CN105324118A - 盐酸兰地洛尔在快速性心律失常的长期治疗中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了盐酸兰地洛尔在治疗患有心动过速、快速性心律失常或血压升高的人中在施用盐酸兰地洛尔期间用于持续降低心率的新用途，其中以多于5μg/kg/min、特别地至少10μg/kg/min的恒定剂量施用盐酸兰地洛尔至少2小时，并且其中所述患者在所述施用期间的所述心率和/或血压与治疗前的心率和/或血压相比持续降低，并且在停止所述施用后不出现超射效应。

Description

盐酸兰地洛尔在快速性心律失常的长期治疗中的用途
本发明提供了盐酸兰地洛尔在治疗患有心动过速或快速性心律失常和/或高血压的人中，在施用期间与施用前的心率和/或血压相比用于持续降低心率和/或血压的新用途，其中以至少5μg/kg/min、特别地至少10μg/kg/min的恒定剂量施用盐酸兰地洛尔至少2小时，并且其中所述患者在施用期间的心率和/或血压与治疗前的心率和/或血压相比持续降低。
背景
快速性心律失常通常是指心率快于每分钟90次。在严重性冠状动脉狭窄或其他严重性心脏疾病的情况下，心率快于80bpm可以认为过高(相对心动过速)。
快速性心律失常可以造成心脏衰竭恶化、中风、心肌梗塞或猝死。它们可以原发性的或继发于潜在的心脏疾病、肺病或内分泌疾病。
快速性心律失常可以是生理学的，例如在运动期间出现的窦性心动过速，或是病理学的，如在房性心动过速或室性心动过速期间，这在当心肌或心脏的电传导系统中的应激性细胞开始激动(fire)快于心脏的正常节律时会出现。快速性心律失常可以起始于上心室(心房)或下心室(心室)。心房(＝室上性)快速性心律失常起始于心房中，并且通常分为房性心动过速(AT)、心房扑动、或心动过速性心房纤维性颤动(AF)。室性快速性心律失常起始于心室中，并且通常分为室性心动过速(VT)或心室纤维性颤动(VF)。
室上性快速性心律失常是主要的术后并发症，并且在冠状动脉搭桥手术后发病率高达11-40％；因此，这种病况是增加的术后并发症和住院治疗的持续时间的重要原因(MurakamiM.,等人,DrugMetab.Pharmacokinet.,2005,20(5),337-344)。
心动过速可危及生命，因为其可导致心室纤维性颤动，其中心脏以无序、无益的形式快速跳动，使得心脏不能向身体有效泵血。如果不治疗，则纤维性颤动可致命。
长期性心动过速由于其诱发扩张性心肌病的潜在性而易于识别。虽然由心动过速介导的心肌病的确切发病率仍然不清楚，但是已识别出心动过速与心肌病之间的关联。事实上，每种形式的室上性快速性心律失常，包括异位房性心动过速、非阵发性交接处心动过速和心房纤维性颤动(AF)，均与可逆性左心室功能障碍或“心肌病”有关。心肌病的发展也与室性快速性心律失常和频发性室性早搏一起记录。
快速性心律失常通常用β-阻断剂治疗，据报道β-阻断剂是心率和窦性节律的有效调节剂。特别地，认为β-阻断剂对此类疾病的短期治疗和长期治疗是有用的。这些β肾上腺素受体拮抗剂竞争性地阻断β受体，因此抑制cAMP形成并防止通常随后出现的事件。β1受体阻断引起心脏收缩力、心脏变时性和心脏自律性降低，最终引起心脏排出量降低。
β受体有三种亚组。尽管这些受体可以在人体中的一个以上的位置中被发现，但是β1受体主要是在心脏肌细胞上发现的，β2受体则主要位于血管和支气管的平滑肌上，β3受体尽管也可以在心脏肌细胞中被发现，但是其集中于脂肪细胞中。在应激状况下，内源性儿茶酚胺的释放刺激β1受体以促进心率和收缩力提高，然而β2受体刺激诱发支气管(branchiolar)扩张和小动脉扩张。激动剂还促进胰岛素释放糖原分解和糖异生(AndersonA.C.,2008,Clin.Ped.EmergencyMed.,4-16)。
β1受体的阻断还导致肾中的肾素分泌的抑制，因此降低血管紧张素II(强效血管收缩剂)和醛固酮(其促进钠滞留)产生。肾效应和降低的心脏排出量的组合促进血压降低。阻断血管平滑肌β2受体使血管紧张度上升，其在大部分实例中是临床上不显著。
高血压(HTN)或高血压，有时称为动脉高血压，是其中动脉中的血压升高的医疗病况。通过两种测量来概括血压，即心脏收缩和心脏舒张，其取决于心肌是否为收缩的(心脏收缩)或为在跳动之间舒张的(心脏舒张)。其分别等于最高压力和最低压力。静止时的正常血压为100-140mmHg心脏收缩压(顶端读取)和60-90mmHg心脏舒张压(底端读取)。如果血压经常位于140/90mmHg或高于140/90mmHg，则被认为患有高血压。
高血压分为原发性(原发的)高血压或继发性高血压；约90-95％的情况为“原发性高血压”类，其意指高血压不具有明显潜在的医学病因。其余的5-10％的情况(继发性高血压)是由其他影响肾、动脉、心脏或内分泌系统的病况引起的。
高血压在心脏上产生张力，如果不治疗的话会导致高血压心脏疾病和冠状动脉疾病。高血压也是中风、动脉的动脉瘤(例如主动脉瘤)、外周动脉疾病的主要危险因素，并且其是慢性肾病的病因。适当高度的动脉血压与缩短的预期寿命有关，然而微弱升高则与之无关。饮食和生活方式改变可以改善血压控制并且降低健康并发症的风险，但是通常在生活方式改变不足或无效的人中，仍然需要药物治疗。
盐酸艾司洛尔，第一超短效肾上腺素β1肾上腺素阻断剂，已广泛用于控制心动过速和高血压。艾司洛尔是超短效静脉内心选择性β拮抗剂。其具有极其短的消除半衰期(平均：9分钟；值域：4至16分钟)和机体总清除率[285ml/min/kg(17.1L/h/kg)]，接近于3倍的心脏排出量和14倍的肝血流量。α-分布半衰期为约2分钟。当艾司洛尔以弹丸施用，接着以连续输注施用时，活性开始在2分钟以内出现，而在5分钟以内出现90％的稳态β-阻断。停止输注后在18至30分钟以内观测到β-阻断完全恢复。输注后20至30分钟后未检测到艾司洛尔血液浓度。艾司洛尔的排除不依赖于肾功能或肝功能，因为其是由红血球胞液酯酶类代谢成为酸性代谢物和甲醇。经肾脏排除的酸性代谢物的活性比艾司洛尔低1500倍。临床上，艾司洛尔在过去用于下列情况：(i)需要短暂持续肾上腺素阻断的情况，例如气管插管和应激性手术刺激；和(ii)患有危重性疾病的或不稳定的患者，在该患者中易滴定艾司洛尔的剂量以应答并且通过停止输注快速处理不良效果。在成人中，100mg至200mg的弹丸剂量对减弱与气管插管和手术刺激有关的肾上腺素应答是有效的。对于室上性心律失常、急性术后高血压和急性局部缺血性心脏疾病的控制而言，使用<300μg/kg/min的剂量，其通过连续静脉内输注进行施用。艾司洛尔的主要的不良效应是低血压(0至50的发病率)。增加剂量超过150μg/kg/min以及在具有低基线血压的患者中会出现低血压的发病率。低血压很少需要任何干预，除了减少剂量或中断输注之外。在中断药物之后，症状通常于30分钟以内消退。在手术的和危重的病人医疗的设定中，其中临床病况快速改变，艾司洛尔的药代动力学性质使得药物提供快速的药理学控制并使严重的不良效应的潜在性最小化。
MiwaY.等人(2010,CirculationJournal,74,856-863)描述了兰地洛尔在治疗电难治性风暴(electricalrefractorystorm)中的作用。
TakahashiS.等人(2000,Can.J.Anesth.,47,265-272)描述了兰地洛尔在对诱发动物快速性心律失常的急性茶碱中毒的血液动力学应答上的作用的研究。
MorisakiA.等人(2012,Gen.Thorac.Cardiovasc.Surg.,60,386-390)描述了，以2μg/kg/min-5μg/kg/min的连续非常低剂量的兰地洛尔施用约10天，治疗具有弱左心室功能的患者中的术后房性心动过速。
WariishiS.等人(2009,InteractiveCardiovasc.ThoracicSurgery,9,811-813)描述了在患有术后室上性心律失常的患者中低剂量施用盐酸兰地洛尔。
MizunoJ.等人(2007,Eur.J.Clin.Pharmacol.,63,243-252)公开了在不同年龄和不同性别的患者中在麻醉期间输注十一分钟不同剂量的盐酸兰地洛尔的研究。
KuboK.等人(2005,J.Anesth.,19,174-176)描述了在患有Romano-Ward综合症的患者中进行剖宫产术期间使用40μg/kg/min剂量的兰地洛尔。在手术结束前10分钟停止施用。
NagaiR.等人(2013,CirculationJ.,77,908-916)公开了使用兰地洛尔来控制患有左心室功能障碍的患者中的心动过速。将剂量调整至1μg/kg/min-10μg/kg/min。
表明长期施用β-阻断剂可与心肌β-肾上腺素受体密度增加有关(HellbrunnS.等人,Circulation,1989,79,483-490,NanoffC.等人,1990,BasicRes.Cardiol.,85,88-95)。β-肾上腺素受体增加不仅可以导致在心脏衰竭治疗的情况下，而且在心动过速的情况下β-肾上腺素敏感性恢复，而且还可以导致β-阻断剂耐受性，因此需要剂量增加和较短的施用间隔。
据报道，对患有心绞痛或其他冠状动脉心脏疾病的患者突然中断相似化合物(盐酸普萘洛尔)的施用，会恶化所述病况或导致心肌梗塞(HarrisonDC和AldermanEL,1976,Chest,69(1),1-2；HausenT.,1981,MMWMünchMedWochenschr.,123(42),1583-4)。对于OnoAct(盐酸兰地洛尔，OnoPharmaceuticals.2012年11月校订版)和盐酸艾司洛尔(Brevibloc，2009年8月10日)的数据页，应注意，当中断施用兰地洛尔时需要仔细观察或者在艾司洛尔施用停止后不能消除超射。
此外，在β-阻断剂施用停止后，受体介导的反应的增敏性可导致停药综合症(PetersJ.R.等人,1985,107,43-52)。
此外，用静脉内施用β-阻断剂的长期治疗可导致不良的副作用，例如包括炎症和硬结的输注位点反应，如水肿、红斑、皮肤变色、输注位点处灼痛、血栓性静脉炎、和外渗静脉炎引起的局部皮肤坏死，一般通过施用稀释的制剂使其副作用最小化。
对提供快速性心律失常或心动过速的长期治疗的需求仍未得到满足，这避免了不良的副作用，但是由于耐受性效应，在不需要增加剂量的情况下其在治疗中产生影响，因此促进血管刺激和超射反应。
发明简述
通过本发明来解决发明目的。
本发明提供了治疗有效量的盐酸兰地洛尔的制剂，用于治疗患有心动过速、快速性心律失常和/或高血压的个体，其中以约5μg/kg/min、特别地多于(>)5μg/kg/min、优选至少10μg/kg/min的恒定剂量施用盐酸兰地洛尔至少2小时，优选至少4小时，优选至少6小时，优选至少12小时，优选至少20小时，优选至少24小时，优选至少2天，优选地多于两天，且其中所述患者在施用期间的心率和/或血压与治疗前的心率和/或血压相比持续降低，特别是与其他诸如艾司洛尔的短效β阻断剂相反。
根据本发明另外的实施方案，盐酸兰地洛尔的恒定剂量为至少15μg/kg/min，特别地至少20μg/kg/min，特别地至少25μg/kg/min，特别地至少30μg/kg/min，特别地至少35μg/kg/min，特别地至少40μg/kg/min。
根据本发明另外的实施方案，心率和/或血压与用兰地洛尔治疗前的心率和/或血压相比降低至少5％，优选10％至50％。
施用停止后未出现超射，并在数分钟以内，特别是在5至20分钟以内达到正常的心率和/或血压，且更特别地，在停止施用盐酸兰地洛尔后，所述正常的心率和/或血压保持至少30分钟，优选至少60分钟，更优选至少120分钟，这与艾司洛尔相反，其中在数分钟以内出现超射并可保持数小时，因此导致心率和/或血压增加。
根据本发明，因此所述制剂在施用停止后在心率和/或血压方面显示出降低的或无超射效应。
根据本发明的实施方案，盐酸兰地洛尔的浓度为约1mg/mL至30mg/mL，优选约5mg/mL至15mg/mL。
根据本发明的实施方案，可以以多种方式完成施用用于本发明的用途的包含盐酸兰地洛尔的药物组合物，所述方式包括口服、皮下、静脉内、动脉内、冠状动脉内、鼻内、鞘内(intraotically)、经皮肤、粘膜、局部(例如，凝胶、药膏、洗剂、乳膏等)、腹膜内、肌内、肺内(例如利用可吸入技术或肺部递送系统)、阴道、肠胃外、直肠或眼内。
具体实施方案提供了制剂，其中盐酸兰地洛尔为复溶以获得即用型静脉内溶液的冻干粉末，任选地所述静脉内溶液的pH值为高至6.5，并且作为另外的选择，以连续输注施用所述静脉内溶液。
根据实施方案，以5μg/kg/min至100μg/kg/min、优选10μg/kg/min至100μg/kg/min、优选10μg/kg/min至50μg/kg/min的剂量以维持输注施用所述静脉内溶液。
在实施方案中，静脉内溶液在输注位点为局部组织耐受的，防止在输注位点的局部静脉刺激或皮肤坏死。
在具体实施方案中，个体患有室上性心动过速。
在另外的具体实施方案中，个体患有高血压，特别患有原发性高血压或继发性高血压或高血压危象。
本发明的用途特别是用于治疗个体，其中所述个体：
a.在围手术期、手术后或其他需要持续控制心室率的情况中患有选自室上性心动过速、室性心动过速、高血压窦性心动过速和非补偿性窦性心动过速的心动过速、房性心动过速性纤维性颤动、心房扑动，或者
b.在围手术期或在其他急性情形下或在主动脉夹层期间需要降低血压或用于控制低血压以避免在耳、鼻或喉手术中失血或用于诊断目的。
特别地，所述个体患有心失代偿和/或过度水化(hyperhydratation)和/或肾脏失代偿和/或高钠血症和/或高氯性酸中毒和/或过度水化。
根据另外的实施方案，将制剂或制品用于接受增强肌肉收缩药物的个体，特别地，所述药物选自黄连素；钙；如左西孟旦的钙增敏剂；如Omecamtiv的心脏肌凝蛋白活化剂；儿茶酚胺，其选自多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明、肾上腺素(肾上腺素)、异丙肾上腺素(异丙肾上腺素)、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)；麻黄素；地高辛；洋地黄；如前列腺素的类花生酸；磷酸二酯酶抑制剂，其选自依诺昔酮、米力农、氨力农、茶碱；胰高血糖素或胰岛素或拟交感神经药物，特别地选自β激动剂。
根据具体实施方案，可以用本发明的制剂治疗的个体经受增强肌肉收缩药物或拟交感神经药物中毒。
此外，通过用溶剂复溶由纯盐酸兰地洛尔组成的冻干粉末，还提供了制备用于本发明用途的盐酸兰地洛尔的即用型溶液的方法，其中任选地所述溶剂不含醇，所述溶剂的量为获得浓度为约5mg/mL至15mg/mL的即用型溶液所需的量。
作为另外的实施方案，提供了制剂，其中兰地洛尔以已经稀释的即用型制品存在。
发明详述
令人惊讶地表明，作为超短效β-阻断剂的盐酸兰地洛尔可用于长期施用，而未显示出任何耐受效应，因此导致心率持续降低并避免施用停止后的任何超射效应。
另一超短效β阻断剂艾司洛尔则不会表现出这种效果。长期施用艾司洛尔导致在施用60分钟后心率和血压已相对提高，说明缺乏任何明显的β阻断效应，并且此外在施用停止后，心率和血压立即上升超过对照值。
长期施用盐酸兰地洛尔达到的心率值和/或血压值还可以显著低于在艾司洛尔长期治疗情况下达到的心率值和/或血压值。因此，本发明提供了盐酸兰地洛尔作为肠胃外制剂在治疗患有心动过速、快速性心律失常和/或高血压的个体中的新用途，其中施用盐酸兰地洛尔至少2小时，特别地至少2.5小时，特别地至少3小时，特别地至少4小时，特别地至少5小时，特别地至少6小时，特别地至少8小时，特别地至少10小时，特别地至少12小时，特别地至少14小时，特别地至少16小时，特别地至少18小时，特别地至少20小时，特别地至少24小时，特别地至少2天，特别地多于两天，并且其中所述患者在施用期间的心率与在盐酸兰地洛尔治疗之前的心率相比持续降低。
兰地洛尔(CAS133242-30-5)是超短效β1选择性阻断剂，其以盐酸兰地洛尔(CAS144481-98-1)施用，化学名称为(-)-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基3-[4-[(S)-2-羟基-3-(2-吗啉代羰基氨基)乙氨基]丙氧基]苯基丙酸酯单盐酸盐，经验式为C25H39N3O8HCl(分子量546.05)。
术语“心率”意指每分钟的心跳次数。
术语“血压”意指心脏收缩血压和心脏舒张血压，以mmHg或kPa表示。
在盐酸兰地洛尔的施用方面的术语“恒定”意指在各自的时间段中剂量不发生变化，因此在所述时间间隔中剂量无稳定增加或减少。
因此，可以对患者施用高剂量盐酸兰地洛尔用于长期治疗，而无耐受性或超射反应的副作用。术语“正常”心率是指个体在适中的环境温度中放松但是清醒时、而且最近未耗费精力也未经受压力时的心率。成人中通常正常(静止)心率为每分钟60-80次(bpm)，在静止状况下或镇静状态中50至60的心率也认为是正常的。
以最广泛的意义来理解本文使用的术语“心动过速”和“快速性心律失常”，其包括与快速心率或不规则心率有关的所有病况，尤其是成人中心脏以高于90-100/min的速率收缩的病况。在一些情况下，特别是在严重性冠状动脉狭窄或其他严重性心脏疾病的情况下，心率高于80bpm可以认为太高(相对心动过速)。
本文中，心动过速特别是指伴随有缺氧症的病理学心动过速，例如，由贫血、充血性心脏衰竭、出血或休克造成的心动过速。心动过速起到通过增加血液经由血管循环的速率从而增加递送到体内细胞中的氧气量的作用。
在本文中，术语“室上性心动过速”(SVT)定义为呈源于房室结或房室结之上的快速心脏节律的病况。尽管SVT可以归因于任何室上病因，但是该术语最通常用于指特定实例，即，阵发性室上性心动过速(PSVT)，其具有两种常见类型：房室折返性心动过速和AV结折返性心动过速。
通常，SVT是由以下两种机制之一造成的：第一种是折返性；第二种是自律性。折返性(例如AV结折返性心动过速和房室折返性心动过速)通常显示为几乎立即发作并伴随心率突然增加。经历此种类型PSVT的人可能会感到心率从每分钟60次加快至每分钟200次或更高。通常，当其恢复到正常节律时，也是突然发生的。
通过房室结处的‘选通机制’来(在一定程度上)保护主要的压室，即，心室，防止在室上性区域产生过高的速率，这使得仅仅部分快速脉冲通过心室。在被称为吾-巴-怀三氏综合征(Wolff-Parkinson-White综合症)的病况中，‘旁道’避免了这种结点与其保护，并可以将快速速率直接传送至心室。这种情形在ECG上具有表征结果。
在自律型SVT中(房性心动过速、交接性异位性心动过速)，心率更通常是逐渐增加和降低。这归因于心脏中产生其自身电信号的区域。
室上性心动过速可以与可能更危险的源于室性组织的室性心动过速快速节律相比。
术语“高血压(hypertension)”，或者与“高血压(highbloodpressure)”或“动脉高血压”等同，是动脉中的血压升高的医学病况。血压通过两次测量来概括，即，心脏收缩和心脏舒张，这取决于心肌是否为收缩的(心脏收缩)或为跳动之间舒张的(心脏舒张)。这分别等于最高压力和最低压力。静止时的正常血压为100-140mmHg心脏收缩压(顶端读取)和60-90mmHg心脏舒张压(底端读取)。如果血压为140/90mmHg或高于140/90mmHg，则称为存在高血压。严重升高的血压，即等于或高于心脏收缩180或心脏舒张110，有时称为恶性高血压或急进性高血压，被指为“高血压危象”，因为此程度的血压会具有并发症的高风险。
本文中术语“个体”是指需要此类治疗的人类。
根据另外的实施方案，令人惊讶地证明了，通过使用本发明的制剂而长期施用盐酸兰地洛尔，可以避免在注射位点处由艾司洛尔诱发的局部静脉皮肤刺激或炎症反应的常见副作用，特别地，长期治疗不会引起任何面红、红斑、疼痛、炎症、硬结、静脉炎和血栓形成。
“长期施用”意指施用进行至少30分钟。
“高剂量”意指兰地洛尔的剂量为多于20μg/kg/min，特别地多于25μg/kg/min，多于30μg/kg/min，多于35μg/kg/min，更优选多于40μg/kg/min。
持续降低意指心率和/或血压一直低于在立即开始施用盐酸兰地洛尔之前的心率和/或血压。心率和/或血压持续降低可以归因于个体缺少耐受综合症的发展。因此，个体对施用β阻断剂的敏感性并不显著提高，其还具有以下优势：停止施用β阻断剂并不会对被施用的或在个体的血流中循环的β肾上腺素激动剂产生超敏性。
根据本发明的具体实施方案，盐酸兰地洛尔可以与任何β肾上腺素激动剂治疗组合，例如其可以与如多巴酚丁胺或氨力农的增强肌肉收缩物质组合或与任何其他已知的β1和β2刺激剂组合。
根据具体实施方案，心率和/或血压与治疗前的心率相比降低至少1％，优选至少2％，优选至少3％，优选至少4％，优选至少5％，优选10％至50％。
“反弹效应”是症状出现或再次出现，所述症状在服用药物时不存在或受控制，而当中断相同药物或降低其剂量时所述症状出现。在再次出现的情况下，通常症状的严重性比治疗前的水平更恶劣。
在停止药物后可能出现超射效应，心率剧烈上升，与达到正常心率相反。剧烈上升意指心率和血压与治疗前的心率相比高2.5％，特别地为5％，特别地为10％，特别地大于10％，更特别地大于25％。可选地，心率增加可以通过增加10bpm至30bpm来表示，和/或血压增加可以通过增加5mmHg-30mmHg来表示。具体地，当立即停止施用活性化合物而不是逐步降低施用剂量时，超射效应可能出现。
当提供长期治疗时，特别地当施用β阻断剂时出现“耐受性”，通常必须考虑对药物出现习惯性的可能性，这使得有必要增加剂量和/或施用所述药剂的间隔或有必要改变用于治疗特定症状或疾病的活性剂。耐受性需要增加剂量以达到相同的药物效应。
因此，根据本发明的实施方案，长期施用盐酸兰地洛尔之后会避免或显著降低耐受性和超射效应，并且在停止施用盐酸兰地洛尔后数分钟以内，特别是5至20分钟以内，达到正常心率和/或血压，并且在施用盐酸兰地洛尔后所述效果持续至少15分钟，特别地至少30分钟，特别地至少60分钟，更特别地至少120分钟。
特别地，在停止施用盐酸兰地洛尔后不会出现显著的超射效应。
相反，艾司洛尔显示出显著的耐受性和超射效应，因此导致心率和血压显著增加，高于正常给药前的值。
根据本发明，可以使用包含盐酸兰地洛尔作为活性剂的任何组合物，其目前是可得的并且适用于应用。
所述HCl兰地洛尔组合物可以包含不同浓度的兰地洛尔，例如但不限于10mg、12.5mg、20mg、50mg、300mg或600mg。
本发明的制剂可以以任何可用于施用的形式存在，尤其是作为药物制品。
可以以多种方式完成施用用于本发明的用途的包含盐酸兰地洛尔的药物组合物。可以肠胃外、口服、眼睛、阴道、粘膜、鼻、直肠、局部(例如，凝胶、药膏、洗剂、乳膏等)、或经口腔施用。
本文使用的术语“肠胃外”是指皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内(intrarterial)、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、腹膜内、气管内、颅内、冠状动脉内(intracoronar)、肺内(例如利用可吸入技术或肺部递送系统)。
用于肠胃外施用的示例性制剂包括例如，作为无菌溶液、乳液或悬液适用于皮下、肌内或静脉内注射的制剂。
例如，本发明的制剂可以以液体或粉末施用。其可以通过吸入(例如施用气雾剂、或通过使用雾化器)，或以如片剂或胶囊可得的口服形式，经局部、静脉内、皮下施用。
雾化递送盐酸兰地洛尔可形成试剂更均匀分布在肺部，以便获得深度肺部递送。
制剂可以与任何本领域已知的任何药物可接受的物质或载体或赋形剂一起施用。这些物质可以是例如，但不限于水、如NaOH、KOH的中和试剂、稳定剂、DMSO、盐水、甜菜碱、牛磺酸等。
任何稳定剂、防腐剂、缓冲剂、张度剂(tonicityagent)或赋形剂还可以包含在肠胃外制剂中。特别地，稳定剂可以是，但不限于聚乙二醇、环糊精、乙醇。缓冲试剂可以是，但不限于，氢氧化钠、冰醋酸、盐酸、脱水乙酸钠、氯化钾、磷酸二氢钾、无水磷酸氢二钠。作为一个实例，张度剂可以是氯化钠，并且作为赋形剂的实例，可以使用甘露醇。
术语“药物可接受的”意指经联邦或州政府的管理机构批准的或在美国列出的。
术语“载体”是指稀释剂、佐剂、赋形剂或与药物组合物一起施用的媒介物。还可以使用盐水溶液和右旋糖水溶液以及甘油溶液作为液体载体，尤其用于可注射的溶液。合适的赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。合适的药物载体的实例在E.W.Martin的“Remington氏药物科学(Remington’sPharmaceuticalSciences)”中有所描述。应根据施用方式来选择制剂。
盐酸兰地洛尔还可以作为经复溶以获得即用型静脉内溶液的冻干粉末或作为水溶液来提供。可选地，可以通过调整盐酸兰地洛尔各自的浓度而从原液(stocksolution)中稀释并制备该溶液。作为进一步替代方案，已经以稀释的即用型制品来提供兰地洛尔。
所述制剂可以是，例如根据商品名或而得的。
根据一个实施方案，盐酸兰地洛尔制剂包含HCl兰地洛尔和D-甘露醇。
制剂的pH值可以是6至7，特别地为约6.5。
根据本发明的实施方案，盐酸兰地洛尔的浓度为约1mg/mL至30mg/mL，特别地约10mg/mL至20mg/mL，特别地约5mg/mL至15mg/mL。
可以肠胃外地，更特别地静脉内施用制剂。对于长期治疗，连续输注是优选的施用方式，特别地，可以以0.1μg/kg/min至100μg/kg/min、特别地5μg/kg/min至50μg/kg/min、更特别地10μg/kg/min至50μg/kg/min的剂量以维持输注施用该溶液。
由此，所述制剂由于其优异的局部耐受性而可以使用周围静脉进行施用。
以恒定剂量施用盐酸兰地洛尔至少两小时之后可以立即停止，或者还可以在数分钟或数小时的短时间内逐步降低剂量。作为替代方案，在最低两小时后盐酸兰地洛尔的剂量还可以增加，即，其可以增加到高至40μg/kg/min或甚至多于40μg/kg/min，其取决于患者的需要以及病况。可以逐渐地或逐步地增加剂量。
本发明特别提供了盐酸兰地洛尔用于长期治疗下列个体的用途：在围手术期、手术后或其他需要持续控制心室率的情形中患有选自室上性心动过速、室性心动过速或高血压窦性心动过速和非补偿性窦性心动过速的心动过速、心房纤维性颤动、心房扑动的个体，或例如在围手术期或其他急性情况或在主动脉夹层期间需要降低血压、或控制低血压以避免在耳、鼻或喉手术中失血或用于诊断目的的个体。
本发明还提供了治疗下列个体的方法：在围手术期、手术后或其他需要持续控制心室率的情形中患有选自室上性心动过速、室性心动过速和非补偿性窦性心动过速的心动过速、心房纤维性颤动、心房扑动的个体，或例如在围手术期或在其他急性情况或在主动脉夹层期间需要降低血压、或者控制低血压以避免在耳、鼻或喉手术中失血或用于诊断目的的个体。
盐酸兰地洛尔长期治疗还可以用于患有心失代偿、过度水化、肾脏失代偿、高钠血症、高氯性酸中毒和/或过度水化的个体。
增强肌肉收缩药物的施用可导致严重的副作用，如心动过速的发展(参见例如AlhashemiJ.A.等人,Brit.J.Anaesthes.,2005,95(5),648-650)。
根据另外的实施方案，该制剂用于接受增强肌肉收缩药物或患有由于施用肌肉收缩药物而引起中毒的个体，所述肌肉收缩药物特别地选自黄连素、钙、如左西孟旦的钙增敏剂、如Omecamtiv的心脏肌凝蛋白活化剂、选自多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明、肾上腺素(肾上腺素)、异丙肾上腺素(异丙肾上腺素)、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)中的儿茶酚胺、麻黄素、地高辛、洋地黄；如前列腺素的类花生酸；选自依诺昔酮米力农、氨力农、茶碱中的磷酸二酯酶抑制剂；胰高血糖素或胰岛素或拟交感神经药物，特别地选自β1激动剂和/或β2激动剂。
本发明提供了在盐酸兰地洛尔的施用期间，盐酸兰地洛尔用于持续降低心率和/或血压的用途，其中盐酸兰地洛尔来制备治疗患有心动过速、快速性心律失常和/或高血压的人的药剂，其中以至少5μg/kg/min、特别地>5μg/kg/min的恒定剂量施用盐酸兰地洛尔至少2小时。
本发明还提供了治疗患有心动过速或快速性心律失常(特别地患有室上性心动过速)和/或高血压的患者的方法，其中向所述患者施用恒定剂量为多于5μg/kg/min、特别地至少10μg/kg/min的盐酸兰地洛尔至少1.5小时，特别地至少2小时，并且由此其中在施用期间所述患者的心率与治疗前的患者的心率相比持续降低。
根据本发明的具体实施方案，提供以下的治疗方案：其中向个体施用a)5μg/kg/min盐酸兰地洛尔两小时，b)施用10μg/kg/min两小时，且c)施用40μg/kg/min至少两小时。
此外本发明包括下列项：
1.盐酸兰地洛尔的制剂，其用于在治疗患有心动过速、快速性心律失常和/或高血压的人中在盐酸兰地洛尔的施用期间持续降低心率和/或血压，其中以至少5μg/kg/min的恒定剂量施用盐酸兰地洛尔至少1.5小时，优选至少2小时。
2.根据项1所述的用于所述用途的制剂，其中盐酸兰地洛尔的所述恒定剂量为多于5μg/kg/min，特别地至少10μg/kg/min，特别地至少15μg/kg/min，特别地至少20μg/kg/min，特别地至少25μg/kg/min，特别地至少30μg/kg/min，特别地至少35μg/kg/min，特别地至少40μg/kg/min。
3.根据项1或2所述的用于所述用途的制剂，其中施用盐酸兰地洛尔至少3小时，优选至少4小时，优选至少6小时，优选至少12小时，优选至少24小时，优选至少2天，优选多于两天。
4.根据项1至3所述的用于所述用途的制剂，其中所述心率与治疗前的所述心率相比降低至少5％，优选10％至50％。
5.根据项1至4所述的用于所述用途的制剂，其中在停止施用盐酸兰地洛尔后不出现超射效应。
6.根据项1至5所述的用于所述用途的制剂，其中在停止施用后5至20分钟以内心率达到正常。
7.根据项1至6所述的用于所述用途的制剂，其中所述盐酸兰地洛尔的浓度为约1mg/mL至30mg/mL，优选约5mg/mL至15mg/mL。
8.根据项1至7所述的用于所述用途的制剂，其中所述盐酸兰地洛尔为复溶以获得即用型溶液或制剂的冻干粉末，其中以稀释的即用型制品提供兰地洛尔。
9.根据项1至8所述的用于所述用途的制剂，其中所述溶液的pH值为高至6.5。
10.根据项1至9所述的用于所述用途的制剂，其中所述溶液以口服、皮下、静脉内、动脉内、冠状动脉内、鼻内、经皮肤、局部、肺间给药而施用，特别地任选使用周围静脉以连续静脉内输注施用所述溶液。
11.根据项1至10所述的用于所述用途的制剂，其中以15μg/kg/min至100μg/kg/min、优选10μg/kg/min至50μg/kg/min的剂量以维持输注施用所述溶液。
12.根据项1至11所述的用于所述用途的制剂，其中所述溶液在所述输注位点为局部组织耐受的，防止在所述输注位点的局部静脉刺激或皮肤坏死。
13.根据项1至12所述的用于所述用途的制剂，其用于室上性心动过速的治疗。
14.根据项1至12所述的用于所述用途的制剂，其用于高血压的治疗。
15.根据项1至14中任一项所述的用于所述用途的制剂，其中所述个体
a)在围手术期、手术后或其他需要持续控制所述心室率的情形中患有选自室上性心动过速、室性心动过速、非补偿性窦性心动过速的心动过速、心房纤维性颤动、心房扑动和/或高血压，或者
b)需要降低血压或用于诊断目的。
16.根据项1至15所述的用于所述用途的制剂，其中所述个体患有心失代偿、过度水化、肾脏失代偿、高钠血症、高氯性酸中毒和/或过度水化。
17.根据项1至16所述的制剂，其中所述个体接受增强肌肉收缩药物，所述药物特别地选自多巴酚丁胺、氨力农或拟交感神经药物，特别地选自β1激动剂、β2激动剂、磷酸二酯酶(phophodiesterease)抑制剂或钙增敏剂。
18.根据项1至17所述的制剂，其中所述个体经受增强肌肉收缩药物和/或变时性药物或拟交感神经药物中毒。
本文描述的实施例在本发明中是说明性的，而并不意图对其限制。已根据本发明对本发明的不同实施方案进行了描述。在不背离本发明的主旨和范围的情况下，可以对本文所描述的和所说明的技术进行多种修改和变型。因此，应理解的是，实施例仅仅是说明性的而不是对本发明的范围进行限制。
实施例
实施例1：
在健康的志愿者中进行单中心前瞻性的、随机的、双盲、交叉、药代动力学、安全性和耐受性研究，以对长期输注施用AOPLDLL600与艾司洛尔进行比较。
冻干的盐酸兰地洛尔(LDLL600)包含600mg盐酸兰地洛尔、600mg甘露醇，pH值为6.5。LDLL600的初始包装为50ml小瓶，复溶体积为50ml并且最终产品浓度为12mg/mLHCl兰地洛尔。
研究：
12组个体在双盲、随机的、交叉设定中以1：1比率施用AOPLDLL600或艾司洛尔(Brevibloc，2500mg/250ml)。评估两种IMP在各自的治疗期间，于24h长期输注三种剂量水平下的PK、系统性心血管和局部耐受性以及安全性。
在24h内以10μg/kg/min(2小时)、接着以20μg/kg/min(2小时)、接着以40μg/kg/min于20小时的剂量输注兰地洛尔。
给药算法为在12mg/mL浓度下体重除以20ml/h、10ml/h和5ml/h，得到10μg/kg/min、20μg/kg/min和40μg/kg/min。无严重的不良药物反应、微弱的局部反应，1例严重的局部反应(高剂量艾司洛尔)。
兰地洛尔的局部耐受性与艾司洛尔相比明显更好：
局部反应兰地洛尔：2/12(16.7％)
艾司洛尔：7/14(50.0％)
表1：
实施例2：
在健康的志愿者中进行单中心前瞻性的、随机的、双盲、交叉、药代动力学、安全性和耐受性研究，以对长期输注施用AOPLDLL600与艾司洛尔进行比较。
冻干的盐酸兰地洛尔(LDLL600)包含600mg盐酸兰地洛尔、600mg甘露醇，pH值为6.5。LDLL600的初始包装为50ml小瓶，复溶体积为50ml并且最终产品的浓度为12mg/mLHCl兰地洛尔。
研究：
12组个体在双盲、随机的、交叉设定中以1：1比率施用AOPLDLL600或艾司洛尔(Brevibloc，2500mg/250ml)。评估两种IMP在各自的治疗期间，于24h长期输注三种剂量水平下的PK、系统性心血管和局部耐受性以及安全性。
在24h内以10μg/kg/min、20μg/kg/min和40μg/kg/min的剂量输注兰地洛尔，即以10μg/kg/min施用兰地洛尔2小时，接着以20μg/kg/min施用2小时并且进一步接着以40μg/kg/min施用20小时。
在20小时施用研究之后，即在停止施用兰地洛尔后2min、4min等，立即进行随后的输注后测量。
给药算法为在12mg/mL浓度下体重除以20ml/h、10ml/h和5ml/h，得到10μg/kg/min、20μg/kg/min和40μg/kg/min。无严重性不良药物反应、微弱的局部反应，1例严重性局部反应(高剂量艾司洛尔)。
耐受状态(艾司洛尔，MD，HD)：表2的结果表明甚至剂量x100％(>高剂量)也未提供任何累加效应。
L＝LDLL600
E＝艾司洛尔
LD＝低剂量，MD＝中度剂量，HD＝高剂量；FU＝随后输注之后
表2
*在治疗期间在第一次施用IMP开始之前最后一次测量值的从零开始的变化的差值的Wilcoxon符号秩检验。

Claims (17)

1.盐酸兰地洛尔的制剂，其用于在治疗患有心动过速、快速性心律失常和/或高血压的人中在施用盐酸兰地洛尔期间持续降低心率和/或血压，其中以至少5μg/kg/min的恒定剂量施用盐酸兰地洛尔至少2小时。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的制剂，其中盐酸兰地洛尔的所述恒定剂量为至少10μg/kg/min，特别地至少15μg/kg/min，特别地至少20μg/kg/min，特别地至少25μg/kg/min，特别地至少30μg/kg/min，特别地至少35μg/kg/min，特别地至少40μg/kg/min。
3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的制剂，其中施用盐酸兰地洛尔至少4小时，优选至少6小时，优选至少12小时，优选至少24小时，优选至少2天，优选多于两天。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的制剂，其中所述心率与治疗前的心率相比降低至少5％，优选10％至50％。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的制剂，其中在停止施用盐酸兰地洛尔后不出现超射效应。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于所述用途的制剂，其中在停止施用后5分钟至20分钟以内心率达到正常。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于所述用途的制剂，其中所述盐酸兰地洛尔的浓度为约1mg/mL至30mg/mL，优选约5mg/mL至15mg/mL。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于所述用途的制剂，其中所述盐酸兰地洛尔为复溶以获得即用型溶液或制剂的冻干粉末，其中以稀释的即用型制品提供兰地洛尔。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于所述用途的制剂，其中所述溶液的pH值为高至6.5。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用于所述用途的制剂，其中所述溶液以口服、皮下、静脉内、动脉内、冠状动脉内、鼻内、经皮肤、局部、肺间给药而施用，特别地任选使用周围静脉以连续静脉内输注施用所述溶液。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用于所述用途的制剂，其中以15μg/kg/min至100μg/kg/min、优选10μg/kg/min至50μg/kg/min的剂量以维持输注施用所述溶液。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的用于所述用途的制剂，其中所述溶液在所述输注位点为局部组织耐受的，防止在所述输注位点的局部静脉刺激或皮肤坏死。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于所述用途的制剂，其用于心动过速的治疗。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的用于所述用途的制剂，其中所述个体
a)在围手术期、手术后或其他需要持续控制心室率的情况中患有选自室上性心动过速、室性心动过速、非补偿性窦性心动过速的心动过速、心房纤维性颤动、心房扑动和/或高血压，或者
b)在围手术期、在其他急性情形下、在主动脉夹层期间需要降低血压，或用于控制低血压以避免在耳、鼻或喉手术中失血或用于诊断目的。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的用于所述用途的制剂，其中所述个体患有心失代偿、过度水化、肾脏失代偿、高钠血症、高氯性酸中毒和/或过度水化。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的制剂，其中所述个体接受增强肌肉收缩药物，所述药物特别地选自多巴酚丁胺、氨力农或拟交感神经药物，特别地选自β1激动剂、β2激动剂、磷酸二酯酶抑制剂或钙增敏剂。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的制剂，其中所述个体经受增强肌肉收缩药物和/或变时性药物或拟交感神经药物中毒。
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