JP5778133B2 - シクロプロパンカルボン酸誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有する新規なシクロプロパンカルボン酸誘導体に関する。
生体内では、血管内での障害が起こると、血液の漏出を防ぐために血小板及び／又は凝固カスケードが活性化され、血栓が形成されて出血が抑えられる。凝固カスケードが活性化されて生成されたトロンビン（ｔｈｒｏｍｂｉｎ）がフィブリノーゲン（ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ）を切断し、不溶性のフィブリン（ｆｉｂｒｉｎ）が形成される。フィブリンは血栓中に網目状に存在し、血栓を強固にする働きがある。この反応が凝固（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）と呼ばれる。形成されたフィブリンはその後、生体内の反応により分解される。この反応が線溶（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ）である。正常な条件下では凝固と線溶のバランスが調節され、異常量の血栓が血管内に蓄積することは無い。しかし、一旦そのバランスが崩れ凝固が亢進すると、血管内で血栓が形成されやすい状態になり、血栓症に起因する様々な疾患へと移行する場合がある。血栓形成は3つの要因（Ｖｉｒｃｈｏｗの３原則：血管壁の性状変化、血液成分の変化、血流の変化）により起こる。血栓形成に起因する疾患は先進諸国の間で最も一般的な死因のひとつである。
ＴＡＦＩ（ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）は肝臓で生産され血液中に分泌されるカルボキシペプチダーゼ（ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ）のひとつで、トロンビンやトロンビン／トロンボモジュリン（ｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎ）の複合体によってＮ末端９２アミノ酸残基が切断されて活性化される。ＴＡＦＩはｐｒｏｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｕ、ｐｒｏｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｒ又はｐｌａｓｍａ ｐｒｏｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｂとも呼ばれている。
活性化されたＴＡＦＩはＴＡＦＩａと呼ばれる。ＴＡＦＩａは血栓の主要成分であるフィブリン（ｆｉｂｒｉｎ）やフィブリン部分分解物（ＦＤＰ、Ｆｉｂｒｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のＣ末端のＬｙｓ又はＡｒｇ残基を除去することで線溶を阻害する。線溶を誘導し促進する２つの酵素、ｔＰＡ（ｔｉｓｓｕｅ−ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ：組織プラスミノーゲンアクチベータ）、プラスミノーゲン（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ）は自身のＬｙｓ結合部位を介してフィブリン及びＦＤＰのＬｙｓ残基に結合する。続いて、フィブリン分子表面でｔＰＡがプラスミノーゲンを活性化してプラスミン（ｐｌａｓｍｉｎ）に変換し、線溶を開始する。プラスミンがフィブリンを切断し生成されたＦＤＰのＣ末端にＬｙｓ又はＡｒｇ残基が現れる。線溶が続くことで、ＦＤＰのＬｙｓ残基に新たなプラスミノーゲン及びｔＰＡが結合して、さらにプラスミンが生成され、線溶が効率的に進むようになる（線溶のポジティブフィードバック機構）。ＴＡＦＩａがＦＤＰのＣ末端Ｌｙｓ残基を除去することによってフィブリン分子上でのｔＰＡによるプラスミノーゲンの活性化が阻害され、効率的な線溶反応が起こらなくなる。ＴＡＦＩａは線溶のポジティブフィードバック機構を抑制する。これらの知見はＴＡＦＩ及びその阻害薬に関する総説（非特許文献１）に詳細が記載されている。
上述のように生体内では凝固と線溶の精妙なバランスが成り立っている。疾患等により凝固が亢進した場合、血栓が形成されやすくなり、種々の疾患が発症する。そのような疾患には、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群及び肺線維症などがある。
これまでの血栓症の治療には凝固カスケード中の酵素が標的となることが多かった。それらには、活性化凝固第Ｘ因子（Ｘａ）やトロンビンなどがある。これらの酵素に対する阻害薬には、出血などの潜在的副作用のリスクが存在する。ヘパリンや低分子ヘパリンは経口投与での薬効は期待できず、病院内での投与が必要になる。ワーファリンは経口投与が可能であるが、他の薬物との相互作用等の理由によって、定期的な血液検査が必要である。アスピリンは血小板の活性化を抑制して血栓形成を阻害する経口投与可能な薬剤であるが、胃出血などの副作用がある。現状の治療法をさらに向上させるための目標のひとつは、薬剤投与によって高い治療効果を保ったまま出血時間を延長させないことである。ＴＡＦＩａ阻害薬は、凝固及び血小板による止血のプロセスに影響を与えないことから出血に対するリスクは小さいと考えられている。
凝固反応が亢進し血栓が出来やすい状態になっている病態では、ＴＡＦＩａを阻害することで線溶反応を効率化して、より早く血栓を除去することができる。このことで、血栓に起因する疾患の治療・予防に優れた効果を発揮することが期待できる。これまでに、ＴＡＦＩａを阻害することで抗血栓効果を示した動物実験の例がいくつか報告されている。
ＴＡＦＩａを阻害する３９アミノ酸からなるポリペプチドｐｏｔａｔｏ ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＰＣＩ）をマウスに静脈内投与することで塩化鉄誘導血栓モデルにて抗血栓効果を示したという報告がある（非特許文献２）。
低分子量ＴＡＦＩａ阻害薬はウサギ静脈血栓症モデルにおいて、静脈投与で血栓量を約３５％低下させた（非特許文献３）。
低分子量ＴＡＦＩａ阻害化合物はラットの血栓塞栓症モデルで腎臓への血栓の沈着量の低下、線溶マーカーＤ−ｄｉｍｅｒの増加効果、ｔＰＡとの併用で、ｔＰＡの用量を低減したうえで、同等の抗血栓効果を示した（非特許文献４及び５）。
特許文献１〜５には、ＴＡＦＩａ阻害活性を示す化合物が開示されている。
国際公開第２００３／０１３５２６号パンフレット 国際公開第２００５／１０５７８１号パンフレット 国際公開第２００２／０１４２８５号パンフレット 国際公開第２００３／０６１６５２号パンフレット 国際公開第２００３／０６１６５３号パンフレット
Ｗｉｌｌｅｍｓｅ ＪＬ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００９，７，１９６２−７１ Ｗａｎｇ Ｘ． ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００６，３，４０３−４１０ Ｂｕｎｎａｇｅ ＭＥ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０，６０９５−６１０３ Ｍｕｔｏ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， ２００９，３７，１７４４−１７４９， Ｓｕｚｕｋｉ， Ｋ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，３０９，６０７−６１５
現在知られているＴＡＦＩａ阻害活性を有する化合物は、有効性又は出血リスクなどの安全性の面で満足できるものではなく、安全性及び有効性に優れたＴＡＦＩａ阻害薬が切望されている。
本発明者らは、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療薬の獲得を目指して種々の合成検討を行った。その結果、特定の構造を有するシクロプロパンカルボン酸誘導体又はその薬理上許容される塩が、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を示すシクロプロパンカルボン酸誘導体又はその薬理上許容される塩及びこれらを含有する医薬を提供する。
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基（但し、当該アリール基が置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。）、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル基、又は、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい不飽和ヘテロシクリル基を示し（置換基群Ａは、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、アリール基、飽和ヘテロシクリル基、不飽和ヘテロシクリル基、及び、アリールオキシ基からなる。）、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を示し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は各々独立して水素原子、フルオロ基又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を示し、Ｒ１１は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２）Ｒ１が、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、フェニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、フェニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基及びＣ１〜Ｃ３アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基（但し、置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。）、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいナフチル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいピリジル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいピリミジニル基、又は、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（３）Ｒ１が、置換基を有していないＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、同一又は異なる１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基（但し、置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。）、又は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基及びＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選ばれる１個の基で置換されていてもよいピリジル基、又は、置換基を有していないピリミジニル基である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（４）Ｒ１が、置換基を有していないＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していないフェニル基、又は、置換基を有していないピリジル基、又は、置換基を有していないピリミジニル基である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（５）Ｒ１が、プロピル基、３，３−ジメチルブチル基、２−フェニルビニル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、フェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリミジン−２−イル基又は２−ナフチル基である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（６）Ｒ１が、３，３−ジメチルブチル基、４−メチルシクロヘキシル基、フェニル基、ピリジン−２−イル基又はピリミジン−２−イル基である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（７）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素原子であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である、前記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（８）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素原子であり、Ｒ４及びＲ５が各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（９）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素原子であり、Ｒ９及びＲ１０が各々独立して水素原子又はフルオロ基である、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１０）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がいずれも水素原子である、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１１）Ｒ１１が水素原子である、前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１２）一般式（Ｉ）におけるシクロプロパン部分の立体配置が（１Ｒ＊，２Ｓ＊）（当該立体配置は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がいずれも水素原子である場合に決定される立体配置である。）である、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１３）一般式（Ｉ）におけるシクロプロパン部分の立体配置が（１Ｒ，２Ｓ）（当該立体配置は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がいずれも水素原子である場合に決定される立体配置である。）である、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１４）一般式（Ｉａ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は前記（１）と同じものを示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１５）一般式（Ｉｃ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は前記（１）と同じものを示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１６）一般式（Ｉ−１）
［式中、Ｒａは、Ｃ３〜Ｃ６分岐アルキル基；同一又は異なる１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の３位、４位又はその両方である。）；ナフチル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい５若しくは６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は環内に１個以上の窒素原子を有し、ベンゼン環と縮合してよい。）；又は、ベンゾフラニル基を示し、Ｒｂ及びＲｃは各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１７）Ｒａが、Ｃ４〜Ｃ６分岐アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の３位、４位又はその両方である。）；ナフチル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基又はハロゲノ基で置換されていてもよいピリジン−２−イル基（当該置換基の置換位置は、ピリジル基の４位又は５位である。）；ピリミジン−２−イル基；チアゾール−２−イル基；キノリル基；イソキノリル基；又は、ベンゾフラニル基であり、Ｒｂ及びＲｃが各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である、前記（１６）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１８）Ｒａが、Ｃ５〜Ｃ６分岐アルキル基；メチル基又はエチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；メチル基、エチル基、メトキシ基、フェノキシ基、フルオロ基、クロロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の３位、４位又はその両方である。）；２−ナフチル基；メチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロ基又はクロロ基で置換されていてもよいピリジン−２−イル基（当該置換基の置換位置は、ピリジル基の４位又は５位である。）；ピリミジン−２−イル基；キノリン−２−イル基；イソキノリン−３−イル基；又は、ベンゾフラン−５−イル基であり、Ｒｂ及びＲｃが各々独立して水素原子、メチル基又はエチル基である、前記（１６）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１９）Ｒａが、Ｃ６分岐アルキル基；メチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；メチル基、フルオロ基、クロロ基又はシアノ基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の４位である。）；２−ナフチル基；メチル基、メトキシ基又はフルオロ基で置換されていてもよいピリジン−２−イル基（当該置換基の置換位置は、ピリジル基の４位又は５位である。）；ピリミジン−２−イル基；イソキノリン−３−イル基；又は、ベンゾフラン−５−イル基であり、Ｒｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒｃが水素原子、メチル基又はエチル基である、前記（１６）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２０）Ｒａが、３，３−ジメチルブチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基、２−ナフチル基、ピリジン−２−イル基、４−メチルピリジン−２−イル基、５−メチルピリジン−２−イル基、４−メトキシピリジン−２−イル基、４−フルオロピリジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、イソキノリン−３−イル基又はベンゾフラン−５−イル基であり、Ｒｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒｃが水素原子、メチル基又はエチル基である、前記（１６）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２１）一般式（Ｉ−２）
［式中、Ｒａは、Ｃ３〜Ｃ６分岐アルキル基；同一又は異なる１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の３位、４位又はその両方である。）；ナフチル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい５若しくは６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は環内に１個以上の窒素原子を有し、ベンゼン環と縮合してよい。）；又は、ベンゾフラニル基を示し、Ｒｂ及びＲｃは各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２２）Ｒａが、Ｃ４〜Ｃ６分岐アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の３位、４位又はその両方である。）；ナフチル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基又はハロゲノ基で置換されていてもよいピリジン−２−イル基（当該置換基の置換位置は、ピリジル基の４位又は５位である。）；ピリミジン−２−イル基；チアゾール−２−イル基；キノリル基；イソキノリル基；又は、ベンゾフラニル基であり、Ｒｂ及びＲｃが各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である、前記（２１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２３）Ｒａが、Ｃ５〜Ｃ６分岐アルキル基；メチル基又はエチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；メチル基、エチル基、メトキシ基、フェノキシ基、フルオロ基、クロロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の３位、４位又はその両方である。）；２−ナフチル基；メチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロ基又はクロロ基で置換されていてもよいピリジン−２−イル基（当該置換基の置換位置は、ピリジル基の４位又は５位である。）；ピリミジン−２−イル基；キノリン−２−イル基；イソキノリン−３−イル基；又は、ベンゾフラン−５−イル基であり、Ｒｂ及びＲｃが各々独立して水素原子、メチル基又はエチル基である、前記（２１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２４）Ｒａが、Ｃ６分岐アルキル基；メチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；メチル基、フルオロ基、クロロ基又はシアノ基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の４位である。）；２−ナフチル基；メチル基、メトキシ基又はフルオロ基で置換されていてもよいピリジン−２−イル基（当該置換基の置換位置は、ピリジル基の４位又は５位である。）；ピリミジン−２−イル基；イソキノリン−３−イル基；又は、ベンゾフラン−５−イル基であり、Ｒｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒｃが水素原子、メチル基又はエチル基である、前記（２１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２５）Ｒａが、３，３−ジメチルブチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基、２−ナフチル基、ピリジン−２−イル基、４−メチルピリジン−２−イル基、５−メチルピリジン−２−イル基、４−メトキシピリジン−２−イル基、４−フルオロピリジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、イソキノリン−３−イル基又はベンゾフラン−５−イル基であり、Ｒｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒｃが水素原子、メチル基又はエチル基である、前記（２１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２６）２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−｛１−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル、
２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノ−１−メチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−キノリン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−［（２−アミノメチル）ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１H−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１H−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、及び、
２−［２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２７）２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−［（２−アミノメチル）ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１H−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、及び、
２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２８）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、及び
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２９）前記（１）〜（２８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（３０）前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するＴＡＦＩａ阻害薬、
（３１）前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する線溶促進剤、
（３２）前記（１）〜（２８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、線溶が阻害されることにより引き起こされる疾患の予防薬若しくは治療薬、
（３３）前記（１）〜（２８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症（安定狭心症、不安定狭心症）などの急性冠症候群；深部静脈血栓症、肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症；血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、バイパス手術などの外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；膝関節置換手術、股関節置換手術などの人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；敗血症、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）のような炎症に関連する血管内の疾患；末梢動脈塞栓症（ＰＡＯ）、動脈硬化、糖尿病などの末梢血管障害に由来・関連する疾患；固形癌、血液癌などの腫瘍に関連する疾患；又は、肺塞栓、脳梗塞、腎梗塞などの血栓・塞栓に起因する臓器の障害のような血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬若しくは治療薬、
（３４）前記（１）〜（２８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、人工弁などの医療機器のような体内の異物との接触によって起こる疾患；又は、心臓手術時の人工心肺装置、血液透析時の医療器具などの体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患のような血栓症・塞栓症の予防薬若しくは治療薬、
（３５）前記（１）〜（２８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、肺高血圧症、成人呼吸切迫症候群、肺線維症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの肺の疾患；糸球体腎炎（急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ性腎炎、急性進行性糸球体腎炎など）、腎臓梗塞、糖尿病性腎炎などの腎臓の疾患；肝線維症、肝炎、肝硬変などの肝臓の疾患；眼部フィブリン沈着に伴う眼部の疾患；臓器移植又は切除術後の臓器機能障害；血栓性微小血管症を始めとする微小血栓による微小循環障害；又は、癌細胞の遊走・転移に伴う疾患・症状のような血栓・塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬若しくは治療薬、
（３６）前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療薬、
（３７）前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物、
（３８）前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を投与することによる、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療方法、
（３９）心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療における使用のための前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４０）前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用医薬、
（４１）前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用ＴＡＦＩａ阻害薬、
（４２）前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用線溶促進剤、
（４３）前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の注射用治療薬、
（４４）前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症に由来する疾患の注射用治療薬、
（４５）前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する注射用医薬組成物、
（４６）前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用医薬組成物を投与することによる、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療方法、並びに、
（４７）心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の注射での治療における使用のための前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩
である。
本発明の一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）を有するシクロプロパンカルボン酸誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有し、かつ高い経口吸収性、血漿中濃度及び血中滞留性を示し、優れた薬理作用を示した。また、本発明の一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の化合物又はその薬理上許容される塩は、体内分布、血中滞留性等の体内動態に優れ、出血時間の延長がなく、安全性も高い。
したがって、本発明の一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）を有するシクロプロパンカルボン酸誘導体又はその薬理上許容される塩は医薬（特に、線溶が阻害されることにより引き起こされる疾患の予防薬若しくは治療薬、好適には治療薬）として有用であり、特に心筋梗塞、狭心症（安定狭心症、不安定狭心症）などの急性冠症候群；深部静脈血栓症、肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症；血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、バイパス手術などの外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；膝関節置換手術、股関節置換手術などの人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；敗血症、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）のような炎症に関連する血管内の疾患；末梢動脈塞栓症（ＰＡＯ）、動脈硬化、糖尿病などの末梢血管障害に由来・関連する疾患；固形癌、血液癌などの腫瘍に関連する疾患；又は、肺塞栓、脳梗塞、腎梗塞などの血栓・塞栓に起因する臓器の障害のような血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬又は治療薬（好ましくは、治療薬）として有用である。また、本発明化合物は、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、人工弁などの医療機器のような体内の異物との接触によって起こる疾患；又は、心臓手術時の人工心肺装置、血液透析時の医療器具などの体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患のような血栓症・塞栓症の予防薬又は治療薬（好ましくは、治療薬）として有用である。更に、本発明化合物は、肺高血圧症、成人呼吸切迫症候群、肺線維症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの肺の疾患；糸球体腎炎（急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ性腎炎、急性進行性糸球体腎炎など）、腎臓梗塞、糖尿病性腎炎などの腎臓の疾患；肝線維症、肝炎、肝硬変などの肝臓の疾患；眼部フィブリン沈着に伴う眼部の疾患；臓器移植又は切除術後の臓器機能障害；血栓性微小血管症を始めとする微小血栓による微小循環障害；又は、癌細胞の遊走・転移に伴う疾患・症状の予防薬又は治療薬（好ましくは、治療薬）のような血栓・塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬又は治療薬（好ましくは、治療薬）として有用である。
以下に、本明細書中における置換基について説明する。
「ハロゲノ基」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基、すなわち、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１から３の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１から６の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキル基の例示に加え、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、３，３−ジメチルブチル基などが挙げられる。
「Ｃ３〜Ｃ６分岐アルキル基」とは、炭素数３から６の分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基などが挙げられ、好適には炭素数４から６の分岐鎖の飽和炭化水素基（Ｃ４〜Ｃ６分岐アルキル基）であり、より好適には炭素数５又は６の分岐鎖の飽和炭化水素基（Ｃ５〜Ｃ６分岐アルキル基）であり、更により好適には炭素数６の分岐鎖の飽和炭化水素基（Ｃ６分岐アルキル基）であり、特に好適には３，３−ジメチルブチル基である。
「ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基」とは、同一又は異なる１〜３個の前記ハロゲノ基を置換基として有する前記Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を意味し、例えば、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−フルオロ−１−メチルエチル基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基」とは、炭素数１〜３の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
「ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基」とは、同一又は異なる１〜３個の前記ハロゲノ基を置換基として有する前記Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基を意味し、例えば、クロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−クロロエトキシ基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を有するスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基などが挙げられる。
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基などが挙げられる。
「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素数６〜１４のアリール基を意味し、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基が挙げられる。
「置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の３位、４位又はその両方である。）」とは、無置換のフェニル基、３−置換フェニル基、４−置換フェニル基又は３，４−ジ置換フェニル基であり、好適にはフェニル基又は４−置換フェニル基である。
「飽和ヘテロシクリル基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の原子を含有する単環性若しくは二環性の３〜１０員の飽和の複素環基を意味し、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基などが挙げられる。
「不飽和ヘテロシクリル基」とは、前記飽和ヘテロシクリル基が部分的に酸化された基、芳香族ヘテロシクリル基が部分的に還元された基、及び、芳香族ヘテロシクリル基を意味し、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基などが挙げられる。
「５若しくは６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は環内に１個以上の窒素原子を有し、ベンゼン環と縮合してよい。）」とは、複素環内に１個以上の窒素原子を有する、５員環又は６員環の不飽和複素環基であって、ベンゼン環と縮合複素環を形成してもよい基を意味し、例えば、ピリジン−２−イル基、ピリミニン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、キノリル基、イソキノリルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいピリジン−２−イル基（当該置換基の置換位置は、ピリジル基の４位又は５位である。）」とは、無置換のピリジン−２−イル基、４−置換ピリジン−２−イル基又は５−置換ピリジン−２−イル基である。
「アリールオキシ基」とは、前記アリール基とオキシ基からなる基を意味し、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。
以下に、一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の化合物について詳細に説明する。
式中、Ｒ１は、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基（但し、当該アリール基が置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。）、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル基、又は、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい不飽和ヘテロシクリル基を示す。（置換基群Ａは、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、及び、アリールオキシ基からなる。）
Ｒ１は、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、フェニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、フェニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基及びＣ１〜Ｃ３アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基（但し、置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。）、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいナフチル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいピリジル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいピリミジニル基、又は、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基であることが好ましい。
Ｒ１は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基（但し、置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。）、置換基を有していないＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、同一又は異なる１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、又は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基及びＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選ばれる１個の基で置換されていてもよいピリジル基、又は、置換基を有していないピリミジニル基であることがより好ましい。
Ｒ１は、置換基を有していないＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していないフェニル基、置換基を有していないピリジル基、又は、置換基を有していないピリミジニル基であることが更に好ましい。
Ｒ１の具体例として、プロピル基、３，３−ジメチルブチル基、２−フェニルビニル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、フェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリミジン−２−イル基及び２−ナフチル基が好ましく、３，３−ジメチルブチル基、４−メチルシクロヘキシル基、フェニル基及びピリジン−２−イル基がより好ましい。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を示し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は各々独立して水素原子、フルオロ基又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を示す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０としては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素原子であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基であること、或いは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素原子であり、Ｒ４及びＲ５が各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基であること、並びに、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素原子であり、Ｒ９及びＲ１０が各々独立して水素原子又はフッ素原子であることが好ましく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がいずれも水素原子であることがより好ましい。
ここで、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基としては、メチル基が好ましい。
Ｒ１１は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。Ｒ１１としては水素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）においてシクロプロパン部分の立体配置は特に限定されず、（１Ｒ，２Ｓ）、（１Ｓ，２Ｒ）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）のうちの任意の１〜４種を含んでいてよく、２種以上の混合である場合の混合比も特に限定されない。このことを一般式（Ｉ）において結合に波線を用いて表している。また、本明細書中において、立体配置について特に言及していない場合も、同様である。なお、立体配置はＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の一部がフルオロ基の場合に、Ｒ、Ｓが逆転する場合があり複雑なため、本明細書では、特に断りのない限り、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がいずれも水素原子である場合に決定されるＲ、Ｓで立体配置を記載している。
一般式（Ｉ）のシクロプロパン部分の立体配置が（１Ｒ＊，２Ｓ＊）とは、シクロプロパン部分の立体配置が（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）の混合物を意味し、下記の一般式（Ｉａ）で表される。
一般式（Ｉ）のシクロプロパン部分の立体配置が（１Ｒ＊，２Ｒ＊）とは、シクロプロパン部分の立体配置が（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）の混合物を意味し、下記の一般式（Ｉｂ）で表される。
一般式（Ｉ）のシクロプロパン部分の立体配置が（１Ｒ，２Ｓ）は、下記の一般式（Ｉｃ）で表される。
一般式（Ｉ）のシクロプロパン部分の立体配置が（１Ｓ，２Ｒ）は、下記の一般式（Ｉｄ）で表される。
一般式（Ｉ）のシクロプロパン部分の立体配置が（１Ｒ，２Ｒ）は、下記の一般式（Ｉｅ）で表される。
一般式（Ｉ）のシクロプロパン部分の立体配置が（１Ｓ，２Ｓ）は、下記の一般式（Ｉｆ）で表される。
これら一般式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）において、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は一般式（Ｉ）と同じものを意味し、各々の好適な例も一般式（Ｉ）の場合と同様である。
一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩の好ましい具体例としては、以下のものが挙げられる。
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−｛１−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル、
２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノ−１−メチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−キノリン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−［（２−アミノメチル）ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１H−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１H−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、及び、
２−［２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸。
より好ましい具体例としては、以下のものが挙げられる。
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
２−［（２−アミノメチル）ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、及び、
２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸。
更により好ましい具体例としては、以下のものが挙げられる。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、及び
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸。
以下に、本発明の化合物の代表的な製造方法について説明するが、この方法になんら限定されるものではない。
［製造方法１］
一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理上許容される塩は、例えば下記の方法で製造することができる。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は前記と同じものを示し、ＰＧ１及びＰＧ２はそれぞれ独立して水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）をアルドール反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造し、得られた化合物（ＩＶ）を脱水反応及び分離・精製することで化合物（Ｖａ）及び化合物（Ｖｂ）を製造することができる。続いて、オレフィン部分をシクロプロパン化して化合物（ＶＩａ）及び化合物（ＶＩｂ）をそれぞれ製造することができる。得られた化合物（ＶＩａ）及び化合物（ＶＩｂ）の保護基を除去することで、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を製造することができる。
アルドール反応とは、この場合、ＣＨ活性化合物としての化合物（ＩＩ）と、カルボニル基を含む化合物（ＩＩＩ）を、強塩基の存在下で結合させ化合物（ＩＶ）を生成する反応である。強塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物若しくは水素化物、又はｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウムに代表される有機金属塩基、リチウムヘキサメチルジシラジドのようなビスシリルアミンの有機金属塩基などを使用することができる。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、アルコール類、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。反応温度としては約−７８℃〜室温である。
脱水反応は、化合物（ＩＶ）の水酸基を不活性溶媒中、トリエチルアミン存在下に−７８℃〜５０℃でメタンスルホニルクロリド、又はベンゼンスルホニルクロライドなどで処理することでスルホン酸エステルに変換後、さらに塩基で処理することにより、任意の割合で生成する化合物（Ｖａ）及び化合物（Ｖｂ）の混合物、又は化合物（Ｖａ）及び化合物（Ｖｂ）のどちらか一方を生成する反応である。混合物が生成した場合、化合物（Ｖａ）及び化合物（Ｖｂ）はそれぞれシリカゲルクロマトグラフィーなどの精製手段を用いることで単離することができる。不活性溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒；又は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒；又はアセトニトリルなどを使用することも可能である。塩基としては、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いることができる。尚、場合によっては、上記アルドール反応の際に脱水反応が進行することもある。
シクロプロパン化反応は、電子不足のアルケンである化合物（Ｖａ）及び化合物（Ｖｂ）に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（又はトリメチルスルホキソニウムブロミド）から得られるイリドを作用させることで、シクロプロパン環を構築することができる（コーリー・チャイコフスキー反応）。また、以下の文献を参考に製造することが可能である。１）Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６２，８４，８６７、２）Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６５，８７，１３５３．３）Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ，Ｍ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６９，４９，７８．４）Ｒｅｖｉｅｗ：Ａｇｇａｒｗａｌ，Ｖ．Ｋ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３，２６４４。
この反応においては、適量の有機溶媒、例えばジメチルスルフォキサイド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの有機溶媒を用いることができる。この溶媒に懸濁又は溶解させた化学量論量以上の水素化ナトリウムに、トリメチルスルホキソニウムヨージドを加えて反応容器中でイリドを発生させ、化合物（Ｖａ）及び／又は化合物（Ｖｂ）を添加することで、化合物（ＶＩａ）及び／又は化合物（ＶＩｂ）をそれぞれ製造することができる。反応温度は４０℃以下、通常は室温で反応行うことが可能である。
アミノ基の保護基としては、有機化合物の合成、中でもペプチド合成においてアミノ基の保護基として通常用いられる保護基を使用すればよく、具体的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラ（若しくはオルト）ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基、ホルミル基、アセチル基等のアルカノイル基、ベンゾイル基等のアロイル基、又は２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基、オルトニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基等を挙げることができる。これらのアミノ基の保護基は、アミノ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
Ｒ１１がメチル基又はエチル基の場合、これらの置換基はカルボキシ基の保護基とも理解され得る。この場合、酸加水分解又はアルカリ加水分解することで脱保護反応が進行し、水素原子に変換することが可能である。
アミノ基及びカルボキシ基の保護・脱保護に関しては、参考文献として例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどを挙げることができる。
［製造方法２］
本発明の化合物（Ｉ）は、下記の方法でも製造することができる。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は前記と同じものを示し、ＰＧ１及びＰＧ２はそれぞれ独立して水素原子又はアミノ基の保護基を示し、ＰＧ３はイミダゾールの窒素原子の保護基を示す。］
イミダゾールの窒素原子に保護基を導入した化合物（ＶＩＩ）を出発物質とし、製造方法１と同様の方法にて化合物（Ｉａ）を製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）をアルドール反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）を製造し、得られた化合物（ＶＩＩＩ）を脱水反応及びシクロプロパン化することによって化合物（ＩＸａ）に導くことが可能である。得られた化合物（ＩＸａ）のイミダゾールの窒素原子の保護基のみを除去し化合物（Ｘａ）に変換した後、イミダゾール部分の窒素原子をアルキル化、アルケニル化、シクロアルキル化、飽和へテロシクリル化、不飽和へテロシクリル化、又はアリール化することによって化合物（ＸＩａ）を製造し、保護基を除去することで化合物（Ｉａ）を製造することができる。
イミダゾールの窒素原子の保護基としては、例えば、ベンゼンスルホニル基、トシル基などのスルホニル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；又は、トリチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル基などのアルキル基、が挙げられる。これらのイミダゾールの窒素原子の保護基は、化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
アルキル化反応、シクロアルキル化反応及び飽和へテロシクリル化反応は、例えば塩基存在下、Ｒ１−Ｉ、Ｒ１−Ｂｒ、Ｒ１−ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｒ１−ＯＳＯ２ＣＦ３などの脱離基を有する化合物を、化合物（Ｘａ）と反応させることで化合物（ＸＩａ）を生成する反応である。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどを用いることができる。
アルケニル化反応、不飽和へテロシクリル化反応及びアリール化反応は、例えば、不飽和へテロシクリルボロン酸、アリールボロン酸化合物Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２を、化合物（Ｘａ）と反応させることで化合物（ＸＩａ）を生成する反応である。公知の反応（（Ｐ．Ｙ．Ｓ．Ｌａｍ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第３９巻、２９４１ページ、１９９８年）を参考にすることができる。
不飽和へテロシクリル化反応は、別法として酸化銅存在下、Ｒ１−Ｂｒ（又はＲ１−Ｉ、Ｒ１−Ｆ、Ｒ１−Ｃｌなど）と化合物（Ｘａ）と反応させることで化合物（ＸＩａ）を得ることができる。例えば、ＷＯ２００３／０６１６５２を参考にすることができる。
アミノ基及びカルボキシ基の保護・脱保護に関しては、製造方法１で述べた例を参考にすることができる。
［製造方法３］
一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理上許容される塩は、例えば下記の方法で製造することができる。
［式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は前記と同じものを示し、ＰＧ２はアミノ基の保護基、ＰＧ４はカルボキシル基の保護基を示す。］
化合物（ＸＩＩ）のアルキル化、アルケニル化、シクロアルキル化、飽和へテロシクリル化、不飽和へテロシクリル化、又はアリール化することによって化合物（ＸＩＩＩ）を製造することができる。得られた化合物（ＸＩＩＩ）と光学活性なエピクロロヒドリン誘導体（ＸＩＶ）を用いて、シクロプロパン環が高エナンチオ選択的に導入されたラクトン化合物（ＸＶ）に導くことが可能である。続いて、ハロアルキルカルボン酸エステル化反応によりラクトンが開環した化合物（ＸＶＩ）を製造することができる。化合物（ＸＶＩ）及びシアノ酢酸誘導体（ＸＶＩＩ）を用いてアルキル化を行うことにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造することができる。また、化合物（ＸＶＩＩＩ）のカルボキシル基の保護基を除去、続く脱炭酸反応により、化合物（ＸＩＸ）を製造することができる。さらに化合物（ＸＩＸ）のシアノ基の還元に続いてアミノ基を保護することにより、化合物（ＸＸ）を製造することができる。最後に化合物（ＸＸ）の保護基を除去して、化合物（Ｉｃ）を製造することができる。
アルキル化反応、シクロアルキル化反応及び飽和へテロシクリル化反応は、例えば塩基存在下、Ｒ１−Ｉ、Ｒ１−Ｂｒ、Ｒ１−ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｒ１−ＯＳＯ２ＣＦ３などの脱離基を有する化合物を、化合物（ＸＩＩ）と反応させることで化合物（ＸＩＩＩ）を生成する反応である。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどを用いることができる。
アルケニル化反応、不飽和へテロシクリル化反応及びアリール化反応は、例えば、不飽和へテロシクリルボロン酸、アリールボロン酸化合物Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２を、化合物（ＸＩＩ）と反応させることで化合物（ＸＩＩＩ）を生成する反応である。公知の反応（（Ｐ．Ｙ．Ｓ．Ｌａｍ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第３９巻、２９４１ページ、１９９８年）を参考にすることができる。
不飽和へテロシクリル化反応は、別法として酸化銅存在下、Ｒ１−Ｂｒ（又はＲ１−Ｉ、Ｒ１−Ｆ、Ｒ１−Ｃｌなど）と化合物（ＸＩＩ）と反応させることで化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。例えば、ＷＯ２００３／０６１６５２を参考にすることができる。
化合物（ＸＩＩＩ）と光学活性なエピクロロヒドリン誘導体（ＸＩＶ）の反応では、化合物（ＸＩＩＩ）を２等量以上のナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基と反応させた後、光学活性なエピクロロヒドリン誘導体（ＸＩＶ）を加えて撹拌し、続いて水酸化カリウム等の強塩基で反応、さらに濃塩酸等の強酸性下で処理することによって、シクロプロパン環が高エナンチオ選択的に導入されたラクトン環化体（ＸＶ）を生成する反応である。本反応では、以下の文献を参考に製造することができる。１）Ｓ．Ｓｈｕｔｏ他、ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６１巻、９１５ページ、１９９６年、２）Ｆ．Ｘｕ他、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔ．、第８巻、３８８５ページ、２００６年、３）Ｔ．Ｖｉｃｋｅｒｓ他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、第１８巻、３２３０ページ、２００８年。
ハロアルキルカルボン酸エステル化反応とは、例えば、アルコール存在下で、化合物（ＸＶ）と過剰量の臭化水素やチオニルブロミド等を反応させることにより、化合物（ＸＶＩ）を生成する反応である。また、反応は室温で行うことができる。
化合物（ＸＶＩ）とシアノ酢酸誘導体（ＸＶＩＩ）の反応では、室温下でシアノ酢酸誘導体（ＸＶＩＩ）を水素化ナトリウム等の塩基で処理した後、化合物（ＸＶＩ）を加えて７５℃付近で反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を生成する反応である。
化合物（ＸＶＩＩＩ）の脱保護反応及び脱炭酸反応は、例えば、ＰＧ４がｔｅｒｔ−ブチル基の場合、含水ジメチルスルホキシドを溶媒に用いて、塩化リチウムと１４０℃付近で反応させることにより、化合物（ＸＩＸ）を生成する反応である。
化合物（ＸＩＸ）のシアノ基の還元と、それに続くアミノ基の保護は、例えば、メタノール中で触媒量の塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物、過剰量の水素化ほう素リチウム及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと室温下で反応することにより、化合物（ＸＸ）が生成する反応が挙げられる。本反応では、文献（Ｓ Ｃａｄｄｉｃｋ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第５９巻、５４１７ページ、２００３年）を参考に製造することができる。また、段階的に、化合物（ＸＩＸ）のシアノ基を水素添加反応によりアミノ基へと変換した後、通常用いられる方法によりアミノ基を保護することもできる。
ＰＧ２で表されるアミノ基の保護基としては、有機化合物の合成、中でもペプチド合成においてアミノ基の保護基として通常用いられる保護基を使用すればよく、具体的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラ（又はオルト）ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基；ホルミル基、アセチル基等のアルカノイル基；ベンゾイル基等のアロイル基；又は、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基、オルトニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基等を挙げることができる。これらのアミノ基の保護基は、アミノ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
ＰＧ４で表されるカルボキシ基の保護基としては、例えば、アルキル基、アリール基又はアリールアルキルエステル基が挙げられる。これらのカルボキシ基の保護基は、カルボキシ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよいＲ１１がメチル基又はエチル基などの場合、これらの置換基はカルボキシ基の保護基とも理解され得る。この場合、酸加水分解又はアルカリ加水分解することで脱保護反応が進行し、水素原子に変換することが可能である。
アミノ基及びカルボキシ基の保護・脱保護に関しては、参考文献として例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどを挙げることができる。
［製造方法４］
化合物（ＩＩ）は、市販の４−イミダゾール酢酸・塩酸塩から、周知の方法により製造することができる。例えば、チオニルクロリドの存在下、低級アルコール中で反応させることでエステルに変換後、製造方法２で述べたアルキル化、アルケニル化、シクロアルキル化、飽和へテロシクリル化、不飽和へテロシクリル化、又はアリール化を行うことで製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）は、市販されているか、又は既知物質を用いて、周知の方法により製造することができる。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、第３７巻、３３７９頁を参考にすることができる。
化合物（ＶＩＩ）は、市販されているか、又は既知物質を用いて、周知の方法により製造することができる。例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第５巻，１９８９頁を参考にすることができる。
これら製造方法１〜４において、目的化合物又は中間体が立体異性体等の異性体の混合物の場合は、適宜、光学活性カラムなどを用いた中圧分取クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等で分離精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で表される化合物若しくはその薬理上許容される塩又はその製造中間体が不斉炭素を有する場合には、光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓらの、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．」を挙げることができる。
本発明のシクロプロパンカルボン酸誘導体は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有し、かつ高い経口吸収性、血中滞留性及び代謝安定性等の体内動態に優れ、安全性も高いことから、医薬として有用であり、特に心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群、肺線維症などの治療薬として有用である。また、血栓塞栓症に由来する疾患の治療薬として有用である。また、移植後の臓器の機能改善のための医薬として有用である。外科手術後の冠状動脈疾患（経皮的経管的冠状動脈血管形成）、代用血管（自家血管、人工血管）の移植又は置換、ステントの設置での再狭窄再閉塞の治療薬として有用である。また、血管カテーテル（透析のための留置カテーテル）、体外血液循環装置ならびに人工血管へのコーティング及び管内へのＴＡＦＩａ阻害薬溶液の充満による血栓形成の予防、血栓の溶解促進として有用である。アテローム性動脈血栓症、線維症（慢性閉塞性肺疾患のような肺線維症、眼科手術後の線維症など）の治療薬としても有用である。
本発明の一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で表される化合物は、アミノ基等の塩基性基を有するため、薬理上許容される酸との酸付加塩とすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、塩酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩が好ましい。
また、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で表される化合物は、カルボキシ基等の酸性基を有するため、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。薬理上許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩；アルギニン塩等のアミノ酸塩；等を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、遊離体若しくは溶媒和物として存在することもあり、これらの溶媒和物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物としては、薬理上許容され得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で表される本発明化合物中には窒素原子が存在するが、当該窒素原子はＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩及び本発明の化合物の製造中間体は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、又はＲ体、Ｓ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。
また、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）又はヨウ素−１２５（１２５Ｉ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
さらに、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。
一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法で調製することができる。
一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とする医薬組成物を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学上許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学上許容される結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学上許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学上許容される安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
上記の薬学的に許容される賦形剤に関する参考文献としては、例えば「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９４），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ」を挙げることができる。
また、上記の薬学上許容される担体又は希釈剤に関する参考文献としては、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）」を挙げることができる。
一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、他の薬剤との併用が可能である。併用可能な薬剤には抗凝固薬（ワーファリン、ヘパリン、低分子ヘパリン、抗トロンビン薬、抗Ｘａ薬など）、抗血小板薬（アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、ホスホジエステラーゼ阻害剤など）、線溶に関わる酵素（ｔＰＡ、遺伝子改変型ｔＰＡ、ウロキナーゼなどのプラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、プラスミンなど）、抗癌薬、抗炎症薬、抗線維化薬、降圧薬、抗肺高血圧薬、免疫抑制薬などがある。
一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、ヒト人体用の医薬として使用する場合、化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）換算量で、成人一人一回につき０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲で、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で、より好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であり、体重換算量では、化合物（Ｉ）を、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で、好ましくは０．００５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲で、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲である。この一日量を、全身的又は局所的に、数日に１回ないし一日１回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日１時間〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
以下、参考例、実施例、試験例及び製剤例により本発明を具体的に説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。
実施例中の「１Ｈ−ＮＭＲ」、「ＭＳ」、「ＨＲＭＳ］、「ＬＲＭＳ」の記号は、各々「核磁気共鳴スペクトル」、「質量分析スペクトル」、「高分解能質量分析スペクトル」、「低分解能質量分析スペクトル」を意味する。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。「１Ｈ−ＮＭＲ」の括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。１Ｈ−ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、及びｂｒ＝ｂｒｏａｄを意味する。また、本明細書中において、以下の略語を使用した。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム、
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール、
Ｍｅ：メチル基、
Ｅｔ：エチル基、
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、
Ｔｒ：トリチル基、
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基、
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル基。
［参考例１］［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］酢酸エチル
［工程１］１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸エチル
１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸 塩酸塩（５．００ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（２．４６ｍＬ）を室温で加えた後、３．５時間加熱還流した。反応溶媒を減圧流去した後、残渣に飽和重曹水を加え、有機物を塩化メチレンで５回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸エチルの粗生成物（４．１０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H,
t, J = 7.04 Hz), 3.69 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.04 Hz), 6.98 (1H, s), 7.60
(1H, s)。
［工程２］［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］酢酸エチル
工程１で得られた１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸エチル（３．７４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。氷冷下、この溶液に水素化ナトリウム（６３％、１．０２ｇ）及び１−ヨード−３，３−ジメチルブタン（５．６６ｇ）を加えた。室温で終夜撹拌後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。得られた水溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９５／５）で精製して標題化合物（２．３２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97
(9H,s), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.68-1.74 (2H, m), 3.63 (2H, brs), 3.85-3.92
(2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.89 (1H, s), 7.40 (1H, s)。
［参考例２］６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−ヒドロキシヘキサン酸エチル
参考例１で得た化合物（４４３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ、１規定テトラヒドロフラン溶液、２．０５ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソブチル）イミドジカーボネート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、第３７巻、３３７９頁）（５３４ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加えて−７８℃で４５分間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加えてクエンチし、水とジイソプロピルエーテルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９５／５）で精製して標題化合物（７６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (9H,
s), 1.19-1.26 (3H, m), 1.31-1.41 (1H, m), 1.45 (18H, s), 1.54-1.81 (5H, m),
3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.58-3.73 (1H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 4.04-4.35 (3H,
m), 6.80-6.93 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m).
MS (ESI) m/z 526 (M + H)+。
［参考例３］（２Ｚ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］へキサ−２−エン酸エチル及び（２Ｅ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］へキサ−２−エン酸エチル
参考例２で得た化合物（７６３ｍｇ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．４０４ｍＬ）、メタンスルホニルクロライド（０．１６８ｍＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４３４ｍＬ）を加えた。室温で５日間撹拌後、水、１０％クエン酸水溶液及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を順次、飽和食塩水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、Ｚ体（２３７ｍｇ、低極性化合物）及びＥ体（２２８ｍｇ、高極性化合物）をそれぞれ得た。
Ｚ体：1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.00 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (18H, s), 1.70-1.76
(2H,m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.50 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.88-3.94 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.89 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.10
(1H, s), 7.40 (1H, s).
Ｅ体：1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.01 (9H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (18H, s), 1.73 - 1.83
(4H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 3.93-3.98 (2H, m), 4.26
(2H, q, J = 7.1 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.46
(1H, d, J = 1.5 Hz)。
［参考例４］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
水素化ナトリウム（６３％油性、４８．０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、この溶液に室温でトリメチルスルホキソニウムヨージド（２８６ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌後、参考例３で得た（２Ｚ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］へキサ−２−エン酸エチル（２１３ｍｇ）を含むジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液を加えて室温で４０分間撹拌した。この溶液に飽和食塩水及び水を加えて塩化メチレンで数回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝１／１）で精製して標題化合物（６５．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (9H,
s), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (18H, s), 1.51-1.84 (9H, m), 3.57 (2H, t, J
= 7.2 Hz), 3.84-3.88 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.2
Hz), 7.29 (1H, d ,J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z 522 (M + H)+。
［参考例５］（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
参考例４と同様にして、参考例３で得た（２Ｅ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］へキサ−２−エン酸エチル（２２０ｍｇ）から標題化合物（１０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81-0.94
(1H, m), 0.97 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24-1.38 (1H, m), 1.42 (1H,
dd, J = 7.0, 3.9 Hz), 1.48 (18H, s), 1.58-1.83 (6H, m), 3.40-3.54 (2H, m),
3.86-3.94 (2H, m), 4.04-4.16 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35 (1H, d, J
= 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z 522 (M + H)+。
［参考例６］（２Ｚ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ヘキサ−２−エン酸メチル
参考例２及び参考例３と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸メチル（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第５巻、１９８９頁）（８．１８ｇ）から標題化合物（５．３６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49
(18H, s), 1.72-1.83 (2H, m), 2.46 (2H, dt, J = 7.8, 7.8 Hz), 3.55-3.65 (2H, m),
3.73 (3H, s), 6.89 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.13-7.18
(6H, m), 7.31-7.36 (10H, m).
MS (ESI) m/z 652 (M + H)+, 674 (M + Na)+。
［参考例７］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例４と同様にして、参考例６で得られた化合物（５．３６ｇ）を用いて標題化合物（３．２４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48
(18H, s), 1.50-1.78 (7H, m), 3.56 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.64 (3H, s), 6.89 (1H,
s), 7.11-7.17 (6H, m), 7.31-7.37 (10H, m).
MS (ESI) m/z 666 (M + H)+, 688 (M + Na)+。
［参考例８］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例７で得た化合物（３．２４ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（含水、１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９５／５）で精製して標題化合物（２．０６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52
(18H, s), 1.53-1.77 (7H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.67 (3H, s), 6.89 (1H, s),
7.54 (1H, s).
MS (ESI) m/z 424 (M + H)+。
［参考例９］［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］酢酸エチル
ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキサノール（１４．２ｇ）及びトリエチルアミン（３４．５ｍＬ）の塩化メチレン溶液（２５０ｍＬ）に０℃撹拌下、メタンスルホニルクロリド（１９．３ｍＬ）をゆっくりと滴下した。室温に昇温して３時間撹拌した後、水を加えて分液し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られたメタンスルホン酸ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシルの粗生成物（約２４ｇ）を次反応にそのまま用いた。１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸エチル（９．４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１２０ｍＬ）に、炭酸セシウム（６０．１ｇ）及びメタンスルホン酸ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル（約２４ｇ）を加えた。１１０℃にて９時間撹拌した後、水を加えて分液し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１．７７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H,
d, J = 6.4 Hz), 1.06-1.14 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.50 (1H, m),
1.61-1,70 (2H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.07-2.12 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.82
(1H, tt, J = 3.9, 12.2 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.92 (1H, s), 7.44 (1H,
s)。
［参考例１０］（２Ｚ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ヘキサ−２−エン酸エチル
参考例２及び参考３と同様にして、参考例９で得た化合物（１．７７ｇ）から、標題化合物（６８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H,
t, J = 6.3 Hz), 1.05-1.15 (2H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (18H, s),
1.49-1.53 (1H, m), 1.62-1.87 (6H, m), 2.06-2.12 (2H, m), 2.46 (2H, dt, J = 7.8,
7.8 Hz), 3.60-3.64 (2H, m), 3.82 (1H, tt, J = 3.9, 12.1 Hz), 4.32 (2H, q, J =
7.0 Hz), 6.85 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.11-7.12 (1H, m), 7.43-7.44 (1H, m)。
［参考例１１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
参考例４と同様にして、参考例１０で得られた化合物（６８５ｍｇ）から、標題化合物（２９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.94 (3H,
d, J = 6.7 Hz), 1.04-1.15 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (18H, s), 1.48-1.52
(1H, m), 1.55-1.75 (9H, m), 1.82-1.87 (2H, m), 2.06-2.12 (2H, m), 3.57 (2H, t,
J = 7.4 Hz), 3.80 (1H, tt, J = 3.9, 12.1 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz),
7.11-7.12 (1H, m), 7.34-7.35 (1H, m)。
［参考例１２］（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸エチル
１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセトニトリル（１０ｇ）と３０％塩酸エタノール（５０ｍＬ）の混合物を加熱還流下で４時間撹拌した。室温に戻した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）に懸濁し、氷冷下でトリエチルアミン（６４ｍＬ）を加えた後、トリチルクロライド（３９ｇ）を４回に分けて加えた。氷冷下で１０分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えて、塩化メチレン層を分離した。さらに水層に塩化メチレンを加えて抽出する操作を３回行った。併せた有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）にて精製し、標題化合物（２４．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H,
t, J = 7.0 Hz), 3.61 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.77-6.78 (1H, m),
7.13-7.17 (6H, m), 7.31-7.35 (9H, m), 7.37-7.38 (1H, m)。
［参考例１３］６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ヘキサン酸エチル
参考例１２で得た化合物（２２．４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。この反応液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、６２．２ｍＬ）を２０分間かけて滴下し、同温で１時間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソブチル）イミドジカーボネート（２１．１ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、同温で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、併せた有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、溶出溶媒：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）にて精製し、標題化合物（３７．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.22
(3H, m), 1.48 (18H, s), 1.57-1.85 (4H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.62 (0.5H, d, J
= 5.9 Hz), 3.72 (0.5H, d, J = 5.9 Hz), 4.13-4.18 (2H, m), 4.20-4.26 (0.5H, m),
4.44-4.48 (0.5H, m), 6.73 (0.5H, s), 6.80 (0.5H, s), 7.10-7.15 (6H, m),
7.32-7.35 (9H, m), 7.37 (0.5H, s), 7.40 (0.5H, s).
MS (ESI) m/z 706 (M + Na)+, 684 (M + H)+。
［参考例１４］（２Ｚ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）へキサ−２−エン酸エチル
参考例１３で得た化合物（３２．０ｇ）を塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（３２．４ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（１２．７ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、室温で２．３時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（３．６ｍＬ）及びメタンスルホニルクロライド（９．７ｍＬ）を追加して、室温下で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層をさらに飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン→塩化メチレン／酢酸エチル＝８５／１５）にて精製し、標題化合物（１１．２ｇ）を得た。さらに別のフラクションからは標題化合物の異性体（２Ｅ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）へキサ−２−エン酸エチル（１１．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H,
t, J = 7.0 Hz), 1.49 (18H, s), 1.74-1.83 (2H, m), 2.45-2.52 (2H, m), 3.62 (2H,
t, J = 7.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.98 (1H,
s), 7.13-7.18 (6H, m), 7.31-7.37 (10H, m).
MS (ESI) m/z 688 (M + Na)+, 666 (M + H)+。
［参考例１５］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解した水素化ナトリウム（６３％、１．９１ｇ）に、水冷下でトリメチルスルホキソニウムヨージド（１１．７ｇ）を数回に分けて加えた。室温で１時間撹拌した後、参考例１４で得た化合物（１１．１ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（１５０ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン→塩化メチレン／酢酸エチル＝８０／２０）にて精製し、標題化合物（７．５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H,
t, J = 7.0 Hz), 1.41-1.81 (25H, m), 3.56 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.01-4.17 (2H,
m), 6.92 (1H, s), 7.12-7.17 (6H, m), 7.31-7.35 (10H, m).
MS (ESI) m/z 702 (M + Na)+, 680 (M + H)+。
［参考例１６］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル
参考例１５で得た化合物（７．４ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解し、反応液に１０％パラジウム炭素触媒（含水、４．０ｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）にて室温で終夜撹拌した。さらに、１０％パラジウム炭素触媒（含水、３．０ｇ）を追加して水素雰囲気下（１気圧）にて７時間撹拌した。セライトろ過した反応溶液を減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン→塩化メチレン／メタノール＝９７／３）にて精製し、標題化合物（２．４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H,
t, J = 7.0 Hz), 1.46-1.73 (25H, m), 3.54-3.67 (2H, m), 4.09-4.20 (2H, m), 6.89
(1H, s), 7.56 (1H, s).
MS (ESI) m/z 460 (M + Na)+, 438 (M + H)+。
［参考例１７］１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸メチル
１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸 塩酸塩（２０．０ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に縣濁した。この縣濁液に室温で塩化チオニル（８．８７ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて減圧下溶媒留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン及び無水硫酸マグネシウムを加え、不溶物を濾去した。ろ液を減圧下溶媒留去して標題化合物（１４．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.66-3.73
(5H, m), 6.94-6.98 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m).
MS (ESI) m/z 141 (M + H) +。
［参考例１８］１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］酢酸メチル
参考例１７で得た化合物（１０．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。氷冷下、この溶液に水素化ナトリウム（６３％、２．９９ｇ）及び１−ヨード−３，３−ジメチルブタン（１６．７ｇ）を加えた。室温で終夜撹拌後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。得られた水溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９７／３）で精製して標題化合物（８．１３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (9H, s), 1.68-1.74 (2H, m), 3.64
(2H, s), 3.72 (3H, s), 3.85-3.92 (2H, m), 6.88 (1H, s), 7.40 (1H, s)。
［参考例１９］（２Ｚ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］へキサ−２−エン酸メチル
参考例２及び参考例３と同様にして、参考例１８で得られた化合物（１４．３ｇ）から、標題化合物（５．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (9H, s), 1.50 (18H, s), 1.67-1.74
(2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 7.4 Hz),
3.84 (3H, s), 3.86-3.92 (2H, m), 6.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.2
Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
［参考例２０］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例４と同様にして、参考例１９で得られた化合物（４．７４ｇ）から、標題化合物（２．６７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (9H, s), 1.49 (18H, s), 1.51-1.76
(9H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.71 (3H, s), 3.83-3.90 (2H, m), 7.02 (1H,
d, J = 1.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
［参考例２１］（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル
４−シアノメチルイミダゾール（３．００ｇ）の塩化メチレン溶液（１２０ｍＬ）に、モレキュラーシーブス４Ａ（４．８８ｇ）、硫酸銅（ＩＩ）（７．７１ｇ）、フェニルボロン酸（６．７６ｇ）、ピリジン（４．４９ｍＬ）を加え、常圧空気下室温にて終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し塩化メチレンで洗浄した後、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、エチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム二水和物（１５．５ｇ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（２．３４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.32-7.33
(1H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
［参考例２２］（１Ｒ，５Ｓ）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
参考例２１で得られた化合物（５．００ｇ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、０℃でヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ、１．９Ｍテトラヒドロフラン溶液、３５．８９ｍＬ）を２５分間かけて滴下した。０℃で２５分間撹拌した後、（Ｓ）−エピクロロヒドリン（３．２５ｇ）を５分間かけて滴下した。０℃で３．５時間、次いで室温にて１３時間反応させた。エチルアルコール（２４ｍＬ）及び１規定水酸化カリウム水溶液（２４ｍＬ）で処理し、減圧下で揮発分を留去した。得られた油状物質に、エチルアルコール（２４０ｍＬ）及び１規定水酸化カリウム水溶液（１２０ｍＬ）を添加し、８０℃で７．５時間撹拌した。室温まで放冷後、さらに０℃まで冷却し、濃塩酸（６０ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．０６ｇ）を得た。光学純度はキラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（４．６ｘ２５０ｍｍ、溶出溶媒：５０％エタノール／ヘキサン、０．７ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃）を用いて決定した。（１Ｒ，５Ｓ）−体：８１％ｅｅ、保持時間：１４．３分（（１Ｓ，５Ｒ）−体：保持時間：１２．１分）。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.36 (1H, t, J = 4.7 Hz), 1.95 (1H, dd,
J = 4.7, 7.8 Hz), 2.77 (1H, dt, J = 7.8, 4.7 Hz), 4.27 (1H, d, J = 9.4 Hz),
4.42 (1H, dd, J = 4.7, 9.4 Hz), 7.32-7.39 (3H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.65-7.67
(1H, m), 7.70-7.72 (1H, m)。
［参考例２３］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ブロモメチル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例２２で得られた化合物（０．６０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、臭化チオニル（４．２８ｇ）を、５分間かけて滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。臭化チオニル（１．３４ｇ）を５分間かけて滴下し、次いで室温にて２２時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．５６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92 (1H , dd, J = 4.4, 7.3 Hz), 1.94
(1H, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), 2.40 (1H, dddd, J = 6.8, 7.3, 8.8, 9.8 Hz), 3.71
(1H, dd, J = 9.8, 10.3 Hz), 3.83 (3H, s), 3.86 (1H, dd, J = 6.8, 10.3 Hz),
7.38-7.45 (3H, m), 7.48-7.53 (3H, m), 7.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z 335, 337 (M + H)+。
［参考例２４］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
水素化ナトリウム（６３％、０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６１ｇ）を室温で１０分間かけて滴下した。室温で１５分間撹拌後、参考例２３で得られた化合物（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を１分間かけて滴下し、７５℃に加熱し、３．５時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．４４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.72-1.85
(2H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.29-2.46 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s),
7.37-7.54 (6H), 7.76-7.80 (1H, m).
MS (ESI) m/z 396 (M + H)+。
［参考例２５］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−シアノエチル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例２４で得られた化合物（０．４４ｇ）、塩化リチウム（０．０９ｇ）及び水（０．０８ｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を１４０℃に加熱し、３．３時間撹拌した。室温まで放冷し、過剰量の水で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．１２ｇ）を得た。光学純度はキラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（４．６ｘ２５０ｍｍ、溶出溶媒：５０％エタノール／ヘキサン、０．７ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃）を用いて決定した。（１Ｒ，２Ｓ）−体：８１％ｅｅ、保持時間：９．１分（（１Ｓ，２Ｒ）−体：保持時間：１１．１分）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (1H, dd, J = 4.4, 7.3 Hz), 1.77
(1H, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), 1.97 (1H, dt, J = 8.8, 7.3 Hz), 2.07 (1H, quint, J =
7.3 Hz), 2.11 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.81 (3H, s),
7.39-7.57 (6H, m), 7.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z 296 (M + H)+。
［参考例２６］（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例２５で得られた化合物（０．１２ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０１ｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（０．０７ｇ）を１５分間かけて部分添加した。室温に戻し、２時間撹拌した後、再度、水素化ホウ素リチウム（０．０３ｇ）を５分間かけて部分添加した。室温で１４時間撹拌し、過剰量の水で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（０．１０ｇ）を得た。光学純度はキラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（４．６ｘ２５０ｍｍ、溶出溶媒：５０％エタノール／ヘキサン、０．７ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃）を用いて決定した。（１Ｒ，２Ｓ）−体：８１％ｅｅ、保持時間：７．１分（（１Ｓ，２Ｒ）−体：保持時間：８．６分）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.72 (15H, m), 1.82-1.88 (1H, m),
3.15-3.24 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.65 (1H, br), 7.36-7.46 (4H, m), 7.48-7.54
(2H, m), 7.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z 400 (M + H)+。
［参考例２７］４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタ−２−エン酸メチル
水素化ナトリウム（６３％，４．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（１００ｍＬ）に、０℃撹拌下、ジメチルホスホノ酢酸メチル（２１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）を滴下した。そのまま０℃にて３０分間撹拌した後、フタルイミドアセトン（２０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）を滴下し、室温に昇温して一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（２０．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-1.79 (0.9H, m), 2.21-2.22 (2.1H,
m), 3.67 (2.1H, s), 3.75 (0.9H, s), 4.31-4.32 (1.4H, m), 5.03-5.03 (0.6H, m),
5.66-5.67 (0.7H, m), 5.86-5.88 (0.3H, m), 7.72-7.78 (2H, m), 7.85-7.91 (2H, m)。
［参考例２８］４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチル酪酸メチル
参考例２７で得られた化合物（２０．６ｇ）のメタノール溶液（３００ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（含水、１０．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。原料の残留が認められたため、セライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣を再度メタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム炭素（７．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。セライトろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１６．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 (1H, dd,
J = 15.2, 8.2 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 15.6, 5.9 Hz), 2.48-2.56 (1H, m), 3.61
(3H, s), 3.63 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.70-7.75 (2H, m), 7.83-7.88 (2H, m)。
［参考例２９］２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
参考例２８で得られた化合物（１５．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、−７８℃撹拌下、水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（１．０２Ｍ、１１８ｍＬ）をゆっくり滴下した後、室温に昇温して２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して１Ｍ塩酸を加え、塩化メチレンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（５．１４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42-1.51
(1H, m), 1.62-1.70 (1H, m), 2.11-2.19 (1H, m), 3.57 (1H, dd, J = 13.4, 7.4 Hz),
3.65 (1H, dd, J = 13.4, 6.8 Hz), 3.67-3.74 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m),
7.70-7.74 (2H, m), 7.83-7.87 (2H, m)。
［参考例３０］２−（４，４−ジメトキシ−２−メチルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
オキサリルクロリド（２．８３ｍＬ）の塩化メチレン溶液（６０ｍＬ）に、−７８℃撹拌下、ジメチルスルホキシド（４．７０ｍＬ）を加えた。同温にて５分間撹拌した後、この反応液に参考例２９で得られた化合物（５．１４ｇ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を加えた。さらに１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１２．２ｍＬ）を加え、室温に昇温して撹拌した。０．１Ｍ塩酸を加えて分液し、有機層を０．１Ｍ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、室温撹拌下、オルトギ酸トリメチル（１３．９ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４０ｇ）を加え、一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（４．９５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (1H,
ddd, J = 14.1, 8.6, 4.9 Hz), 1.71 (1H, ddd, J = 14.1, 6.8, 5.1 Hz), 2.09-2.21
(1H, m), 3.29 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 13.6, 7.6 Hz), 3.62 (1H,
dd, J = 13.6, 6.6 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 6.8, 4.9 Hz), 7.69-7.74 (2H, m),
7.82-7.87 (2H, m)。
［参考例３１］４，４−ジメトキシ−２−メチルブタン−１−アミン
参考例３０で得られた化合物（４．９５ｇ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（８．６６ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。さらに８０℃に加熱して３時間撹拌した後、不溶物をろ過して減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を再度ろ過して減圧濃縮することにより、標題化合物（２．３２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.36-1.43
(1H, m), 1.56-1.73 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 2.63 (1H, dd, J =
12.8, 5.7 Hz), 3.32 (6H, s), 4.48 (1H, dd, J = 6.5, 4.9 Hz)。
［参考例３２］（４，４−ジメトキシ−２−メチルブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例３１で得られた化合物（２．３２ｇ）をアセトン（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、炭酸水素ナトリウム（７．９４ｇ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．１６ｇ）を加えた。室温にて一晩撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、水を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（３．１９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.39-1.44
(1H, m), 1.44 (9H, s), 1.63-1.69 (1H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 3.01-3.04 (2H, m),
3.32 (3H, s), 3.32 (3H, s), 4.46 (1H, dd, J = 6.5, 4.9 Hz), 4.68 (1H, br s)。
［参考例３３］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （２−メチル−４−オキソブチル）イミドジカーボネート
参考例３２で得られた化合物（３．１９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、０℃撹拌下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（８．６３ｍＬ）を滴下した。そのまま３０分間撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸（３２ｍＬ）及び水（１１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温にて５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、ヘキサンで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（２．８９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.51 (18H,
s), 2.21-2.29 (1H, m), 2.42-2.51 (2H, m), 3.53 (2H, d, J = 7.0 Hz), 9.74-9.75
(1H, m)。
［参考例３４］（２Ｚ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ヘキサ−２−エン酸メチル
参考例２及び参考例３と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸メチル（２．０４ｇ）及び参考例３３で得られた化合物（２．４０ｇ）から、標題化合物を（１．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (18H,
s), 1.95-2.10 (1H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 2.44-2.56 (1H, m), 3.45-3.58 (2H, m),
3.73 (3H, s), 6.87-6.91 (1H, m), 6.98-7.01 (1H, m), 7.13-7.16 (6H, m),
7.32-7.35 (10H, m)。
［参考例３５］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例４と同様にして、参考例３４で得られた化合物（１．８０ｇ）から、標題化合物（１．４９ｇ、ジアステレオマー混合物）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (1.2H, d, J = 6.7 Hz), 0.94 (1.8H,
d, J = 7.0 Hz), 1.47 (18H, s), 1.52-1.74 (4H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 3.38-3.56
(2H, m), 3.63 (3H, s), 6.92-6.92 (1H, m), 7.11-7.16 (6H, m), 7.30-7.34 (10H, m)。
［参考例３６］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例８と同様にして、参考例３５で得られた化合物（１．４９ｇ）から、標題化合物（７９７ｍｇ、ジアステレオマー混合物）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (1H, d, J = 6.8 Hz), 0.95 (2H, d,
J = 6.8 Hz), 1.50 (12H, s), 1.53 (6H, s), 1.53-1.66 (4H, m), 1.69-1.93 (2H, m),
3.38 (0.7H, dd, J = 13.9, 8.5 Hz), 3.44 (0.3H, dd, J = 13.7, 9.8 Hz), 3.56
(0.7H, dd, J = 13.9, 5.6 Hz), 3.64 (1.0H, s), 3.70 (2H, s), 3.70-3.72 (0.3H,
m), 6.87 (0.3H, br s), 6.94 (0.7H, br s), 7.54 (0.7H, br s), 7.55 (0.3H, br s)。
［参考例３７］４−ヨード−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
参考例２１と同様にして、４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（１．００ｇ）及びフェニルボロン酸（１．２６ｇ）から、標題化合物（６６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.37 (3H, m), 7.38-7.42 (1H, m),
7.47-7.52 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
［参考例３８］１−フェニル−４−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−イミダゾール
参考例３７で得た化合物（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ）に、室温撹拌下、臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３Ｍ，０．４４０ｍＬ）を加えた。室温にて３０分間撹拌した後、塩化トリブチルスズ（０．３８４ｍＬ）を加えて終夜撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（２３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (9H, t, J = 7.4 Hz), 1.08-1.12
(6H, m), 1.31-1.40 (6H, m), 1.55-1.63 (6H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.32-7.36
(1H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 8.05-8.06 (1H, m)。
［参考例３９］（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アミノ−２−メチルブタン−１−オール（５．００ｇ）の塩化メチレン溶液（５０ｍＬ）に、室温撹拌下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．１ｇ）の塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）を加えた。室温にて終夜撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（８．７７ｇ）及びイミダゾール（８．２５ｇ）を加えた。室温に昇温して終夜撹拌した後、反応液を水、１Ｍクエン酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮することにより、標題化合物（１６．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.89 (9H, s), 1.27-1.38 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.53-1.70 (2H, m), 3.07-3.15
(1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.39-3.47 (2H, m), 4.70 (1H, br s)。
［参考例４０］ジｔｅｒｔ−ブチル （３−メチル−４−オキソブチル）イミドジカーボネート
参考例３９で得た化合物（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に、０℃撹拌下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５７Ｍ、３２．４ｍＬ）を滴下した。そのまま３０分間撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、室温撹拌下、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，７２．７ｍＬ）を加えた。室温にて終夜撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮することにより、ジｔｅｒｔ−ブチル （４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イミドジカーボネートの粗生成物（１９．８ｇ）を得た。
オキサリルクロリド（３．１２ｍＬ）の塩化メチレン溶液（７０ｍＬ）に、−７８℃撹拌下、ジメチルスルホキシド（５．１７）を加え、同温度で５分間撹拌した後、ジｔｅｒｔ−ブチル （４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イミドジカーボネートの粗生成物（１９．８ｇ）の塩化メチレン溶液（５０ｍＬ）を加えた。同温度で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１３．４ｍＬ）を加え、室温に昇温して撹拌した。反応液に水を加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（６．７５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (18H,
s), 1.55-1.67 (1H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 3.63 (2H, t, J =
7.6 Hz), 9.65 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
［参考例４１］（２Ｅ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ブロモ−４−メチルヘキサ−２−エン酸メチル
水素化ナトリウム（６３％、９５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（３０ｍＬ）に、−３０℃撹拌下，［ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル］酢酸メチル（９５％、８．３３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。同温度で３０分間撹拌した後、臭素（１．２９ｍＬ）をゆっくり加え、添加終了後、一旦反応液を−１０℃まで昇温した。反応液を−７８℃に冷却した後、水素化ナトリウム（６３％、９５０ｍｇ）を一度に加えた。同温度で３０分間撹拌した後、参考例４０で得た化合物（２０ｍＬ）を加えた。そのまま−７８℃で１時間撹拌した後、急激な発泡に注意しながらゆっくり１時間かけて１０℃に昇温した。同温度でさらに１時間撹拌した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（４．２３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (18H,
s), 1.57-1.70 (2H, m), 3.11-3.22 (1H, m), 3.50 (1H, ddd, J = 13.7, 9.8, 5.9
Hz), 3.56 (1H, ddd, J = 13.7, 10.2, 5.9 Hz), 3.82 (3H, s), 6.46 (1H, d, J =
10.2 Hz)。
［参考例４２］（２Ｚ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ヘキサ−２−エン酸メチル
参考例３８で得た化合物（２３１ｍｇ）、参考例４１で得た化合物（２６７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．８ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１０．４ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中で３時間加熱還流した。反応液を濃縮して、残渣に塩化メチレンを加えた。セライトろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (18H,
s), 1.65-1.77 (2H, m), 2.92-3.03 (1H, m), 3.57-3.61 (2H, m), 3.87 (3H, s), 6.77
(1H, d, J = 10.6 Hz), 7.34-7.40 (3H, m), 7.44-7.50 (3H, m), 7.78 (1H, d, J= 1.6
Hz)。
［参考例４３］（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルプロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例４と同様にして、参考例４２で得た化合物（２３０ｍｇ）から、標題化合物（１７７ｍｇ、ジアステレオマー混合物）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (1.2H, d, J = 6.3 Hz), 1.11 (1.8H,
d, J = 5.5 Hz), 1.47 (10.8H, s), 1.52 (7.2H, s), 1.56-1.71 (5H, m), 1.75-1.84
(1H, m), 3.44-3.70 (2H, m), 3.74 (1.2H, s), 3.75 (1.8H, s), 7.32-7.49 (5H, m),
7.59-7.60 (1H, m), 7.71 (0.4H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (0.6H, d, J = 1.2 Hz)。
［参考例４４］（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸
（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル（３３ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて４時間加熱還流した。この反応液に水及び塩化メチレンを加え１規定塩酸水溶液で中和した。不溶物が溶解するまでメタノールを加えた後、有機層を分離した。水層をさらに塩化メチレン：メタノール（９：１）の混合溶媒で３回抽出し、先に分離した有機層と併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた白色固体をヘキサン−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄した。減圧下で乾燥して、標題化合物（３４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.10-7.13
(6H, m), 7.34-7.37 (9H, m), 7.46-7.48 (1H, m)。
［参考例４５］（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例４４で得た化合物（１０ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル ２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１４．８ｇ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液に、ボラントリフロリド−ジエチルエーテル（０．７ｍＬ）を滴下し、室温下で１９時間撹拌した。原料が残存していたため、ｔｅｒｔ−ブチル ２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１４．８ｇ）とボラントリフロリド−ジエチルエーテル（０．７ｍＬ）を追加し、さらに２３時間撹拌した。無水炭酸水素ナトリウムを加え、不溶物をセライトろ過して除去し、減圧下でろ液を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）にて精製した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣にヘキサン−塩化メチレンの混合溶媒を加えた。不溶物をろ過で除去した後、ろ液を減圧下で留去、乾燥して、標題化合物（６．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 3.53 (2H, s), 6.75 (1H,
s), 7.12-7.17 (6H, m), 7.31-7.35 (9H, m), 7.39 (1H, s)。
［参考例４６］（２Ｚ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）へキサ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例４５で得た化合物（６．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１８．０ｍＬ）を１０分間かけて滴下、同温で８０分間撹拌後、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソブチル）イミドジカーボネート（６．１ｇ）を２０分間かけて滴下、同温で１．８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（１３．６ｍＬ）及びメタンスルホニルクロライド（５．１ｍＬ）を加えて、氷冷下で１０分間撹拌した後、室温で１４時間撹拌した。室温下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．５ｍＬ）を加え、４日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層をさらに飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン→塩化メチレン／酢酸エチル＝８５／１５）にて精製し、標題化合物（Ｚ−体、低極性化合物、１．７ｇ）及びその異性体（Ｅ−体、高極性化合物、２．７ｇ）をそれぞれ得た。
Ｚ―体：1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (9H, s), 1.49 (18H, s), 1.74-1.82
(2H, m), 2.41-2.47 (2H, m), 3.60-3.64 (2H, m), 6.76 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.89
(1H, s), 7.12-7.18 (6H, m), 7.31-7.37 (10H, m).
MS (ESI) m/z 694 (M + H)+.
Ｅ―体：1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (9H, s), 1.48 (18H, s), 1.70-1.78
(2H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 3.53-3.57 (2H, m), 6.81 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.97
(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.15-7.18 (6H, m), 7.32-7.35 (9H, m), 7.41 (1H, s).
MS (ESI) m/z 694 (M + H)+。
［参考例４７］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例４と同様にして、参考例４６で得た化合物（１．６６ｇ）から、標題化合物（１．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 1.38-1.51 (3H, m), 1.48
(18H, s), 1.59-1.75 (4H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.6
Hz), 7.12-7.16 (6H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.31-7.34 (9H, m)。
［参考例４８］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例８と同様にして、参考例４７で得た化合物（１．０８ｇ）から、標題化合物（６８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.45-1.59 (3H, m), 1.52
(18H, s), 1.61-1.74 (4H, m), 3.55-3.69 (2H, m), 6.83 (1H, br s), 7.52 (1H, br
s)。
［参考例４９］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（４Ｚ）−５−シアノ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ペンタ−４−エン−１−イル］イミドジカーボネート
参考例２及び参考例３と同様にして、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル（４８．３ｇ）から標題化合物（２４．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (18H, s), 1.77-1.84 (2H, m),
2.47-2.53 (2H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.11-7.15 (7H,
m), 7.33-7.37 (9H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
［参考例５０］｛３−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−シアノ−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロピル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例４と同様にして、参考例４９で得られた化合物（２４．１ｇ）を用いて標題化合物（１６．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.30 (1H, m), 1.44 (9H, s),
1.69-1.83 (6H, m), 3.16-3.20 (2H, m), 4.62 (1H, brs), 6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz),
7.10-7.14 (6H, m), 7.28 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.32-7.36 (9H, m)。
［参考例５１］｛３−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−シアノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロピル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル
参考例５０で得た化合物（１６．９ｇ）を９０％酢酸水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和重曹水及び塩化メチレンを加えて分液し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン→塩化メチレン／メタノール＝９０／１０）で精製して標題化合物（９．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.34 (1H, m), 1.44 (9H, s),
1.72-1.76 (6H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 4.62 (1H, brs), 7.10 (1H, s), 7.52 (1H,
s)。
［参考例５２］［１−（１−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アセトニトリル
実施例６の工程１と同様にして、１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセトニトリル（１．３ｇ）とナフタレンボロン酸（２．３ｇ）を用いて標題化合物（０．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.86 (2H, s), 7.29-7.34 (1H, m), 7.46
(1H, dd, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.53-7.62 (4H, m), 7.74 (1H, brs), 7.95-7.99 (2H, m)。
［参考例５３］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（４Ｚ）−５−シアノ−５−［１−（１−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタ−４−エン−１−イル｝イミドジカーボネート
参考例２及び参考例３と同様にして、参考例５２で得た化合物（３１４ｍｇ）から標題化合物（２３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (18H, s), 1.84-1.91 (2H, m),
2.57-2.63 (2H, m), 3.70 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.41 (1H, d, J
= 0.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.0, 0.8 Hz), 7.52-7.63 (4H, m), 7.71 (1H, d, J =
1.2 Hz), 7.96-8.00 (2H, m)。
［参考例５４］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−シアノ−２−［１−（１−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロピル｝プロピル）イミドジカーボネート
参考例４と同様にして、参考例５３で得た化合物（２３７ｍｇ）から標題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (1H, dd, J = 7.0, 4.7 Hz), 1.51
(18H, s), 1.62-1.68 (1H, m), 1.79-1.97 (5H, m), 3.69 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.37
(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.0, 1.2 Hz), 7.52-7.60 (3H, m), 7.61
(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.63-7.65 (1H, m), 7.95-7.98 (1H, m)。
［参考例５５］（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル
０℃に冷却した１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセトニトリル（１３．２５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６３％鉱物油分散物、４．７１ｇ）を１５分間かけて添加した後、室温で２−フルオロピリジン（１２．６１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）溶液を添加し、１００℃で５時間撹拌した。反応液に氷水を加え、塩化メチレンを添加し、発生した固体を吸引ろ過により除去した後、有機層を分離し無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。揮発分を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１８．５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: .81 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 4.9, 7.3
Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 7.3, 8.3 Hz),
8.35 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 4.9 Hz)。
［参考例５６］（１Ｒ，５Ｓ）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
参考例５５で得た化合物（３７．８０ｇ）のトルエン（１２５０ｍＬ）溶液に、０℃で１．９規定Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチルジシラザンナトリウム テトラヒドロフラン溶液（２４２．８７ｍＬ）を、３０分間かけて滴下した。室温で３０分間撹拌した後、（Ｓ）−エピクロロヒドリン（２２．０２ｇ）を５分間かけて滴下した。室温で１７．５時間反応させた後、反応液にエチルアルコール（７００ｍＬ）及び１規定水酸化カリウム水溶液（７００ｍＬ）を加え、減圧下で揮発分を留去した。得られた油状物質に、エチルアルコール（２４０ｍＬ）及び１規定水酸化カリウム水溶液（１２０ｍＬ）を添加し、８０℃で７．５時間撹拌した。室温まで放冷後、さらに０℃まで冷却し、濃塩酸（１３５ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物（１３．００ｇ、７６％ｅｅ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.41 (1H, dd, J = 4.3, 4.7 Hz), 2.01
(1H, dd, J = 4.3, 7.8 Hz), 2.81 (1H, ddt, J = 0.8, 7.8, 4.7 Hz), 4.32 (1H, d, J
= 9.0 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 4.7, 9.0 Hz), 7.26 (1H, ddd, J = 0.8, 4.7, 7.4
Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, ddd, J = 2.0, 7.4, 8.2 Hz), 7.96 (1H,
d, J = 1.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.49 (1H, ddd, J = 0.8, 2.0, 4.7 Hz).
ＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＣ、４．６ｍｍ ｘ ２５０ ｍｍ（５μｍ）、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝１／１、０．７ｍＬ／ｍｉｎ：１５．５分（鏡像体）、１８．１分（標題化合物）。
［参考例５７］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ブロモメチル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例５６で得た化合物（１３．５０ｇ）のメタノール（２７２ｍＬ）溶液に、１０℃で臭化チオニル（９５．９３ｇ）を、１０分間かけて滴下した後、室温で１４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物の粗生成物（１５．００ｇ）を得た。得られた粗生成物は速やかに次反応に用いた。
［参考例５８］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
水素化ナトリウム（６３％鉱物油分散物，７．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、シアノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３７．６６ｇ）を室温で１０分間かけて滴下した。室温で１５分間撹拌後、参考例５７で得た化合物（１２．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（５３ｍＬ）溶液を１分間かけて滴下し、７５℃に加熱し２．５時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物（１２．００ｇ）を得た。
［参考例５９］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−シアノエチル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例５８で得た化合物（１２．００ｇ）、塩化リチウム（３．８５ｇ）及び水（８．１８ｇ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）溶液を１３５℃に加熱し、４．３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、過剰量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物（４．９０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68-1.74 (2H, m), 1.89-2.12 (3H, m),
2.41-2.49 (2H, m), 3.78 (3H, s), 7.21-7.28 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.74
(1H, s), 7.80-7.86 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.45-8.52 (1H, m)。
［参考例６０］（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例５９で得た化合物（４．９０ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．２２ｇ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３９ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（２．６５ｇ）を４５分間かけて部分添加した。室温で２３時間撹拌した後、ジエチレントリアミン（０．４ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、過剰量の水を加え、揮発分を減圧留去した。得られた混合物より酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物を含む混合物を３．８ｇ得た。この混合物をＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ カラム（２ｃｍｘ２５ｃｍ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝１／２、７ｍＬ／ｍｉｎ）により分取精製を行い、１３．７−１６．５分の画分を収集し、減圧下揮発分を留去することにより、標題化合物を得た（２．８０ｇ）。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.52-1.70 (6H, m),
1.78-2.06 (1H, m), 3.15 (2H, br), 3.85 (3H, s), 4.62 (1H, br), 7.20-7.25 (1H,
m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.79-7.84 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.44-8.50
(1H, m)。
［参考例６１］［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アセトニトリル
参考例５５と同様にして、１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセトニトリル（２．０ｇ）及び６−フルオロ−３−ピコリン（２．１ｍＬ）から標題（１．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (3H, s), 3.78 (2H, s), 7.25 (1H,
d, J = 8.2 Hz), 7.64-7.66 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.29-8.31 (1H, m)。
［参考例６２］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛（４Ｚ）−５−シアノ−５−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタ−４−エン−１−イル｝イミドジカーボネート
参考例２及び参考例３と同様にして、参考例６１で得た化合物（１．６ｇ）から標題化合物（１．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (18H, s), 1.80-1.88 (2H, m),
2.53-2.59 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.26
(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz),
8.29-8.32 (2H, m)。
［参考例６３］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−シアノ−２−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロピル｝プロピル）イミドジカーボネート
参考例４と同様にして、参考例６２で得た化合物（１．２ｇ）から標題化合物（１．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (1H, dd, J = 6.7, 4.3 Hz), 1.50
(18H, s), 1.63-1.89 (6H, m), 2.38 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.24 (1H,
d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.18
(1H, d, J = 1.6 Hz), 8.28-8.30 (1H, m)。
［参考例６４］（１Ｒ，５Ｓ）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
参考例２１で得られた（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル（６０．１ｇ、３２８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５００ｍＬ）に、０℃撹拌下、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．９Ｍ、４３２ｍＬ、８２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃にて４５分間撹拌した後、（Ｓ）−エピクロロヒドリン（４０．７ｇ、４２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、そのまま０℃にて１．５時間撹拌した。室温に昇温して終夜撹拌した後，反応液に２Ｍ水酸化カリウム水溶液（１００ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）を加えた。同様の工程を（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル（６０．０ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を用いて実施した。２回の反応液をまとめて濃縮した後、残渣にエタノール（６００ｍＬ）、水（６００ｍＬ）及び水酸化カリウム（１２５ｇ、１．８９ｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、残渣に水を加え、水層をトルエンで洗浄した。水層に、０℃撹拌下、濃塩酸（４００ｍＬ）を加え、室温に昇温して１時間、５０℃に加熱して３時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより目的物を得た。さらに、ヘキサンと酢酸エチルから再結晶することにより，目的物を黄色固体として得た（４６．５ｇ、２９％、＞９８％ｅｅ）。光学純度は分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ４．６ ｘ ２５０ ｍｍ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝５０／５０、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２５４ｎｍ、ｔＲ＝７．６分（（１Ｓ，５Ｒ）−ｉｓｏｍｅｒ）、ｔＲ＝８．８分（（１Ｒ，５Ｓ）−ｉｓｏｍｅｒ））にて確認した。
［参考例６５］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ブロモメチル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例２３と同様にして、参考例６４で得た化合物（４６．４ｇ）から標題化合物（６２．２ｇ）を得た。
［参考例６６］（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例２４と同様にして、参考例６５で得られた化合物（８４０ｍｇ）及び２−シアノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４年，５０巻，４４３９頁）（７３０ｍｇ）から、標題化合物（８９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (4.95H, s), 1.50 (4.05H, s), 1.59
(1.65H, s), 1.61 (1.35H, s), 1.69 (0.55H, dd, J = 7.4, 4.3 Hz), 1.75-1.83
(1.45H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 2.07 (0.45H, dd, J = 14.1, 7.8 Hz), 2.27 (1.1H,
d, J = 7.0 Hz), 2.43 (0.45H, dd, J = 14.1, 5.9 Hz), 3.76 (1.65H, s), 3.77
(1.35H, s), 7.34-7.42 (3H, m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.71 (0.45H, d, J = 1.6 Hz),
7.72 (0.55H, d, J = 1.2 Hz)。
［参考例６７］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−シアノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例６６で得た化合物（８２７ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７６８ｍｇ）を、キシレン（１５ｍＬ）中で１５５℃にて終夜撹拌した。放冷後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (1.5H, d, J = 7.0 Hz), 1.39 (1.5H,
d, J = 7.4 Hz), 1.64-1.68 (1H, m), 1.73-1.80 (1H, m), 1.86-2.01 (2H, m),
2.08-2.38 (1H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 3.76 (1.5H, s), 3.77 (1.5H, s), 7.34-7.43
(4H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.72-7.73 (1H, m)。
［参考例６８］（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例２６と同様にして、参考例６７で得た化合物（１２６ｍｇ）から、標題化合物（１２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (1.5H,
d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 1.52-1.97 (6H, m), 2.93-3.19 (2H, m), 3.74 (1.5H,
s), 3.76 (1.5H, s), 4.68 (1H, br s), 7.33-7.49 (6H, m), 7.72-7.73 (1H, m)。
［参考例６９］２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２，２−ジメチルブタン−１−オール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７年，１２９巻，４４５６頁）（９．１５ｇ）、トリフェニルホスフィン（７．４０ｇ）及びフタルイミド（４．１５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に、室温撹拌下、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（２．２Ｍ、１４．０ｍＬ）を加えた。室温にて終夜撹拌した後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加えた。不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１１．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, s), 1.04 (9H, s), 1.62 (2H,
t, J= 6.8 Hz), 3.53 (2H, s), 3.80 (2H, t, J= 6.8 Hz), 7.35-7.45 (6H, m),
7.67-7.69 (4H, m), 7.71-7.73 (2H, m), 7.83-7.86 (2H, m)。
［参考例７０］２−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
参考例６９で得た化合物（１１．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、室温撹拌下、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３６．５ｍＬ）を加えた。室温にて終夜撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（３．４８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, s), 1.55 (2H, t, J = 7.0 Hz),
2.01 (1H, br s), 3.63 (2H, s), 3.83 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.72-7.75 (2H, m),
7.84-7.87 (2H, m)。
［参考例７１］（２Ｅ）−２−ブロモ−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸メチル
［工程１］４−（１，３−ジオキソ−１，３−ヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，３−ジメチルブタナール
オキサリルクロリド（１．８１ｍＬ）の塩化メチレン溶液（４０ｍＬ）に、−７８℃撹拌下、ジメチルスルホキシド（３．００ｍＬ）を加え、同温度で５分間撹拌した後、参考例７０で得られた２−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．４８ｇ）の塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）を加えた。同温度で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（７．８０ｍＬ）を加え、室温に昇温して撹拌した。反応液に０．１Ｍ塩酸を加えて分液し、有機層を０．１Ｍ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮することにより、４−（１，３−ジオキソ−１，３−ヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，３−ジメチルブタナールの粗生成物（３．５９ｇ）を得た。
［工程２］（２Ｅ）−２−ブロモ−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸メチル
水素化ナトリウム（６３％，１．０７ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（４０ｍＬ）に、−３０℃撹拌下、［ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル］酢酸メチル（９５％，９．４２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。そのままの温度で３０分間撹拌した後、臭素（１．４６ｍＬ）をゆっくり加え、添加終了後、一旦反応液を−１０℃まで昇温した。反応液を−７８℃に冷却した後、水素化ナトリウム（６３％，１．０７ｇ）を一度に加えた。同温度で３０分間撹拌した後、工程１で得られた４−（１，３−ジオキソ−１，３−ヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，３−ジメチルブタナールの粗生成物（３．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を加えた。そのまま−７８℃で１時間撹拌した後、急激な発泡に注意しながらゆっくり１時間かけて１０℃に昇温した。同温度でさらに１時間撹拌した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（４．５３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, s), 2.53 (2H, d, J = 7.8 Hz),
3.56 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.71-7.75 (2H, m),
7.84-7.88 (2H, m)。
［参考例７２］（２Ｚ）−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５，５−ジメチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ヘキサ−２−エン酸メチル
参考例４２と同様にして，４−（トリブチルスタニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９８年，８２９頁）（３．１５ｇ）及び参考例７１で得た化合物（２．００ｇ）から、標題化合物（１．５４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (6H, s), 2.50 (2H, d, J = 8.2 Hz),
3.61 (2H, s), 3.71 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.05 (1H, t, J= 8.2 Hz),
7.13-7.17 (6H, m), 7.31-7.35 (9H, m), 7.35-7.36 (1H, m), 7.69-7.73 (2H, m),
7.82-7.86 (2H, m)。
［参考例７３］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例４と同様にして、参考例７２で得た化合物（５９８ｍｇ）から、標題化合物（３７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.44-1.50
(1H, m), 1.56-1.59 (1H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 3.55 (2H, s),
3.63 (3H, d, J = 5.5 Hz), 6.96 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.12-7.17 (6H, m), 7.27 (1H,
d, J = 1.6 Hz), 7.30-7.34 (9H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 7.80-7.84 (2H, m)。
［参考例７４］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例７３で得た化合物（３７０ｍｇ）のメタノール溶液（６ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（含水、４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。原料の残存が認められたため、セライトろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。依然として原料の残存が認められたため、セライトろ過、減圧濃縮後、得られた残渣を９０％酢酸（８ｍＬ）中で６０℃にて５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, s), 1.44-1.73 (5H, m), 3.57
(2H, s), 3.67 (3H, d, J = 2.0 Hz), 7.00 (1H, br s), 7.59 (1H, br s), 7.73-7.75
(2H, m), 7.86-7.88 (2H, m)。
［参考例７５］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例７４で得た化合物（１００ｍｇ）及びフェニルボロン酸（６４．２ｍｇ）から、標題化合物（９７．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.52-1.57
(1H, m), 1.67 (1H, dd, J = 7.8, 4.3 Hz), 1.71-1.77 (2H, m), 1.91-1.97 (1H, m),
3.59 (2H, s), 3.73 (3H, s), 7.33-7.37 (1H, m), 7.39-7.40 (1H, m), 7.41-7.42
(1H, m), 7.45-7.46 (1H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 7.49-7.50 (1H, m), 7.70-7.73
(2H, m), 7.73-7.74 (1H, m), 7.83-7.86 (2H, m)。
［参考例７６］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例７５で得た化合物（９７．７ｍｇ）のエタノール溶液（６ｍＬ）に、室温撹拌下、ヒドラジン一水和物（１．５５ｍＬ）を加えて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトろ過によって除去した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をアセトン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６９．９ｍｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１０８ｍｇ）を加えて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（７７．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.44 (9H,
s), 1.56-1.69 (4H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 3.02 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.75 (3H,
s), 4.69 (1H, br s), 7.33-7.49 (6H, m), 7.72 (1H, br s)。
［参考例７７］（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シアノブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例２４と同様にして、参考例６５で得られた化合物（２．００ｇ）及び２−シアノ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７年，１２９巻，１０３８頁）（２．４２ｇ）から、標題化合物（１．６０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (1.8H, t, J = 7.4 Hz), 1.09 (1.2H,
t, J = 7.4 Hz), 1.49 (5.4H, s), 1.50 (3.6H, s), 1.64-2.09 (5.4H, m), 2.21 (0.6H,
dd, J = 14.2, 7.2 Hz), 2.32 (0.6H, dd, J = 14.2, 6.7 Hz), 2.39 (0.4H, dd, J =
14.1, 5.5 Hz), 3.76 (1.8H, s), 3.77 (1.2H, s), 7.35-7.41 (3H, m), 7.45-7.49
(3H, m), 7.70-7.72 (1H, m)。
［参考例７８］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−シアノブチル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例７７で得た化合物（１．６０ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４４ｇ）を、キシレン（２５ｍＬ）中で１４０℃にて終夜撹拌した。放冷後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（２２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 1.11 (1.5H,
t, J = 7.4 Hz), 1.64-1.77 (4H, m), 1.85-2.00 (2.5H, m), 2.08-2.16 (0.5H, m),
2.50-2.65 (1H, m), 3.76 (1.5H, s), 3.77 (1.5H, s), 7.35-7.42 (4H, m), 7.46-7.50
(2H, m), 7.72-7.73 (1H, m)。
［参考例７９］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブチル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例２６と同様にして、参考例７８で得た化合物（２２３ｍｇ）から、標題化合物（１５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (1.5H, t, J = 7.2 Hz), 0.92 (1.5H,
t, J = 7.3 Hz), 1.33-1.86 (8H, m), 1.43 (9H, s), 3.08-3.13 (1H, m), 3.14-3.21
(1H, m), 3.74 (1.5H, s), 3.76 (1.5H, s), 4.70 (0.5H, br s), 4.76 (0.5H, br s),
7.31-7.49 (6H, m), 7.71-7.72 (1H, m)。
［参考例８０］（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸
参考例５５で得た化合物（３．００ｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）及び５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合溶媒中で１００℃にて６時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に水を加えた後、５規定塩酸を加えて中和した。析出した固体をろ取し、塩化メチレンで洗浄することにより標題化合物（２．３３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.53 (2H, s), 7.35-7.38 (1H, m),
7.78-7.81 (2H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 8.46 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.48-8.50 (1H,
m)。
［参考例８１］（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸メチル
参考例８０で得た化合物（２．４０ｇ）のメタノール溶液（２５ｍＬ）に、室温撹拌下、塩化チオニル（０．９０ｍＬ）をゆっくり加えた後、３時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（２．４６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73 (2H, s), 3.75 (3H, s), 7.22-7.25
(1H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.80-7.84 (1H, m), 8.31
(1H, d, J = 1.6 Hz), 8.47-8.48 (1H, m)。
［参考例８２］ジｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルブチル］イミドジカーボネート
（２Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルブタン−１−オール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００２年，１９９３頁）（４．３０ｇ）、イミノジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．４５ｇ）及びトリブチルホスフィン（４．６５ｍＬ）のトルエン溶液（１３０ｍＬ）に、０℃撹拌下、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（６．３３ｇ）を加えた。室温に昇温して終夜撹拌した後、反応液をヘキサンで希釈し、不溶物をセライトろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（３．８６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.03 (9H, s),
1.25-1.35 (1H, m), 1.48 (18H, s), 1.64-1.73 (1H, m), 1.96-2.03 (1H, m), 3.42
(1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 13.7, 6.7 Hz), 3.63-3.74 (2H, m),
7.35-7.44 (6H, m), 7.64-7.67 (4H, m)。
［参考例８３］ジｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルブチル］イミドジカーボネート
参考例８２で得た化合物（３．８６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、室温撹拌下、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１０．７ｍＬ）を加えた。室温にて終夜撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（２．０２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.38-1.48 (1H,
m), 1.50 (18H, s), 1.54-1.62 (1H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J =
13.9, 8.0 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 13.9, 6.3 Hz), 3.62-3.78 (2H, m)。
［参考例８４］ジｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｒ）−２−メチル−４−オキソブチル］イミドジカーボネート
オキサリルクロリド（０．８６ｍＬ）の塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）に、−７８℃撹拌下、ジメチルスルホキシド（１．４２ｍＬ）を加え、同温度で５分間撹拌した後、参考例８３で得た化合物（２．０２ｇ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を加えた。そのままの温度で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（３．６９ｍＬ）を加え、室温に昇温して撹拌した。反応液に水を加えて分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮することにより、標題化合物（１．９９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.51 (18H,
s), 2.21-2.28 (1H, m), 2.42-2.51 (2H, m), 3.52-3.54 (2H, m), 9.74 (1H, t, J =
2.0 Hz)。
［参考例８５］（２Ｚ，５Ｒ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−２−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ヘキサ−２−エン酸メチル
参考例２及び参考例３と同様にして、参考例８１で得た化合物（１．１０ｇ）及び参考例８４で得た化合物（１．９８ｇ）から、標題化合物（１．２４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (18H,
s), 2.05-2.14 (1H, m), 2.37 (1H, ddd, J= 15.1, 8.6, 8.6 Hz), 2.57 (1H, ddd, J=
15.1, 7.2, 5.1 Hz), 3.52 (1H, dd, J= 13.7, 7.6 Hz), 3.59 (1H, dd, J= 13.7, 7.0
Hz), 3.88 (3H, s), 7.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.35 (1H, d, J
= 8.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.79-7.84 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 1.2
Hz), 8.47-8.48 (1H, m)。
［参考例８６］（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｒ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（２Ｒ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例４と同様にして、参考例８５で得た化合物（１．２４ｇ）から、目的物のジアステレオマー混合物を得た（８８７ｍｇ）。これを数回に分けて分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２０ｘ２５０ｍｍ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝７０／３０、１３ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍ）にてジステレオマー分割することにより、第１ピークとして（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｒ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２３６ｍｇ）を、第２ピークとして（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（２Ｒ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（４９１ｍｇ）をそれぞれ得た。純度確認は分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、４．６ｘ１５０ｍｍ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝７０／３０、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍ、ｔＲ＝４．９分（第１ピーク）、ｔＲ＝５．６分（第２ピーク））にて行った。
(1R,2S)-isomer: 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.50 (18H, s), 1.50-1.65 (4H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.94-2.04 (1H, m),
3.47 (1H, dd, J= 13.7, 8.2 Hz), 3.58 (1H, dd, J= 13.7, 6.3 Hz), 3.74 (3H, s),
7.20-7.23 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.6 Hz),
7.78-7.83 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.45-8.47 (1H, m).
(1S,2R)-isomer: 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.39-1.48 (1H, m), 1.49 (18H, s), 1.64-1.74 (3H, m), 1.78-1.86 (1H, m),
1.91-2.00 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 14.0, 8.0 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 14.0, 6.7
Hz), 3.75 (3H, s), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.6
Hz), 7.78-7.83 (1H, m), 8.24 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.45-8.47 (1H, m)。
［参考例８７］ジｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソブチル］イミドジカーボネート
参考例８２、８３及び８４の方法と同様にして、（２Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルブタン−１−オール（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１０年，１２巻，３４０頁）（６．６６ｇ）から、標題化合物（２．７９ｇ）を得た。
［参考例８８］（２Ｚ，５Ｓ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−２−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ヘキサ−２−エン酸メチル
参考例２及び参考例３と同様にして、参考例８１で得た化合物（１．３７ｇ）及び参考例８７で得た化合物（２．６６ｇ）から、標題化合物（１．３３ｇ）を得た。
［参考例８９］（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（２Ｓ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例４と同様にして、参考例８８で得た化合物（１．３３ｇ）から、目的物のジアステレオマー混合物を得た（８８０ｍｇ）。これを数回に分けて分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２０ｘ２５０ｍｍ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝６５／３５、１０ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍ）にてジステレオマー分割することにより、第１ピークとして（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（５３２ｍｇ）を、第２ピークとして（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（２Ｓ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２２１ｍｇ）をそれぞれ得た。純度確認は分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ４．６ｘ１５０ｍｍ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝６０／４０、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍ、ｔＲ＝３．８ｍｉｎ（第１ピーク）、ｔＲ＝４．８ｍｉｎ（第２ピーク））にて行った。
(1R,2S)-isomer:1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, d, J = 7.0
Hz), 1.39-1.49 (1H, m), 1.49 (18H, s), 1.64-1.74 (3H, m), 1.78-1.85 (1H, m),
1.91-2.00 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 13.9, 8.0 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 13.9, 6.7
Hz), 3.75 (3H, s), 7.20-7.24 (1H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.6
Hz), 7.78-7.83 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.46-8.47 (1H, m).
(1S,2R)-isomer:1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, d, J= 7.0 Hz),
1.50 (18H, s), 1.51-1.65 (4H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 3.47
(1H, dd, J = 13.9, 8.2 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 13.9, 6.5 Hz), 3.74 (3H, s),
7.20-7.24 (1H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.79-7.83 (1H,
m), 8.25 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.46-8.47 (1H, m)。
［参考例９０］［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１H−イミダゾール−４−イル］酢酸メチル
参考例６１で得た化合物（４．６ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）及び５規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流して反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（５．１ｍＬ）を滴下し、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、飽和重曹水で中和後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝８０／２０→５０／５０）で精製し、標題化合物（１．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 3.75 (5H, s), 7.24-7.27
(1H, m), 7.59 (1H, s), 7.62-7.64 (1H, m), 8.29-8.31 (2H, m)。
［参考例９１］（２Ｚ，５Ｒ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−２−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ヘキサ−２−エン酸メチル
参考例２及び参考例３と同様に、参考例９０で得た化合物（１．９ｇ）及び参考例８４で得た化合物（３．２ｇ）から標題化合物（０．４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.51. (18 H,
s), 2.06-2.14 (1H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.53-2.60 (1H, m),
3.49-3.61 (2H, m), 3.88 (3H, s), 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2
Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.72 (1H, s), 8.28-8.29 (1H, m)。
［参考例９２］（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｒ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（２Ｒ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例４と同様に、参考例９１で得た化合物（６０８ｍｇ）からジアステレオマー混合物（５３７ｍｇ）を得た後、複数回に分けてＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＣ、２．０×２５ｃｍ、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロパノール＝６０／４０、１０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製し、（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｒ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１４５ｍｇ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（２Ｒ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル（３１６ｍｇ）を得た。分析はＣｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＣ（４．６×１５０ｍｍ、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロパノール＝７０／３０、１．０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて行った。保持時間は（１Ｒ，２Ｓ）体：５．９分、（１Ｓ，２Ｒ）体：６．６分。
（１Ｒ，２Ｓ）−体：1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.93 (1H, d, J = 6.7 Hz), 1.55-1.65 (4H, m), 1.77-1.83
(1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.43-3.60 (2H, m), 3.73 (3H, s),
7.25-7.27 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz),
8.19 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.25-8.28 (1H, m).
（１Ｓ，２Ｒ）−体：1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.65-1.74 (4H, m), 1.77-1.85
(1H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.42 (1H, dd, J = 13.8, 6.7 Hz), 3.56
(1H, dd, J = 13.7, 6.7 Hz), 3.75 (3H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J =
7.8, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.27-8.28
(1H, m)。
［参考例９３］（３Ｒ）−１，１−ジメトキシ−３−（ニトロメチル）ペンタン
ｔｒａｎｓ−２−ペンテナール（２．２７ｇ）及び（２Ｓ）−２−｛ジフェニル［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝ピロリジン（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００７年，９巻，５３０７頁）（９２０ｍｇ）のメタノール溶液（５４ｍＬ）に、室温撹拌下、ニトロメタン（４．３３ｍＬ）を加えた。そのまま室温にて４日間撹拌した後、反応液にオルトギ酸トリメチル（１７．７ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０３ｇ）を加え、さらに終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮することにより、標題化合物（４．８１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (2H, dq,
J = 7.0, 7.4 Hz), 1.64 (1H, ddd, J = 14.5, 7.4, 5.9 Hz), 1.72 (1H, ddd, J =
14.5, 5.5, 5.5 Hz), 2.26-2.36 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.33 (3H, s), 4.33 (1H,
dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 4.44-4.49 (2H, m)。
［参考例９４］（２Ｒ）−２−エチル−４，４−ジメトキシブタン−１−アミン
水素化リチウムアルミニウム（１．６７ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（３０ｍＬ）に、０℃撹拌下、参考例９３で得た化合物（２．８１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）をゆっくり加えた。室温に昇温して３時間撹拌した後、反応液を氷冷しながら水（１．７ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）及び水（５．１ｍＬ）を順次加え、室温に昇温して終夜撹拌した。セライトろ過、減圧濃縮することにより、標題化合物（２．２１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33-1.47
(3H, m), 1.56-1.60 (2H, m), 2.65 (2H, d, J= 5.5 Hz), 3.32 (3H, s), 3.33 (3H,
s), 4.47 (1H, t, J = 5.7 Hz)。
［参考例９５］［（２Ｒ）−２−エチル−４，４−ジメトキシブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例９４で得た化合物（２．２１ｇ）をアセトン（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温撹拌下、炭酸水素ナトリウム（６．９１ｇ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４９ｇ）を加えた。室温にて終夜撹拌した後、反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１．８５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30-1.37
(2H, m), 1.44 (9H, s), 1.53-1.59 (3H, m), 3.01-3.08 (1H, m), 3.13-3.19 (1H, m),
3.33 (3H, s), 3.33 (3H, s), 4.46 (1H, t, J= 5.5 Hz), 4.73 (1H, br s)。
［参考例９６］ジｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｒ）−２−エチル−４−オキソブチル］イミドジカーボネート
参考例９５で得た（２．５４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、０℃撹拌下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６５Ｍ、６．１８ｍＬ）を滴下した。そのまま３０分間撹拌した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。室温にて終夜撹拌した後、反応液に飽和食塩水を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１．９４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.30-1.49
(2H, m), 1.51 (18H, s), 2.27-2.46 (3H, m), 3.53 (1H, dd, J = 14.1, 8.2 Hz),
3.63 (1H, dd, J = 14.1, 5.9 Hz), 9.75 (1H, t, J = 2.0 Hz)。
［参考例９７］（２Ｚ，５Ｒ）−５−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ヘプタ−２−エン酸メチル
参考例２及び参考例３と同様にして、参考例８１で得た化合物（１．３３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び参考例９６で得られた化合物（１．９３ｇ）から、標題化合物（１．０６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.50
(2H, m), 1.50 (18H, s), 1.90-1.97 (1H, m), 2.47-2.59 (2H, m), 3.58 (1H, dd, J =
14.1, 7.8 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 14.1, 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 7.06 (1H, t, J =
7.6 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1H, br s),
7.81-7.86 (1H, m), 8.40 (1H, br s), 8.48-8.49 (1H, m)。
［参考例９８］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例４と同様にして、参考例９７で得られた化合物（９６０ｍｇ）から、目的物のジアステレオマー混合物を得た（８７１ｍｇ）。これを数回に分けて分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２０ｘ２５０ｍｍ，溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝７５／２５、１０ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍ）にてジステレオマー分割することにより、第１ピークとして（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２４９ｍｇ）を、第２ピークとして（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（３８７ｍｇ）をそれぞれ得た。純度確認は分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、４．６ｘ１５０ｍｍ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝８０／２０、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍ、ｔＲ＝６．６分（第１ピーク）、ｔＲ＝７．９分（第２ピーク））にて行った。
（１Ｒ，２Ｓ）−体：1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33-1.40 (2H, m), 1.46-1.71
(4H, m), 1.49 (18H, s), 1.75-1.88 (2H, m), 3.59 (1H, dd, J= 13.9, 7.6 Hz), 3.65
(1H, dd, J= 13.9, 6.8 Hz), 3.73 (3H, s), 7.21-7.24 (1H, m), 7.41 (1H, d, J =
8.2 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 8.31 (1H, br s), 8.46-8.48 (1H, m).
（１Ｓ，２Ｒ）−体：1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39-1.45 (2H, m), 1.49 (18H,
s), 1.53-1.70 (4H, m), 1.76-1.82 (2H, m), 3.53 (1H, dd, J= 13.7, 7.0 Hz), 3.58
(1H, dd, J= 13.7, 7.4 Hz), 3.75 (3H, s), 7.22-7.25 (1H, m), 7.38 (1H, d, J =
8.2 Hz), 7.80-7.84 (2H, m), 8.31 (1H, br s), 8.46-8.48 (1H, m)。
［参考例９９］［１−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アセトニトリル
参考例５５と同様に、１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセトニトリル（８００ｍｇ）及び２−フルオロ−４−ピコリン（０．８５ｍＬ）から標題化合物（６３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.78 (2H, s), 7.09 (1H,
d, J = 5.1 Hz), 7.17 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.2
Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.1 Hz)。
［参考例１００］［１−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］酢酸メチル
参考例９０と同様にして、参考例９９で得た化合物（６３０ｍｇ）から、標題化合物（４４１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.44 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.75 (3H,
s), 7.05 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.16 (1H, s), 7.59 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.32
(1H, d, J = 5.1 Hz)。
［参考例１０１］（２Ｚ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［１−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ヘキサ−２−エン酸メチル
参考例２及び参考例３と同様に、参考例１００で得た化合物（４４１ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソブチル）イミドジカーボネート（３３７ｍｇ）から標題合物（１２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (18H, s), 1.78-1.85 (2H, m), 2.44
(3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 7.02-7.06
(2H, m), 7.16 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.31 (1H, d, J =
1.2 Hz), 8.33 (1H, s)。
［参考例１０２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例４と同様にして、参考例１０１で得た化合物（１２４ｍｇ）から標題化合物（９７．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (18H, s), 1.60-1.75 (6H, m),
1.78-1.86 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.75 (3H, s), 7.04
(1H, d, J = 5.1 Hz), 7.16 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.20-8.22 (1H, m),
8.30 (1H, d, J = 5.1 Hz)。
［参考例１０３］［１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アセトニトリル
参考例５５と同様にして、１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセトニトリル（８００ｍｇ）及び６−フルオロ−２−ピコリン（０．８６ｍＬ）から標題化合物（９６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58 (3H, s), 3.78 (2H, s), 7.11-7.16
(2H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
［参考例１０４］［１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］酢酸メチル
参考例９０と同様にして、参考例１０３で得た化合物（９６０ｍｇ）から、標題化合物（４４８．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.75 (3H,
s), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.69 (1H,
t, J = 7.6 Hz), 8.29 (1H, s)。
［参考例１０５］（２Ｚ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ヘキサ−２−エン酸メチル
参考例２及び参考例３と同様にして、参考例１０４で得た化合物（４４８．３ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソブチル）イミドジカーボネート（４２０ｍｇ）から標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (18H, s), 1.78-1.85 (2H, m),
2.49-2.57 (2H, m), 2.57 (3H, s) 3.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.88 (3H, s), 7.02
(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68
(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
［参考例１０６］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例４と同様にして、参考例１０５で得た化合物（２００ｍｇ）から標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (18H, s), 1.60-1.74 (6H, m), 1.80-1.83
(1H, m), 2.56 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.74 (3H, s), 7.06 (1H, dd, J
= 7.4, 0.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 0.8 Hz),
7.72-7.74 (1H, m), 8.21-8.22 (1H, m)。
［参考例１０７］（３Ｒ）−１，１−ジメトキシ−３−（ニトロメチル）へキサン
参考例９３と同様にして，ｔｒａｎｓ−２−ヘキセナール（３．００ｇ）から，標題化合物（５．２７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33-1.76
(6H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 3.33 (6H, s), 4.32 (1H, dd, J = 12.3, 6.8 Hz), 4.46
(1H, dd, J = 12.3, 6.5 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 6.7, 4.7 Hz)。
［参考例１０８］［（２Ｒ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例９４及び参考例９５と同様にして、参考例１０７で得られた化合物（５．２７ｇ）から，標題化合物（１．５９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22-1.37
(4H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.58 (2H, m), 1.61-1.66 (1H, m), 2.99-3.06 (1H, m),
3.13-3.19 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.33 (3H, s), 4.46 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.73
(1H, br s)。
［参考例１０９］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｒ）−２−（２−オキソエチル）ペンチル］イミドジカーボネート
参考例９６と同様にして，参考例１０８で得られた化合物（１．５９ｇ）から，標題化合物（１．１１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.22-1.38
(4H, m), 1.51 (18H, s), 2.30-2.45 (3H, m), 3.53 (1H, dd, J = 14.1, 7.8 Hz),
3.62 (1H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 9.74 (1H, t, J = 1.8 Hz)。
［参考例１１０］（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸（１Ｒ）−１−フェニルエチル
参考例８０で得られた化合物（６３．４ｇ）を塩化メチレン（１０００ｍＬ）に懸濁し、（Ｒ）−（＋）−フェニルエチルアルコール（３７．７ｍＬ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（７２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４５．７ｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン→塩化メチレン／メタノール＝９０／１０）にて精製し、標題化合物（９４．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (3H, d, J = 7.8 Hz), 3.75 (2H, d,
J = 4.3 Hz), 5.96 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.21-7.24 (1H, m), 7.27-7.39 (7H, m),
7.56 (1H, s), 7.80 (1H, tt, J = 7.8, 1.6 Hz), 8.32 (1H, s), 8.46 (1H, d, J =
5.1 Hz)。
［参考例１１１］（２Ｚ，５Ｒ）−５−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）オクタ−２−エン酸（１Ｒ）−１−フェニルエチル
参考例２及び参考例３と同様にして，参考例１１０で得られた化合物（８６０ｍｇ）と参考例１０９で得られた化合物（１．１１ｇ）から，標題化合物（５５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.27-1.46
(4H, m), 1.49 (18H, s), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.96-2.03 (1H, m), 2.46-2.63
(2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 14.1, 7.0 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 14.1, 7.2 Hz), 6.12
(1H, q, J = 6.7 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.16-7.19 (1H, m), 7.21-7.24
(1H, m), 7.30-7.39 (3H, m), 7.44-7.46 (2H, m), 7.59 (1H, br s), 7.76-7.81 (1H,
m), 8.38 (1H, br s), 8.45-8.46 (1H, m)。
［参考例１１２］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ペンチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ）−１−フェニルエチル及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ペンチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ）−１−フェニルエチル
参考例４と同様にして，参考例１１２で得られた化合物（５５９ｍｇ）から，標題化合物の混合物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより，（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ペンチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ）−１−フェニルエチル（１８９ｍｇ、Ｒｆ＝０．２５，ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ペンチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ）−１−フェニルエチル（２２７ｍｇ，Ｒｆ＝０．３５，ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を得た。
（１Ｒ，２Ｓ）−体：
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.03-1.13 (1H,
m), 1.15-1.31 (3H, m), 1.42-1.84 (6H, m), 1.47 (18H, s), 1.57 (3H, d, J = 6.5
Hz), 3.53 (1H, dd, J = 13.8, 8.0 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 13.8, 6.6 Hz), 5.95
(1H, q, J = 6.5 Hz), 7.22-7.39 (7H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.89 (1H, br s),
8.34 (1H, br s), 8.46-8.48 (1H, m).
（１Ｓ，２Ｒ）−体：
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (3H, t, J= 6.1 Hz), 1.19-1.32 (4H,
m), 1.43-1.87 (6H, m), 1.48 (18H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.51 (1H, dd, J
= 13.9, 8.4 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 13.9, 6.5 Hz), 5.99 (1H, q, J = 6.5 Hz),
7.16-7.23 (2H, m), 7.28-7.42 (5H, m), 7.67 (1H, br s), 7.76-7.80 (1H, m), 8.29
(1H, br s), 8.44-8.46 (1H, m)。
［参考例１１３］（３Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３−メチル酪酸メチル
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸メチル（１１．０ｇ）とイミダゾール（８．５ｇ）の塩化メチレン溶液（２００ｍＬ）に、氷冷下でｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（２６．５ｇ）を滴下した後、室温で２４時間撹拌した。水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３）にて精製し、標題化合物（２９．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (9H, s), 2.15 (1H,
dd, J = 14.9, 8.2 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J = 14.5, 5.1 Hz), 3.45
(1H, dd, J = 9.8, 6.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 3.65 (3H, s),
7.36-7.44 (6H, m), 7.64-7.66 (4H, m).
LRMS (ESI) m/z 371 (M + H)+。
［参考例１１４］（３Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３−メチルブタン−１−オール
無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解した参考例１１３で得られた化合物（１．０ｇ）を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８．１ｍＬ）を５分間で滴下した。同温で約２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて１０分間撹拌した。冷却浴をはずし、さらに３０分間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）にて精製し、標題化合物（０．７２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.06 (9H, s), 1.48-1.57
(1H, m), 1.64-1.73 (1H, m), 1.77-1.88 (1H, m), 2.05 (1H, t, J = 5.5 Hz),
3.48-3.55 (2H, m), 3.63-3.76 (2H, m), 7.37-7.46 (6H, m), 7.65-7.69 (4H, m).
LRMS (ESI) m/z 343 (M + H)+, 365 (M + Na)+。
［参考例１１５］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル］イミドジカーボネート
無水トルエン溶液（１０ｍＬ）に溶解した１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３．０ｇ）に、トリブチルホスフィン（２．４ｇ）を室温下で加えた。２０分間撹拌した後、参考例１１４で得られた化合物（２．０ｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル イミノジカルボキシレート（２．５ｇ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）を室温下にて１０分間で滴下した。１５時間撹拌した後、不溶物をセライトろ過、さらにヘキサンでセライトを洗浄した。得られたろ液を減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）にて精製し、標題化合物（２．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3.0H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (9.0H, s),
1.32-1.38 (1.0H, m), 1.48 (18.0H, s), 1.64-1.80 (2.0H, m), 3.45 (1.0H, dd, J =
9.8, 5.9 Hz), 3.49 (1.0H, dd, J = 9.8, 5.9 Hz), 3.53-3.64 (2.0H, m), 7.35-7.44
(6.0H, m), 7.64-7.67 (4.0H, m).
LRMS (ESI) m/z 564 (M + Na)+。
［参考例１１６］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル］イミドジカーボネート
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した参考例１１５で得られた化合物（２．８ｇ）に、テトラブチルアンモニウムフロリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７．７ｍＬ）を室温下で加え、４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン→酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（１．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.43-1.72 (21H, m), 3.50
(2H, t, J = 5.7 Hz), 3.55-3.68 (2H, m).
LRMS (ESI) m/z 326 (M + Na)+。
［参考例１１７］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｒ）−３−メチル−４−オキソブチル］イミドジカーボネート
無水塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した塩化オキサリル（０．４５ｍＬ）を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．７４ｍＬ）を５分間で滴下した。同温で４０分間撹拌した後、無水塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した参考例１１６で得られた化合物（１．１ｇ）を１０分間で滴下した。同温で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（１．９ｍＬ）を５分間で滴下し、同温で２時間撹拌した。水を加え、有機層を分離した。さらに水層を塩化メチレンで抽出し、まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）にて精製し、標題化合物（０．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (18H, s), 1.55-1.67
(1H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 3.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 9.65
(1H, d, J = 1.6 Hz).
LRMS (ESI) m/z 324 (M + Na)+。
［参考例１１８］（２Ｚ，４Ｒ）−６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−２−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］へキサ−２−エン酸（１Ｒ）−１−フェニルエチル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した参考例１１０で得られた化合物（７００ｍｇ）を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，２．３ｍＬ）を１０分間で滴下し、同温で１時間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した参考例１１７で得られた化合物（７５５ｍｇ）を１０分間で滴下し、同温で５時間撹拌した。さらに−２０℃付近まで自然昇温させながら２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去、乾燥した。得られた残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（１．８９ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．５３ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌、さらに室温下で３０時間撹拌した。反応溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３４ｍＬ）を室温下で加え、約６日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離し、さらに水層を塩化メチレンで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン→塩化メチレン／酢酸エチル＝８０／２０）にて精製し、標題化合物の異性体（低極性）、及び標題化合物（高極性）の粗生成物をそれぞれ得た。さらに分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標題化合物の異性体（１３２ｍｇ）及び標題化合物（５８ｍｇ）をそれぞれ得た。
標題化合物（（Ｚ）−体）：
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.47 (18H, s),
1.66-1.72 (5H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 6.13 (1H, q, J = 6.7
Hz), 6.77 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.15-7.47 (7H, m), 7.55 (1H, d, J= 1.6 Hz),
7.76-7.80 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.44-8.46 (1H, m).
LRMS (ESI) m/z 591 (M + H)+。
標題化合物異性体（（Ｅ）−体）：
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.48 (18H, s),
1.60 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.66-1.72 (2H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.49-3.61 (2H,
m), 6.00 (1H, q, J = 6.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.21-7.40 (7H, m),
7.79-7.83 (2H, m), 8.38 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.46-8.48 (1H, m).
LRMS (ESI) m/z 591 (M + H)+。
［参考例１１９］２−｛（２Ｒ）−４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン−２−イル｝−１−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ）−１−フェニルエチル
ジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）に懸濁した水素化ナトリウム（６３％油性、１５．０ｍｇ）を水浴で冷却した。トリメチルスルホキソニウムヨージド（９２．２ｍｇ）を数回に分けて加えた。室温で１時間撹拌した後、ジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）に溶解した参考例１１８で得られた化合物（５５．０ｍｇ）を滴下した。室温下で数時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチルで数回抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (1.5H, d, J = 5.9 Hz), 1.07 (1.5H, d, J = 6.3
Hz), 1.46 (9.0H, s), 1.50 (9.0H, s), 1.53-1.79 (9.0H, m), 3.43-3.69 (2.0H, m),
5.97-6.03 (1.0H, m), 7.19-7.41 (7.0H, m), 7.74-7.83 (2.0H, m), 8.23 (0.5H, d, J
= 1.2 Hz), 8.27 (0.5H, d, J = 1.2 Hz), 8.44-8.48 (1.0H, m).
LRMS (ESI) m/z 591 (M + H)+。
［実施例１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
参考例４で得た化合物（６５．２ｍｇ）に５規定塩酸（５ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。減圧下溶媒留去後、イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ８−２００ｍｅｓｈ、２ｇ、溶出溶媒：水→水／２８％アンモニア水＝９７／３）で精製して標題化合物（３３．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.98 (9H, s), 1.17 (1H, dd, J = 8.6,
3.9 Hz), 1.29 (1H, dd, J = 6.6, 3.9 Hz), 1.37-1.46 (1H, m), 1.56-1.74 (4H, m),
1.75-1.85 (2H, m), 2.85-3.03 (2H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 7.09 (1H, s), 7.47
(1H, s).
MS (ESI) m/z 294 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 294.21763 (M + H)+. (Calcd C16H28N3O2:
294.21815)。
［実施例２］（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例１と同様にして、参考例５で得た化合物（１０４ｍｇ）から標題化合物（２５．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.95-1.02 (10H, m), 1.12-1.27 (2H, m),
1.44 (1H, dd, J = 9.0, 3.5 Hz), 1.59-1.78 (5H, m), 2.77-2.97 (2H, m), 3.95-4.03
(2H, m), 7.01 (1H, s), 7.53 (1H, s).
MS (ESI) m/z 294 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 294.21772 (M + H)+. (Calcd C16H28N3O2:
294.21815)。
［実施例３］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例８で得た化合物（３９２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６ｍＬ）に、０℃撹拌下、水素化ナトリウム（６３％、３８．８ｍｇ）を加えた。同温で２０分間撹拌した後、１−ヨードプロパン（１７３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を加え、室温に昇温して終夜撹拌した。反応液に水を加えて分液し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（２４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (18H,
s), 1.52-1.74 (7H, m), 1.80 (2H, tq, J = 7.4, 7.4 Hz), 3.58 (2H, dd, J = 7.4,
7.4 Hz), 3.72 (3H, s), 3.82 (2H, dd, J = 7.0, 7.0 Hz), 7.01-7.02 (1H, m),
7.29-7.30 (1H, m)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１と同様にして、本実施例の工程１で得た化合物（２４７ｍｇ）から、標題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (1H, dd,
J = 8.8, 4.2 Hz), 1.29 (1H, dd, J = 6.7, 4.2 Hz), 1.38-1.46 (1H, m), 1.57-1.72
(2H, m), 1.74-1.84 (4H, m), 2.89-3.01 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.09
(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z 252 (M + H)+, 274 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 252.1707 (M + H)+. (Calcd C13H22N3O2:
252.1712)。
［実施例４］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
方法Ａ）シクロへキサノール（０．２７９ｍＬ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、参考例８で得た化合物（７４７ｍｇ）を加えた。この反応液にシアノメチレントリブチルホスホラン（６３９ｍｇ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。さらに、シクロヘキサノール（０．２７９ｍＬ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（６３９ｍｇ）を加えて１００℃で終夜撹拌後、室温まで放置した。得られた反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝１／１）で精製して、標題化合物（４５０ｍｇ）を粗生成物として得た。さらに精製を繰り返してシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９８／２）で精製して、標題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
方法Ｂ）実施例３の工程１に従い、参考例８で得られた化合物（６７０ｍｇ）と３−ブロモシクロヘキセン（４２４ｍｇ）を用いて（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−シクロヘキサ−２−エン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（５６４ｍｇ）を得た。この化合物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水、１５０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去した。分取用薄層クロマトグラフィー（２００ｘ２００ｘ１ｍｍ、溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９５／５）で精製し標題化合物（２５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.29 (2H, m), 1.32-1.45 (2H, m),
1.49 (18H, s), 1.50-1.78 (9H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.57 (2H,
t, J = 7.4 Hz), 3.71 (3H, s), 4.33 (1H, tt, J = 11.9, 3.8 Hz), 7.07 (1H, d, J =
1.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z 506 (M + H)+, 528 (M + Na)+。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１と同様にして、工程１で得られた化合物（２５４ｍｇ）から、標題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.17 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 Hz),
1.21-1.34 (2H, m), 1.37-1.52 (3H, m), 1.55-1.92 (9H, m), 2.00-2.10 (2H, m),
2.85-3.02 (2H, m), 3.95 (1H, tt, J = 12.1, 3.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.2 Hz),
7.50 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z 292 (M + H)+, 314 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 292.20210 (M + H)+. (Calcd C16H26N3O2:
292.20250)。
［実施例５］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例1と同様にして、参考例１１で得た化合物（２９９ｍｇ）から、標題化合物（１３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10-1.20
(3H, m), 1.28 (1H, dd, J = 3.9, 6.7 Hz), 1.38-1.52 (2H, m), 1.58-1.86 (8H, m),
2.02-2.07 (2H, m), 2.88-3.01 (2H, m), 3.94 (1H, tt, J = 3.9, 12.1 Hz),
7.14-7.15 (1H, m), 7.50-7.51 (1H, m).
MS (ESI) m/z 306 (M + H)+, 328 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 306.2180 (M + H)+. (Calcd C17H28N3O2:
306.2182)。
［実施例６］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例８で得た化合物（３３７ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）に、モレキュラーシーブス４Ａ（１４０ｍｇ）、硫酸銅（ＩＩ）（２２２ｍｇ）、フェニルボロン酸（１９４ｍｇ）及びピリジン（１２９μＬ）を加え、常圧空気下室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びエチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム二水和物（４４５ｍｇ）を加え、室温にて２０分撹拌した後、不溶物をろ過し、塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ろ液を分液し、塩化メチレンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物（２７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (18H, s), 1.57-1.74 (6H, m),
1.78-1.86 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.75 (3H, s), 7.32-7.36 (1H, m),
7.38-7.41 (2H, m), 7.44-7.48 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
本実施例の工程１で得られた化合物（２７１ｍｇ）を５規定塩酸（１０ｍＬ）中で２時間加熱還流した。反応液濃縮後の残渣を、あらかじめ希塩酸とイオン交換水で調製したＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８（１．５ｇ）にチャージした。イオン交換水で洗浄した後、５％アンモニア水で溶出し、溶出液を濃縮することにより標題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.27 (1H, dd, J = 8.8, 4.0 Hz), 1.38
(1H, dd, J = 6.6, 4.0 Hz), 1.47-1.55 (1H, m), 1.62-1.86 (4H, m), 2.91-3.03 (2H,
m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.47-7.54 (5H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z 286 (M + H)+, 308 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 286.1551 (M + H)+. (Calcd C16H20N3O2:
286.1556)。
［実施例７］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例８で得られた化合物（６７１ｍｇ）及び４−メチルフェニルボロン酸から、標題化合物（４７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (18H, s), 1.54-1.85 (7H, m), 2.39
(3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.74 (3H, s), 7.22-7.31 (4H, m), 7.40 (1H,
s), 7.66 (1H, s).
MS (ESI) m/z 514 (M + H)+, 536 (M + Na)+。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（２３８ｍｇ）から、標題化合物（７９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.26 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz), 1.37
(1H, dd, J = 6.8, 4.1 Hz), 1.45-1.55 (1H, m), 1.61-1.87 (4H, m), 2.38 (3H, s),
2.88-3.03 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49
(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 300.17197 (M + H)+. (Calcd C17H22N3O2:
300.17120)。
［実施例８］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例８で得られた化合物（３１４ｍｇ）及び３−メチルフェニルボロン酸（２０１ｍｇ）から、標題化合物（２８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (18H, s), 1.53-1.73 (6H, m),
1.76-1.85 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.59-3.61 (2H, m), 3.74 (3H, s), 7.15-7.21
(3H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.68-7.69 (1H, m)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（２８５ｍｇ）から、標題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.27 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz), 1.38
(1H, dd, J = 6.8, 4.1 Hz), 1.47-1.54 (1H, m), 1.62-1.86 (4H, m), 2.41 (3H, s),
2.91-3.03 (2H, m), 7.18-7.20 (1H, m), 7.29-7.31 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, m),
7.52 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 300.1713 (M + H)+. (Calcd C17H22N3O2:
300.1712)。
［実施例９］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例８で得られた化合物（３３４ｍｇ）及び２−メチルフェニルボロン酸（９５％、２２６ｍｇ）から、標題化合物（２８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (18H, s), 1.58-1.74 (6H, m),
1.80-1.88 (1H, m), 2.21 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.73 (3H, s), 7.18
(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m),
7.42 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（２８７ｍｇ）から、標題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.28 (1H, dd, J = 8.8, 4.0 Hz), 1.37
(1H, dd, J = 6.6, 4.0 Hz), 1.48-1.55 (1H, m), 1.62-1.76 (2H, m), 1.77-1.86 (2H,
m), 2.21 (3H, s), 2.91-3.04 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.25-7.27 (1H,
m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 300.1711 (M + H)+. (Calcd C17H22N3O2:
300.1712)。
［実施例１０］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例８で得られた化合物（２１８ｍｇ）及び３，４−ジメチルフェニルボロン酸（１５４ｍｇ）から、標題化合物（１９７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (18H, s), 1.53-1.73 (6H, m),
1.78-1.85 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.75
(3H, s), 7.10-7.25 (3H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（１９７ｍｇ）から、標題化合物（８８．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.26 (1H, dd, J = 9.0, 4.1 Hz), 1.37
(1H, dd, J = 6.7, 4.1 Hz), 1.46-1.53 (1H, m), 1.61-1.86 (4H, m), 2.29 (3H, s),
2.33 (3H, s), 2.91-3.03 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.29-7.30 (1H, m), 7.48
(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z 314 (M + H)+, 336 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 314.1862 (M + H)+. (Calcd C18H24N3O2:
314.1869)。
［実施例１１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例８で得られた化合物（３７８ｍｇ）及び４−エチルフェニルボロン酸（２６８ｍｇ）から、標題化合物（３５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (18H,
s), 1.58-1.65 (4H, m), 1.66-1.74 (2H, m), 178-1.86 (1H, m), 2.69 (2H, q, J =
7.4 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.74 (3H, s), 7.26-7.31 (4H, m), 7.40-7.41
(1H, m), 7.66-7.68 (1H, m)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（３５３ｍｇ）から、標題化合物（１１２ｍｇ）を得た）。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26-1.29
(1H, m), 1.37 (1H, dd, J = 3.9, 6.7 Hz), 1.47-1.54 (1H, m), 1.62-1.85 (4H, m),
2.69 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.91-3.04 (2H, m), 7.32-7.34 (2H, m), 7.41-7.43 (2H,
m), 7.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z 314 (M + H)+, 336 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 314.1872 (M + H)+. (Calcd C18H24N3O2:
314.1869)。
［実施例１２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例８で得られた化合物（４１８ｍｇ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（３００ｍｇ）から、標題化合物（３９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (18H, s), 1.59-1.66 (4H, m),
1.66-1.76 (2H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 (3H, s),
3.85 (3H, s), 6.95-6.98 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.6 Hz),
7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（３９９ｍｇ）から、標題化合物（１５１ｍｇ）を得た）。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.26 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 Hz), 1.37
(1H, dd, J = 6.7, 3.9 Hz), 1.46-1.53 (1H, m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.70-1.76 (1H,
m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.83 (3H, s), 7.01-7.05 (2H, m),
7.40-7.41 (1H, m), 7.42-7.44 (2H, m), 7.79-7.80 (1H, m).
MS (ESI) m/z 316 (M + H)+, 338 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 316.1658 (M + H)+. (Calcd C17H22N3O3:
316.1661)。
［実施例１３］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例８で得られた化合物（２２７ｍｇ）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２０８ｍｇ）から、標題化合物（１２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (18H, s), 1.58-1.74 (6H, m),
1.79-1.87 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 7.52-7.57 (3H, m),
7.73-7.75 (2H, m), 7.82 (1H, br s)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（１２６ｍｇ）から、標題化合物（３８．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.27-1.30 (1H, m), 1.40 (1H, dd, J =
6.7, 3.9 Hz), 1.48-1.55 (1H, m), 1.64-1.75 (2H, m), 1.77-1.86 (2H, m),
2.91-3.03 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.08-8.11 (1H, br m).
MS (ESI) m/z 354 (M + H)+, 376 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 354.1426 (M + H)+. (Calcd C17H19F3N3O2:
354.1429)。
［実施例１４］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−｛１−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−｛１−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例８で得られた化合物（１６２ｍｇ）及びｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸（１１７ｍｇ）から、標題化合物（１２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (18H, s), 1.50-1.83 (7H, m), 3.59
(2H, t, J = 7.4 Hz), 3.75 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 14.5 Hz), 7.27-7.31 (2H,
m), 7.34-7.41 (4H, m), 7.47 (1H, br s), 7.63 (1H, br s)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−｛１−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（１２８ｍｇ）から、標題化合物（４８．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.25 (1H, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 1.37
(1H, dd, J = 6.6, 4.2 Hz), 1.45-1.51 (1H, m), 1.62-1.69 (1H, m), 1.71-1.85 (3H,
m), 2.94-2.99 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 14.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.6, 7.6
Hz), 7.34 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, s),
7.60 (1H, d, J = 14.6 Hz), 7.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z 312 (M + H)+, 334 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 312.1706 (M + H)+. (Calcd C18H22N3O2:
312.1712)。
［実施例１５］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例８で得られた化合物（２２５ｍｇ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（１４９ｍｇ）から、標題化合物（１６１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (18H, s), 1.53-1.85 (7H, m), 3.60
(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 (3H, s), 7.13-7.18 (2H, m), 7.35-7.39 (2H, m),
7.41-7.42 (1H, m), 7.67 (1H, br s)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（１６１ｍｇ）から、標題化合物（７７．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.26 (1H, dd, J = 8.8, 4.0 Hz), 1.38
(1H, dd, J = 6.6, 4.0 Hz), 1.47-1.53 (1H, m), 1.63-1.71 (1H, m), 1.71-1.77 (1H,
m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.91-3.02 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.49 (1H, d, J =
1.5 Hz), 7.53-7.56 (2H, m), 7.88 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 304 (M + H)+, 326 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 304.1461 (M + H)+. (Calcd C16H19F1N3O2:
304.1461)。
［実施例１６］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例８で得られた化合物（２２２ｍｇ）及び４−フェノキシフェニルボロン酸（２２４ｍｇ）から、標題化合物（２２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (18H, s), 1.54-1.75 (6H, m),
1.77-1.86 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 (3H, s), 7.02-7.06 (2H, m),
7.07-7.10 (2H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.32-7.40 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.6
Hz)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（２２２ｍｇ）から、標題化合物（４６．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.27 (1H, dd, J = 8.8, 4.0 Hz), 1.38 (1H,
dd, J = 6.7, 4.0 Hz), 1.47-1.54 (1H, m), 1.62-1.86 (4H, m), 2.91-3.03 (2H, m),
7.02-7.05 (2H, m), 7.07-7.11 (2H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.36-7.41 (2H, m),
7.49-7.52 (3H, m), 7.87 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 378 (M + H)+, 400 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 378.1811 (M + H)+. (Calcd C22H24N3O3:
378.1818)。
［実施例１７］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（３，４−ジフルオロフフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例８で得られた化合物（２２０ｍｇ）及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１６４ｍｇ）から、標題化合物（１６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (18H, s), 1.54-1.74 (6H, m),
1.76-1.85 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 (3H, s), 7.13-7.17 (1H, m),
7.24-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.67 (1H, br s)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（１６９ｍｇ）から、標題化合物（６２．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.26 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz), 1.38
(1H, dd, J = 6.8, 4.1 Hz), 1.46-1.54 (1H, m), 1.63-1.85 (4H, m), 2.90-3.03 (2H,
m), 7.36-7.45 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.57-7.62 (1H, m), 7.94 (1H,
br s).
MS (ESI) m/z 322 (M + H)+, 344 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 322.1368 (M + H)+. (Calcd C16H18F2N3O2:
322.1367)。
［実施例１８］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
参考例１６で得られた化合物（１８０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、酢酸銅（ＩＩ）（７６ｍｇ）、ピリジン（６７μＬ）、モレキュラーシーブス４Ａ（３６ｍｇ）及び４−クロロフェニルボロン酸（１２９ｍｇ）を加え、酸素雰囲気下にて室温で終夜撹拌した。ＴＬＣで反応の進行を確認した後、飽和重曹水（１０ｍＬ）及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物（１８４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、しばらく撹拌した。適量のセライトを入れたフィルター付シリンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）を用いて、反応用液をろ過した。さらに塩化メチレンで洗浄した。回収した有機層を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン→塩化メチレン／酢酸エチル＝８０／２０）にて精製し、標題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (18H,
s), 1.58-1.74 (6H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.22 (2H,
q, J = 7.0 Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 7.42-7.46 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.6 Hz),
7.68-7.70 (1H, m).
MS (ESI) m/z 548 (M + H)+。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
本実施例の工程１で得られた化合物（１８４ｍｇ）と５規定塩酸水溶液（ナカライテスク、８ｍＬ）の混合物を４日間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をイオン交換水に溶解し、イオン交換樹脂（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ，ｂｕｌｋ、１．５ｇ）を加えて、しばらく撹拌した。フィルター付シリンジ（昭光サイエンティフィック）に移しかえて水を除去、さらにｐＨ試験紙にて中性となるまで、イオン交換水で樹脂を洗浄した。２８％アンモニア水をメタノールで１０倍希釈した溶液を樹脂に加え、溶出液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にイオン交換水を加えて溶解、減圧下で濃縮する操作を数回繰り返した後、減圧下で乾燥して、標題化合物（４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.21-1.30 (1H, m), 1.33-1.42 (1H, m),
1.44-1.55 (1H, m), 1.61-1.88 (4H, m), 2.87-3.02 (2H, m), 7.46-7.57 (5H, m),
7.91-7.98 (1H, m).
MS (ESI) m/z 320 [(M + H)+, 35Cl].
HRMS (ESI) m/z 320.11658 (M + H)+. (Calcd C16H19ClN3O2:
320.11591)。
［実施例１９］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例１８の工程１と同様にして、参考例１６で得られた化合物（２００ｍｇ）及び３−クロロフェニルボロン酸（１４３ｍｇ）から標題化合物（１０７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (18H,
s), 1.57-1.86 (7H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.20-4.26 (2H, m), 7.28-7.34
(2H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z 570 (M + Na)+, 548 (M + H)+。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（１０５ｍｇ）から標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.27 (1H, dd, J = 8.6, 3.9 Hz), 1.39
(1H, dd, J = 6.6, 4.3 Hz), 1.47-1.55 (1H, m), 1.63-1.86 (4H, m), 2.90-3.03 (2H,
m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 7.99-8.01 (1H, m),
7.99-8.01 (1H, m).
MS (ESI) m/z 320 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 320.11644 (M + H)+. (Calcd C16H19ClN3O2:
320.11658)。
［実施例２０］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 塩酸塩
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例１８の工程１と同様にして、参考例１６で得られた化合物（２００ｍｇ）及び２−クロロフェニルボロン酸（１４３ｍｇ）から標題化合物（５．５ｍｇ）を得た。尚、反応は室温〜４０℃で行った。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (18H,
s), 1.57-1.90 (7H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.33
(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.34-7.38 (3H, m), 7.52-7.58 (2H, m).
MS (ESI) m/z 548 (M + H)+, 570 (M + Na)+。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 塩酸塩
本実施例の工程１で得られた化合物（５．５ｍｇ）と５規定塩酸水溶液（８ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣に少量のアセトンを加え、スパーテルで擦ることによって固体を析出させた。減圧下でアセトンを留去した後、窒素ガスを吹付けて乾燥、さらに減圧下で乾燥することによって、標題化合物（３．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.63-1.69 (1H, m), 1.70-1.75 (1H, m),
1.78-1.94 (5H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.64-7.69 (1H, m),
7.70-7.74 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.84 (1H, s), 9.31 (1H, s).
MS (ESI) m/z 320 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 320.11628 (M + H)+. (Calcd C16H19ClN3O2:
320.11658)。
［実施例２１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例１８の工程１と同様にして、参考例１６で得られた化合物（１５０ｍｇ）及び２−ナフチルボロン酸（１１８ｍｇ）から標題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (18H,
s), 1.63-1.82 (6H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 3.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H,
q, J = 7.0 Hz), 7.53-7.61 (3H, m), 7.70 (1H, s), 7.85-7.87 (1H, m), 7.87-7.92
(2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01-8.09 (1H, m).
MS (ESI) m/z 564 (M + H)+, 586 (M + Na)+。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（１００ｍｇ）から標題化合物（５５．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.30 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz), 1.41
(1H, dd, J = 6.6, 4.0 Hz), 1.49-1.58 (1H, m), 1.64-1.87 (4H, m), 2.92-3.05 (2H,
m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.67-7.71 (2H, m), 7.90-7.96 (2H, m), 7.99-8.04 (2H, m),
8.09 (1H, s).
MS (ESI) m/z 336 [(M + H)+].
HRMS (ESI) m/z 336.17050 (M + H)+. (Calcd C20H22N3O2:
336.17120)。
［実施例２２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例１８の工程１と同様にして、参考例１６で得られた化合物（１０５ｍｇ）及び３−フルオロフェニルボロン酸（６９．４ｍｇ）から、標題化合物（８７．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (18H,
s), 1.55-1.86 (7H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz),
7.02-7.07 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m),
7.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（８７．７ｍｇ）から、標題化合物（３９．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.27 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 Hz), 1.39
(1H, dd, J = 6.6, 3.9 Hz), 1.47-1.55 (1H, m), 1.63-1.85 (4H, m), 2.91-3.03 (2H,
m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.57 (1H, d, J =
1.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z 304 (M + H)+, 326 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 304.1467 (M + H)+. (Calcd C16H19FN3O2:
304.1461)。
［実施例２３］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸 塩酸塩
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例１８の工程１と同様にして、参考例１６で得られた化合物（１００ｍｇ）及びピリジン−４−イルボロン酸（５６ｍｇ）から標題化合物（６．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (18H,
s), 1.60-1.74 (6H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.23 (2H,
q, J = 7.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.87 (1H,
d, J = 1.2 Hz), 8.68 (2H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z 515 (M + H)+, 537 (M + Na)+。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸 塩酸塩
本実施例の工程１で得られた化合物（６．０ｍｇ）及び５規定塩酸水溶液（３ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣に少量のアセトンを加え、スパーテルで擦ることによって固体を析出させた。減圧下でアセトンを留去した後、窒素を吹付けて乾燥、さらに減圧下で乾燥することによって、標記化合物（３．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.69 (1H, dd, J = 9.0, 4.7 Hz), 1.73
(1H, dd, J = 7.4, 4.7 Hz), 1.80-2.00 (5H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 8.42-8.47 (3H,
m), 9.09 (2H, s), 9.77 (1H, s).
MS (ESI) m/z 287 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 287.15080 (M + H)+. (Calcd C15H19N4O2:
287.15042)。
［実施例２４］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例１８の工程１と同様にして、参考例１６で得られた化合物（２５０ｍｇ）及びピリジン−３−イルボロン酸（１４０ｍｇ）から標題化合物（８３ｍｇ）を得た。尚、反応は室温〜４０℃で行った。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (18H,
s), 1.60-1.74 (6H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.23 (2H,
q, J = 7.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.2, 4.7 Hz), 7.58-7.59 (1H, m), 7.74-7.79
(1H, m), 7.87 (1H, s), 8.63-8.65 (1H, m), 8.77 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z 515 (M + H)+, 537 (M + Na)+。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（８０ｍｇ）から標題化合物（３７．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.28 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz), 1.41
(1H, dd, J = 6.6, 4.3 Hz), 1.48-1.57 (1H, m), 1.65-1.86 (4H, m), 2.91-3.04 (2H,
m), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 4.9 Hz), 7.61-7.64 (1H, m), 8.03-8.09 (2H, m),
8.54-8.57 (1H, m), 8.83-8.85 (1H, m).
MS (ESI) m/z 287 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 287.15136 (M + H)+. (Calcd C15H19N4O2:
287.15080)。
［実施例２５］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル
参考例１６で得られた化合物（２００ｍｇ）、酸化銅（ＩＩ）（４．０ｍｇ）、炭酸カリウム（９５ｍｇ）及び２−ブロモピリジン（１．０ｍＬ）の混合物を１００〜１１０℃で４４時間撹拌した。冷却した反応溶液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン→塩化メチレン／酢酸エチル＝５０／５０）にて精製し、標題化合物（１１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (18H,
s), 1.59-1.87 (7H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.24
(1H, dd, J = 7.4, 4.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79-7.85 (2H, m), 8.32
(1H, s), 8.46-8.49 (1H, m).
MS (ESI) m/z 515 (M + H)+, 537 (M + Na)+。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
本実施例の工程１で得られた化合物（１１３ｍｇ）と５規定塩酸水溶液（８ｍＬ）の混合物を７時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をイオン交換水に溶解し、イオン交換樹脂（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ，ｂｕｌｋ、１．５ｇ）を加えて、しばらく撹拌した。フィルター付シリンジ（昭光サイエンティフィック）に移しかえて水を除去、さらにｐＨ試験紙にて中性となるまで、イオン交換水で樹脂を洗浄した。２８％アンモニア水をメタノールで１０倍希釈した溶液を樹脂に加え、溶出液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にイオン交換水を加えて溶解、減圧下で濃縮する操作を数回繰り返した後、減圧下で乾燥して、標題化合物（４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.26-1.31 (1H, m), 1.37-1.42 (1H, m),
1.47-1.56 (1H, m), 1.62-1.90 (4H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m),
7.59-7.65 (1H, m), 7.83-7.87 (1H, m), 7.90-7.98 (1H, m), 8.33-8.38 (1H, m),
8.43-8.48 (1H, m).
MS (ESI) m/z 287 (M + H)+, 309 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 287.15002 (M + H)+. (Calcd C15H19N4O2:
287.15080)。
［実施例２６］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル 塩酸塩
実施例６の工程２と同様にして、実施例７の工程１で得られた化合物（２３８ｍｇ）を処理して標題化合物のフリー体を得た。尚、加熱還流は、塩酸の代わりに１規定塩酸／エタノールを用いた。得られたフリー体に１規定塩酸／エタノール及び酢酸エチルを加えて濃縮し、標題化合物（８２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68 (1H, dd,
J = 9.2, 4.9 Hz), 1.74 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 1.78-1.99 (5H, m), 2.44 (3H,
s), 3.00 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.39 (1H, d, J = 1.8
Hz).
MS (ESI) m/z 328 (M + H)+, 350 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 328.20154 (M + H)+. (Calcd C19H26N3O2:
328.20250)。
［実施例２７］（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例２０で得た化合物（４００ｍｇ）を７．５％エタノール／ヘキサン（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を４回に分けてＨＰＬＣで精製した。カラムとしてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学、径２．０×２５ｃｍ）を用い、７．５％エタノール／ヘキサンで溶出し、（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１２３ｍｇ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１４０ｍｇ）をそれぞれ得た。光学純度はキラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ、溶出溶媒：７．５％エタノール／ヘキサン、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃）を用いて決定した。（１Ｓ，２Ｒ）−体：９６％ｅｅ（保持時間：４．５分）。（１Ｒ，２Ｓ）−体：９９％ｅｅ（保持時間：７．９分）。
［工程２］（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１２３ｍｇ）から標題化合物（５６ｍｇ）を得た。〔α〕Ｄ−３５°（ｃ＝１．０、メタノール）。
［実施例２８］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、実施例２７の工程１で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１４０ｍｇ）から、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。〔α〕Ｄ＋３８°（ｃ＝１．０、メタノール）。
［実施例２９］（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例２７の工程１と同様にして、実施例６の工程１で得られた化合物（５６４ｍｇ）から、（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２６９ｍｇ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２７８ｍｇ）をそれぞれ得た。光学純度はキラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ、溶出溶媒：７％エタノール／ヘキサン、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃）を用いて決定した。（１Ｓ，２Ｒ）−体：＞９９％ｅｅ（保持時間：６．０分）。（１Ｒ，２Ｓ）−体：９９％ｅｅ（保持時間：８．７分）。
［工程２］（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２６９ｍｇ）から標題化合物（７４．０ｍｇ）を得た。
［実施例３０］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、実施例２９の工程１で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２７８ｍｇ）から標題化合物（７５．８ｍｇ）を得た。
［実施例３１］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸 二ｐ−トルエンスルホン酸塩
参考例２６で得られた化合物（０．１０ｇ）を、５規定塩酸（５ｍＬ）に溶解させ、１０５℃で加熱還流を３．５時間行なった。室温まで放冷後、イオン交換樹脂ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｅｐ ＳＣＸにより精製を行い、得られた固体を酢酸エチル−メタノール混合溶液に溶解させた。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．１ｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を添加し、終夜静置した。揮発分を減圧下留去し、酢酸エチル及びエタノールを加えることにより固体を析出させ、続く吸引ろ過及び減圧下での乾燥により、標題化合物（０．０５ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.64-1.68 (1H, m), 1.71-1.75 (1H, m), 1.80-1.94
(5H, m), 2.37 (6H, s), 2.98-3.03 (2H, m), 7.24 (4H, d, J = 7.8 Hz), 7.58-7.72
(5H, m), 7.71 (4H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.36 (1H, d, J =
1.6 Hz).
MS (ESI) m/z 286 (M + H)+, 268 [M - H2O + H]+.
HRMS (ESI) m/z 286.15512 (M + H)+. (Calcd C16H20N3O2:
286.1556)。
［実施例３２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例３６で得られた化合物（２４２ｍｇ）及びフェニルボロン酸（１３５ｍｇ）から、標題化合物（２１３ｍｇ、ジアステレオマー混合物）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (1H, d, J = 6.7 Hz), 0.97 (2H, d,
J = 7.0 Hz), 1.38-1.75 (4H, m), 1.49 (12H, s), 1.50 (6H, s), 1.77-1.85 (1H, m),
1.91-2.03 (1H, m), 3.42 (0.67H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.47 (0.33H, dd, J =
13.6, 8.2 Hz), 3.56 (0.67H, dd, J = 13.7, 7.0 Hz), 3.58 (0.33H, dd, J = 13.6,
6.8 Hz), 3.73 (1H, s), 3.75 (2H, s), 7.32-7.37 (1H, m), 7.38-7.41 (2H, m),
7.44-7.49 (3H, m), 7.72 (0.67H, d, J= 1.6 Hz), 7.73 (0.33H, d, J = 1.6 Hz)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（２１３ｍｇ）から、標題化合物（１０９ｍｇ、ジアステレオマー比＝２：１）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.07 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.08 (1H, d,
J = 7.0 Hz), 1.28-1.39 (2H, m), 1.51-1.78 (3H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.78
(0.33H, dd, J = 12.8, 6.3 Hz), 2.83 (0.67H, dd, J = 12.5, 6.7 Hz), 2.86 (0.67H,
dd, J = 12.5, 6.3 Hz), 2.97 (0.33H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 7.34-7.39 (1H, m),
7.48-7.55 (5H, m), 7.93-7.94 (1H, m).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 322.1522 (M + Na)+. (Calcd C17H21N3NaO2:
322.1532)。
［実施例３３］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例３６で得られた化合物（２５１ｍｇ）及び４−メチルフェニルボロン酸（１５６ｍｇ）から、標題化合物（２４６ｍｇ、ジアステレオマー混合物）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (1H, d, J = 7.0 Hz), 0.97 (2H, d,
J = 6.6 Hz), 1.37-1.74 (4H, m), 1.48 (12H, s), 1.49 (6H, s), 1.76-1.84 (1H, m),
1.91-2.01 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.42 (0.67H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.47
(0.33H, dd, J= 13.7, 8.2 Hz), 3.53-3.60 (1H, m), 3.73 (1H, s), 3.74 (2H, s),
7.24-7.29 (4H, m), 7.43-7.44 (1H, m), 7.68-7.69 (1H, m)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（２４６ｍｇ）から、標題化合物（１０７ｍｇ、ジアステレオマー比＝２：１）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.07 (2H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (1H, d,
J = 7.0 Hz), 1.28-1.38 (2H, m), 1.50-1.78 (3H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.38 (3H,
s), 2.78 (0.33H, dd, J = 12.7, 6.3 Hz), 2.82 (0.67H, dd, J = 12.5, 6.7 Hz),
2.86 (0.67H, dd, J = 12.5, 5.9 Hz), 2.97 (0.33H, dd, J = 12.7, 7.8 Hz), 7.30
(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (0.67H, d, J = 1.2 Hz),
7.50 (0.33H, d, J = 1.6 Hz), 7.87-7.88 (1H, m).
MS (ESI) m/z 314 (M + H)+, 336 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 314 .1863 (M + H)+. (Calcd C18H24N3O2:
314.1869)。
［実施例３４］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例３６で得られた化合物（２５３ｍｇ）及び（４−メタンスルホニル）フェニルボロン酸（２３１ｍｇ）から、標題化合物（１４１ｍｇ、ジアステレオマー混合物）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (1H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (2H, d,
J = 6.6 Hz), 1.43-1.74 (4H, m), 1.49 (12H, s), 1.50 (6H, s), 1.79-1.87 (1H, m),
1.90-2.00 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.42 (0.67H, dd, J = 14.1, 7.8 Hz), 3.47
(0.33H, dd, J= 13.7, 8.2 Hz), 3.56 (0.67H, dd, J= 14.1, 6.6 Hz), 3.59 (0.33H,
dd, J= 13.7, 6.6 Hz), 3.74 (1H, s), 3.76 (2H, s), 7.60-7.64 (3H, m), 7.85
(0.67H, br s), 7.87 (0.33H, br s), 8.04-8.08 (2.00H, m)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸
実施例６の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（１４１ｍｇ）から、標題化合物（７２．８ｍｇ、ジアステレオマー比＝２：１）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (1H, d,
J = 7.0 Hz), 1.28-1.35 (1H, m), 1.37-1.42 (1H, m), 1.53-1.61 (1H, m), 1.61-1.67
(2H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.79 (0.33H, dd, J = 12.8, 6.5 Hz), 2.84 (1.34H, d,
J = 6.6 Hz), 2.97 (0.33H, dd, J = 12.8, 7.4 Hz), 3.16 (3H, s), 7.69 (0.67H, d,
J= 1.2 Hz), 7.69 (0.33H, d, J = 1.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 8.16 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 378 (M + H)+, 400 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 378.1485 (M +H)+. (Calcd C18H24N3O4S:
378.1488)。
［実施例３５］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
参考例１６で得た化合物（２１０ｍｇ）、酸化銅（ＩＩ）（４ｍｇ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ）及び２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２５３ｍｇ）の混合物を１２０℃で２７時間撹拌した。冷却した反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（２００ｘ２００ｘ１ｍｍ、展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１／９）にて精製し、標題化合物（６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.43 (9H, s),
1.56-1.70 (6H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 3.11-3.19 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0
Hz), 4.57 (1H, br s), 7.49 (1H, s), 7.60-7.61 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 1.2
Hz), 8.50-8.51 (1H, m).
MS (ESI) m/z 494 (M + H)+。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
本実施例の工程１で得られた化合物（６３ｍｇ）及び５規定塩酸水溶液（４ｍＬ）の混合物を１７時間加熱還流し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をイオン交換水（４ｍＬ）に溶解し、６時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をイオン交換水に溶解し、イオン交換樹脂（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ，ｂｕｌｋ、１．５ｇ）を加えて撹拌した。フィルター付シリンジ（昭光サイエンティフィック）に移しかえて水を除去、さらにｐＨ試験紙にて中性となるまで、イオン交換水で樹脂を洗浄した。２８％アンモニア水をメタノールで１０倍希釈した溶液を樹脂に加え、溶出液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にイオン交換水を加えて溶解、減圧下で濃縮する操作を数回繰り返した後、減圧下で乾燥して、標題化合物（３６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.23 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz), 1.37
(1H, dd, J = 6.8, 4.1 Hz), 1.44-1.53 (1H, m), 1.64-1.85 (4H, m), 2.90-3.00 (2H,
m), 6.63 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 7.72-7.82 (3H, m).
MS (ESI) m/z 303 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 303.14670 (M + H)+. (Calcd C15H19N4O3:
303.14571)。
［実施例３６］（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（３−アミノ−１−メチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、参考例４３で得た化合物（１７７ｍｇ）から、標題化合物（９０．０ｍｇ、ジアステレオマー比=３：２）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.09 (1.2H, d, J = 6.3 Hz), 1.11 (1.8H,
d, J = 6.3 Hz), 1.24-1.32 (2H, m), 1.36-1.53 (1H, m), 1.66-1.82 (3H, m),
2.94-3.08 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.47-7.59 (5H, m), 7.91 (0.4H, br s),
7.94 (0.6H, br s).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 300.17074 (M + H)+. (Calcd for C17H22N3O2:
300.17120)。
［実施例３７］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 二塩酸塩
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例８で得た化合物（１０２ｍｇ）、酸化銅（ＩＩ）（３．８ｍｇ）及び炭酸カリウム（４９．７ｍｇ）を、２−ヨードチオフェン（１．５ｍＬ）中で１００℃にて３時間撹拌した。さらに酸化銅（ＩＩ）（３．８ｍｇ）及び２−ブロモチオフェン（１．５ｍＬ）を加え、１２０℃で３日間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてセライトろ過し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（４．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (18H, s), 1.53-1.74 (6H, m),
1.76-1.84 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 (3H, s), 6.95-7.00 (2H, m),
7.12 (1H, dd, J = 5.1, 1.6 Hz), 7.34 (1H, br s), 7.60 (1H, br s)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 二塩酸塩
本実施例の工程１で得られた化合物（４．１ｍｇ）を５規定塩酸（３ｍＬ）中で３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、凍結乾燥することにより、標題化合物（２．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.63-1.73 (2H, m), 1.77-1.92 (5H, m),
2.96-3.03 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 5.3, 3.7 Hz), 7.45-7.48 (1H, m), 7.55-7.57
(1H, m), 7.91 (1H, br s), 9.30 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 292 (M + H)+, 314 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 292.11211 (M + H)+. (Calcd C14H18N3O2S:
292.11197)。
［実施例３８］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例８で得られた化合物（１７３ｍｇ）、２−ブロモチアゾール（０．１１ｍＬ）、酸化銅（ＩＩ）（ＮａｎｏＴｅｋ（登録商標）、６．５ｍｇ）及び炭酸カリウム（８４．６ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中で１１０℃にて８時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えてセライトろ過し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (18H, s), 1.49-1.72 (6H, m),
1.78-1.86 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 3.5
Hz), 7.56 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.6
Hz)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（１０５ｍｇ）から、標題化合物（５６．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.30 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 1.41
(1H, dd, J = 6.8, 4.1 Hz), 1.48-1.55 (1H, m), 1.63-1.84 (4H, m), 2.90-3.02 (2H,
m), 7.42 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.6
Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z 293 (M + H)+, 315 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 293.10736 (M + H)+. (Calcd C13H17N4O2S:
293.10722)。
［実施例３９］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３８の工程１と同様にして、参考例４８で得た化合物（１９１ｍｇ）及び２−ブロモピリミジン（１０３ｍｇ）から、標題化合物（１９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (18H, s), 1.52 (9H, s), 1.53-1.63
(3H, m), 1.64-1.81 (4H, m), 3.59-3.63 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 5.1, 5.1 Hz),
7.99 (1H, br s), 8.45 (1H, br s), 8.67 (2H, d, J = 5.1 Hz)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
本実施例の工程１で得られた化合物（１８９ｍｇ）を、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍＬ）中で室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を陽イオン交換樹脂（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ、溶出溶媒：２８％アンモニア水／メタノール＝１０／４６）にて精製することにより、標題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.28 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 1.40
(1H, dd, J = 6.7, 4.3 Hz), 1.48-1.55 (1H, m), 1.63-1.86 (4H, m), 2.91-3.03 (2H,
m), 7.34 (1H, dd, J = 4.7, 4.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, d, J =
1.6 Hz), 8.76 (2H, d, J = 4.7 Hz).
MS (ESI) m/z 288 (M + H)+, 310 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 288.14611 (M + H)+. (Calcd C14H18N5O2:
288.14605)。
［実施例４０］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６の工程１と同様にして、参考例４８で得た化合物（１９３ｍｇ）及び４−シアノフェニルボロン酸（１２４ｍｇ）から、標題化合物（８５．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.76 (7H, m), 1.49 (18H, s), 1.51
(9H, s), 3.61 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.51-7.53 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.6 Hz),
7.76-7.78 (3H, m)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例３９の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（８１．９ｍｇ）から、標題化合物（４２．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)
δ 1.28 (1H, dd, J = 8.0, 3.9 Hz), 1.41 (1H, dd, J = 6.6, 3.9 Hz), 1.48-1.55
(1H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 7.66 (1H, d,
J = 1.2 Hz), 7.75-7.78 (2H, m), 7.86-7.89 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z 311 (M + H)+, 333 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 311.15089 (M + H)+. (Calcd C17H19N4O2:
311.15080)。
［実施例４１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
参考例１６で得られた化合物（１８０ｍｇ）、酸化銅（ＩＩ）（ＮａｎｏＴｅｋ（登録商標）、６．６ｍｇ）及び炭酸カリウム（１１４ｍｇ）を、２，５−ジフルオロピリジン（０．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）の混合溶媒中で１１０℃にて１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えてセライトろ過し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (18H,
s), 1.50-1.73 (6H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.23 (2H,
q, J= 7.2 Hz), 7.33-7.36 (1H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.6 Hz),
8.15 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（１０６ｍｇ）から、標題化合物（５８．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.27 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz), 1.39
(1H, dd, J = 6.6, 4.1 Hz), 1.47-1.55 (1H, m), 1.63-1.85 (4H, m), 2.91-3.03 (2H,
m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 7.81 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.29 (1H, d,
J = 1.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z 305 (M + H)+, 327 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 305.14149 (M + H)+. (Calcd C15H18N4O2:
305.14138)。
［実施例４２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−キノリン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１−（１−キノリン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３８の工程１と同様にして、参考例４８で得た化合物（１７５ｍｇ）及び２−ブロモキノリン（２４４ｍｇ）から、標題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (18H, s), 1.49-1.82 (7H, m), 1.53
(9H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.51 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.52-7.56 (1H, m),
7.73-7.77 (1H, m), 7.82-7.84 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.03 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−キノリン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
本実施例の工程１で得られた化合物（１０８ｍｇ）を、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（５ｍＬ）中で室温にて３時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を陽イオン交換樹脂（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ、溶出溶媒：２８％アンモニア水／メタノール＝１０／４６）にて精製し、続いてさらに逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ３０ｘ２５０ｍｍ、溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０）にて精製することにより，標題化合物（２９．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.35 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz), 1.44
(1H, dd, J = 6.8, 4.1 Hz), 1.54-1.87 (5H, m), 2.93-3.05 (2H, m), 7.56-7.60 (1H,
m), 7.76-7.81 (2H, m), 7.93-8.00 (2H, m), 8.06 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.45 (1H, d,
J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z 337 (M + H)+, 359 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 377.16563 (M + H)+. (Calcd C19H21N4O2:
337.16645)。
［実施例４３］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［１−（１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
実施例６の工程１と同様にして、、参考例８で得られた化合物（１１５ｍｇ）及びベンゾフラン−５−ボロン酸（８７．９ｍｇ）から，標題化合物（８８．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (18H, s), 1.51-1.77 (6H, m),
1.80-1.87 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.75 (3H, s), 6.82-6.83 (1H, m),
7.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6
Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.3
Hz)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（８３．０ｍｇ）から，標題化合物（２１．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.30 (1H, dd, J = 9.0, 4.1 Hz), 1.40
(1H, dd, J = 6.8, 4.1 Hz), 1.49-1.61 (1H, m), 1.64-1.87 (4H, m), 2.92-3.04 (2H,
m), 6.92-6.93 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.2
Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.3
Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z 326 (M + H)+, 348 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 326.14979 (M + H)+. (Calcd C18H20N3O3:
326.15047)。
［実施例４４］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１H−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（３−｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−シアノ−２−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロピル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５１で得た化合物（２００ｍｇ）、酸化銅（ＩＩ）（１１ｍｇ）、炭酸カリウム（１９０ｍｇ）及び２−ブロモ−５−メトキシピリジン（３８９ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に懸濁させ、１２０度で１０時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン→塩化メチレン／酢酸エチル＝９５／５）で精製し、標題化合物（１２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.38 (1H, m), 1.44 (9H, s),
1.69-1.76 (4H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 3.19-3.24 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.63
(1H, brs), 7.29 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.6
Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 3.1 Hz)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１H−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
本実施例の工程１で得られた化合物（１２４ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）及び２規定の水酸化カリウム水溶液（５ｍＬ）に溶解し、１１０℃で３時間加熱還流した。反応液を濃縮後５規定の塩酸水（１０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で２時間加熱還流した。反応液を濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（溶出溶媒：１０％アセトニトリル−０．１％塩酸水）にて精製した。得られた残渣をイオン交換樹脂（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ．ＣＸ）に吸着し、２．８％アンモニア−メタノール溶液で溶出し、得られた残渣を凍結乾燥して標題化合物（５７ｍｇ）得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.25-1.28 (1H, m), 1.36-1.39 (1H, m),
1.47-1.54 (1H, m), 1.64-1.86 (4H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.90 (3H, s),
7.52-7.54 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.13-8.14 (1H, m), 8.20 (1H, d, J
= 1.6 Hz).
HRMS (ESI) m/z 317.16067 (M + H)+. (Calcd C16H21N4O3:
317.16136)。
［実施例４５］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（３−｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−シアノシクロプロピル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５１で得た化合物（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、５−クロロ−２−フルオロピリジン（８０μＬ）を加えて１００℃で７時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン→塩化メチレン／酢酸エチル＝７５／２５）にて精製し、標題化合物（２４３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (1H, dd, J = 6.7, 4.3 Hz), 1.44
(9H, s), 1.70-1.77 (4H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 4.63 (1H,
brs), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J =
8.6, 2.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.42-8.43 (1H, m)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１H−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例４４の工程２と同様に、本実施例の工程１で得た化合物（２４３ｍｇ）から標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.66-1.75 (2H, m), 1.82-1.95 (5H, m),
2.99-3.02 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17-8.20 (1H, m), 8.32 (1H, s),
8.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.72-9.74 (1H, m).
HRMS (ESI) m/z 321.11105 (M + H)+. (Calcd C15H18ClN4O2:
321.11183)。
［実施例４６］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
［工程１］｛３−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−シアノ−２−（１−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロピル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４４の工程１と同様に、参考例５１で得た化合物（３００ｍｇ）及び３−ブロモイソキノリン（６４５ｍｇ）から標題化合物（１３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (1H, dd, J = 6.7, 4.3 Hz), 1.45
(9H, s), 1.72-1.79 (4H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 3.21-3.25 (2H, m), 4.64 (1H,
brs), 7.60-7.65 (2H, m), 7.74-7.80 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H,
d, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
［工程２］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−イソキノリン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例４４の工程２と同様に、本実施例の工程１で得た化合物（１３６ｍｇ）から標題化合物（８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.28-1.32 (1H, m), 1.41 (1H, dd, J =
6.7, 4.3 Hz), 1.51-1.59 (1H, m), 1.67-1.86 (4H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 7.64
(1H, dt, J = 7.0, 1.2 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 7.0, 1.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.6
Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.6
Hz).
HRMS (ESI) m/z 337.16583 (M + H)+. (Calcd C19H21N4O2:
337.16645)。
［実施例４７］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
参考例５４で得た化合物（２１０ｍｇ）を５規定の塩酸に溶解し、８９時間加熱還流した。反応液を濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（１５％アセトニトリル−０．１％塩酸水）にて精製した。得られた残渣をイオン交換樹脂（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ．ＣＸ）に吸着し、２．８％アンモニア−メタノール溶液で溶出し、得られた残渣を減圧下濃縮して標題化合物（５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.38-1.41 (1H, m), 1.46-1.48 (1H, m),
1.59-1.66 (1H, m), 1.72-1.89 (4H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.6
Hz), 7.52-7.62 (4H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.00-8.03
(2H, m).
HRMS (ESI) m/z 336.17128 (M + H)+. (Calcd C20H22N3O2:
336.17120)。
［実施例４８］（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
参考例６０で得られた化合物（２．９０ｇ）を、５規定塩酸（８０ｍＬ）に溶解させ、１００℃で加熱還流を３時間行なった。減圧下で塩酸を除去した後、水１５０ｍＬ及びイオン交換樹脂（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ．ＣＸ、２１ｇ）を添加し、室温で２時間撹拌した。ガラスフィルターに移すことで液体を除去し、水４５０ｍＬで洗浄した後、２．８％アンモニア／水−メタノール溶液にて目的物を溶出させ、減圧下乾燥させることにより標題化合物（１．８２ｇ）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ: 1.27-1.32 (1H, m), 1.38-1.41 (1H, m),
1.48-1.56 (1H, m), 1.64-1.88 (4H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m),
7.60-7.64 (1H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.43-8.48 (1H, m).
MS (ESI) m/z 287 (M + H)+.
HRMS (ESI) m/z 287.15117 (M + H)+. (Calcd C15H19N4O2:
287.15080)。
［実施例４９］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例４４の工程２と同様に、参考例６３で得た化合物（１．１ｇ）から標題化合物（０．１６ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.26 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 Hz), 1.38
(1H, dd, J = 6.7, 4.3 Hz), 1.47-1.54 (1H, m), 1.62-1.85 (4H, m), 2.37 (3H, s),
2.90-3.03 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.75-7.78 (1H, m), 7.80 (1H, d, J
= 1.6 Hz), 8.28-8.30 (2H, m).
HRMS (ESI) m/z 323.14866 (M + H)+. (Calcd C16H20N4NaO2:
323.14839)。
［実施例５０］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例６８で得た化合物（１２６ｍｇ）を数回に分けて分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、２０ｘ２５０ｍｍ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝７０／３０、１２ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍ）にてジステレオマー分割することにより、第１ピークとして（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（４０．４ｍｇ）を、第２ピークとして（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（４１．６ｍｇ）を得た。純度確認は分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝７０／３０、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍ、ｔＲ＝６．９分（第１ピーク）、ｔＲ＝８．２分（第２ピーク））にて行った。
［工程２］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（４０．４ｍｇ）から、標題化合物（２８．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (1H, dd,
J = 8.8, 4.2 Hz), 1.37 (1H, dd, J = 6.6, 4.2 Hz), 1.52-1.65 (2H, m), 1.71-1.78
(1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 12.7, 6.5 Hz), 2.98 (1H, dd, J =
12.7, 7.6 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.48-7.55 (5H, m), 7.95 (1H, br s).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 300.17145 (M + H)+. (Calcd C17H22N3O2:
300.17120)。
［実施例５１］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、実施例５０の工程１で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（４１．６）から、標題化合物（３０．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.33 (1H, dd,
J = 8.6, 4.0 Hz), 1.38 (1H, dd, J = 6.5, 4.0 Hz), 1.51-1.70 (3H, m), 1.94-2.02
(1H, m), 2.85 (2H, d, J= 6.6 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.48-7.54 (5H, m), 7.95
(1H, br s).
MS (ESI) m/z 300 (M + H)+, 322 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 300.17080 (M + H)+. (Calcd C17H22N3O2:
300.17120)。
［実施例５２］（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、参考例７６で得た化合物（７７．６ｍｇ）から、標題化合物（５３．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.08 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.30 (1H,
dd, J= 6.6, 3.9 Hz), 1.38 (1H, dd, J= 9.0, 3.9 Hz), 1.43-1.50 (1H, m), 1.59
(1H, dd, J = 14.7, 5.1 Hz), 1.72 (1H, dd, J = 14.7, 7.6 Hz), 2.76 (1H, d, J =
12.9 Hz), 2.91 (1H, d, J = 12.9 Hz), 7.35-7.39 (1H, m), 7.48-7.54 (5H, m), 7.96
(1H, br s).
MS (ESI) m/z 314 (M + H)+, 336 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 314.18709 (M + H)+. (Calcd for C18H24N3O2:
314.18685)。
［実施例５３］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２−アミノメチル）ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、参考例７９で得た化合物（１５９ｍｇ）から、標題化合物（９８．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.97 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 0.99 (1.5H,
t, J = 7.4 Hz), 1.31-1.37 (2H, m), 1.40-1.56 (3.5H, m), 1.67-1.88 (2.5H, m),
2.86 (0.5H, dd, J = 12.9, 7.4 Hz), 2.90-3.00 (1H, m), 2.99 (0.5H, dd, J = 12.9,
5.1 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.47-7.54 (5H, m), 7.94-7.95 (1H, m).
MS (ESI) m/z 314 (M + H)+, 336 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 314.18629 (M + H)+. (Calcd C18H24N3O2:
314.18685)。
［実施例５４］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、参考例８６で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｒ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２３６ｍｇ）から、標題化合物（１３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.31 (1H, dd,
J = 8.6, 3.9 Hz), 1.37 (1H, dd, J = 6.6, 3.9 Hz), 1.53-1.66 (2H, m), 1.72-1.79
(1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 12.7, 6.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J =
12.7, 7.6 Hz), 7.30-7.33 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J =
1.6 Hz), 7.91-7.96 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.44-8.46 (1H, m).
MS (ESI) m/z 301 (M + H)+, 323 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 301.16620 (M + H)+. (Calcd C16H21N4O2:
301.16645)。
［実施例５５］（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、参考例８６で得られた（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（２Ｒ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（４９１ｍｇ）から、標題化合物（３１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (1H, dd,
J = 8.6, 3.9 Hz), 1.38 (1H, dd, J = 6.5, 3.9 Hz), 1.51-1.71 (3H, m), 1.94-2.03
(1H, m), 2.85 (2H, d, J= 6.6 Hz), 7.30-7.33 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz),
7.84 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.91-7.96 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.44-8.46
(1H, m).
MS (ESI) m/z 301 (M + H)+, 323 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 301.16673 (M + H)+. (Calcd C16H21N4O2:
301.16645)。
［実施例５６］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、参考例８９で得た（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（５３２ｍｇ）から、標題化合物（２９４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (1H, dd,
J = 8.8, 3.9 Hz), 1.38 (1H, dd, J = 6.7, 3.9 Hz), 1.51-1.71 (3H, m), 1.94-2.02
(1H, m), 2.85 (2H, d, J= 6.7 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz),
7.85 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.92-7.96 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.44-8.46
(1H, m).
MS (ESI) m/z 301 (M + H)+, 323 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 301.16720 (M + H)+. (Calcd C16H21N4O2:
301.16645)。
［実施例５７］（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、参考例８９で得た（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（２Ｓ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２２１ｍｇ）から、標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.31 (1H, dd,
J = 8.8, 3.9 Hz), 1.37 (1H, dd, J = 6.7, 3.9 Hz), 1.53-1.65 (2H, m), 1.72-1.78
(1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 12.7, 6.5 Hz), 2.98 (1H, dd, J =
12.7, 7.6 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J =
1.6 Hz), 7.92-7.96 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.44-8.46 (1H, m).
MS (ESI) m/z 301 (M + H)+, 323 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 301.16711 (M + H)+. (Calcd for C16H21N4O2:
301.16645)。
［実施例５８］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様に、参考例９２で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛（２Ｒ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１４５ｍｇ）から標題化合物（８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.28-1.38
(2H, m), 1.52-1.65 (3H, m), 1.71-1.78 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.37 (3H, s),
2.78 (1H, dd, J = 12.9, 6.3 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 12.9, 6.3 Hz), 3.31 (3H, s),
7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75-7.78 (1H, m), 7.80-7.81 (1H, m), 8.29-8.30 (2H,
m).
HRMS (ESI) m/z 337.16410 (M + H)+. (Calcd C17H22N4NaO2:
337.16404)。
［実施例５９］（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様に、参考例９２で得られた（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（２Ｒ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸メチル（３１６ｍｇ）から標題化合物（１７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.28-1.39
(2H, m), 1.51-1.70 (3H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.84 (2H, d, J =
6.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.75-7.78 (1H, m), 7.79-7.81 (1H, m),
8.28-8.30 (2H, m).
HRMS (ESI) m/z 337.16317 (M + H)+. (Calcd C17H22N4NaO2:
337.16404)。
［実施例６０］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、参考例９８で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２４９ｍｇ）から、標題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31-1.38
(2H, m), 1.44-1.54 (3H, m), 1.66-1.74 (1H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.88-2.99
(2H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.62 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.84 (1H, br s), 7.92-7.96
(1H, m), 8.35 (1H, br s), 8.45 (1H, d, J = 4.3 Hz).
MS (ESI) m/z 315 (M + H)+, 337 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 315.18189 (M + H)+. (Calcd C17H23N4O2:
315.18210)。
［実施例６１］（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして、参考例９８で得られた（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（３８７ｍｇ）から、標題化合物（２１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.33-1.36
(2H, m), 1.42-1.56 (4H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz),
2.99 (1H, dd, J = 12.8, 4.7 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz),
7.84 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.92-7.96 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 1.6 Hz),
8.44-8.46 (1H, m).
MS (ESI) m/z 315 (M + H)+, 337 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 315.18196 (M + H)+. (Calcd for C17H23N4O2:
315.18210)。
［実施例６２］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−）シクロプロパンカルボン酸
［工程１］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
参考例７９で得た化合物ジアステレオマー混合物（１２７．２ｍｇ）を、複数回に分けてＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＡ、２．０×２５ｃｍ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝７０／３０、１０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製し、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（３２．８ｍｇ、１ｓｔピーク）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（７０．３ｍｇ、２ｎｄピーク）をそれぞれ得た。分析はＣｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＡ（４．６×１５０ｍｍ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝７０／３０、１．０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて行った。保持時間は異性体１：３．６分、異性体２：５．１分。
１ｓｔピーク：1H-NMR (CDCl3)
δ: 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25-1.59 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.61-1.73 (5H,
m), 1.83-1.91 (1H, m), 3.15-3.22 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.75-4.79 (1H, m),
7.33-7.49 (6H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz).
２ｎｄピーク：1H-NMR (CDCl3)
δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.52-1.69 (7H, m), 1.79-1.86 (1H,
m), 3.09-3.13 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.68-4.72 (1H, m), 7.35-7.50 (6H, m), 7.72
(1H, d, J = 1.6 Hz)。
［工程２］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様に、本実施例の工程１で最初に得られた化合物（３２．８ｍｇ）から標題化合物（２１．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29-1.37
(2H, m), 1.44-1.54 (3H, m), 1.66-1.73 (1H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 2.88-2.99
(2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.48-7.54 (5H, m), 7.95 (1H, d, J = 1.6 Hz).
HRMS (ESI) m/z 314.18710 (M + H)+. (Calcd C18H24N3O2:
314.18685)。
［実施例６３］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様に、実施例６２の工程１で二番目に得られた化合物（７０．３ｍｇ）から粗生成物を得た後、ＨＰＬＣ（溶出溶媒：１５％アセトニトリル／０．１％塩酸水）にて精製し、標題化合物（９．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (2H, d,
J = 7.4 Hz), 1.41-1.56 (4H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J = 12.9, 7.4
Hz), 2.96 (1H, dd, J = 12.9, 4.7 Hz), 7.35-7.90 (1H, m), 7.48-7.55 (5H, m),
7.96 (1H, d, J = 1.6 Hz).
HRMS (ESI) m/z 314.18696 (M + H)+. (Calcd C18H24N3O2:
314.18685)。
［実施例６４］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様に、参考例１０２で得た化合物（９７．５ｍｇ）から標題化合物（３４．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.34 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 1.46
(1H, dd, J = 6.8, 4.2 Hz), 1.58-1.66 (1H, m), 1.72-1.90 (4H, m), 2.46 (3H, s),
2.94-3.04 (2H, m), 7.19 (1H, dt, J = 5.1, 0.8 Hz), 7.53 (1H, t, J = 0.8 Hz),
7.84 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.6 Hz).
HRMS (ESI) m/z 301.16663 (M + H)+. (Calcd C16H21N4O2:
301.16645)。
［実施例６５］（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様に、参考例１０６で得た化合物（１２３ｍｇ）から標題化合物（４１．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.35 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 1.45
(1H, dd, J = 6.8, 4.2 Hz), 1.55-1.63 (1H, m), 1.71-1.87 (4H, m), 2.54 (3H, s),
2.92-3.03 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80
(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.2 Hz).
HRMS (ESI) m/z 301.16571 (M + H)+. (Calcd C16H21N4O2:
301.16645)。
［実施例６６］（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ペンチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして，参考例１１２で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ペンチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ）−１−フェニルエチル（１８９ｍｇ）から，標題化合物（９３．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.54
(7H, m), 1.70 (1H, ddd, J = 14.7, 5.5, 5.9 Hz), 1.81 (1H, ddd, J = 14.7, 7.8,
5.5 Hz), 1.86-1.93 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 2.96 (1H, dd, J =
12.9, 8.6 Hz), 7.31-7.34 (1H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.84-7.84 (1H, m),
7.92-7.96 (1H, m), 8.35-8.36 (1H, m), 8.44-8.46 (1H, m).
LRMS (ESI) m/z 329 (M + H)+, 351 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 329.19743 [M + H]+. (Calcd for C18H25N4O2:
329.19775)。
［実施例６７］（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ペンチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１８の工程２と同様にして，参考例１１２で得られた（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ペンチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ）−１−フェニルエチル（２２７ｍｇ）から，標題化合物（９９．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.34-1.57
(8H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J= 12.9, 7.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J=
12.9, 4.3 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (1H, d, J= 1.6
Hz), 7.91-7.96 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.44-8.46 (1H, m).
LRMS (ESI) m/z 329 (M + H)+, 351 (M + Na)+.
HRMS (ESI) m/z 329.19712 (M + H)+. (Calcd for C18H25N4O2:
329.19775)。
［実施例６８］２−［（２Ｒ）−４−アミノブタン−２−イル］−１−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−ｙｌ］シクロプロパンカルボン酸
参考例１１９で得られた化合物（３５ｍｇ）と５規定塩酸水溶液（５ｍＬ）の混合物を８時間加熱還流し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をイオン交換水に溶解し、イオン交換樹脂（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ，ｂｕｌｋ，４００ｍｇ）を加えて、しばらく撹拌した。フィルター付シリンジ（昭光サイエンティフィック）に移しかえて水を除去、ｐＨ試験紙にて中性となるまで、イオン交換水で樹脂を洗浄した。さらにメタノールで数回洗浄した。２８％アンモニア水をメタノールで１０倍希釈した溶液（４０ｍｌ）を樹脂に加え、溶出液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にイオン交換水を加えて溶解、減圧下で濃縮する操作を数回繰り返した後、減圧下で乾燥して、標題化合物（１７．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.09 (1.5H, d, J = 6.3 Hz), 1.11 (1.5H,
d, J = 6.3 Hz), 1.28-1.84 (6.0H, m), 2.94-3.08 (2.0H, m), 7.30-7.34 (1.0H, m),
7.61 (0.5H, s), 7.63 (0.5H, s), 7.83 (0.5H, d, J = 1.6 Hz), 7.88 (0.5H, s),
7.92-7.96 (1.0H, m), 8.35-8.36 (1.0H, m), 8.44-8.46 (1.0H, m).
LRMS (ESI) m/z 301 (M + H)+。
［試験例１］ＴＡＦＩａ酵素阻害活性の測定
（１） ＴＡＦＩの活性化
反応液の調製にはＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４、以下ＨＢＳ）を用いた。２５０μｇ／ｍＬのＴＡＦＩ溶液１２μＬに、４Ｕ／ｍＬヒトトロンビン、１２Ｕ／ｍＬウサギ肺トロンボモジュリン、及び１２ｍＭ ＣａＣｌ２を含むＨＢＳ溶液を３０μＬ添加し、穏やかに撹拌した後、室温でＴＡＦＩを活性化させた。１０分後に１００μＭ ＰＰＡＣＫ（トロンビン阻害剤）を１０μＬ加え、トロンビンを中和することによりＴＡＦＩの活性化を終了させた。生成したＴＡＦＩａは氷中保存し、測定に用いる直前に終濃度０．１％となるように調製したＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＨＢＳ溶液２０５０μＬで希釈した。
（２）ＴＡＦＩａ阻害活性の測定
被検物質はＨＢＳで溶解し、評価濃度の１０倍濃度からなる希釈系列を調製した。９６ｗｅｌｌプレートの各ｗｅｌｌに８０μＬのＴＡＦＩａ溶液及び１０μＬの被検物質を添加し、１０分間振盪して混和させた。各ｗｅｌｌに５ｍｇ／ｍＬに調製したフリルアクリロイル−アラニル−リジン（ＦＡＡＬ）を１０μＬずつ添加し、この混合液の３３０ｎｍにおける吸光度の推移を３０分間読み取り、基質の分解速度を測定した。
（３）阻害活性ＩＣ５０の算出
各ｗｅｌｌにおける基質の分解速度をＴＡＦＩａ溶液の希釈系列よりなる標準曲線に当てはめ、ＴＡＦＩａ活性を算出した。被検化合物の濃度とＴＡＦＩａ活性の相関より、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表１に示す。
［表１］ＴＡＦＩａ酵素阻害活性
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例番号 ＴＡＦＩａ ＩＣ５０（μＭ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
１ ０．００８７
２ ０．４２
３ ０．０９７
４ ０．０２９
５ ０．０１４
６ ０．０２７
７ ０．０１６
８ ０．０３７
９ ＞０．３０
１０ ０．０４２
１１ ０．０３１
１２ ０．０３６
１３ ０．１４
１４ ０．０９９
１５ ０．０２１
１６ ０．０５２
１７ ０．０６１
１８ ０．０２５
１９ ０．０７０
２０ ０．１４
２１ ０．０２７
２２ ０．０４０
２３ ０．１７
２４ ０．０９８
２５ ０．０２９
２６ １０
２７ ＞０．１０
２８ ０．００４５
２９ ＞１０
３０ ０．０１３
３１ ０．０１５
３２ ０．０３５
３３ ０．０３９
３４ ０．９３
３５ ０．３４
３６ ０．０３６
３７ ０．１０
３８ ０．０５８
３９ ０．０３０
４０ ０．０２９
４１ ０．０１９
４２ ０．０５８
４３ ０．０２６
４４ ０．０１６
４５ ０．０６３
４６ ０．０１６
４７ ０．０５４
４８ ０．０１１
４９ ０．０１８
５０ ０．０１４
５１ ０．０３５
５２ ＞０．３０
５３ ０．０１３
５４ ０．０１１
５５ ＞３．０
５６ ０．０３３
５７ ０．４９
５８ ０．００８７
５９ ０．５０
６０ ０．００８３
６１ ０．３６
６２ ０．００７９
６３ ０．０１２
６４ ０．０１９
６５ ０．０７３
６６ ０．０４１
６７ ＞０．１０
６８ ０．０１２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
本発明の化合物は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療のための医薬として有用である。
［試験例２］血漿塊溶解時間の測定による線溶促進活性の評価
９６穴プレートに２０μＬ／ｗｅｌｌのＨＢＳ、５０μＬ／ｗｅｌｌのヒト正常血漿、１０μＬ／ｗｅｌｌの化合物溶液（ＨＢＳにより溶解し、同バッファーにて段階希釈して化合物溶液を調製した）及び１０μＬ／ｗｅｌｌのｔＰＡ（アクチバシン（協和発酵キリン）を添付の溶解液により６０万Ｕ／ｍＬになるように調製し、ＨＢＳにより希釈）を添加して撹拌後、１０μＬ／ｗｅｌｌの反応液Ａ（１３．８Ｕ／ｍＬのヒトトロンビン、１７０ｍＭのＣａＣｌ２及び０．９Ｕ／ｍＬのトロンボモジュリン）を添加して再び撹拌してプレートリーダーにて４０５ｎｍの吸光度を、３７℃に保温しながら３０秒ごとに測定し、凝固の程度を測定した。吸光度の推移のうち線溶過程における最大吸光度（ＡＢＳ−ｍａｘ）と最小吸光度（ＡＢＳ−ｍｉｎ）の平均値（ＡＢＳ−ａｖｅ：［（ＡＢＳ−ｍａｘ）−（ＡＢＳ−ｍｉｎ）］／２）に最も近い吸光度を示す時点を１／２ ｌｙｓｉｓ ｔｉｍｅ（１／２ ＬＴ）として各ウェルの線溶活性の指標とした。被験物質の濃度と１／２ ＬＴの関係から、１／２ ＬＴを５０％とする濃度をＥＣ５０として算出した。
本発明の化合物は、優れた線溶促進活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療のための医薬として有用である。
［試験例３］ラット血栓塞栓症モデルでの線溶促進活性の評価
Ｗｉｓｔａｒラットを使用した。任意の時点において０．５％メチルセルロース溶液で調製した被検物質を経口投与し、又は生理食塩水で調整した比肩物質を静脈内投与し、４０分後又は４時間後にチオペンタール麻酔下にて頸静脈より生理食塩水で２．２５Ｕ／ｍＬに調製したＰＴ試薬（Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｃ ｐｌｕｓ、Ｓｙｓｍｅｘ）を持続注入（１６．８ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ ｘ ２０ｍｉｎ）した。陽性対照群として、過剰用量のＴＡＦＩａ阻害薬投与群を設定した。ＰＴ試薬の注入開始から４５分後に頚静脈よりクエン酸採血し、血漿を獲得した。全自動凝固測定装置ＡＣＬ−９０００又はＡＣＬ−ＴＯＰ５００ＣＴＳを用いて血漿中に含まれるＤ−ｄｉｍｅｒ量を測定し、陽性対照群の平均値に対する比率を算出し、Ｄ−ｄｉｍｅｒ５０％上昇させる用量としてＥＤ５０を算出した。
本発明の化合物は、生体内で優れた線溶促進活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療のための医薬として有用である。

（製剤例１）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例１の化合物、１５０ｍｇのラクト−ス、５０ｍｇのセルロ−ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
（製剤例２）ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例２の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
（製剤例３）錠剤
常法に従って、１００ｍｇの実施例３の化合物、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ−ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト−スを用いて製造する。
なお、所望により、剤皮を塗布する。
（製剤例４）懸濁剤
５ｍＬ中に、１００ｍｇの微粉化した実施例４の化合物、１００ｍｇのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビト−ル溶液（日本薬局方）及び０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように製造する。
（製剤例５）クリ−ム
４０％のホワイトペトロラトム、３％の微結晶性ワックス、１０％のラノリン、５％のスパン２０、０．３％のトゥイ−ン２０及び４１．７％の水からなる５ｇのクリ−ム中に１００ｍｇの微粉化した実施例５の化合物を混入することにより製造する。
（製剤例６）注射剤 １．５重量％の実施例６の化合物を、１０重量％のプロピレングリコール中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
本発明の一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｆ）を有するシクロプロパンカルボン酸誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れたＴＡＦＩａ酵素阻害活性を有し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群、肺線維症などの治療薬として、また、血栓塞栓症に由来する疾患の治療薬として有用である。

Claims (44)

  1. 一般式（Ｉ）
    ［式中、Ｒ１は、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基（但し、当該アリール基が置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。）、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル基、又は、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい不飽和ヘテロシクリル基を示し（置換基群Ａは、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基、アリール基、飽和ヘテロシクリル基、不飽和ヘテロシクリル基、及び、アリールオキシ基からなる。）、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を示し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は各々独立して水素原子、フルオロ基又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を示し、Ｒ１１は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。
  2. Ｒ１が、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、フェニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、フェニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基及びＣ１〜Ｃ３アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基（但し、置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。）、水酸基、ハロゲノ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいナフチル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいピリジル基、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいピリミジニル基、又は、水酸基、ハロゲノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  3. Ｒ１が、置換基を有していないＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、同一又は異なる１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル基及びフェノキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基（但し、置換基を有するフェニル基である場合、当該置換基のベンゼン環上の置換位置はメタ位又はパラ位である。）、又は、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基及びＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選ばれる１個の基で置換されていてもよいピリジル基、又は、置換基を有していないピリミジニル基である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  4. Ｒ１が、置換基を有していないＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していないフェニル基、又は、置換基を有していないピリジル基、又は、置換基を有していないピリミジニル基である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  5. Ｒ１が、プロピル基、３，３−ジメチルブチル基、２−フェニルビニル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、フェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリミジン−２−イル基又は２−ナフチル基である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  6. Ｒ１が、３，３−ジメチルブチル基、４−メチルシクロヘキシル基、フェニル基、ピリジン−２−イル基又はピリミジン−２−イル基である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  7. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素原子であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  8. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素原子であり、Ｒ４及びＲ５が各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  9. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素原子であり、Ｒ９及びＲ１０が各々独立して水素原子又はフルオロ基である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  10. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がいずれも水素原子である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  11. Ｒ１１が水素原子である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  12. 一般式（Ｉ）におけるシクロプロパン部分の立体配置が（１Ｒ＊，２Ｓ＊）（当該立体配置は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がいずれも水素原子である場合に決定される立体配置である。）である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  13. 一般式（Ｉ）におけるシクロプロパン部分の立体配置が（１Ｒ，２Ｓ）（当該立体配置は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がいずれも水素原子である場合に決定される立体配置である。）である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  14. 一般式（Ｉａ）
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は請求項１と同じものを示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。
  15. 一般式（Ｉｃ）
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は請求項１と同じものを示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。
  16. 一般式（Ｉ−１）
    ［式中、Ｒａは、Ｃ３〜Ｃ６分岐アルキル基；同一又は異なる１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の３位、４位又はその両方である。）；ナフチル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい５若しくは６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は環内に１個以上の窒素原子を有し、ベンゼン環と縮合してよい。）；又は、ベンゾフラニル基を示し、Ｒｂ及びＲｃは各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。
  17. Ｒａが、Ｃ４〜Ｃ６分岐アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の３位、４位又はその両方である。）；ナフチル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基又はハロゲノ基で置換されていてもよいピリジン−２−イル基（当該置換基の置換位置は、ピリジル基の４位又は５位である。）；ピリミジン−２−イル基；チアゾール−２−イル基；キノリル基；イソキノリル基；又は、ベンゾフラニル基であり、Ｒｂ及びＲｃが各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である、請求項１６に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  18. Ｒａが、Ｃ５〜Ｃ６分岐アルキル基；メチル基又はエチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；メチル基、エチル基、メトキシ基、フェノキシ基、フルオロ基、クロロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の３位、４位又はその両方である。）；２−ナフチル基；メチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロ基又はクロロ基で置換されていてもよいピリジン−２−イル基（当該置換基の置換位置は、ピリジル基の４位又は５位である。）；ピリミジン−２−イル基；キノリン−２−イル基；イソキノリン−３−イル基；又は、ベンゾフラン−５−イル基であり、Ｒｂ及びＲｃが各々独立して水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項１６に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  19. Ｒａが、Ｃ６分岐アルキル基；メチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；メチル基、フルオロ基、クロロ基又はシアノ基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の４位である。）；２−ナフチル基；メチル基、メトキシ基又はフルオロ基で置換されていてもよいピリジン−２−イル基（当該置換基の置換位置は、ピリジル基の４位又は５位である。）；ピリミジン−２−イル基；イソキノリン−３−イル基；又は、ベンゾフラン−５−イル基であり、Ｒｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒｃが水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項１６に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  20. Ｒａが、３，３−ジメチルブチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基、２−ナフチル基、ピリジン−２−イル基、４−メチルピリジン−２−イル基、５−メチルピリジン−２−イル基、４−メトキシピリジン−２−イル基、４−フルオロピリジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、イソキノリン−３−イル基又はベンゾフラン−５−イル基であり、Ｒｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒｃが水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項１６に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  21. 一般式（Ｉ−２）
    ［式中、Ｒａは、Ｃ３〜Ｃ６分岐アルキル基；同一又は異なる１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の３位、４位又はその両方である。）；ナフチル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい５若しくは６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は環内に１個以上の窒素原子を有し、ベンゼン環と縮合してよい。）；又は、ベンゾフラニル基を示し、Ｒｂ及びＲｃは各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。
  22. Ｒａが、Ｃ４〜Ｃ６分岐アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の３位、４位又はその両方である。）；ナフチル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基又はハロゲノ基で置換されていてもよいピリジン−２−イル基（当該置換基の置換位置は、ピリジル基の４位又は５位である。）；ピリミジン−２−イル基；チアゾール−２−イル基；キノリル基；イソキノリル基；又は、ベンゾフラニル基であり、Ｒｂ及びＲｃが各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である、請求項２１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  23. Ｒａが、Ｃ５〜Ｃ６分岐アルキル基；メチル基又はエチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；メチル基、エチル基、メトキシ基、フェノキシ基、フルオロ基、クロロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の３位、４位又はその両方である。）；２−ナフチル基；メチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロ基又はクロロ基で置換されていてもよいピリジン−２−イル基（当該置換基の置換位置は、ピリジル基の４位又は５位である。）；ピリミジン−２−イル基；キノリン−２−イル基；イソキノリン−３−イル基；又は、ベンゾフラン−５−イル基であり、Ｒｂ及びＲｃが各々独立して水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項２１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  24. Ｒａが、Ｃ６分岐アルキル基；メチル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；メチル基、フルオロ基、クロロ基又はシアノ基で置換されていてもよいフェニル基（当該置換基の置換位置は、フェニル基の４位である。）；２−ナフチル基；メチル基、メトキシ基又はフルオロ基で置換されていてもよいピリジン−２−イル基（当該置換基の置換位置は、ピリジル基の４位又は５位である。）；ピリミジン−２−イル基；イソキノリン−３−イル基；又は、ベンゾフラン−５−イル基であり、Ｒｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒｃが水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項２１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  25. Ｒａが、３，３−ジメチルブチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基、２−ナフチル基、ピリジン−２−イル基、４−メチルピリジン−２−イル基、５−メチルピリジン−２−イル基、４−メトキシピリジン−２−イル基、４−フルオロピリジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、イソキノリン−３−イル基又はベンゾフラン−５−イル基であり、Ｒｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒｃが水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項２１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  26. ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−｛１−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル、
    ２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノ−１−メチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−（１−キノリン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−［（２−アミノメチル）ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１H−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（１−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１H−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、及び、
    ２−［２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
    からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  27. ２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ２−［（２−アミノメチル）ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１H−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、及び、
    ２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
    からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  28. （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、及び
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
    からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  29. 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  30. 請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するＴＡＦＩａ阻害薬。
  31. 請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する線溶促進剤。
  32. 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、線溶が阻害されることにより引き起こされる疾患の予防薬若しくは治療薬。
  33. 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬若しくは治療薬。ここで、該血栓症・塞栓症は、急性冠症候群；静脈血栓塞栓症；外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；炎症に関連する血管内の疾患；末梢血管障害に由来・関連する疾患；腫瘍に関連する疾患；又は、血栓・塞栓に起因する臓器の障害である。
  34. 血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症；深部静脈血栓症、肺塞栓症；血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、若しくはバイパス手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；膝関節置換手術、若しくは股関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；敗血症、若しくは播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）に関連する血管内の疾患；末梢動脈塞栓症（ＰＡＯ）、動脈硬化、若しくは糖尿病に由来・関連する疾患；固形癌、若しくは血液癌に関連する疾患；又は、肺塞栓、脳梗塞、若しくは腎梗塞に起因する臓器の障害である、請求項３３に記載の血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬若しくは治療薬。
  35. 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓症・塞栓症の予防薬若しくは治療薬。ここで、該血栓症・塞栓症は、体内の異物との接触によって起こる疾患；又は、体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である。
  36. 血栓症・塞栓症が、医療機器との接触によって起こる疾患である、請求項３５に記載の血栓症・塞栓症の予防薬若しくは治療薬。
  37. 血栓症・塞栓症が、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、若しくは人工弁との接触によって起こる疾患である、請求項３６に記載の血栓症・塞栓症の予防薬若しくは治療薬。
  38. 血栓症・塞栓症が、心臓手術時の人工心肺装置、若しくは血液透析時の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、請求項３５に記載の血栓症・塞栓症の予防薬若しくは治療薬。
  39. 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓・塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬若しくは治療薬。ここで、該疾患は、肺の疾患；腎臓の疾患；肝臓の疾患；眼部フィブリン沈着に伴う眼部の疾患；臓器移植若しくは切除術後の臓器機能障害；微小血栓による微小循環障害；又は、癌細胞の遊走・転移に伴う疾患・症状である。
  40. 疾患が、肺高血圧症、成人呼吸切迫症候群、肺線維症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症；糸球体腎炎、腎臓梗塞、糖尿病性腎炎；肝線維症、肝炎、肝硬変；又は、血栓性微小血管症である、請求項３９に記載の血栓・塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬若しくは治療薬。
  41. 疾患が、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ性腎炎、若しくは急性進行性糸球体腎炎である、請求項４０に記載の血栓・塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬若しくは治療薬。
  42. 請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療薬。
  43. 請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物。
  44. 心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療における使用のための請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
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