CZ2004266A3 - Použití derivátů amidů kyseliny valproové a kyseliny 2-valproenové pro léčbu mánie při bipolární poruše - Google Patents
Použití derivátů amidů kyseliny valproové a kyseliny 2-valproenové pro léčbu mánie při bipolární poruše Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004266A3 CZ2004266A3 CZ2004266A CZ2004266A CZ2004266A3 CZ 2004266 A3 CZ2004266 A3 CZ 2004266A3 CZ 2004266 A CZ2004266 A CZ 2004266A CZ 2004266 A CZ2004266 A CZ 2004266A CZ 2004266 A3 CZ2004266 A3 CZ 2004266A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- use according
- compound
- group
- alkyl group
- groups
- Prior art date
Links
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- -1 carboxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002946 cyanobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical class CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 13
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 13
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940053180 other antiepileptics in atc Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Použití derivátů amidů kyseliny valproové a kyseliny 2-valproenové při léčbě mánie při bipolární poruše
V textu přihlášky vynálezu jsou použity krátké citace odkazů, které jsou uváděny v závorkách. Úplné citace těchto odkazů lze nalézt v závěru popisné části, který bezprostředně předchází části věnované patentovým nárokům. Cílem zmiňovaných odkazů je úplněji definovat relevantní dosavadní stav techniky.
Oblast techniky
Vynález se týká způsob léčby mánie při bipolární poruše za použití derivátů amidů kyseliny valproové a kyseliny 2-valproenové.
Dosavadní stav techniky
Afektivní poruchy se projevují spíše změnami nálad, které nemají racionální důvody než porúchóu myšlení (Rang, Η. P., Μ. M. Dále a J. M. Ritter) . Nejběžnějším projevem afektivních poruch je sice deprese, nicméně jejich součástí je rovněž mánie. V mnoha ohledech jsou příznaky mánie opakem příznaků deprese.
Příznaky deprese zahrnují pocit ubohosti, apatie a pocit méněcennosti a na druhé straně příznaky mánie zahrnují nadměrnou nevázanost, entuziasmus a sebevědomí. Existují dva základní typy depresivního syndromu': bipolární a unipolární (Rang Η. P., Μ. M. Dále a J. M. Ritter).
• · · · · · • · • · • · · • · • · • ·«
Pacienti s anamnézou deprese i mánie jsou považováni za pacienty trpící bipolární poruchou (BPD). Pacienti trpící pouze depresí jsou považování za unipolární. Bipolární porucha se dále dělí do různých segmentů. U bipolárních pacientů typu I proběhla alespoň jedna manická epizoda s depresí nebo bez deprese. U bipolárních pacientů typu II proběhla alespoň jedna hypomanická epizoda s depresí. Nejvyšší výskyt sebevražd byl v případě pacientů trpících psychickými poruchami zaznamenán právě u pacientů trpících BPD.
Antidepresiva sice představují standardní léčbu unipolární deprese, ale v případě mánie se jejich účinnost -neproká-zad-a-—K—déě-bě—mánie—při—b-i-podámi—depresi—se—j-ižtradičně používá lithium (Li+) a v nedávné době se jako účinné při léčbě mánie rovněž ukázalo antiepileptikům (AED) valproát (Bowden a kol.; Calabrese, J. R. a kol.) Za použitelná při mánii jsou považována i další antiepileptika, například karbamazepin. Avšak fenobarbital, přesto, že je považován za účinné AED, není použitelný jako léčivo při léčbě mánie (Belmaker, R. H. a Y. Yaroslavsky) nebo afektivních poruch. V současnosti existuje mnoho pacientů trpících mánií, jejichž stav nelze pomoci současných léčebných postupů kontrolovat (Calabresse, J. R. a kol.). Proto tedy stále existuje potřeba vyvinout nové léčebné prostředky, které by byly účinné právě v případě citovaných poruch.
K hledání nových léčiv se v této oblasti používají modely hlodavců, které odpovídají manické fázi. Nejběžněji používaným modelem je amfetaminem indukovaný model hyperaktivity (Lyon, M.). Tento model se zaměřuje na indukované zvýšení hladiny aktivity u živočicha (hyperaktivita) jako na paralelu k hyperaktivitě manického pacienta. Zvrácení indukované hyperaktivity u hlodavců předléčením účinnou látkou naznačuje možnou účinnost této účinné látky při léčbě mánie u lidí. Nejkonzistentnějším zjištěním v případě Li+ (standardní léčivo pro léčbu mánie) je to, že u neléčených živočichů tlumí chování (Johnson, F. N.) .
Útlum aktivity se u modelů sleduje tak, že se pozoruje vertikální aktivita živočichů.
Bialer a kol. popisuje sérii derivátů amidů kyseliny valproové a kyseliny 2-valproenové, které jsou účinné při léčbě epilepsie a dalších neurologických poruch (patent US 5 585 358).
Podstata vynálezu
Překvapivě se zjistilo, že amid kyseliny valproové podle Bialera a kol. uvedená sloučenina 1, (patent US 5 585 358), tj. níže snižuje amfetaminem indukovanou hyperaktivitu. Vynález tedy poskytuje způsob léčby mánie při bipolární poruše za použití derivátů amidů kyseliny valproové a amidů kyseliny 2-valproenové.
Vynález poskytuje způsob léčby mánie při bipolárních poruchách subjektu. Vynález zahrnuje podání terapeuticky účinného množství derivátu amidu kyseliny valproové nebo amidu kyseliny 2-valproenové, který má jednu z následujících struktur:
•··· ·· ···· ·· · ^4-24^8-^3-=^ • ·· · ···· • · · · · · · ····· ····· ·· · · · ·
O R, O
nebo
kde Ri, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, a n znamená celé číslo, které je větší nebo rovno 0 a menší nebo rovno 3, nebo sloučeniny obsahující zbytek kyseliny valproové nebo 2-valproenové, a stejně tak farmaceutických kompozic obsahujících tyto deriváty nebo sloučeniny.
Je zde popsán způsob léčby bipolární porucha u subjektu, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství derivátu amidu kyseliny valproové nebo amidu kyseliny 2-valproenové, který má jednu z následujících struktur:
···· ·· · · · 9 ·· 9 ^^44»-Ό3 -ČgI
• · · · ···· 9 9 9 9 · · · ···· nr2r3
kde Ri, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, a n znamená celé číslo, které je větší nebo rovno 0 a menší nebo rovno 3, subjektu za účelem léčby bipolární poruchy.
Tento derivát může mít následující strukturu:
Derivát použitý v rámci tohoto způsobu může mít formu farmaceutické kompozice s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento derivát může mít rovněž formu farmaceuticky přijatelné soli.
Hť7-8 -63-G ···· · · · · ·· ·· · • 9 9 · · · · · • · · · · · · ····
Bipolární poruchou může být mánie.
Subjektem může být člověk.
U jednoho provedení vynález poskytuje derivát výše uvedeného obecného vzorce I, kde je alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku lineární alkylová skupina. U dalšího provedení vynález poskytuje derivát výše uvedeného obecného vzorce I, kde je alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku větvená alkylová skupina. U ještě dalšího provedení vynález poskytuje derivát výše uvedeného obecného vzorce I, kde je arylalkylovou skupinou benzylová skupina, alkylbenzylová skupina, hydroxybenzylová skupina, alkoxykarbonylbenzylová skupina, aryloxykarbonylbenzylová skupina, karboxybenzylová skupina, nitrobenzylová skupina, kyanobenzylová skupina, nebo halogenbenzylová skupina. U ještě dalšího provedení vynález poskytuje derivát obecného vzorce I, kde je arylovou skupinou fenylová skupina, naftylová skupina, anthracenylová skupina, pyridinylová skupina, indolylová skupina, furanylová skupina, alkylfenylová skupina, hydroxyfenylová skupina, alkoxykarbonylfenylová skupina, aryloxykarbonylfenylová skupina, nitrofenylová skupina, kyanofenylová skupina, halogenfenylová skupina, merkaptofenylová skupina nebo aminofenylová skupina.
U jednoho provedení vynález poskytuje derivát výše uvedeného obecného vzorce II, kde je alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku lineární alkylová skupina. U dalšího provedení vynález poskytuje derivát výše uvedeného obecného vzorce II, kde je alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku větvená alkylová skupina. U ještě dalšího provedení vynález poskytuje derivát výše uvedeného obecného vzorce II, kde je arylalkylovou skupinou benzylová skupina, alkylbenzylová skupina, hydroxybenzylová skupina, alkoxykarbonylbenzylová
246^8--0 3- 4 skupina, aryloxykarbonylbenzylová skupina, karboxybenzylová skupina, nitrobenzylová skupina, kyanobenzylová skupina nebo halogenbenzylová skupina. U ještě dalšího provedení vynález poskytuje derivát výše uvedeného obecného vzorce II, kde je arylovou skupinou fenylová skupina, naftylová skupina, anthracenylová skupina, pyridinylová skupina, indolylová skupina, furanylová skupina, alkylfenylová skupina, hydroxyfenylová skupina, alkoxykarbonylfenylová skupina, aryloxykarbonylfenylová skupina, nitrofenylová skupina, kyanofenylová skupina, halogenfenylová skupina, merkaptofenylová skupina nebo aminofenylová skupina.
Některé deriváty používané v rámci vynálezu mají ---eh-i-rá-l-n-í—eenfera-:—Pedl-e—dahš-í-ho—provedení—vynálezu_mohcar tyto deriváty obsahovat v podstatě čisté D nebo L enantiomery nebo racemické směsi. Je třeba chápat, že deriváty obecného vzorce II mohou mít E-(trans) nebo Z(cis) geometrickou konfiguraci nebo se může jednat o jejich směs.
Při realizaci vynálezu může být množství derivátu zabudované do farmaceutické kompozice velmi rozdílné. Faktory zvažované, při určování přesného množství, jsou odborníkům v daném oboru známy.
Příklady takových faktorů zahrnují neomezujícím způsobem subjekt, který má být léčen, specifický farmaceutický nosič, zamýšlený způsob podání a frekvenci, se kterou je kompozice podávána.
U jednoho provedení zahrnuje účinné množství derivátů amidů kyseliny valproové a amidů kyseliny 2-valproenové při léčbě mánie při bipolární poruše množství od přibližně • · · · · ·· · ··· ·· • · · · · ··· • · · · · · · • ····« · · · • · · ··· · « « ····· ·· · ·· *
3 Čc{ • · ·· · · mg do přibližně 1000 mg. Účinným množstvím může být rovněž množství od přibližně 10 mg do přibližně 500 mg.
Kromě toho může účinné množství zahrnovat množství od přibližně 50 mg do přibližně 500 mg. Účinné množství může dále zahrnovat množství od přibližně 100 mg do přibližně 250 mg. Účinné množství může rovněž zahrnovat množství od přibližně 150 mg do přibližně 200 mg.
U výhodného provedení se derivát podává ve farmaceutické kompozici, která obsahuje derivát a farmaceuticky přijatelný nosič. Výraz „farmaceuticky přijatelný nosič, jak je zde použit, zahrnuje libovolný standardní farmaceu_________ticky přijatelné nosiče, jakým je například fosfátempufrovaný solný roztok, voda, emulze, například emulze typu olej/voda nebo triglyceridová emulze, a dále různé typy smáčecích činidel, tablet, potahovaných tablet a kapslí. Příkladem přijatelné triglyceridové emulze použitelné při intravenóz-ním a intraperitoneálním podání derivátů je triglyceridová emulze komerčně známá jako Intralipid.
Tyto nosiče zpravidla zahrnují nosiče obsahující excípienty, jakými jsou například škrob, mléko, cukr, určité typy jílu, želatina, kyselina stearová, mastek, rostlinné tuky nebo oleje, gumy, glykoly nebo další známé excípienty. Tyto nosiče mohou rovněž zahrnovat ochucovadla a barviva nebo další přísady.
Při realizaci vynálezu lze podání farmaceutické kompozice realizovat libovolným známým způsobem zahrnujícím neomezujícím způsobem rektální, orální, intravenózní, intraperitoneální, parenterální, intramuskulární, transdermální, subkutánní nebo topické podání. Topické podání lze realizovat libovolným běžným odborníkům v daném oboru r 24νβ—σ3—Ge• ···» 99 ···· ·· ·
9 9 9« « 9 9 9 • 9 · · · 9999
999 99 99 9999
99· 9*9 999 •99 99 ·· · 999 známým způsobem, kterým je například zabudování farmaceutické kompozice do krémů, mastí, nebo transdermálních náplastí.
Vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje libovolný derivát obecného vzorce I nebo II v množství, které je terapeuticky účinné při léčbě mánie při bipolární poruše, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález zahrnuje výše popsanou farmaceutickou kompozici, kde je nosičem pevná látka a kompozice má formu tablety. Vynález rovněž zahrnuje výše popsanou farmaceutickou kompozici, kde je nosičem gel a kompozice má formu čípku. Vynález dále zahrnuje výše popsanou farmaceutickou kompozici, kde je nosičem kapalina a kompozice má formu roztoku.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
I. Syntéza sloučeniny 1
Sloučenina 1
• ···· ·· ···· ·· · ** « · · » · · * • · ··· »··« • ··· ·* * · ··«· ··· ··· *«* ··· · · ·· · ta a
Ιθ-1-2-47-8—ŠeSloučenina 1 se připravila způsobem podle Bialera a kol. (patent US 5 585 358).
II. Experimentální příklady
Hodnocení možných antibipolárních účinků sloučeniny 1 se provádělo na amfetaminem indukovaném hyperaktivním modelu mánie krys. Aktivity krys se sledovaly na přístroji pro měření aktivity (Elvicom, Israel), na bázi 2 úrovňových laserových paprsků, který je vybaven počítačovým systémem schopným sčítat vertikální pohyby krys (zdvihy). Aktivita se začala zaznamenávat v čase -30 min pro každou práci, a příslušný pohyb se sledoval—3~0 min. Krysy ffe^udržovaiy-přú12hodinnovém cyklu světlo/tma, přičemž test chování krys se prováděl ve fázi světla.
Aktivita krys po léčbě sloučeninou 1, po léčbě sloučeninou Li+ (standardní léčivo pro léčbu mánie) a u krys z kontrolní skupiny se sledovala před a po provokaci amfetaminem. Ke stanovení účinků léčiv, amfetaminu (opakované měření) a interakce léčivo-amfetamin se použila statistická analýza, která se prováděla za použití dvoucestného prostředku ANOVA.
žaludeční sondou) žaludeční sondou)
Při těchto experimentech se 30 samců krys Sprague Dawley (o hmotnosti 200 g až 250 g) rovnoměrně rozdělilo do 3 léčebných skupin: kontrolní skupina, skupina Li+ (6 mg/kg a skupina sloučeniny 1 (200 mg/kg (léčiva se suspendovala v 5% methylskupiny se provokovala (s.c.) a druhé polovině 0 deset minut později se celulóze). Polovina krys každé amfetaminem (0,5 mg/kg podkožně krys se podal solný roztok (s.c.) všechny krysy umístily do zařízení pro měření aktivity.
• ·*♦· *··· ·· · • 9 ··· ··*· · · · · ···«
9 9 9 99 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 99 9 99 9
O 3-€q|
O týden později se celý proces zopakoval s tou výjimkou, že se sled léčby převrátil; těm krysám, kterým byl první den podán solný roztok, byl podán amfetamin a těm, kterým byl první den podán amfetamin, se podal solný roztok.
III. Výsledky
Výsledky experimentu se sloučeninou 1 jsou shrnuty v tabulce 1. Provokace amfetaminem vyvolala hyperaktivitu u krys, jak naznačilo zvýšení počtu zdvihů (vertikálních pohybů), v porovnání se zvířaty kontrolní skupiny, u kterých byla provedena provokace solným roztokem.
Léčba sloučeninou 1 v případě provokace zvířat amfetaminem v porovnání s kontrolními zvířaty provokovanými amfetaminem počet zdvihů omezila (p=0,06) (Tabulka 1).
Tento účinek má podobný charakter jako účinek dosažený v případě Li+.
Tabulka 1
Aktivita krys, u kterých se provedla provokace solným roztokem nebo amfetaminem, po podání sloučeniny 1 nebo Li+.
| Provokace | Solný roztok | *· Amfetamin | ||
| Střední aktivita | SD | Střední ackivita | SD | |
| Léčba vertikální aktivity (zdvihy) | ||||
| Kontrola | 102,9 | 83 : 7 | 181,4 | 138,3 |
| Li | 59,8 | 45 | 126,7, | 173,1 |
| Sloučenina 1 | 34,1, | 26 | 71,3 | 49,4 |
··
999 ···· ····
-2 4-78=-0-3.-Osa • · · · · · · · • ♦ · · · ♦ · · ··· • · * · · · · · • · β · · · · ·
Diskuse
Účinky sloučeniny 1 u krys se hodnotily tak, že se porovnávaly s účinky Li+, což je léčivo prokazatelně účinné při léčbě bipolárního onemocnění. Sloučenina 1 se testovala na amfetaminem indukovaném modelu hyperaktivity, který je akceptován jako model bipolárního onemocnění (manické fáze). Rozhodujícím kritériem byla redukce vertikálních pohybů (zdvihů). Sloučenina 1 snižovala indukované zdvihy podobným způsobem jako Li+, což ukazuje účinnost sloučeniny 1 a nárokovaných amidů kyseliny valproové a amidů kyseliny 2-valproenové při léčbě mániakální fáze v případě bipolární poruchy.
Reference:
Patent US 5 585 358, Bialer a kol., issued December 6,
1996 .
Belmaker, R. H. a Y. Yaroslavsky, Basic Mechanism and Therapeutic Implications of BP disorder, Marcel Dekker, lne., Ed. S. Gershon a J. Soares, 2000.
Bowden a kol., Efficacy of divalproex vs. lithium and placebo in the treatment of mania, JAMA 1994: 271: 918-924.
Calabrese, J. R. a kol., Lithium and anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder, in:
Psychopharmacology: The fourth generation of progress, eds.
R. Bloom a D.
Kupfer, Raven Press, Ltd., 1995.
·· ··
9994
9 9
4 4
4 4 4
4 4 4
49 99
9 4 4 4
944 444
4 9 4
99 9
Lyon, M., Animal model mania and schizophrenia in: Willner, P. Behavior Model in Psychopharmacology, Cambrige University Press, NY, 1991, pp. 253-310.
Johnson, F. N., Association of vertical and horizontál components of activita in rats treated with lithium chloride, Experientia, 1972,28: 533-535.
Rang, Η. P., Μ. M. Dále a J. M. Ritter, Pharmacology 3 Ed., Churchill Livingstone, p. 576
Claims (15)
1. Použití sloučeniny mající struktur:
jednu z následujících kde Ri, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu a n znamená celé číslo, které je větší nebo rovno 0 a menší nebo rovno 3, nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčbu maniakální fáze bipolární poruchy.
• ·
VíT mající
2. Použití sloučeniny následujících struktur:
j ednu
0 Rj O kde Rlz R2 a R3 jsou stejné nebo různé a nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu a n znamená celé číslo, které je větší nebo rovno 0 a menší nebo rovno 3, pro výrobu léčiva pro léčbu maniakální fáze bipolární poruchy.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kdy má sloučenina strukturu
4. Použití podle nároku 1 nebo 2, kdy má strukturu sloučenina
5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kdy je alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku lineární alkylová skupina.
6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kdy je alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku větvená alkylová skupina.
• · 4 4 • · · 4 *
4 4 · • 444 · • · • 4 4 4 · · · ·· 4
4 4 4 • 4 4 ·
4 · 4 4444 • · 4
7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kdy se arylalkylová skupina zvolí z množiny sestávající z benzylové skupiny, alkylbenzylové skupiny, hydroxybenzylové skupiny, alkoxykarbonylbenzylové skupiny, aryloxykarbonylbenzylové skupiny, karboxybenzylové skupiny, nitrobenzylové skupiny, kyanobenzylové skupiny, a halogenbenzylové skupiny.
8. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kdy se arylová skupina zvolí z množiny sestávající z fenylové skupiny, naftylové skupiny, anthracenylové skupiny, pyridinylové skupiny, indolylové skupiny, furanylové skupiny, alkylfenylové skupiny, hydroxyfenylové skupiny, alkoxykarbonylfenylové skupiny, aryloxykarbonylfenylové skupiny, nitrofenylové skupiny, kyanofenylové skupiny, halogenfenylové skupiny, merkaptofenylové skupiny a aminofenylové skupiny.
9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3, kdy má sloučenina strukturu
10. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 3 až 8, kdy má sloučenina formu farmaceuticky přijatelné soli.
·· · • · • · · • ···· • · · • · ·· ·· « · · · • · · • · ·· • · ···· ··
11. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kdy je léčivo ve formě farmaceutické kompozice a obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič.
12. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kdy je účinným množstvím 10 mg až 1000 mg.
13. Použití podle nároku 12, kdy je účinným množstvím 50 mg až 500 mg.
14. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kdy je léčivo formulováno pro orální, parenterální, intraperitoneální, intravenózní, intramuskulární, transdermální, subkutánní, topické a rektální podání.
15. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kdy je léčivo formulováno pro orální podání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22010200P | 2000-07-21 | 2000-07-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004266A3 true CZ2004266A3 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=22822065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004266A CZ2004266A3 (cs) | 2000-07-21 | 2001-07-20 | Použití derivátů amidů kyseliny valproové a kyseliny 2-valproenové pro léčbu mánie při bipolární poruše |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6555585B2 (cs) |
| EP (1) | EP1303289A4 (cs) |
| JP (1) | JP2004520263A (cs) |
| KR (1) | KR100843703B1 (cs) |
| CN (1) | CN1251758C (cs) |
| AU (1) | AU2001280699A1 (cs) |
| CA (1) | CA2416821A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2004266A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0600526A2 (cs) |
| IL (1) | IL153942A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03000547A (cs) |
| NO (1) | NO20030295D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ523917A (cs) |
| PL (1) | PL365588A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002007677A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300641B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2004266A3 (cs) * | 2000-07-21 | 2005-02-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Použití derivátů amidů kyseliny valproové a kyseliny 2-valproenové pro léčbu mánie při bipolární poruše |
| AU2003289782A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-09 | The University Of British Columbia | Valproic acid analogues and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2004071424A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Immediate release formulation of n-(2-propylpentanoyl)glycinamide |
| US20040175423A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-09-09 | Daniella Licht | Sustained release formulation of N- (2-propylpentanoyl) glycinamide and related compounds |
| IL157751A0 (en) * | 2003-02-28 | 2004-03-28 | Yissum Res Dev Co | New amide derivatives of 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane carboxylic acid, a method for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them |
| IL156203A0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-12-23 | Yissum Res Dev Co | Use of 2,2,3,3, tetramethylcyclopropane carboxylic acid derivatives for treating psychiatric disorders |
| EP1491188A1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-12-29 | G2M Cancer Drugs AG | Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders |
| US20060004098A1 (en) * | 2003-07-28 | 2006-01-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compounds useful for treating neurological disorders |
| WO2005053703A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-16 | Leslie James Sheldon | Combination therapy for dementia, depression and apathy |
| WO2006012603A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of isovaleramide, a pharmaceutical composition including the same, and a method of treating central nervous system conditions or diseases |
| WO2007028030A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Picobella, Llc | Oncogenic regulatory rnas for diagnostics and therapeutics |
| US7459280B2 (en) * | 2006-02-27 | 2008-12-02 | Picobella, Llc | Methods for diagnosing and treating kidney cancer |
| US20080267977A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg | Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer |
| CN106715695B (zh) | 2014-02-05 | 2020-07-31 | 耶达研究及发展有限公司 | 用于治疗和诊断的微rna和包含所述微rna的组合物 |
| IL267195B2 (en) * | 2016-12-14 | 2024-05-01 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | Use of carbamate compounds to prevent, alleviate, or treat bipolar disorder |
| IL282188A (en) | 2021-04-08 | 2022-11-01 | Yeda Res & Dev | Combined use of ketamine and bretigabine for the treatment of psychiatric disorders |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU988188A3 (ru) | 1973-12-14 | 1983-01-07 | Эсакмадьяросаги Ведьимювек (Инопредприятие) | Способ получени N,N-дизамещенных амидов карбоновых кислот |
| DE3010599A1 (de) | 1979-03-22 | 1980-10-09 | Continental Pharma | Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung |
| US4301176A (en) * | 1980-08-18 | 1981-11-17 | Warner-Lambert Company | Method of administering calcium valproate |
| FR2489319A1 (fr) | 1980-08-27 | 1982-03-05 | Clin Midy | Derives de l'acide amino-4 butyrique et les medicaments, actifs notamment sur le systeme nerveux central, en contenant |
| BE885303A (fr) | 1980-09-19 | 1981-03-19 | Continental Pharma | Glycinamides |
| LU83729A1 (fr) * | 1981-11-04 | 1983-09-01 | Galephar | Sels d'acide valproique,leur preparation et leur utilisation |
| FI832935A7 (fi) | 1982-08-20 | 1984-02-21 | Midit | Derivat av w-aminosyror, deras framstaellning samt dessa derivat innehaollande blandningar |
| US4913906B1 (en) | 1985-02-28 | 2000-06-06 | Yissum Res Dev Co | Controlled release dosage form of valproic acid |
| IT1190133B (it) | 1986-06-19 | 1988-02-10 | Chiesi Farma Spa | Derivati di acido valproico e di acido (e)-2-valproenoico,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| EP0283513B1 (en) | 1986-09-17 | 1993-04-28 | Clintec Nutrition Company | Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic, vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases |
| US5169642A (en) * | 1988-06-24 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units |
| US6287598B1 (en) * | 1993-05-28 | 2001-09-11 | Alza Corporation | Method for providing sustained antiepileptic therapy |
| US5585358A (en) * | 1993-07-06 | 1996-12-17 | Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem | Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents |
| WO1997035586A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
| IL121268A0 (en) | 1997-07-09 | 1998-01-04 | Dpharm Ltd | Branched chain fatty acids their derivatives and use in the treatment of central nervous system disorders |
| HUP0102456A3 (en) | 1998-06-22 | 2003-07-28 | American Biogenetic Sciences | The use of valproic acid analog for the treatment and prevention of migraine and affective illness |
| CZ2004266A3 (cs) * | 2000-07-21 | 2005-02-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Použití derivátů amidů kyseliny valproové a kyseliny 2-valproenové pro léčbu mánie při bipolární poruše |
-
2001
- 2001-07-20 CZ CZ2004266A patent/CZ2004266A3/cs unknown
- 2001-07-20 KR KR1020037000586A patent/KR100843703B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 CN CNB018139663A patent/CN1251758C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 CA CA002416821A patent/CA2416821A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-20 HU HU0600526A patent/HUP0600526A2/hu unknown
- 2001-07-20 MX MXPA03000547A patent/MXPA03000547A/es active IP Right Grant
- 2001-07-20 PL PL01365588A patent/PL365588A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-20 EP EP01959110A patent/EP1303289A4/en not_active Withdrawn
- 2001-07-20 WO PCT/US2001/023116 patent/WO2002007677A2/en active IP Right Grant
- 2001-07-20 IL IL15394201A patent/IL153942A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 JP JP2002513415A patent/JP2004520263A/ja active Pending
- 2001-07-20 US US09/910,543 patent/US6555585B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 NZ NZ523917A patent/NZ523917A/en unknown
- 2001-07-20 AU AU2001280699A patent/AU2001280699A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-20 NO NO20030295A patent/NO20030295D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 ZA ZA200300641A patent/ZA200300641B/en unknown
- 2003-04-28 US US10/425,375 patent/US20030212142A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0600526A2 (en) | 2006-11-28 |
| CN1251758C (zh) | 2006-04-19 |
| ZA200300641B (en) | 2004-01-26 |
| US6555585B2 (en) | 2003-04-29 |
| CN1446097A (zh) | 2003-10-01 |
| NO20030295L (no) | 2003-01-20 |
| NZ523917A (en) | 2004-11-26 |
| JP2004520263A (ja) | 2004-07-08 |
| AU2001280699A1 (en) | 2002-02-05 |
| WO2002007677A2 (en) | 2002-01-31 |
| EP1303289A2 (en) | 2003-04-23 |
| KR20030036610A (ko) | 2003-05-09 |
| CA2416821A1 (en) | 2002-01-31 |
| WO2002007677A3 (en) | 2002-05-30 |
| MXPA03000547A (es) | 2004-04-05 |
| IL153942A0 (en) | 2003-07-31 |
| EP1303289A4 (en) | 2009-08-05 |
| KR100843703B1 (ko) | 2008-07-04 |
| US20030212142A1 (en) | 2003-11-13 |
| PL365588A1 (en) | 2005-01-10 |
| US20020103237A1 (en) | 2002-08-01 |
| NO20030295D0 (no) | 2003-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2004266A3 (cs) | Použití derivátů amidů kyseliny valproové a kyseliny 2-valproenové pro léčbu mánie při bipolární poruše | |
| EP1755577B1 (en) | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis | |
| JP6619744B2 (ja) | 神経障害の処置のためのバクロフェン、アカンプロセート、及び中鎖トリグリセライドの併用 | |
| KR20030076604A (ko) | 이질통 또는 그밖의 다른 상이한 형태의 만성 또는 환각통증을 치료하기 위한 펩타이드 부류의 화합물의 신규한용도 | |
| KR20100014392A (ko) | 섬유근통 치료용 드록시도파 및 약학 조성물 | |
| CZ2004362A3 (cs) | Použití derivátů amidů kyseliny valproové a amidů kyseliny 2-valproenové pro léčbu nebo prevenci bolesti a/nebo bolesti hlavy | |
| Kotlinska et al. | The putative AMPA receptor antagonist, LY326325, produces anxiolytic-like effects without altering locomotor activity in rats | |
| ES2649492T3 (es) | (S)-pirlindol o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en medicina | |
| CN1310622A (zh) | 丙戊酸类似物在治疗和预防偏头痛与情感性疾病中的应用 | |
| WO2018235016A1 (en) | COMPOSITION FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEURODEGENERATIVE DISEASE | |
| AU2019274870B2 (en) | Method of treating pain or interstitial cystitis using indole compound | |
| SK9097A3 (en) | Use of gabapentin in the treatment of anxiety and panic, purified protein binding the gabapentin and the pharmacologic agents being bind to this protein | |
| EP1328236A2 (en) | Methods of decreasing or preventing pain using spicamycin derivatives | |
| JP2765698B2 (ja) | アリールアルキルアミド含有の神経変性疾患治療剤 | |
| AU2007200901B2 (en) | Use of derivatives of valproic acid and 2-valproenic acid amides for the treatment of mania in bipolar disorder | |
| EP3743059B1 (fr) | Dérivés aminoacides contenant un groupement disulfanyle sous forme d'un inhibiteur de nep et d'apn pour la prévention et le traitement des douleurs relatives au nerf trijumeau | |
| JP2022554390A (ja) | Ｒｏｒガンマｔ阻害剤およびその局所使用 | |
| JP7498882B2 (ja) | 異常タンパク質蓄積性神経変性疾患の治療剤 | |
| JP2013510878A (ja) | 高増殖性障害を処置する組成物および方法 | |
| FR2755013A1 (fr) | Nouvelle application therapeutique des antagonistes de la substance p | |
| HK1233960A1 (en) | Combination of baclofen, acamprosate and medium chain triglycerides for the treatment of neurological disorders | |
| BRPI0614386A2 (pt) | tiazolopirimidinas para uso em terapia |