. 37
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28128594A | 1994-07-27 | 1994-07-27 | |
| US08/445,398 US5792796A (en) | 1994-07-27 | 1995-06-06 | Methods for treating anxiety and panic |
| PCT/US1995/008702 WO1996003122A2 (en) | 1994-07-27 | 1995-07-11 | Use of gabapentin in the treatment of anxiety and panic |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120041B1 true RO120041B1 (ro) | 2005-08-30 |
Family
ID=26960801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-00128A RO120041B1 (ro) | 1994-07-27 | 1995-07-11 | Utilizarea gabapentinei, în tratamentul anxietăţii şi panicii |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0804182B1 (ro) |
| JP (1) | JPH10503490A (ro) |
| AT (1) | ATE218334T1 (ro) |
| AU (1) | AU703428B2 (ro) |
| CA (1) | CA2193384C (ro) |
| CZ (1) | CZ291757B6 (ro) |
| DE (1) | DE69526972T2 (ro) |
| DK (1) | DK0804182T3 (ro) |
| ES (1) | ES2176334T3 (ro) |
| HU (4) | HU0102041D0 (ro) |
| MX (1) | MX9606674A (ro) |
| NZ (1) | NZ290050A (ro) |
| PL (1) | PL187064B1 (ro) |
| PT (1) | PT804182E (ro) |
| RO (1) | RO120041B1 (ro) |
| RU (1) | RU2168982C2 (ro) |
| SK (1) | SK283711B6 (ro) |
| WO (1) | WO1996003122A2 (ro) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5712158A (en) * | 1995-06-06 | 1998-01-27 | Warner-Lambert Company | Cell line for the rapid expression of functional calcium channels |
| US6372792B1 (en) | 1996-04-26 | 2002-04-16 | Guy Chouinard | Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia |
| KR100491282B1 (ko) | 1996-07-24 | 2005-05-24 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체 |
| DE69834204T2 (de) | 1997-10-27 | 2007-03-29 | Warner-Lambert Co. Llc | Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel |
| EP1082306A1 (en) | 1998-05-26 | 2001-03-14 | Warner-Lambert Company | Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel |
| FR2781793B1 (fr) * | 1998-08-03 | 2001-07-20 | Prographarm Lab | Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes |
| JP2003512602A (ja) * | 1999-09-16 | 2003-04-02 | ワーナー−ランバート・カンパニー | α２δ−１サブユニット結合リガンドのスクリーニング方法 |
| RU2377234C2 (ru) * | 2003-09-17 | 2009-12-27 | Ксенопорт, Инк. | Лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2016465A1 (en) * | 1989-06-02 | 1990-12-02 | Zola Phillip Horovitz | Method for preventing or treating anxiety employing a calcium channel blocker |
| US5189026A (en) * | 1991-06-07 | 1993-02-23 | Fractal Laboratories, Inc. | Treatment of human diseases involving dysregulation or dysfunction of the nervous system |
| SK283281B6 (sk) * | 1992-05-20 | 2003-05-02 | Northwestern University | Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny, spôsoby a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky |
-
1995
- 1995-07-11 CZ CZ1997162A patent/CZ291757B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 AU AU30069/95A patent/AU703428B2/en not_active Ceased
- 1995-07-11 WO PCT/US1995/008702 patent/WO1996003122A2/en active IP Right Grant
- 1995-07-11 SK SK90-97A patent/SK283711B6/sk unknown
- 1995-07-11 DK DK95926249T patent/DK0804182T3/da active
- 1995-07-11 ES ES95926249T patent/ES2176334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-11 CA CA002193384A patent/CA2193384C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-11 RO RO97-00128A patent/RO120041B1/ro unknown
- 1995-07-11 HU HU0102041A patent/HU0102041D0/hu unknown
- 1995-07-11 MX MX9606674A patent/MX9606674A/es active IP Right Grant
- 1995-07-11 HU HU9700238A patent/HU223841B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 NZ NZ290050A patent/NZ290050A/xx unknown
- 1995-07-11 EP EP95926249A patent/EP0804182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-11 RU RU97101109/14A patent/RU2168982C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 PL PL95318268A patent/PL187064B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 DE DE69526972T patent/DE69526972T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-11 PT PT95926249T patent/PT804182E/pt unknown
- 1995-07-11 JP JP8505766A patent/JPH10503490A/ja not_active Ceased
- 1995-07-11 HU HU0102040A patent/HU0102040D0/hu unknown
- 1995-07-11 HU HU0102043A patent/HU0102043D0/hu unknown
- 1995-07-11 AT AT95926249T patent/ATE218334T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996003122A3 (en) | 1996-07-18 |
| DE69526972T2 (de) | 2002-11-21 |
| CA2193384A1 (en) | 1996-02-08 |
| CA2193384C (en) | 2002-03-19 |
| EP0804182B1 (en) | 2002-06-05 |
| PL187064B1 (pl) | 2004-05-31 |
| SK283711B6 (sk) | 2003-12-02 |
| HUT76835A (en) | 1997-11-28 |
| MX9606674A (es) | 1997-03-29 |
| HU0102043D0 (en) | 2001-07-30 |
| PT804182E (pt) | 2002-10-31 |
| ES2176334T3 (es) | 2002-12-01 |
| CZ291757B6 (cs) | 2003-05-14 |
| SK9097A3 (en) | 1998-05-06 |
| AU3006995A (en) | 1996-02-22 |
| EP0804182A2 (en) | 1997-11-05 |
| HU0102041D0 (en) | 2001-07-30 |
| CZ16297A3 (en) | 1997-07-16 |
| WO1996003122A2 (en) | 1996-02-08 |
| PL318268A1 (en) | 1997-05-26 |
| AU703428B2 (en) | 1999-03-25 |
| DK0804182T3 (da) | 2002-09-09 |
| RU2168982C2 (ru) | 2001-06-20 |
| DE69526972D1 (de) | 2002-07-11 |
| HU0102040D0 (en) | 2001-07-30 |
| NZ290050A (en) | 1999-08-30 |
| HU223841B1 (hu) | 2005-02-28 |
| ATE218334T1 (de) | 2002-06-15 |
| JPH10503490A (ja) | 1998-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kraskouskaya et al. | Progress towards the development of SH2 domain inhibitors | |
| BR112012020142A2 (pt) | moduladores do receptor de nmda com estrutura secundária estabilizada e usos dos mesmos. | |
| CN109232713A (zh) | Nmda受体调节剂及其用途 | |
| JP2013237705A (ja) | 相乗的抗痙攣効果を有する医薬組成物 | |
| TNSN97198A1 (fr) | Derives de 6-phenylpyridyl-2- amine et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| TNSN98024A1 (fr) | 2-amino-6-(2-substitue-4-phenoxy)-substitue-pyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| SG188144A1 (en) | Alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics | |
| CN106132960A (zh) | 用作蛋白质聚集抑制剂的杂芳基酰胺 | |
| RO120041B1 (ro) | Utilizarea gabapentinei, în tratamentul anxietăţii şi panicii | |
| Pieper et al. | Benefits of enhancing nicotinamide adenine dinucleotide levels in damaged or diseased nerve cells | |
| CZ2004266A3 (cs) | Použití derivátů amidů kyseliny valproové a kyseliny 2-valproenové pro léčbu mánie při bipolární poruše | |
| JP2003508512A (ja) | 非ペプチド性サイクロフィリン結合化合物とその用途 | |
| Sleipness et al. | Contribution of the suprachiasmatic nucleus to day: night variation in cocaine-seeking behavior | |
| DE69634955T2 (de) | Tripeptidylpeptidase-inhibitoren | |
| EP0007258A1 (fr) | Dérivés de l'indole et leur utilisation comme anxiolytiques | |
| Borsini et al. | Mechanism of action of flibanserin in the learned helplessness paradigm in rats | |
| NZ517949A (en) | Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a GABA structural analog | |
| JP2002527350A (ja) | 発作を治療するのに有用なアミノ酸誘導体 | |
| Löscher et al. | Effects of the competitive NMDA receptor antagonist, CGP 37849, on anticonvulsant activity and adverse effects of valproate in amygdala-kindled rats | |
| DRAGO et al. | Vestibular compensation in aged rats with unilateral labyrinthectomy treated with dopaminergic drugs | |
| Sapa et al. | Evaluation of anticonvulsant activity of novel pyrrolidin-2-one derivatives | |
| FR3030512A1 (fr) | Utilisation comme agent deodorant et/ou parfumant de derives esters du l-tryptophane | |
| AU735816B2 (en) | Use of gabapentin in the treatment of anxiety and panic | |
| MXPA04012494A (es) | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades relacionadas a neurotrofinas. | |
| PT772630E (pt) | Derivados da estreptogramina, sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |