CZ291757B6 - Léčivo pro léčení úzkosti a panického strachu - Google Patents
Léčivo pro léčení úzkosti a panického strachu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291757B6 CZ291757B6 CZ1997162A CZ16297A CZ291757B6 CZ 291757 B6 CZ291757 B6 CZ 291757B6 CZ 1997162 A CZ1997162 A CZ 1997162A CZ 16297 A CZ16297 A CZ 16297A CZ 291757 B6 CZ291757 B6 CZ 291757B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gabapentin
- mixture
- test
- amino acid
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 11
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 136
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims abstract description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 abstract description 6
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 abstract description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 abstract description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 abstract description 2
- -1 cyclic amino acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 7
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 6
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 6
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 5
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 5
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MXNASYICBPHSLF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cycloheptyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCCC1 MXNASYICBPHSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKGSCDBHUPQQMX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclopentyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCC1 MKGSCDBHUPQQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical class CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 101800000135 N-terminal protein Proteins 0.000 description 1
- 101800001452 P1 proteinase Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N ac1mix0p Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1.O([C@H]1[C@]2(OC)C=CC34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001353 anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- IPNWNGVBVWEYLT-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC1(CN)CCCCC1 IPNWNGVBVWEYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002585 cerebral angiography Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- PQCNPWAMVMHDID-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(CN)CCCCC1 PQCNPWAMVMHDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- BPUUTTKHBSNDRT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(aminomethyl)cycloheptyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(CN)CCCCCC1 BPUUTTKHBSNDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKKFHNKTXXXCK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(CN)CCCCC1 SYKKFHNKTXXXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical class CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000000734 protein sequencing Methods 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
eÜen se t²k nov²ch indikac zn m²ch cyklick²ch aminokyselin. Tyto slou eniny, jako nap° klad gabapentin, se pou vaj p°i l en ·zkosti a p°i l en a/nebo prevenci z chvat panick ho strachu. Zjistilo se, e parci ln N-termina n sekvence proteinu, kter² v e gabapentin, je identick s N-termina n sekvenc zral .alfa..sub.2.n..delta. podjednotky L-typu Ca.sup.2+ .n.kan lku z kostern ho svalu kr l ka.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového terapeutického použití určitých α-aminokyselin, zejména gabapentinu, jeho derivátů a farmaceuticky přijatelných solí. Vynález se týká použití těchto sloučenin pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení a/nebo prevenci úzkosti a panického strachu u savců.
Dosavadní stav techniky
Patent US 5 084 479 se týká způsobu léčení neurodegenerativních poruch.
Takovými neurodegenerativními poruchami je Altheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofní laterální skleróza. Do rozsahu vynálezu rovněž patří léčení neurodegenerativních poruch známých jako akutní poranění mozku. Mezi akutní poranění mozku se řadí například mrtvice, poranění hlavy a asfyxie.
Mrtvice se vztahuje k cerebrálně-vaskulámí poruše nebo cerebrálně vaskulámí příhodě (CVA) a zahrnuje akutní tromboembolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jak fokální, tak i globální ischemii. Rovněž jsou zde zahrnuty dočasné cerebrální ischemické záchvaty a další cerebrálně vaskulámí problémy doprovázející cerebrální ischemii. Uvedený způsob je rovněž použitelný u pacientů, kteří se podrobují specifické karotické endarterektomii nebo dalším cerebrovaskulámím nebo vaskulámím chirurgickým zákrokům nebo diagnostickým vaskulámím procedurám zahrnujícím cerebrální angiografii apod.
Dalšími léčenými příhodami jsou poškození míchy nebo poškození vznikající v důsledku anoxie, hypoxie, hypoglykemie, hypotonie, stejně jako poškození, se kterými se lze setkat v průběhu procedur v důsledku embolie, hypertenze a hypoxie.
Patent US 4 024 175 a z něho vyloučený patent US 4 087 544 se týkají sloučenin zmíněných v předložené přihlášce vynálezu, způsobů jejich přípravy a několika jejich použití. Popsané indikace zahrnují protetický účinek proti křeči vyvolané thiosemikarbazidem; protetický účinek proti kardiozolové křeči; onemocněním mozku, epilepsii, záchvatům slabosti, hypokinezi, a poranění lebky; a zlepšení funkcí mozku. Tyto sloučeniny lze podle zmíněných patentů rovněž použít u geriatrických pacientů.
Ve výše jmenovaných dokumentech nebyla nalezena žádná zmínka, z níž by zřejmým způsobem vyplývalo nové použití sloučenin uvedených v patentu US 4 024 175 pro léčení úzkosti, kterými se zabývá předložená přihláška vynálezu.
Gabapentin (Neurotin) je strukturálním analogem kyseliny γ-aminobutyrové (GABA), která je hlavním inhibitorem přenašečů nervových vznětů v mozku savců. Nicméně na rozdíl od GABA snadno proniká mozko-krevní bariérou a nepůsobí ani na GABAa-, ani na GABAB-receptoiy (Bartoszyk D. g. a Reimann W. (1985), Preclinical characterization of the anticonvulsant gabapentin, Abstrakta 16. Mezinárodního kongresu zabývajícího se epilepsií (Ciba-Geigy, Basel), str. 1). Ukázalo se, že vykazuje antikonvulzivní neboli protikřečové účinky v širokém rozsahu záchvatových modelů u zvířat. Spektrum protikřečové aktivity gabapentinu, předpokládané na základě předklinických studií, zahrnuje částečné záchvaty a celkové tonicko-klonické záchvaty, což potvrdily klinické studie (Goe K. L., Sorkin E. M. Gabapentin: A review of its pharmacological propertiesand clinical potenciál in epilepsy. Drug Evaluation, 46(3): 409 až 427 (1993)). Patentová přihláška WO 93/23 383 se týká použití analogů kyseliny a-aminobutyrové (GABA) a kyseliny Z-glutamové při léčení epileptických záchvatů. Rovněž popisuje léčení deprese, úzkosti a psychózy.
-1 CZ 291757 B6
Podstata vynálezu
Gabapentin je v současné době používán v rámci klinických použití jako doplňkové léčebné činidlo při léčení parciálních záchvatů s případnou sekundární generalizací u pacientů, u kterých nezabírají konvenční terapie nebo kteří jsou k těmto konvenčním terapiím intolerantní. Způsob účinku gabapentinu nebyl dříve znám, i když bylo uváděno, že zahrnuje nový, ještě nedefinovaný mechanizmus antiepileptického účinku zahrnující afinitu ke dříve neidentifikovaným vazebným místům v mozku (Hill D. R. a kol., Localization of [3H]gabapentin to a novel site in rat brain: autoradiographic studies. Eur. J. Pharmacol. -Mol. Pharmacol, Sec.. 244: 303-309 (1993) a [3H]Gabapentin binds to a novel sitew in rat cortical syneptic plasma membranes (SumanChaukan N., a kol., British Joumal of Pharmacology Proceedings Supplement, 71P: 10. až 12. července (1991).
V současné době se vyčistil protein vážící gabapentin a určila se sekvence prvních deseti aminokyselinových zbytků (EPFPSAVTIK) a ze získaného výsledku bylo vyvozeno, že proteinem vázajícím gabapentin je α2δ podjednotka mozkového kalciového kanálku. Další sloučeniny reagující s α2δ podjednotkou Ca2+ kanálku budou mít anxiolytické, protiúzkostné a protikřečové účinky. Nyní se zjistilo, že gabapentin, izobutyl GABA a podobné sloučeniny vážou na protein vázající [3H]gabapentin v mozku krys, prasat a lidí.
Účinky gabapentinu se testovaly na čtyřech zvířecích modelech.
Jak již bylo uvedeno, předmětem vynálezu je nové použití známé sloučeniny, kterou je gabapentin (Neurontin), jehož chemické označení je kyselina l-(aminomethyl)cyklohexanoctová. Tato sloučenina se používá jako anxiolytikum a jako činidlo pro léčení a/nebo prevenci záchvatů panického strachu.
Stručný popis obrázků
Obr. 1 znázorňuje účinky gabapentinu u myši, v boxu s osvětlenou a temnou částí;
obr. 2 ukazuje účinky gabapentinu u krysy na vysutém X-labyrintu;
obr. 3 ukazuje účinky gabapentinu u kosmana, kterému hrozí člověk; a obr. 4 ukazuje účinky gabapentinu a CDP u krysy při konfliktním testu.
Za použití vynálezu lze vyrobit léčiva pro léčbu úzkosti nebo panického strachu u savců, kteří toto léčení potřebují. Toto léčení zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce
H2N-CH2-C-’CH2-CCX)R1 O '
CCB.I.
ve kterém Ri znamená vodík nebo nízkou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a n znamená 4,5 nebo 6, nebo její farmaceuticky přijatelné soli v jednotkové dávkové formě.
Mezi výhodné sloučeniny výše zmíněného obecného vzorce lze zařadit například kyselinu 1-aminomethyl-l-cyklohexanoctovou, ethyl-l-aminomethyl-l-cyklohexanacetát, kyselinu
-2CZ 291757 B6
1-aminomethyl-l-cykloheptanoctovou, kyselinu 1-aminomethyl-l-cyklopentanoctovou, methyl-1 -aminomethyl-1 -cyklohexanacetát, n-butyl-1 -aminomethyl-1 -cyklohexanacetát, methyl1-aminomethyl-l-cykloheptanacetát, n-butyl-1-aminomethyl-1-cykloheptanacetát, toluensulfonát, 1-aminomethyl-l-cyklopentanacetát, benzensulfonát a n-butyl-l-aminomethyl-1cyklopentanacetát.
Nejvýhodnější sloučeninou je kyselina 1-aminomethyl-l-cyklohexanoctová (gabapentin).
Farmaceutické kompozice výše jmenované sloučeniny nebo jejich soli se vyrábějí formulací účinné sloučeniny v dávkové jednotkové formě s farmaceutickým nosičem. Dávkovými jednotkovými formami jsou například tablety, kapsle, pilulky, prášky, vodné a bezvodé orální roztoky a suspenze a parenterální roztoky balené v zásobnících obsahujících buď jednu, nebo určitý větší počet dávkových jednotek, které lze rozdělit na jednotlivé dávky. K vhodným farmakologickým nosičům patří například farmaceutická ředidla, jako želatinové kapsle; cukiy, například laktóza a sacharóza; škroby, například kukuřičný škrob a bramborový škrob; deriváty celulózy, například natriumkarboxymethylcelulóza, ethylcelulóza, methylcelulóza a acetát-ftalát celulózy; želatina; mastek; kyselina stearová; stearát hořečnatý; rostlinné oleje, například olej z podzemnice olejné nebo ze semen bavlníku, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej theobromy; propylenglykol; glycerol; sorbitol; polyethylenglykol; voda; agar; kyselina alginová; izotonický fyziologický roztok; a fosfátové pufrové roztoky; stejně jako další slučitelné substance zpravidla používané ve farmaceutických formulích. Kompozice podle vynálezu mohou rovněž obsahovat další složky, jako například barvicí činidla, ochucovadla a/nebo konzervační látky. Tyto materiály, pokud jsou přítomny, jsou zpravidla zastoupeny v relativně malých množstvích. Kompozice mohou pokud je to žádoucí, rovněž obsahovat další terapeutická činidla.
Procento účinné složky v předcházejících kompozicích se může v širokém rozsahu lišit, ale pro praktické účely je výhodné, pokud její koncentrace představuje alespoň 10 % v pevné kompozici a alespoň 2 % v primárně kapalné kompozici, Nejuspokojivější kompozice jsou ty, ve kterých je mnohem vyšší procentní zastoupení účinné složky.
Způsoby podávání sloučeniny nebo jejích solí subjektu jsou orální nebo parenterální. Použitelnou intravenózní dávkou je například 5 mg až 50 mg a použitelnou orální dávkou je například 50 mg až 600 mg, výhodně 20 mg až 200 mg.
Jednotková dávková forma podle vynálezu může rovněž obsahovat další sloučeniny použitelné při léčení úzkosti a nemocí zahrnujících úzkostné stavy.
Výhodou použití sloučenin obecného vzorce I, zvláště potom gabapentinu, podle vynálezu je relativně netoxická povaha sloučeniny, její snadná příprava, dobrá snášenlivost sloučeniny subjektem, kterému je aplikována, a snadná intravenózní aplikace léčiva. Kromě toho nedochází k metabolizování tohoto léčiva v tělu.
Zde použitými subjektu jsou savci, včetně lidí.
Použitelnost sloučenin výše zmíněného obecného vzorce a jejich solí jako léčiv pro léčení úzkostí a strachu bude demonstrována na standardních farmakologických testovacích postupech.
Materiál a způsoby
Zvířata
Samečci krys Hooded Listerových (200 g až 250 g) byli získáni od firmy Interfauna (Huntington, UK) a samečci TO myší (20 g až 25 g) byli získáni od firmy Bantin a Kingman (Hulí, UK). Oba druhy hlodavců se umístily do klecí po šesti. Deset kosmanů (Callithrix Jacchus) o hmotnosti 280 g až 360 g, chovaných v menchesterské univerzitní lékařské škole (Manchester, UK), se
-3CZ 291757 B6 umístilo do klecí po párech. Všem zvířatům byly vytvořeny podmínky normálního 12hodinového světelného cyklu, kde se střídalo světlo a tma (světlo se rozsvěcelo v 0,7:00 h) a zvířata měla k dispozici jídlo a vodu dle potřeby.
Podávání léčiva
Léky se podávaly buď intraperitoneálně (IP) nebo subkutánně (SC) 40 min před zahájením testu, přičemž krysám a kosmanům se aplikovaly v objemu 1 ml/kg a myším lOml/kg hmotnosti zvířete.
Myši v boxu s osvětlenou a temnou částí
Zařízením použitým při tomto testuje nahoře otevřený box 45 cm dlouhý, 27 cm široký a 27 cm vysoký, který byl rozdělen na dvě části, menší (2/5) a větší (3/5), přepážkou vybíhající 20 cm nad stěny (Costall B. a kol, Exploratrion of mice in black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav, 32: 777-785 (1989)).
Ve středu přepážky v úrovni podlahy byl proveden otvor o rozměrech 7,5x7,5 cm. Menší oddělení bylo natřeno černě a větší oddělení bylo bílé. Bílé oddělení bylo osvětleno 60W wolframovou žárovkou. Laboratoř byla osvětlena červeným světlem. Každá testovaná myš se umístila do středu bílé plochy a měla 5 min na průzkum nového prostředí, při tomto testu se měřila doba, kterou myš strávila na osvětlené straně boxu (Kilfoil T. a kol., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on expliratory activity in a simple model of anxienty in mice. Neuropharmacol., 28: 901 až 905 (1989)).
Vysutý X-labyrint pro krysy
Standardní vysutý X-labyrint (Handley, S. L. a kol., Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of „fear“-motivated behavior. Naunvn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol.. 327: 1 až 5 (1984) se automatizoval dříve popsaným způsobem (Field a kol., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol.. 102 (Suppl): 304P (1991)). zvířata se umístila na střed X-labyrintu tak, že se dívala do jednoho z otevřených ramen. Pro stanovení anxiolytického účinku se měřil počet vstupů na koncovou polovinu otevřených ramen a doba strávená na těchto koncových polovinách v průběhu 5minutové testovací periody (Costall a kol., Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potenciál in the rat. Br. J. Pharmacol.. 96(Suppl(: 312P (1989).
Test sledující reakci kosmanů na hrozbu člověka
Celkový počet projevů úzkosti (držení těla) předváděných zvířaty v odezvě na hrozbu člověka (člověk stojí přibližně 0,5 m od klece kosmanů a upřeně se dívá do očí kosmana) se zaznamenával v průběhu 2minutové testovací periody. Zaznamenanými projevy zvířat bylo zúžení zornic, postavení ocasu, čenichání, označkování klece, naježení (vztyčení) chlupů, ústup a nahrbení zad. Každé zvíře bylo vystaveno stimulům hrozby v průběhu testovacího dne dvakrát, a to před a po léčení. Rozdíl mezi dvěma získanými výsledky se analyzoval pomocí jednocestné analýzy proměnné následované Dunnettovým t-testem. Léčiva se aplikovala podkožně alespoň h po první (kontrolní) hrozbě a 40 min před testovanou hrozbou.
Konfliktní test prováděný u krys
Krysy se cvičily na stlačení pák, za které dostaly v operačních komorách odměnu ve formě potravy. Režim testu sestával ze střídání čtyř 4minutových netrestaných period ve variabilních 30sekundových intervalech signalizovaných osvětlením komory a tri 3minutových trestaných period, ve fixním poměru 5 (ranou do tlapky provedenou současně s uvolněním potravy) ze signalizovaných, zhasnutím světel v komoře. Míra rány do tlapky se pro každou kiysu nastavila
-4CZ 291757 B6 tak, aby bylo dosaženo přibližně 80% až 90% potlačení odezvy, ve srovnání s netrestanou odezvou. V průběhu tréninkových dnů byl krysám fyziologický roztok.
Výsledky
Test 1
Testování myší v boxu s osvětlenou a temnou částí
IP Podání gabapentinu (3 mg/kg až 100 mg/kg) 40 min před testem v dávkách 10 mg/kg a 30 mg/kg zvýšila dobu, kterou myš strávila v osvětlené části boxu, což naznačuje anxiolytické účinky (viz obr. 1). Nicméně účinek zmizel při nejvyšší dávce 100 mg/kg gabapentinu (viz obr. 1).
Test 2
Testování krys na vysutém X-Iabyrintu
Podkožní podání gabapentinu (3 mg/kg až 100 mg/kg) zvýšilo procentní čas strávený na koncové polovině otevřeného ramene (% TEOA) a procento vstupů na tuto část (obr. 2). Tato zvýšení naznačují anxiolytický účinek. Kromě toho bylo při 30 mg/kg rovněž pozorováno zvýšení celkového počtu vstupů na koncovou část otevřených ramen.
Test 3
Sledování reakce kosmanů na hrozbu člověka
Podkožní aplikace gabapentinu (10 mg/kg až 30 mg/kg) snížila počet sledovaných projevů úzkosti u zvířat v odezvě na hrozbu člověka (obr. 3). To naznačuje anxiolytické účinky. U tohoto testu účinnost gabapentinu zůstala zachována v širokém rozsahu dávek.
Test 4
Konfliktní test prováděný u krys
Podání gabapentinu 40 min před testem zvýšilo počet stlačení páky v trestané periodě, v závislosti na aplikované dávce testované látky (1 mg/kg až 100 mg/kg), přičemž minimální účinnou dávkou byly 3 mg/kg, které produkovaly 65% zvýšení. Maximálního efektu (179% zvýšení) se dosáhlo při aplikaci 30 mg/kg. Při nejvyšší testované dávce (100 mg/kg) bylo zaznamenáno snížení počtu stlačení páky (37,4%) v netrestané periodě, což naznačuje sedativum a ataxii, které mohou přispět rovněž k očividnému snížení účinku pozorovaného v trestané periodě. Podobně chlordiazepoxid (1 mg/kg až 100 mg/kg) zvýšil, v závislosti na dávce, počet stlačení páky v trestané periodě, přičemž minimální účinnou dávkou byly 3 mg/kg, které produkovaly 128,4% zvýšení. Maximálního efektu (330,0% zvýšení) se dosáhlo při aplikaci 30 mg/kg. Netrestané odezvy se nesnížily při žádné z testovaných dávek (obr. 4a a 4b).
Dále se zjistilo, že účinky gabapentinu, tj. protikřečové a protiúzkostné účinky, lze zvrátit Z>-serinem. Tento zvrat aktivity D-serinu ukázal, že tyto vlastnosti mají společný mechanizmus účinku. Nezahrnuje přímou interakci mezi D-serinem a gabapentinem v glycerol/NMDA receptorovém komplexu, protože předešlé studie radioligandových vazeb ukázaly, že gabapentin se neváže na glycerol/NMDA receptor (Suman-Chanhan a kol., Eur. J. Pharmacol. -Mol. Pharmacol. Sec.. 244: 293 až 301 (1993).
Navázání gabapentinu na α2δ podjednotku kalciového kanálku
-5CZ 291757 B6
Shrnutí
Určila se částečná N-ténninační sekvence proteinu, která váže [3H]gabapentin v mozku prasete. Tato sekvence prvních deseti zbytků EPFPSAVTIK je identická s N-terminační sekvencí zralé α2δ podjednotky L-typu Ca2+ kanálku z kosterního svalu králíka. Distribuce [3H]gabapentinových vazebných míst v tkání krys byly v širším slova smyslu podobné místům na dihydropyridin citlivých Ca2+ kanálků, které definoval [3H]nitrendipin. Pořadí potence ligand působících ve svalovém [3H]gabapentinovém vazebném místě bylo shodné s pořadím zaznamenaným dříve pro CHS místa. [3H]Gabapentin je v prvním popsaným farmakologickým činidlem, které vzájemně působí na α2δ podjednotku Ca2+ kanálku. Z toho lze usuzovat, že modulace napěťově závislých neuronových Ca2+ kanálků je důležitá pro antiepileptické účinky gabapentinu.
Materiály
Prasečí mozek se získal z místních jatek a přepravil do laboratoře na ledu. Pufrové složky se získaly buď od společnosti Sigma Chemical Company, Poole, Dorset, UK, nebo od FSA dodavatelů, Loughborough, Leicestershire, UK. [3H]Gabapentin (57,7 Ci/mmol) byl na zakázku syntetizován společností Amersham Intemational, Amersham, Bucks, UK. Neoznačený gabapentin a enantiomery 3-izobutyl GABA se získaly od Wamer-Lambert, Ann Arbor, Michigan, USA. [3H]Nitrendipin (75,3 Ci/mmol) se získal od společnosti DuPont (UK) Ltd, Stevenage, Herts, UK.
Způsoby
Navázání [3H]gabapentinu na membrány se provedlo způsobem, který popsal Suman Chauhan a kol., Eur. J. Pharmacol, 244: 293 (1993). Navázání [ Hjnitrendipinu se provádělo 30 min při pokojové teplotě v 50 mmol Tris/150 mmol NaCl/2,5 mM CaCl2 a reakce se ukončily rychlou filtrací přes GF/B filtry, nespecifická vazba byla definována jako vazba získaná v přítomnosti 1 gmol nifedipinu. příprava P2 membránových frakcí a čištění proteinu vážící [3H]gabapentin se provedly způsobem, který popsal Gee a kol., 1994, s výjimkou toho, že se aktivní frakce ze Sephacrylu S400 dále frakcionovaly na sloupci kyselina iminodioctová-sepharosa v cyklu Cu2+. Konečný vzorek vyčištěného proteinu (přibližně 5 gg) se zpracoval pomocí elektroforézy v 10% polyakrylamidovém gelu a přemístil na membránu immobilon P. Takto připravená skvrna se zabarvila Coomassieovou modří, načež se oddělila frakce 130, 2,16.10-22 kg, která se potom sekvencovala v sekvenčním zařízení Appled Biosystems 477A Sequencer.
Výsledky
Sekvencování proteinů
Stanovení N-terminační sekvence se provedlo u každé ze dvou příprav vyčištěného prasečího proteinu, který váže [3H]gabapentin. Sekvence získaná pro prvních deset cyklů byla EPFPSAVTIK. Průzkum databáze genové banky objevil 100% homology s prvními deseti zbytky zralé α2δ podjednotky L-typ kalciového kanálku králičího svalu (Ellis a kol., Science 241:1 661 (1988)).
Distribuce [3H]gabapentinových vazných míst u krysy
Test navázání radioligandů používající buď [3H]gabapentin nebo [3H]nitrendipin se provedl za použití membrán připravených z celé řady krysích tkání. Relativně vysoké hladiny [3H]gabapentinových vazných míst byly sledovány v kosterním svalu. Nepříliš vysoké hladiny byly nalezeny v mozkové kůře a v mozečku a nízké hladiny byly nalezeny v předním mozku a v srdci. Stopová množství [3H]gabapentinových vazebných míst byla nalezena v plicích, slezině, játrech a ledvinách, zatímco ve slinivce a ve střevech nebyla zaznamenána žádná aktivita. Distribuce
-6CZ 291757 B6
L-typu Ca2+kalcinových kanálků, citlivých na dihydropyridin, které jsou definovány [3H]nitrendipinem, jsou v širším smyslu podobné kanálkům definovaným [3H]nitrendipinem, jsou v širším smyslu podobné kanálkům definovaným [3H]gabapentinem, ačkoliv při podrobnějším pozorování byly objeveny v některých tkáních určité rozdíly v relativním množství radioligandových vazeb.
Údaj o částečné N-terminační sekvenci naznačuje, že proteinem, který váže [3H]gabapentin a který se získal z prasečího mozku, je α2δ podjednotka napěťově závislého Ca2+ kanálku.
Obr. 1
Účinky gabapentinu u myší v boxu s osvětlenou a tmavou částí
Gabapentin se podával IP, 40 min před testem. Při testu se měřil čas strávený v osvětlené části testovacího boxu. V grafu na obr. 1 jsou vyneseny průměrné naměřené hodnoty pro skupinu 10 zvířat (vertikální čáry reprezentují standardní odchylku od průměru, + SEM).
*Podstatný rozdíl v porovnání se skupinou ošetřenou vehikulem (VEH), p < 0,05 (ANOVA následovaná Dunnettovým t-testem).
Obr. 2
Účinky gabapentinu na vysutém X-labyrintu pro krysy
Gabapentin se podával 40 min před testem. Při testu se měřil procentní čas strávený na koncové polovině otevřeného ramene (% TOEA) a počet vstupů na tuto část otevřených ramen (TE). V grafu na obr. 2 jsou vyneseny průměrné hodnoty pro skupinu 10 zvířat (vertikální čáry reprezentují standardní odchylku od průměru, ± SEM). *Podstatný rozdíl v porovnání se skupinou ošetřenou vehikulem (VEH), p<0,05 (ANOVA následovaná Dunnettovým t-testem).
Obr. 3
Účinky gabapentinu při testu sledujícím projevy úzkosti u kosmanů v odezvě na hrozbu člověka
Každé zvíře bylo vystaveno před a po aplikaci gabapentinu 2minutovému stimulu hrozby. Testované sloučeniny se podávaly SC, 40 min před testem. Výsledky ukazují procentní snížení počtu sledovaných projevů úzkosti v 5členných a óčlenných zvířecích skupinách. (Vertikální čáry reprezentují standardní odchylku od průměru, ± SEM).
*Podstatný rozdíl v porovnání s průměrným počtem projevů skupiny pozorovaných ve stejný den před aplikací testované sloučeniny, p<0,05 (ANOVA následovaná Dunnettovým t-testem).
Obr. 4
Účinky gabapentinu a CDP v konfliktním testu u kiys a gabapentinu při testu sledujícím projevy úzkosti u kosmanů v odezvě na hrozbu člověka
Gabapentin nebo chlordiazepoxid (CDP) se podaly 40 min před testem. Výsledky vyjadřují střední procentní zvýšení nebo snížení počtu provedených stlačení páky (vertikální čáry reprezentují standardní odchylku od průměru, ±SEM) alespoň 5členné zvířecí skupiny v testovacím dni, v porovnání s poměrným počtem provedení stlačení páky získaným ve dvou předcházejících dnech po podání vehikula. Rozdíl ve výsledcích, získaných v testovací den a ve dvou předcházejících dnech, byl velmi vysoký. *p<0,05, **p<0,01 (párový Studentův t-test).
-7CZ 291757 B6
Výsledky všech provedených předcházejících testů, prezentované na obrázcích ukazují, že kromě protikřečové aktivity gabapentin rovněž vykazuje možné protiůzkostné účinky u zvířat. Dobré protiúzkostné účinky se tedy ukázaly při testování myší v boxu s osvětlenou a temnou částí, při testování krys na vysutém X-labyrintu, při sledování reakce kosmanů na hrozbu člověka i při konfliktním testu prováděném u kiys.
Dávkové rozmezí, při kterém se projevují protiůzkostné účinky gabapentinu je podobná dávkovému rozmezí, při kterém se projevují protikřečové účinky u zvířat. U testu 2 (vysutý X-labyrint pro krysy) a testu 3 (pozorování projevů úzkosti kosmanů v odezvě na hrozbu člověka) byla maximální účinnost podobná účinnosti pozorované při aplikaci benzodiazepinových anxiolytik (Costall a kol., 1988; Singh a kol., 1991). Získané údaje dále ukazují, že gabapentin má dobrý anxiolytický účinek při provádění krysího konfliktního testu. Většina nebenzodiazepinových ligandů, které indukují možné anxiolytické účinky v testu 2 a testu 3, vykazují mnohem nižší účinnost u šokem vyvolaných konfliktních testů. Schopnost gabapentinu vyvolat dobrou eliminaci inhibičního účinku konfliktního chování může znamenat jeho výhodu oproti sloučeninám, jakou je například buspiron a sloučeninám, které se současně podrobují klinickým testům zkoumajícím možnost jejich použití při léčení úzkosti, ale které v tomto testu nejsou příliš účinné (například CCK® a 5-HT3 receptorově antagonisty; viz Broekkamp a kol., 1989 for review; Singh a kol., 1991).
Výsledky testu 3 (test hodnotící úzkostné projevy zvířat v odezvě na hrozbu člověka) předurčují gabapentinu roli při léčení úzkosti.
Příklady formulací sloučenin podle vynálezu a jejich solí ilustrují následující příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, kteiý je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Injekce mg až 100 mg/ml gabapentin voda pro injekce (USP), dle potřeby
Sloučenina nebo její vhodná sůl se rozpustí ve vodě a přefiltruje přes 0,2pm filtr. Podíly přefiltrovaného roztoku se přidají do ampulí nebo lahviček, které se uzavřou a sterilizují.
Příklad 2
Kapsle mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg nebo 400 mg gabapentin, 250 g laktóza USP, bezvodá, dle potřeby nebo 250 g Sterotexový prášek HM 5 g
Účinná sloučenina a laktóza se 2 min mísí v bubnovém směšovací překlápěním, 1 min intenzivním mícháním pomocí tyčového míchadla a následně 1 min. Opět převracením bubnového směšovače. Část směsi se následně mísí se Sterotexovým práškem, přesije přes
-8CZ 291757 B6 #30 síto a přidá zpět ke zbytku směsi. Smíšené složky se následně mísí 1 min překlápěním bubnového směšovače, 30 s mícháním pomocí tyčového míchadla a další minutu převracením. 50 mg, 125 mg a 250 mg kapsle se naplní 141 mg, 352,5 mg, resp. 705 mg směsi.
Příklad 3
Tablety mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg nebo 600 mg gabapentin, 125 g kukuřičný škrob NF, 200 g celulóza, mikrokrystalická, 46 g Sterotexový prášek HM, 4 g čištěná voda, dle potřeby nebo 300 ml
Kukuřičný škrob, celulóza a účinná sloučenina se vzájemně smísí v planetové míchačce a míchá po dobu 2 min. Do směsi se přidá voda a směs se míchá další minutu. Výsledná směs se rozprostře na plata a suší v horkovzdušné troubě při 50 °C do okamžiku, kdy se dosáhne snížení vlhkosti o 1 % až 2 %. Vysušená směs se následně mele pomocí mlýnu Fitzmill skrze síto #RH2B a přidá zpět k rozemleté směsi, která se míchá 5 min válcováním na válcích. Lisované tablety 150 mg, 375 mg a 750 mg celkové směsi jsou tvořeny pomocí vhodně kalibrovaných průbojníků.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
- Kukuřičný škrob, celulóza a účinná sloučenina se vzájemně smísí v planetové míchačce a míchá po dobu 2 min. Do směsi se přidá voda a směs se míchá další minutu. Výsledná směs se rozprostře na plata a suší v horkovzdušné troubě při 50 °C do okamžiku, kdy se dosáhne snížení vlhkosti o 1 % až 2 %. Vysušená směs se následně mele pomocí mlýnu Fitzmill skrze síto #RH2B a přidá zpět k rozemleté směsi, která se míchá 5 min válcováním na válcích. Lisované tablety 150 mg, 375 mg a 750 mg celkové směsi jsou tvořeny pomocí vhodně kalibrovaných průbojníků.PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití γ-aminokyseliny obecného vzorce h2n-ch2-c-ch2-coor1 í ΪICH,! .ve kterém Ri znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a n znamená 4, 5 nebo 6, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu farmaceutické kompozice určené pro léčbu a/nebo prevenci úzkosti u savců.
- 2. Použití γ-aminokyseliny obecného vzorce h,n-ch,-c-ch2-coor, ( l ve kterém Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a n znamená 4, 5 nebo 6, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu farmaceutické kompozice určené pro léčbu a/nebo prevenci panického strachu u savců.-9CZ 291757 B6
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde je γ-aminokyselinou uvedeného obecného vzorce gabapentin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5 4. Použití podle nároku 1 nebo 2, kdy se poskytuje individuální dávka 5 mg až 50 mg parenterálně podané γ-aminokyseliny uvedeného obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo 50 mg až 600 mg enterálně podané γ-aminokyseliny uvedeného obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28128594A | 1994-07-27 | 1994-07-27 | |
US08/445,398 US5792796A (en) | 1994-07-27 | 1995-06-06 | Methods for treating anxiety and panic |
PCT/US1995/008702 WO1996003122A2 (en) | 1994-07-27 | 1995-07-11 | Use of gabapentin in the treatment of anxiety and panic |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ16297A3 CZ16297A3 (en) | 1997-07-16 |
CZ291757B6 true CZ291757B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=26960801
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1997162A CZ291757B6 (cs) | 1994-07-27 | 1995-07-11 | Léčivo pro léčení úzkosti a panického strachu |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0804182B1 (cs) |
JP (1) | JPH10503490A (cs) |
AT (1) | ATE218334T1 (cs) |
AU (1) | AU703428B2 (cs) |
CA (1) | CA2193384C (cs) |
CZ (1) | CZ291757B6 (cs) |
DE (1) | DE69526972T2 (cs) |
DK (1) | DK0804182T3 (cs) |
ES (1) | ES2176334T3 (cs) |
HU (4) | HU0102041D0 (cs) |
MX (1) | MX9606674A (cs) |
NZ (1) | NZ290050A (cs) |
PL (1) | PL187064B1 (cs) |
PT (1) | PT804182E (cs) |
RO (1) | RO120041B1 (cs) |
RU (1) | RU2168982C2 (cs) |
SK (1) | SK283711B6 (cs) |
WO (1) | WO1996003122A2 (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5712158A (en) * | 1995-06-06 | 1998-01-27 | Warner-Lambert Company | Cell line for the rapid expression of functional calcium channels |
US6372792B1 (en) | 1996-04-26 | 2002-04-16 | Guy Chouinard | Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia |
WO1998003167A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
EP1032555B1 (en) | 1997-10-27 | 2006-04-12 | Warner-Lambert Company Llc | Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents |
US6316638B1 (en) | 1998-05-26 | 2001-11-13 | Warner-Lambert Company | Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel |
FR2781793B1 (fr) | 1998-08-03 | 2001-07-20 | Prographarm Lab | Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes |
AU7904500A (en) * | 1999-09-16 | 2001-04-17 | Warner-Lambert Company | Method for the screening of alpha2delta-1 subunit binding ligands |
RU2377234C2 (ru) * | 2003-09-17 | 2009-12-27 | Ксенопорт, Инк. | Лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2016465A1 (en) * | 1989-06-02 | 1990-12-02 | Zola Phillip Horovitz | Method for preventing or treating anxiety employing a calcium channel blocker |
US5189026A (en) * | 1991-06-07 | 1993-02-23 | Fractal Laboratories, Inc. | Treatment of human diseases involving dysregulation or dysfunction of the nervous system |
ES2165857T3 (es) * | 1992-05-20 | 2002-04-01 | Univ Northwestern | Analogos de gaba y acido l-glutamico para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. |
-
1995
- 1995-07-11 MX MX9606674A patent/MX9606674A/es active IP Right Grant
- 1995-07-11 HU HU0102041A patent/HU0102041D0/hu unknown
- 1995-07-11 RO RO97-00128A patent/RO120041B1/ro unknown
- 1995-07-11 SK SK90-97A patent/SK283711B6/sk unknown
- 1995-07-11 HU HU9700238A patent/HU223841B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 JP JP8505766A patent/JPH10503490A/ja not_active Ceased
- 1995-07-11 WO PCT/US1995/008702 patent/WO1996003122A2/en active IP Right Grant
- 1995-07-11 NZ NZ290050A patent/NZ290050A/xx unknown
- 1995-07-11 AT AT95926249T patent/ATE218334T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 PL PL95318268A patent/PL187064B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 ES ES95926249T patent/ES2176334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-11 RU RU97101109/14A patent/RU2168982C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 AU AU30069/95A patent/AU703428B2/en not_active Ceased
- 1995-07-11 HU HU0102040A patent/HU0102040D0/hu unknown
- 1995-07-11 CA CA002193384A patent/CA2193384C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-11 DE DE69526972T patent/DE69526972T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-11 PT PT95926249T patent/PT804182E/pt unknown
- 1995-07-11 HU HU0102043A patent/HU0102043D0/hu unknown
- 1995-07-11 CZ CZ1997162A patent/CZ291757B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 DK DK95926249T patent/DK0804182T3/da active
- 1995-07-11 EP EP95926249A patent/EP0804182B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2176334T3 (es) | 2002-12-01 |
WO1996003122A2 (en) | 1996-02-08 |
HU0102040D0 (en) | 2001-07-30 |
WO1996003122A3 (en) | 1996-07-18 |
PL187064B1 (pl) | 2004-05-31 |
AU703428B2 (en) | 1999-03-25 |
RU2168982C2 (ru) | 2001-06-20 |
EP0804182B1 (en) | 2002-06-05 |
CA2193384A1 (en) | 1996-02-08 |
PL318268A1 (en) | 1997-05-26 |
HU0102043D0 (en) | 2001-07-30 |
EP0804182A2 (en) | 1997-11-05 |
ATE218334T1 (de) | 2002-06-15 |
SK9097A3 (en) | 1998-05-06 |
DK0804182T3 (da) | 2002-09-09 |
JPH10503490A (ja) | 1998-03-31 |
SK283711B6 (sk) | 2003-12-02 |
NZ290050A (en) | 1999-08-30 |
CZ16297A3 (en) | 1997-07-16 |
HU223841B1 (hu) | 2005-02-28 |
RO120041B1 (ro) | 2005-08-30 |
HU0102041D0 (en) | 2001-07-30 |
CA2193384C (en) | 2002-03-19 |
DE69526972T2 (de) | 2002-11-21 |
DE69526972D1 (de) | 2002-07-11 |
AU3006995A (en) | 1996-02-22 |
PT804182E (pt) | 2002-10-31 |
MX9606674A (es) | 1997-03-29 |
HUT76835A (en) | 1997-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69930552T2 (de) | Exo-s-mecamylamin-formulierung und ihre verwendung in behandlungen | |
AU648886B2 (en) | Transdermal composition | |
DE69233401T2 (de) | Verbrückte zyklische polyamine mit anti-hiv wirkung | |
JP3346562B2 (ja) | Pcpレセプター・リガンドおよびそれらを含む薬剤 | |
AU614668B2 (en) | 3-(aminopropyl)methyl phosphinic acid as a therapeutic agent and intermediates in its synthesis | |
US5792796A (en) | Methods for treating anxiety and panic | |
Junien et al. | Drugs acting on σ and phencyclidine receptors: a review of their nature, function, and possible therapeutic importance | |
WO1992014709A2 (en) | Calcium channel antagonists and methodology for their identification | |
EP1214350B1 (de) | Peptide gegen dcm hervorrufende autoantikörper | |
DE69834500T2 (de) | Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie | |
DE3811274A1 (de) | Neue anwendungen von dopamin rezeptor-agonisten | |
CZ291757B6 (cs) | Léčivo pro léčení úzkosti a panického strachu | |
Maj et al. | Chronic treatment with imipramine: Further functional evidence for the enhanced noradrenergic transmission in flexor reflex activity | |
EP0007258A1 (fr) | Dérivés de l'indole et leur utilisation comme anxiolytiques | |
DE60007841T2 (de) | Neue azabicyclo derivate und ihre verwendung | |
CN1662242B (zh) | 用于治疗与神经营养蛋白相关的疾病的药物组合物 | |
Swinyard et al. | Characterization of the anticonvulsant properties of F-721 | |
AU735816B2 (en) | Use of gabapentin in the treatment of anxiety and panic | |
JP2005502722A (ja) | 学習及び記憶の亢進ならびに健忘症の治療 | |
Windisch | COGNITION-ENHANCING | |
NZ336674A (en) | Use of gabapentin in the treatment of anxiety and panic | |
DE102007010077A1 (de) | [1,3]-Dioxane zur Modulation von GABAa-Rezeptoren | |
JPS62242673A (ja) | てんかんおよび不安状態の予防および治療用2,4,6−トリス−第三ブチルアミノ−1,3,5−トリアジン | |
DE2949993A1 (de) | Verwendung von 4- eckige klammer auf 3-(chinol-4-yl)-prop-1-yl eckige klammer zu -piperidinderivaten bei der bekaempfung der angst | |
Deprivation | A View of Psychopharmacology, Neuroscience, and the Major Psychoses |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070711 |