WO2016104678A1 - 線溶を促進するための医薬組成物 - Google Patents

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壯俊 古郡
義行 森島
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for promoting fibrinolysis containing edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the present invention relates to a method for promoting fibrinolysis, and a combination or combination of edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and a drug having a TAFIa inhibitor for promoting fibrinolysis.
  • Edoxabantosilate hydrate competitively and selectively inhibits activated blood coagulation factor X (hereinafter referred to as “FXa”) in mammals such as humans.
  • FXa activated blood coagulation factor X
  • a pharmaceutical composition containing edoxabantosilate hydrate is effective for reducing the risk of stroke and systemic embolism, treating deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation (See Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, etc.).
  • Urokinase, streptokinase, t-PA, etc. are used to dissolve the thrombus (see Non-Patent Document 3, etc.).
  • An object of the present invention is to provide a method for promoting fibrinolysis using an FXa inhibitor such as edoxaban or an FXa inhibitor such as edoxaban and a TAFIa inhibitor.
  • the present invention (1) A pharmaceutical composition for promoting fibrinolysis, comprising edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, (2) The pharmaceutical composition according to (1), further comprising a TAFIa inhibitor, (3) The pharmaceutical composition according to (2), wherein the TAFIa inhibitor is a potato tuber-derived carboxypeptidase inhibitor, (4) Use of edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof for producing a pharmaceutical composition for promoting fibrinolysis, (5) The use according to (4), further using a TAFIa inhibitor, (6) The use according to (5) above, wherein the TAFIa inhibitor is a potato tuber-derived carboxypeptidase inhibitor, (7) A method for promoting fibrinolysis, comprising administering edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof to a mammal, (8) The method according to (7) above, comprising administering a TAFIa inhibitor to a mammal simultaneously with Edoxaban or
  • a fibrinolysis promoter comprising a combination of edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and a TAFIa inhibitor, I will provide a.
  • FIG. 1 shows the effect of edoxaban on fibrinolysis induced by tPA in human plasma.
  • FIG. 2 shows the effect of edoxaban on clot lysis time induced by tPA in human plasma. In the figure, significant difference from the control by Dunnett multiple comparison test is shown using * (P ⁇ 0.05) and *** (P ⁇ 0.001).
  • FIG. 3 shows the effect of edoxaban (FIG. 3A) or PCI on the fibrinolysis phenomenon induced by tPA in human plasma (FIG. 3B).
  • FIG. 4 shows the effect of edoxaban (FIG. 4B) or PCI (FIG. 4A) on the clot lysis time induced by tPA in human plasma.
  • FIG. 5 shows the effect of edoxaban, PCI and combinations thereof on the fibrinolysis phenomenon induced by tPA in human plasma.
  • 5A shows the effect of PCI
  • FIG. 5B shows the effect of edoxaban
  • FIG. 5C shows the effect of edoxaban 150 ng / mL in combination with PCI
  • FIG. 5D shows the form of edoxaban 300 ng / mL in combination with PCI.
  • FIG. 5 shows the effect of edoxaban, PCI and combinations thereof on the fibrinolysis phenomenon induced by tPA in human plasma.
  • 5A shows the effect of PCI
  • FIG. 5B shows the effect of edoxaban
  • FIG. 5C shows the effect of edoxaban 150 ng / mL in combination with PCI
  • FIG. 5D shows the form of edoxaban 300 ng / mL in combination with PCI.
  • FIG. 6 shows the effect of edoxaban, PCI and combinations thereof on the clot lysis time induced by tPA in human plasma.
  • the significant difference from the control by Paired t-test with Bonferroni correction is indicated by ### (P ⁇ 0.001).
  • the control refers to a group containing neither PCI nor edoxaban.
  • significant difference from Edoxaban 75, 150 or 300 ng / mL by Paired t-test with Bonferroni correction is indicated by * (P ⁇ 0.05), ** (P ⁇ 0.01) and *** (P ⁇ 0.001).
  • thrombus means dissolving thrombus
  • edoxaban means the following formula unless otherwise specified:
  • Edoxaban salts include hydrochloride, sulfate, hydrobromide, citric acid, hydroiodide, phosphate, nitrate, benzoate, methanesulfonate, benzenesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfone. Acid, tosylate, acetate, propanoate, oxalate, malonate, succinate, glutarate, adipate, tartrate, maleate, fumarate, malate, mandel Examples include acid salts.
  • the salt of edoxaban is preferably hydrochloride, tartrate or tosylate, more preferably tosylate.
  • Edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof preferably has the following formula:
  • Edoxabantosilate hydrate represented by these.
  • Edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof may be a commercially available one.
  • TAFI refers to a thrombin-activated fibrinolysis inhibitor.
  • TAFIa refers to activated TAFI.
  • TAFIa inhibitor refers to an agent that inhibits TAFIa.
  • the TAFIa inhibitor used in the present invention includes a potato tuber-derived carboxypeptidase inhibitor (Carboxypeptidase inhibitor from potato tuber) (hereinafter sometimes referred to as “PCI”), 5-amino-2-[(1- Cyclohexyl-1H-imidazol-4-yl) methyl] valeric acid, 5-amino-2- ⁇ [1- (4-methylcyclohexyl) -1H-imidazol-4-yl] methyl ⁇ valeric acid, 5-amino-2 - ⁇ [1- (4-Ethylcyclohexyl) -1H-imidazol-4-yl] methyl ⁇ valeric acid, 5-amino-2- ⁇ [1- (3-ethylcyclobutyl) -1H-imidazol-4-yl ] Methyl ⁇ valeric acid, 5-amino-2- ⁇ [1- (3-methylcyclobutyl) -1H-imidazol-4-yl]
  • edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and a combination of a drug having a TAFIa inhibitor means edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or An embodiment in which a preparation containing those hydrates and a preparation containing a TAFIa inhibitor are administered simultaneously or separately, or contains both edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a TAFIa inhibitor It refers to an embodiment in which a preparation (hereinafter referred to as “compounding agent”) is administered.
  • administered simultaneously means administration at approximately the same time.
  • TAFIa inhibitor is administered first, and then edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is administered after a predetermined time, and vice versa.
  • the pharmaceutical composition or formulation of the present invention is administered systemically or locally, orally or parenterally. Can be done.
  • the pharmaceutical composition or compounding agent of the present invention can be prepared by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • Examples of the form of an oral pharmaceutical composition or formulation include tablets, powders, granules, capsules, suspensions, emulsions, syrups, and elixirs.
  • the pharmaceutical composition in such a form comprises excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, preservatives, antioxidants that are usually used as additives.
  • Coloring agents, solubilizing agents, suspending agents, emulsifying agents, sweetening agents, preservatives, buffering agents, diluents, wetting agents and the like can be selected as necessary, and can be produced according to conventional methods.
  • the parenteral pharmaceutical composition or formulation includes injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories Agents and the like.
  • the pharmaceutical composition in such a form includes stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, buffering agents, which are usually used as additives. Isotonic agents, surfactants, colorants, buffering agents, thickeners, wetting agents, fillers, absorption enhancers, suspending agents, binders, etc. are selected as necessary and manufactured according to conventional methods. obtain.
  • edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on symptoms, age, body weight, etc. One to several times per adult, 1 to 200 mg as edoxaban, preferably 5 to 100 mg, more preferably 15 to 60 mg per adult. When combined with a TAFIa inhibitor, the dose should be reduced as appropriate in consideration of the risk of bleeding.
  • the pharmaceutical composition or compounding agent obtained above can be used to promote fibrinolysis.
  • suppression of the onset of venous thromboembolism deep venous thrombosis and pulmonary thromboembolism
  • treatment and suppression of venous thromboembolism ischemic stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation Suppression of onset, post-thrombotic syndrome, suppression of chronic thromboembolic pulmonary hypertension, dissolution of arterial thrombus in ischemic stroke and acute coronary syndrome, suppression of recurrence of ischemic stroke and acute coronary syndrome, peripheral artery
  • It can be used for treatment of diseases and suppression of recurrence.
  • Example 1 Promotion of fibrinolysis of edoxaban (1) Preparation of test substance solution Edoxaban was dissolved in dimethyl sulfoxide (hereinafter sometimes referred to as “DMSO”) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 10 mM. A solution was prepared and stored at -30 ° C. Thawed before use and diluted with DMSO and physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) (DMSO concentration in the test substance solution was 0.96%, and final DMSO concentration in the reaction system was 0.08%).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • TPA activacin injection 6 million, Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.
  • solution 1.034 mg / mL (600,000 U / mL) was prepared with the water for injection and stored at -80 ° C. Thawed before use, diluted with Hepes ⁇ buffer and used.
  • Example 2 Fibrinolysis promoting action by combined use of edoxaban and TAFI inhibitor
  • Edoxaban was dissolved in DMSO to prepare a 10 mM solution and stored at -30 ° C. Thawed before use and diluted with DMSO and physiological saline (DMSO concentration in the test substance solution was 1.92%).
  • PCI Sigma-Aldrich, Co. LLC
  • Thrombomodulin (hereinafter sometimes referred to as “TM”) (12800 for intravenous injection of lycomodulin, Asahi Kasei Pharma Corporation): prepared to 15.6 ⁇ M (1 mg / mL) with physiological saline and stored at ⁇ 30 ° C. Thawed before use and diluted with physiological saline.
  • SoftMax Pro 5.4.1 the time from when the absorbance reached 1/2 of the peak to when it decreased to 1/2 of the peak was calculated and used as the clot lysis time.
  • FIG. 3 shows changes in absorbance when edoxaban and PCI were used alone
  • FIG. 4 shows the clot lysis time
  • Table 2 shows the results of statistical analysis.
  • Edoxaban shortened clot lysis time in a concentration-dependent and significant manner at concentrations of 150 and 300 ng / mL.
  • PCI shortened the clot lysis time in a concentration-dependent and significant manner at a concentration of 0.3-3 ⁇ g / mL.

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Abstract

線溶を促進できる新たな医薬組成物を提供すること。 エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する、線溶を促進するための医薬組成物。エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物TAFIa阻害剤をさらに含有する線溶を促進するための医薬組成物。

Description

線溶を促進するための医薬組成物
　本発明はエドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する線溶を促進するための医薬組成物、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を用いて線溶を促進する方法、線溶を促進するためのエドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物とTAFIa阻害剤を有する薬剤との併用もしくは配合剤に関する。
　エドキサバントシル酸塩水和物は、ヒトなどの哺乳動物の活性化血液凝固第X因子（以下、「FXa」という）を競合的かつ選択的に阻害する。
　エドキサバントシル酸塩水和物を含有する医薬組成物は、非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症のリスク低減、深部静脈血栓症及び肺塞栓症の治療などの効能・効果を有する（非特許文献１、非特許文献２などを参照）。
　ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、t-PAなどが血栓を溶解するために使用されている（非特許文献３などを参照）。
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 4697 SAVAYSA Label Journal of vascular surgery, Vol.22, No. 5, 1995, p.593-597
　本発明の課題は、エドキサバンなどのFXa阻害剤、または、エドキサバンなどのFXa阻害剤とTAFIa阻害剤とを用いて、線溶を促進する方法を提供することである。
　本発明は、
（１）エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する、線溶を促進するための医薬組成物、
（２）TAFIa阻害剤をさらに含有する、前記（１）に記載の医薬組成物、
（３）TAFIa阻害剤が、ジャガイモ塊茎由来のカルボキシペプチダーゼ阻害剤である、前記（２）に記載の医薬組成物、
（４）線溶を促進するための医薬組成物を製造するための、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物の使用、
（５）TAFIa阻害剤をさらに使用する、前記（４）に記載の使用、
（６）TAFIa阻害剤が、ジャガイモ塊茎由来のカルボキシペプチダーゼ阻害剤である、前記（５）に記載の使用、
（７）エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を哺乳動物に投与することを含む、線溶を促進する方法、
（８）エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と同時に、または、別々にTAFIa阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、前記（７）に記載の方法、
（９）哺乳動物がヒトである前記（７）または（８）に記載の方法、ならびに、
（１０）エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と、TAFIa阻害剤とを組み合わせてなる線溶促進剤、
を提供する。
　本発明により、線溶を促進できる新たな医薬組成物を提供することができるという効果を奏する。
図１は、ヒト血漿においてtPAにより誘導される線溶現象に対するエドキサバンの影響を示した図である。 図２は、ヒト血漿においてtPAにより誘導される血塊溶解時間に対するエドキサバンの影響を示した図である。図中、Dunnett multiple comparison testによる対照との有意差を*（P < 0.05）および***（P < 0.001）を用いて示す。 図３は、ヒト血漿においてtPAにより誘導される線溶現象に対するエドキサバン（図３Ａ）またはPCIの影響を示した図（図３Ｂ）である。 図４は、ヒト血漿においてtPAにより誘導される血塊溶解時間に対するエドキサバン（図４Ｂ）またはPCI（図４Ａ）の影響を示した図である。図中、Paired t-test with Bonferroni correctionによる対照との有意差を***（P < 0.001）で示す。ここで、対照とはPCIもエドキサバンも含まれていない群をいう。 図５は、ヒト血漿においてtPAにより誘導される線溶現象に対するエドキサバン、PCIおよびその組合せの影響を示した図である。図５ＡはPCIの影響、図５Ｂはエドキサバンの影響、図５Ｃはエドキサバン150ng/mLとPCIとの併用の影響、図５Ｄはエドキサバン300ng/mLとPCIとの併用の形容を示す。 図６は、ヒト血漿においてtPAにより誘導される血塊溶解時間に対するエドキサバン、PCIおよびその組合せの影響を示した図である。図中、Paired t-test with Bonferroni correctionによる対照との有意差を###（P < 0.001）で示す。ここで、対照とは、PCIもエドキサバンも含まれていない群をいう。図中、Paired t-test with Bonferroni correctionによるエドキサバン75、150または300ng/mLとの有意差を*（P < 0.05）、**（P < 0.01）および***（P < 0.001）で示す。
　本明細書において「線溶」とは、血栓を溶解させることをいう。
　本明細書において、「エドキサバン」とは、特に記載が無い限り、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表されるN-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamideを意味する。
　エドキサバンの塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、トシル酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。エドキサバンの塩は、好ましくは、塩酸塩、酒石酸塩またはトシル酸塩であり、より好ましくは、トシル酸塩である。
　エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物は、好ましくは、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表されるエドキサバントシル酸塩水和物である。エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物は市販されているものを使用すればよい。
　本明細書において「TAFI」とは、トロンビン活性化線溶阻害因子（Thrombin-activatable Fibrinolysis Inhibitor）をいう。本明細書において「TAFIa」とは、活性化したTAFIをいう。本明細書において「TAFIa阻害剤」とは、TAFIaを阻害する薬剤をいう。
　本発明で使用されるTAFIa阻害剤としては、ジャガイモ塊茎由来のカルボキシペプチダーゼ阻害剤（Carboxypeptidase Inhibitor from potato tuber）（以下、「PCI」という場合がある。）、5-アミノ-2-[(1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]吉草酸、5-アミノ-2-{[1-(4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-(4-エチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-(3-エチルシクロブチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-(3-メチルシクロブチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-({1-[(1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)吉草酸、5-アミノ-2-{[1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-(3-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-[(1-シクロヘプチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]吉草酸、5-アミノ-2-({1-[exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)吉草酸、5-アミノ-2-({1-[endo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)吉草酸、2-[(1-アダマンタン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-5-アミノ吉草酸、5-アミノ-2-{[1-(4-フェノキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-(4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸ベンジル、2-{[1-(4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-(L-フェニルアラニルアミノ)吉草酸、2-{[1-(4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-(L-ノルロイシルアミノ)吉草酸、2-{[1-(4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-({[(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)吉草酸、5-({[1-(イソブチリルオキシ)エトキシ]カルボニル}アミノ)-2-{[1-(4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-({[1-(イソブチリルオキシ)エトキシ]カルボニル}アミノ)-2-{[1-(4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸1-[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル、5-({[1-(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)エトキシ]カルボニル}アミノ)-2-{[1-(4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-[({1-[(シクロヘキシルカルボニル)オキシ]エトキシ}カルボニル)アミノ]-2-{[1-(4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、2-(2-アミノエトキシ)-3-[1-(4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸、2-[(1R)-2-アミノ-1-メチルエトキシ]-3-[1-(4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸、2-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-3-[1-(4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン、(2S)-2-{[1-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-({[(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)吉草酸、(2S)-5-({[1-(イソブチリルオキシ)エトキシ]カルボニル}アミノ)-2-{[1-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、(2S)-5-({[1-(イソブチリルオキシ)エトキシ]カルボニル}アミノ)-2-{[1-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸1-[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル、(2S)-5-({[1-(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)エトキシ]カルボニル}アミノ)-2-{[1-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、(2S)-5-[({1-[(シクロヘキシルカルボニル)オキシ]エトキシ}カルボニル)アミノ]-2-{[1-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、(2S)-5-{[(1-アセトキシエトキシ)カルボニル]アミノ}-2-{[1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、(2S)-2-{[1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-[({[(2-メチルプロパノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)アミノ]吉草酸、(2S)-5-[({[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルオキシ}カルボニル)アミノ]-2-{[1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、(2S)-5-[({[(シクロヘキシルカルボニル)オキシ]メトキシ}カルボニル)アミノ]-2-{[1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、(2S)-5-({[(アセチルオキシ)メトキシ]カルボニル}アミノ)-2-{[1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、(2S)-5-({[(1R)-1-(イソブチリルオキシ)エトキシ]カルボニル}アミノ)-2-{[1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、2-(3-アミノプロピル)-1-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸、2-(3-アミノプロピル)-1-[1-(3,3-ジメチルブチル)-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-(3-アミノプロピル)-1-[1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-(3-アミノプロピル)-1-(1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸、2-(3-アミノ-2-メチルプロピル)-1-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸、2-(3-アミノプロピル)-1-[1-(5-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-[(2-アミノメチル)ブチル]-1-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸、2-[(2R)-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-(1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸、2-[(2R)-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-[1-(5-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-[(2R)-2-(アミノメチル)ブチル]-1-(1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸、(1R,2S)-2-(3-アミノプロピル)-1-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸、(1R,2S)-2-(3-アミノプロピル)-1-(1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸、(1R,2S)-2-[(2R)-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-(1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸、(1R,2S)-2-[(2R)-3-アミノ-2-メチルプロピル]-1-[1-(5-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、(1R,2S)-2-[(2R)-2-(アミノメチル)ブチル]-1-(1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸、SAR-126119、SAR-104772、UK-396082、BX-528、AZD-9684、EF-6265/MN-462などが挙げられる。
　本明細書において、「エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と、TAFIa阻害剤を有する薬剤とを組み合わせてなる」とは、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する製剤とTAFIa阻害剤を含有する製剤を同時に、または、別々に投与される態様、あるいは、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩とTAFIa阻害剤の両方を含有する製剤（以下、「配合剤」という）を投与する態様をいう。
　本明細書において、「同時に」投与する、とは、ほぼ同じ時間に投与することをいう。
　本明細書において、「別々に」投与する、とは、異なった時間に別々に投与することをいう。例えば、最初に、TAFIa阻害剤を投与し、次いで、決められた時間後に、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を投与したり、またその逆もしかりである。
　本発明の医薬組成物または配合剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与され得る。
　本発明の医薬組成物または配合剤は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
　経口用の医薬組成物または配合剤の形態としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて選択し、常法に従って製造され得る。
　非経口用の医薬組成物または配合剤の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて選択し、常法に従って製造され得る。
　本発明の医薬組成物に含有されるエドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、1日1～数回、成人一人一回当たり、エドキサバンとして1～200mg、好ましくは5～100mgであり、より好ましくは15～60mgである。TAFIa阻害剤と併用される場合には、出血リスクを勘案して適宜投与量を減量することも考慮する。
　上記で得られる医薬組成物または配合剤は、線溶を促進するために用いることができる。従って、例えば、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症）の発症抑制、静脈血栓塞栓症の治療および再発抑制、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、血栓後症候群の発症抑制、慢性血栓塞栓性肺高血圧症の発症抑制、虚血性脳梗塞および急性冠症候群における動脈血栓の溶解、虚血性脳梗塞および急性冠症候群の再発抑制、末梢動脈疾患の治療および再発抑制などに使用することができる。
　次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
（実施例１）エドキサバンの線溶促進作用
（１）被検物質溶液の調製
　エドキサバンをジメチルスルホキシド（以下、「DMSO」という場合がある。）（和光純薬工業株式会社）に溶解して10 mM溶液を調製し、-30℃に保存した。用時解凍し、DMSO及び生理食塩液（株式会社大塚製薬工場）で希釈した（被検物質溶液中のDMSO濃度は0.96%、反応系の最終DMSO濃度は0.08%）。
（２）試薬の調製
　Hepes buffer：20 mM Hepes（Sigma-Aldrich, Co. LLC.）および140 mM NaCl（ナカライテスク株式会社）となるように蒸留水に溶解し、1 mol/L水酸化ナトリウム溶液（ナカライテスク株式会社）を用いてpH 7.4に調整した。4℃で保存し、使用時にBSA（最終濃度0.01%）（Sigma-Aldrich, Co. LLC.）を添加した。
　tPA（アクチバシン注600万、協和発酵キリン株式会社）溶液：添付の注射用水で1.034 mg/mL（60万U/mL）に調製し、-80°Cで保存した。用時解凍し、Hepes bufferで希釈して使用した。
　PPP reagent（Thrombinoscope BV）：凍結乾燥品1vailにつき1 mLの蒸留水（株式会社大塚製薬工場）で溶解した液をリン脂質（リポソーム凍乾品、E-PC/E-PE/B-PS = 60/20/20）液で2倍に希釈して使用した（最終濃度2.5 pM tissue factor / 4 μM phospholipids）。
（３）ヒト血漿サンプルの調製
　ヒト血漿（FACT、George King Bio-Medical, Inc.）1473 μLに10.34 μg/mLのtPA溶液を26 μL加え、血漿中濃度として180 ng/mLを含むヒト血漿サンプルを調製した。
（４）線溶アッセイ
　96-wellプレート（スミロンプロテオセーブSS 96Fプレート、MS-8296F）にヒト血漿サンプル70 μL（tPA含有）、種々濃度のエドキサバン溶液10 μL、PPP reagent 20 μLを添加した。37℃で約10分間のプレインキュベーション後、Fluo buffer（100 mM CaCl2含有Hepes buffer）（Thrombinoscope BV）20 μLを添加して反応を開始した。予め37℃に加温したSpectraMAX384Plus（Molecular Devices, LLC.）を用いて405 nmの吸光度を30秒ごとに測定した。SoftMax Pro 5.4.1（Molecular Devices）を用いて吸光度がピークの1/2に達した時間から、ピークの1/2に戻るまでの時間を算出し、clot lysis timeとした。エドキサバンの代わりに0.96%DMSO溶液を用いた群を対照群とした。
（５）統計学的解析
　ヒト血漿3ロットにつきそれぞれ2回実験し、n = 6とした。clot lysis timeの基本統計量（平均値、標準偏差、標準誤差）を算出し、成績を平均値±標準誤差（SEM）で表した。対照群とエドキサバン群の比較をDunnett検定により、濃度依存性の評価はSpearmanの順位相関係数の検定により実施した（いずれも有意水準は両側5%）。算出されたP値は、四捨五入して小数点以下3桁まで示した。解析にはMicrosoft Excel 2010（Microsoft Corporation）及びSAS System Release 9.2（SAS Institute Inc.）を用いた。エドキサバン群のclot lysis timeが対照群のそれらと比較して有意に低値を示した場合を線溶促進効果とした。
（６）結果
　吸光度変化を図1に、clot lysis timeを図2に、統計解析結果を表1に示した。エドキサバンは18.8 ng/mLから300 ng/mLの濃度範囲で濃度依存的かつ有意にclot lysis timeを短縮し、線溶促進効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（実施例２）エドキサバンとTAFI阻害剤との併用による線溶促進作用
（１）被検物質溶液の調製
　エドキサバンをDMSOに溶解して10 mM溶液を調製し、-30℃に保存した。用時解凍し、DMSO及び生理食塩液で希釈した（被検物質溶液中のDMSO濃度は1.92%）。
　PCI（Sigma-Aldrich, Co. LLC.）はHepes bufferに溶解して4.8 mg/mL溶液を調製し、-30℃に保存した。用時解凍し、Hepes bufferで希釈した。
（２）試薬の調製
　実施例１の（２）と同様に、Hepes buffer、tPA溶液およびPPP reagentを調製した。
　トロンボモジュリン（以下、「TM」という場合がある。）（リコモジュリン点滴静注用12800、旭化成ファーマ株式会社）：生理食塩液で15.6 μM（1 mg/mL）に調製し、-30℃で保存した。用時解凍し、生理食塩液で希釈して使用した。
（３）ヒト血漿サンプルの調製
　10.8 μg/mLのtPA溶液及び6 nMのTM溶液をそれぞれ47 μLずつヒト血漿（FACT）2707 μLに加え、ヒト血漿サンプルを調製した（血漿中濃度tPA：180 ng/mL、TM：0.1 nM）。
（４）線溶アッセイ
　96-wellプレート（スミロンプロテオセーブSS 96Fプレート、MS-8296F）にヒト血漿サンプル70 μL（tPA及びTM含有）、種々濃度のエドキサバン5 μL、PCI 5 μL及びPPP reagent 20 μLを添加した。37℃で約10分間のプレインキュベーション後、Fluo buffer（100 mM CaCl2含有Hepes buffer）20 μLを添加して反応を開始した。予め37℃に加温したSpectraMAX384Plusを用いて405 nmでの吸光度を30秒ごとに測定した。SoftMax Pro 5.4.1を用いて、吸光度がピークの1/2に達した時間からピークの1/2に低下するまでの時間を算出し、clot lysis timeとした。エドキサバンおよびPCIの代わりに1.92% DMSO溶液および生理食塩液を用いた群を対照群とした。
（５）統計学的解析
　ヒト血漿3ロットにつきそれぞれ2回実験し、n = 6とした。Clot lysis timeの基本統計量（平均値、標準偏差、標準誤差）を算出し、成績を平均値 ± 標準誤差（SEM）で表した。対照群とエドキサバン単独群あるいはPCI単独群の比較、及びエドキサバン単独群あるいはPCI単独群とエドキサバン+ PCI併用群の比較を対応のあるt検定（Bonferroni correction）を用いて実施した。Spearman 相関係数の仮説検定で濃度依存性を評価した。検定の有意水準は両側5%とした。算出されたP値は、四捨五入して小数点以下3桁まで示した。統計解析にはMicrosoft Excel 2010、及びSAS System Release 9.2を用いた。
（６）結果
　エドキサバン及びPCIを単独で使用した場合の吸光度変化を図3に、clot lysis timeを図4に、統計解析結果を表2に示した。エドキサバンは150および300 ng/mLの濃度で濃度依存的かつ有意にclot lysis timeを短縮した。PCIは0.3～3 μg/mLの濃度で濃度依存的かつ有意にclot lysis timeを短縮した。
　次に、エドキサバンとPCIとを併用した場合の吸光度変化を図5に、clot lysis timeを図6に、統計解析結果を表3および表4に示した。エドキサバンとPCIを併用すると、それぞれの単独群に比較してclot lysis timeが有意に短縮し（ただし、エドキサバン300 ng/mL単独とエドキサバン300 ng/mL + PCI 0.3 μg/mL併用との比較を除く）、両阻害薬による併用効果が示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006

Claims (10)

  1. 　エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する、線溶を促進するための医薬組成物。
  2. 　TAFIa阻害剤をさらに含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　TAFIa阻害剤が、ジャガイモ塊茎由来のカルボキシペプチダーゼ阻害剤である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　線溶を促進するための医薬組成物を製造するための、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物の使用。
  5. 　TAFIa阻害剤をさらに使用する、請求項４に記載の使用。
  6. 　TAFIa阻害剤が、ジャガイモ塊茎由来のカルボキシペプチダーゼ阻害剤である、請求項５に記載の使用。
  7. 　エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を哺乳動物に投与することを含む、線溶を促進する方法。
  8. 　エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と同時に、または、別々にTAFIa阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、請求項７に記載の方法。
  9. 　哺乳動物がヒトである請求項７または８に記載の方法。
  10. 　エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と、TAFIa阻害剤とを組み合わせてなる線溶促進剤。
     
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