TW201302203A - Ａ２b腺苷受體拮抗劑於在心肌梗塞後之病患內治療心衰竭及心律不整上之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供經由投服治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑來改善心肌梗塞(MI)後之病患內的心臟病況並減少因心衰竭或心律不整而造成之心血管死亡及住院的方法。

Description

A 2B 腺苷受體拮抗劑於在心肌梗塞後之病患內治療心衰竭及心律不整上之用途 相關申請案之交叉參考資料
本申請案根據35 U.S.C.§119(e)主張2011年4月7日提交之美國臨時申請案序號61/473,110、2011年6月7日提交之美國臨時申請案序號61/492,222、2011年12月21日提交之美國臨時申請案序號61/578,728及2012年3月30日提交之美國臨時申請案序號61/618,581的優先權，各篇之全部內容納為本揭露內容之參考。
本揭露內容針對改善心肌梗塞(MI)後病患之心臟功能並減少因心衰竭或心律不整的心血管死亡及住院。該方法包含投服治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
急性心肌梗塞(AMI)的特點為心肌缺血性壞死後接續強烈的發炎反應。存活心肌之初次損失程度及發炎反應的強度均為隨後之心臟重塑(特點為心臟擴大及功能障礙)的獨立預測因子。
心肌損傷可誘發心肌纖維化，從而導致心律不整及心衰竭。每年大約有20萬人罹患急性STEMI(ST段上升型心肌梗塞)，此病症在一年內之死亡率約為20%。2011年中共有約760萬名心肌梗塞後病患，據估計，其中10-70%在5年內進展成心衰竭。
然而，並非所有心肌梗塞(MI)後之心肌纖維化是有害的。例如，在急性心肌梗塞後，梗塞區中之組織發生壞死區之代償性纖維化修復，伴隨瘢痕形成。沒有正確的纖維化修復及疤痕時，心臟可能破裂，而這可能會致命。
相反地，在適應不良期間之病理性LV重塑可導致心衰竭及心律不整。因此，盲目抑制心臟纖維化而無正確的時間或位置時將無法有效地恢復心臟功能並減少心肌梗塞後病患之死亡。相反地，這類治療可能導致嚴重不良事件。
間質性纖維化阻礙正常的心肌細胞耦合並創造心律不整的本源，這可能導致心臟猝死。
心肌纖維化已與心衰竭聯結而導致各種心臟疾病，包括那些與體積和壓力超負荷相關者(Weber et al.,Circ.,83：1849-1865(1991)；Schaper et al.,Basic Res.Cardiol.,87：S1303-S1309(1992)；Boluyt et al.,Circ.Res.,75：23-32(1994)；and Bishop et al.,J.Mol.Cell Cardiol.,22：1157-1165(1990))。在心衰竭之病例中，纖維化涉及纖維母細胞數量及基質沉積增加(Cardiovasc.Res.,30：537-543(1995))，這表示纖維母細胞在此種病況發展中的重要性。
腺苷(Ado)為一種普遍存在的小分子，其反應組織損傷而釋出以促進充血並透過與四種類型的細胞表面膜受體之一交互作用來調節發炎。於一些發炎模型中，阻斷A2B AdoR已限制發炎反應之強度並促進癒合，然而在其他模型中，A2B AdoR傳信似乎抑制發炎。因此，A2B AdoR之角色不 能一概而論。
本揭露內容係針對令人驚訝且令人意外的發現，A2B腺苷受體拮抗劑抑制病理性左心室(LV)重塑並增加左心室射血分數。在心肌梗塞(MI)後病患中，抑制左心室重塑可能轉譯成改善左心室功能並減少心律不整的發生率，從而可減少心血管(CV)死亡及住院治療。
亦已發現，A2B腺苷受體(AdoR)為表達在人類心臟纖維母細胞(HCF)中之主要的AdoRs亞型且此種受體活化會增加IL-6釋出並製造膠原蛋白、表達心血管疾病(CVD)之纖維化標記及釋出生物標記。尤其是，現已發現A2B腺苷受體拮抗劑可完全廢止這類活化作用，從而減少心臟疾病中之纖維化反應，抑制左心室擴大並增加左心室射血分數。
鑑於上述內容及其方法觀點之一，本揭露內容係針對減緩罹患心肌梗塞(MI)病患內之心衰竭惡化和/或降低心律不整和/或心源性猝死的發病率之方法，其包含投予該病患治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。於一些體系中係經由治療心衰竭或心律不整來減少死亡或住院。
另一體系係提供用於減緩罹患心肌梗塞(MI)病患內之心衰竭惡化、減少或治療心衰竭的方法，其包含投予該病患治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
另一體系係提供用於減少已罹患心肌梗塞(MI)病患內 之心律不整的發病率之方法，其包含投予該病患治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
另一體系係提供用於減少已罹患心肌梗塞(MI)病患內之心源性猝死的發病率之方法，其包含投予該病患治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
另一體系係提供用於增加已罹患心肌梗塞(MI)病患內之左心室射血分數(LVEF)的方法，其包含投予該病患治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
另一體系係提供用於抑制已罹患心肌梗塞(MI)病患內之左心室擴大的方法，其包含投予該病患治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
另一體系係提供用於減少已罹患心肌梗塞(MI)病患內之左心室收縮末期容積的方法，其包含投予該病患治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
另一體系係提供用於減少已罹患心肌梗塞(MI)病患內之左心室舒張末期容積的方法，其包含投予該病患治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
另一體系係提供用於改善已罹患心肌梗塞(MI)病患內之左心室功能障礙的方法，其包含投予該病患治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
另一體系係提供用於改善已罹患心肌梗塞(MI)病患內之心肌收縮的方法，其包含投予該病患治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
另一體系係提供用於減少已罹患心肌梗塞(MI)之病患 從心肌細胞釋出IL-6、TNF α、ST2(抑制腫瘤增殖因子2)或BNP的方法，其包含投予該病患治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
於一體系中，該A2B腺苷受體拮抗劑為8環形黃嘌呤衍生物。於另一體系中，該A2B腺苷受體拮抗劑為式I或II之化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物或異構物之混合物： 其中：R1和R2係各自獨立地選自氫、可選擇地經取代之烷基、或基團-D-E，其中D為共價鍵或伸烷基，且E為可選擇地經取代之烷氧基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之芳基、可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經取代之雜環基、可選擇地經取代之烯基或可選擇地經取代之炔基；R3為氫、可選擇地經取代之烷基或可選擇地經取代之環烷基；X為可選擇地經取代之伸芳基或可選擇地經取代之雜伸芳基； Y為共價鍵或伸烷基(其中一個碳原子可選擇性地被-O-、-S-、或-NH-所替代)且可選擇性地經羥基、烷氧基、可選擇地經取代之胺基、或-COR所取代(其中R為羥基、烷氧基或胺基)；且Z為可選擇地經取代之單環芳基或可選擇地經取代之單環雜芳基；或者當X為可選擇地經取代之雜伸芳基且Y為共價鍵時，Z為氫。
於一特殊觀點中，該A2B腺苷受體拮抗劑為具有下列化學式之N-(6-胺基-1-乙基-2,4-二合氧基-3-丙基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-羧醯胺(全文中稱為化合物A)或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物或異構物之混合物： 於某些觀點中，該A2B腺苷受體拮抗劑為如本文中進一步描述之化合物B或C。
詳細說明
在更詳細地描述本揭露內容前先定義以下術語。
需理解，本揭露內容不侷限於所描述之特定體系，因其當然可能有所變異。亦需理解，此處所使用之術語僅用 於描述特定體系，而不欲用於限制，因為本揭露內容之範圍將僅受所附之申請專利範圍限制。
必須注意，除非文意另有明確規定，此處及所附之申請專利範圍中所使用之單數形式“一”(“a”、“an”及“the”)包括複數指稱。
1.定義
除非另有定義，此處所使用之所有技術及科學術語與本揭露內容所屬之技藝中的一般技術人士所通常理解者具有相同的含義。此處所使用之下列術語具有以下涵義。
此處所使用之術語“包含(comprising或comprises)”係欲指該組成物及方法包括所列出之要素，但不排除其他。當用於定義組成物及方法時，“實質由...所組成”係指排除用於所規定之目的組合的任何其他重要必要成分。因此，主要由此處所定義之要素所組成之組成物將不排除其他不會實質上影響所申請專利之揭露內容的基本和新穎特性的物質或步驟。“由...組成”應指不包括超過微量之其他成分及大量方法步驟。這些轉承術語各自所定義之體系係在本揭露內容之範圍內。
當在數字指示(例如溫度、時間、數量及濃度，包括範圍)前使用“約”一詞時係指近似值，其可能有(+)或(-)10%、5%或1%之變化。
“處理”一詞係指對病患疾病之任何治療，包括：(i)預防疾病，此可使臨床症狀不發展；(ii)抑制疾病，亦即 遏制臨床症狀發展；及/或(iii)減輕疾病，亦即使臨床症狀退回。僅用於舉例，治療可能包括改善右心室功能及/或減輕症狀，包括，但不限於勞力性呼吸困難、乏力、胸痛及彼等之組合。
當指病理狀況的嚴重性時，此處所使用之“改善”一詞係指與病況相關之病徵或症狀減輕，或個體病況有所改善。欲監控之病徵或症狀將為特定之病況的特點，且為熟練之醫生所周知，用於監控該病徵及病況的方法亦是。
“病患”一詞通常係指哺乳動物，諸如，例如人。
“治療有效量”一詞係指當投予有這類治療需求之病患時足以產生有效治療(如上述定義著)的化合物(諸如A2B腺苷受體拮抗劑)之量。該治療有效量將根據所使用之作用劑的特殊活性或遞送途徑、病患的疾病狀態之嚴重性及病患之年齡、身體狀況、是否存有其他疾病狀態及營養狀況而有不同。此外，該病患可能接受之其他藥物將影響該欲投服之治療劑的治療上有效量。
此處所使用之“藥學上可接受的載體”包括任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗菌和抗真菌劑、等張和吸收延遲劑，等。用於藥學活性物質之這類介質及作用劑的用途為本技藝所周知。除了與該活性成分不相容之任何習知之介質及作用劑外，亦需考慮其在該治療組成物中之用途。輔助活性成分亦可被納入組成物中。
2.方法
如上述，本揭露內容關於治療罹患心肌梗塞(MI)之病患內的心衰竭和/或心律不整的方法。於一體系中，此處所描述之方法可經由治療心衰竭或心律不整來減少病患死亡或住院。此外，這類方法可達到改善心肌梗塞(MI)後病患之心臟狀況。本方法需要投予有此需要之病患治療有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
此處已發現A2B腺苷受體(AdoR)為表達在人類心臟纖維母細胞(HCF)中之AdoRs的主要亞型，此種受體活化會增加IL-6釋出並製造膠原蛋白、釋出纖維化標記及釋出心血管疾病(CVD)之生物標記。
此外，N-乙基羧醯胺腺苷(NECA)(一種腺苷之穩定類似物)以濃度依賴方式顯著增加IL-6釋出。再者，NECA增加α-平滑肌肌動蛋白及α-1親膠原蛋白之表達、增加從HCF製造膠原蛋白，並增加二種CVD之新穎生物標記(可溶性ST-2和PAPPA(妊娠相關之血漿蛋白A))釋出。然而，NECA對HCF之影響完全被A2B AdoR拮抗劑廢止(實例2)。
在生理水準下，缺血性心肌中之腺苷水準上升。然後，此增加之腺苷水準活化巨噬細胞、心肌細胞及心肌纖維母細胞上之A2B受體導致造成左心室功能不全的發炎及纖維化傳介因子釋出。反過來，A2B AdoR拮抗劑抑制這類活化的能力可抑制這類發炎及纖維化傳介因子釋出。此外，A2B AdoR拮抗劑可抑制受傷之心臟組織中巨噬細胞活化。總之，本揭露內容之A2B腺苷受體拮抗劑被證明可減 少心臟疾病中之纖維化反應，造成左心室功能改善。
與這些機制研究結果相一致，在大鼠和小鼠ST段上升型心肌梗塞(STEMI)模型中已觀察到由左心室收縮末期容積和舒張末期容積減少擴大及左心室射血分數增加所顯示者，A2B腺苷受體拮抗劑可抑制左心室(LV)擴大。由於抑制左心室擴大可造成左心室功能改善且抑制梗塞邊緣區(IBZ)纖維化可使心律不整減輕，A2B腺苷受體拮抗劑可以減少因心衰竭或心律不整而造成之心血管死亡及住院。在這方面，所考量的是間質纖維化創造心律不整之本源。因此，透過減少間質纖維化，A2B腺苷受體拮抗劑可降低心律不整及心源性猝死的發病率。
這些研究結果之令入意想不到的面向為A2B腺苷受體拮抗劑的活性不會干擾心肌梗塞後在梗塞區中之代償性纖維化反應。如第18圖所示，在心肌梗塞急性期間(例如，STEMI)，梗塞區中之細胞遭遇壞死。在急性期後(例如，心肌梗塞後約一個星期)，梗塞區變薄並拉長以彌補由於來自壞死細胞之纖維瘢痕所造成的損失。這種補償機制(亦稱為LV擴張)有利於維護LV功能。
然而，LV在不適應期間的進一步擴大可導致心衰竭和心律不整。在這方面，此一階段之左心室擴大發生在梗塞區外之區域造成球形心室擴張。再者，擴大之左心室導致特點為射血分數下降的左心室功能不全。
令人驚訝的是，本揭露內容之A2B腺苷受體拮抗劑專一抑制梗塞區外之心肌組織中的發炎及纖維化傳介因子釋 出，減輕發炎及纖維化引起之組織損傷並改善射血分數和左心室功能。因此，與傳統之關於腺苷的心臟保護作用的觀念相反，本揭露內容之實驗數據證明在心肌梗塞後之心臟的保護和恢復中以A2B腺苷受體拮抗劑抑制腺苷活性之治療效果。
因此，當用於心肌梗塞後病患時，A2B腺苷受體拮抗劑甚至可在代償性心肌纖維化結束前投予病患，而無抑制這類代償性反應之風險。此外，所考量的是心肌梗塞後病患在接受此種治療時血流動力學方面穩定。再者，所考量的是該拮抗劑可在心肌梗塞期間或心肌梗塞後緊接著投服。
亦令人驚訝的是A2B腺苷受體拮抗劑之治療效果的程度。例如，當與其他抗纖維化藥物(諸如吡非尼酮(pirfenidone)，其僅能減緩LVEF降低)相比較時，本揭露內容之A2B腺苷受體拮抗劑能夠阻止，甚至逆轉這種降低(實例6及第12B圖)。
此外，這類A2B腺苷受體拮抗劑之效果可藉多種化合物觀察，包括化合物A、B(定義於下文中)及C(定義於下文中)，其證明A2B腺苷受體拮抗劑一般而言擁有這類治療能力。此進一步說明於實例7中。除了在體內和臨床研究外，此處所使用之分析可進一步用於確定這些或其他A2B腺苷受體拮抗劑在臨床用途之適宜性方面的選擇性和PK略圖。
因此，本揭露內容提供用於治療心肌梗塞(MI)後病患 潙之心衰竭和/或心律不整的方法。所考量的是經由治療心衰竭和/或心律不整可減少心血管死亡及住院。本揭露內容亦提供用於降低心衰竭之危險性或惡化、或減少心衰竭、減少或減輕心律不整、增加左心室射血分數(LVEF)、抑制左心室擴大、減少左心室收縮末期容積、減少左心室舒張末期容積、改善左心室功能不全、改善心肌收縮或減少心肌纖維化的方法。於一些觀點中，所提供之方法治療心肌梗塞後病患中之心臟纖維化，然而該治療在梗塞區外之區域達到減少纖維化之目標，減少纖維化並在代償纖維化反應階段後改善復原。於一些體系中，如此處所使用之減少、增加、改進、改善或抑制係與類似情況之未投服A2B腺苷受體拮抗劑的病患相比較。
於一體系中，該方法包含投予病患治療有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
於一觀點中，該MI為急性MI。於另一觀點中，該MI為ST段上升型MI(STEMI)。再於另一觀點中，MI為非ST段上升型MI(NSTEMI)。
於一觀點中，A2B腺苷受體拮抗劑係儘早在MI期間或緊隨MI後開始投服。於一些體系中係在病患被診斷出罹患心肌梗塞時開始投藥。於另一觀點中係在心肌梗塞後約1小時、或約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時開始投藥。再於另一觀點中係在心肌梗塞後約1天，或約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12，13或14天或 1、2、3或4週後開始投藥。於一特殊觀點中係在MI病患穩定後即刻開始投藥。於一觀點中，係在MI 1天後開始投藥。於另一觀點中係在MI後1至5天開始投藥。在無法立即投藥之情況中，目前之數據顯示出在MI後一或兩週開始投藥仍然是有效的。
於一些觀點中係在心肌梗塞後不晚於約3天，或5天、7天、2週、3週或4週開始投藥。
於一些觀點中，MI後病患為血流動力學上穩定。測定血流動力學穩定性之方法和標準為本技藝所已知。此處所使用之“血流動力學上穩定”一詞係指一或多種或所有測量之血流動力學參數恢復至其正常範圍。這類正常範圍之實例提供於下列表格中。
如下文中更詳細之描述，該拮抗劑可以各種不同的方式投服，包括經由全身性、口服、靜脈內、肌肉內、腹膜內及吸入途徑。
於本揭露內容方法之另一觀點中，本揭露內容係針對抑制人類心臟纖維母細胞中α-平滑肌肌動蛋白和/或α-1親膠原蛋白過度表達的方法，該方法包含將這些細胞與有效量之A2B腺苷受體拮抗劑接觸。
再於本揭露內容方法之另一觀點中，本揭露內容係針對減少從人類心臟纖維母細胞中釋出IL-6、膠原蛋白、ST-2、PAPPA(妊娠相關之血漿蛋白A)和/或半胱胺酸天冬胺酸酶-1的表達和/或釋出的方法，該方法包含將這些細胞與有效量之A2B腺苷受體拮抗劑接觸。
3. A2B腺苷受體拮抗劑
“A2B腺苷受體”或“A2B受體”一詞係指腺苷受體之亞型。其他亞型包括A1、A2A和A3。
“A2B腺苷受體拮抗劑”或“A2B受體拮抗劑”一詞係指抑制或以其他方式調節A2B腺苷受體之活性的任何化合物、肽、蛋白質(例如抗體)、siRNA。於一體系中，該拮抗劑選擇性地抑制A2B受體而非其他亞型腺苷受體。於另一體系中，該拮抗劑對A2B腺苷受體為部分選擇性。使用實例1中之程序可能篩選出為推定之拮抗劑的化合物。適合用於本揭露內容之方法的化合物可使用如實例2-7中所說明之實驗篩選。例如，若一種化合物減少NECA誘導之IL-6釋出，則此化合物被認為適合本揭露內容之目的。於一觀點中，該減少為至少約10%、20%、30%、40%或50%。拮抗劑之實例包括，但不限於下列章節中所討論者。
多種不同之A2B腺苷受體拮抗劑被考慮可用於本發明中。這些化合物描述於美國專利6,825,349、7,105,665、6,997,300中(其全部內容納為此處之參考資料)。於一體系 中，本發明係針對式I或II所示之化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物或先驅藥物的用途： 其中：R1和R2係各自獨立地選自氫、可選擇地經取代之烷基、或基團-D-E，其中D為共價鍵或伸烷基，且E為可選擇地經取代之烷氧基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之芳基、可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經取代之雜環基、可選擇地經取代之烯基或可選擇地經取代之炔基；R3為氫、可選擇地經取代之烷基或可選擇地經取代之環烷基；X為可選擇地經取代之伸芳基或可選擇地經取代之雜伸芳基；Y為共價鍵或伸烷基(其中一個碳原子可選擇性地被-O-、-S、或-NH-所替代)且可選擇性地經羥基、烷氧基、可選擇地經取代之胺基、或-COR所取代(其中R為羥基、烷氧基或胺基)；Z為可選擇地經取代之單環芳基或可選擇地經取代之單環 雜芳基；或者當X為可選擇地經取代之雜伸芳基且Y為共價鍵時，Z為氫。
在式I或II或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物或先驅藥物方面，於一些體系中，R1和R2係各自獨立地選自氫、可選擇地經取代之烷基、或基團-D-E，其中D為共價鍵或伸烷基，且E為可選擇地經取代之烷氧基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之芳基、可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經取代之雜環基、可選擇地經取代之烯基或可選擇地經取代之炔基，惟其當D為共價鍵時E不能為烷氧基；R3為氫、可選擇地經取代之烷基或可選擇地經取代之環烷基；X為可選擇地經取代之伸芳基或可選擇地經取代之雜伸芳基；Y為共價鍵或伸烷基(其中一個碳原子可選擇性地被-O-、-S-、或-NH-所替代)且可選擇性地經羥基、烷氧基、可選擇地經取代之胺基、或-COR所取代(其中R為羥基、烷氧基或胺基)；惟其當該可選擇之取代為羥基或胺基時，其不可與雜原子鄰接；且Z為可選擇地經取代之單環芳基或可選擇地經取代之單環雜芳基；或者當X為可選擇地經取代之雜伸芳基且Y為共價鍵時，Z為氫；惟其當X為可選擇地經取代之伸芳基時，Z為可選擇地經 取代之單環雜芳基。
於一體系中，式I或II所示之化合物為其中R1和R2各自獨立地選自氫、可選擇地經取代之較低烷基、或基團-D-E，其中D為共價鍵或伸烷基，且E為可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之烯基或可選擇地經取代之炔基，尤其是那些其中R3為氫者。
此組中，一種類別之化合物包括那些其中R1和R2各自獨立地為較低烷基(其可選擇地被環烷基，較佳為正-丙基所取代)，且X為可選擇地經取代之伸苯基。在此類別中，一種化合物之子類別為其中Y為伸烷基(包括其中一個碳原子被氧取代之伸烷基，較佳為-O-CH2-，更特別的是其中氧為連接伸苯基之點)者。在此子類別中，於一體系中，Z為可選擇地經取代之噁二唑，尤其是可選擇地經取代之[1,2,4]-噁二唑-3-基，特別是被可選擇地經取代之苯基或可選擇地經取代之吡啶基所取代之[1,2,4]-噁二唑-3-基。
另一種類別之化合物包括那些其中X為可選擇地經取代之1,4-伸吡唑。在此類別中，一種化合物之子類別為其中Y為共價鍵、伸烷基、較低伸烷基，且Z為氫、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之吡啶基或可選擇地經取代之噁二唑。在此子類別中，一種體系包括其中R1為可選擇地被環烷基所取代之較低烷基且R2為氫之化合物。另一種體系包括那些其中Y為-(CH2)-或-CH(CH3)且Z 為可選擇地經取代之苯基，或者Y為-(CH2)-或-CH(CH3)且Z為可選擇地經取代之噁二唑，尤其是3,5-[1,2,4]-噁二唑，或Y為-(CH2)-或-CH(CH3)且Z為可選擇地經取代之吡啶基的化合物。在此子類別中亦包括那些其中R1及R2各自獨立地為可選擇地被環烷基所取代之較低烷基(尤其是正-丙基)的化合物。於其它體系中為那些其中Y為共價鍵、-(CH2)-或-CH(CH3)且Z為氫、可選擇地經取代之苯基或可選擇地經取代之吡啶基的化合物，尤其是其中Y為共價鍵且Z為氫之化合物。
目前，可用於本發明之化合物包括，但不限於：1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1-丙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1-丁基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1-丙基-8-[1-(苯乙基)吡唑-4-基]-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1,2,4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1,2,4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丁基-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1,3-二丙基-8-吡唑-4-基-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1-甲基-3-第二丁基-8-吡唑-4-基-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮； 1-環丙甲基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1,3-二甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；3-甲基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1,3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1,3-二丙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1,3-二丙基-8-(1-[(2-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基)-1,3,7三氫嘌呤-2,6-二酮；1,3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1,3-二丙基-8-{1-[(4-羧苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；2-[4-(2,6-二合氧基-1,3-二丙基(1,3,7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯醋酸；8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1,3-二丙基-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮； 8-{4-[5-(3-甲氧苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1,3-二丙基-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1,3-二丙基-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1-(環丙甲基)-8-[1-(2-吡啶甲基)吡唑-4-基]-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1-正-丁基-8-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1,2,4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1,3-二丙基-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1,3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1,3-二丙基-8-[1-(2-吡啶甲基)吡唑-4-基]-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；3-{[4-(2,6-二合氧基-1,3-二丙基-1,3,7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯甲酸；1,3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1,3-二丙基-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；6-{[4-(2,6-二合氧基-1,3-二丙基-1,3,7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸；3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶甲基)吡唑-4-基]-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮； 8-(1-{[5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1,2,4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；1-(環丙甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；及3-乙基-1-(2-甲丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮；或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物或異構物之混合物。
所考量的是上述A2B腺苷受體拮抗劑之先驅藥物亦可用於本發明之方法中。示範性之先驅藥物揭示於美國專利7,625,881中，其全部內容納為此處之參考資料。因此，於一體系中，可用於本發明方法中之化合物包括具下列式之式III的先驅藥物： 其中：R10和R12係各自獨立地為較低烷基；R14為可選擇地經取代之苯基； X1為氫或甲基；且Y1為-C(O)R，其中R各自獨立地為可選擇地經取代之較低烷基、可選擇地經取代之芳基或可選擇地經取代之雜芳基；或者Y1為-P(O)(OR5)2，其中R5為氫或較低烷基(其可選擇地被苯環或雜環所取代)；及其藥學上可接受的鹽。
一組式III之化合物為其中R10及R12為乙基或正-丙基，尤其是那些其中R10為正-丙基且R12為乙基之化合物。於另一體系中，R14為3-(三氟甲基)苯基且X1為氫。
一種次群包括那些其中Y1為-C(O)R之式III所示的化合物，特別是那些其中R為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第三丁基或正-戊基之化合物，更特別的是其中R為甲基、正-丙基或第三丁基之化合物。另一次群包括那些其中Y1為-P(O)(OR5)2之式III所示的化合物，特別是那些其中R5為氫者。
式III所示之化合物或先驅藥物包括，但不限於下列化合物：[3-乙基-2,6-二合氧基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-7-基]甲基醋酸酯；[3-乙基-2,6-二合氧基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-7-基]甲基2,2-二甲基丙酸酯；[3-乙基-2,6-二合氧基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯 基]甲基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-7-基]甲基丁酸酯；及[3-乙基-2,6-二合氧基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-7-基]甲基二氫磷酸酯或其藥學上可接受之鹽。
於一體系中，該A2B腺苷受體拮抗劑為N-[5-(1-環丙基-2,6-二合氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-N-乙基-菸醯胺(化合物B)，亦稱為ATL-801，其具有下列化學式：
更多關於此化合物之信息可以在Kolachala et al.Br J Pharmacol.155(1)：127-37(2008)及美國專利申請案編號2007-0072843中找到。
於另一體系中，該A2B腺苷受體拮抗劑為(2-(4-苄氧基-苯基)-N-[5-(2,6-二合氧基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺(化合物C)，亦稱為AS-16，其具有下列化學式： 更多關於此化合物之信息及製備該化合物的方法可以在Baraldi,P.G.et al.,Journal of Medicinal Chemistry 47：1434-47(2004)中找到。
A2B腺苷受體拮抗劑為能抑制或以其他方式調節A2B受體活性之任何化合物。A2B腺苷受體拮抗劑為本技藝所已知者。例如，已鑑定出數種該受體之小分子抑制劑。示範之化合物包括：
其他A2B腺苷受體拮抗劑為8環形黃嘌呤衍生物，其中該環形取代基可能為芳基、雜芳基、環烷基或雜環形，所有環形基團均可如上述定義般被可選擇地取代。8環形黃嘌呤衍生物之實例可能在整篇論文中找到，見，例如Baraldi,P et al.,“Design,Synthesis,and Biological Evaluation of New 8-Heterocyclic Xanthine Derivatives as Highly Potent and Selective Human A2B adenosine receptor antagonists”,J.Mes.Chem.,(2003)，亦可在WO02/42298、WO03/02566、WO2007/039297、WO02/42298、WO99/42093、WO2009/118759、WO2006/044610中找到(其全部內容納 為此處之參考)。
於一體系中，A2B腺苷受體拮抗劑為具下列化學式之化合物： 其名稱為3-乙基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮或3-乙基-1-丙基-8-(1-(3-三氟甲基)苯基)甲基)吡唑-4-基)-1,3,7-三氫喋呤-2,6-二酮。其有時持續被稱為“化合物A”或“CVT-6833”。該化合物描述於美國專利6,825,349中，其全部內容納為此處之參考。
“烷基”一詞係指具有具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子之單基支鏈型或直鏈型飽和烴鏈。此術語之實例為，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基、正癸基、十四烷基，等。
“經取代之烷基”一詞係指：1)如上述定義之烷基，其具有1、2、3、4或5個(較佳為1至3個)選自下列群組之取代基：烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、胺羰基、烷氧羰胺基、疊氮基(N3)、氰基(CN)、鹵素、羥基 (OH)、酮基(=O)、硫代羰基(-C(S))、羧基(-C(O)OH)、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥胺基、烷氧胺基、硝基、-SO-烷基-、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非另由定義限制，所有取代基均可能可選擇地進一步被1、2或3個選自下列群組之取代基所取代：烷基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基及-S(On)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2；或者2)如上述定義之烷基，其被1-10個各自獨立地選自下列群組之原子中斷：氧、硫及NRa-，其中Ra係選自下列群組：氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環基。所有取代基均可能可選擇地進一步被選自下列群組之取代基所取代：烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基或-S(On)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2；或者3)如上述定義之烷基，其具有1、2、3、4或5個如上述定義之取代基且亦被如上述定義之1-10個原子中斷。
“羥胺基”一詞係指基團-NHOH。
“烷氧胺基”一詞係指基團-NHOR，其中R為可選擇地經取代之烷基。
“較低烷基”一詞係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之單基支鏈型或直鏈型飽和烴鏈。此術語之實例為， 諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第三丁基、正己基，等基團。
“經取代之較低烷基”一詞係指具有1至5個(較佳為1、2或3個)取代基之如上述定義的較低烷基，該取代基為如上述定義之用於經取代之烷基的取代基，或為如上述定義之被1、2、3、4或5個原子中斷的較低烷基，該原子為如上述定義之用於經取代之烷基的原子，或為如上述定義之具有1、2、3、4或5個如上述定義之取代基且亦被1、2、3、4或5個如上述定義之原子中斷的較低烷基。
“伸烷基”一詞係指具支鏈型或直鏈型飽和烴鏈的二元基，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子，較佳為1-10個碳原子，更佳為1、2、3、4、5或6個碳原子。此名詞之實例為，諸如伸甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)，伸丙基異構物(例如-CH2CH2CH2-和及-CH(CH3)CH2-)，等。
“烷氧基”一詞係指基團R’-O，其中R’為可選擇地經取代之烷基或可選擇地經取代之環烷基，或者R’為基團-Y’-Z’，其中Y’為可選擇地經取代之伸烷基且Z’為可選擇地經取代之烯基、可選擇地經取代之炔基；或可選擇地經取代之環烯基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基係如此文中所定義。較佳之烷氧基為可選擇地經取代之烷基-O-且包括，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正-戊氧基 、正-己氧基、1,2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基，等。
“烷硫基”一詞係指基團R’-S，其中R’係如烷基之定義。
“烯基”一詞係指具有支鏈型或直鏈型不飽和烴基之單基，較佳地，其具有2至20個碳原子(更佳為具有2至10個碳原子，再更佳為具有2至6個碳原子)且具有1-6個(較佳為具有1個)雙鍵(乙烯基)。較佳之烯基包括乙烯基(ethenyl或vinyl)(-CH=CH2)、1-伸丙基或烯丙基(-CH2CH=CH2)、異丙烯(-C(CH3)=CH2)、二環[2.2.1]庚烯，等。
“經取代之烯基”一詞係指具有1、2、3、4或5個選自下列群組之取代基(較佳為1、2或3個取代基)之如上述定義的烯基：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、胺羰基、烷氧羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥胺基、烷氧胺基、硝基、-SO-烷基-、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非另由定義限制，所有取代基均可選擇地進一步被1、2或3個選自下列群組之取代基所取代：烷基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基及-S(On)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
“炔基”一詞係指具有不飽和烴之單基，較佳地，其具有2至20個碳原子(更佳為具有2至10個碳原子，再更佳為具有2至6個碳原子)且具有至少1個(較佳為具有1-6個)位置之乙炔(三鍵)不飽和鍵。較佳之炔基包括乙炔基(-CH≡CH)、丙炔基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)，等。
“經取代之炔基”一詞係指具有1、2、3、4或5個選自下列群組之取代基(較佳為1、2或3個取代基)之如上述定義的炔基：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、胺羰基、烷氧羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥胺基、烷氧胺基、硝基、-SO-烷基-、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非另由定義限制，所有取代基均可選擇地進一步被1、2或3個選自下列群組之取代基所取代：烷基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基及-S(On)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
“胺羰基”一詞係指基團-C(O)NR’R’，其中各R’係各自獨立地為氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環基，或者其中兩個R’基團相連接以形成雜環基(例如嗎啉基)。除非另受定義之限制，所有取代基均可能可選擇地進一步被1-3 個選自下列群組之取代基所取代：烷基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基及-S(On)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
“醯胺基”一詞係指基團-NR’C(O)R’，其中各R’係各自獨立地為氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非另受定義之限制，所有取代基均可能可選擇地進一步被1-3個選自下列群組之取代基所取代：烷基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基及-S(On)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
“胺基羰胺基”一詞係指基團-NR’C(O)-NR’R’，其中各R’係各自獨立地為氫或如經取代之胺基的定義。
“醯氧基”一詞係指基團-O(O)C-烷基、-O(O)C-環烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-雜芳基及-O(O)C-雜環基。除非另受定義之限制，所有取代基均可能可選擇地進一步被選自下列群組之取代基所取代：烷基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基及-S(On)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
“烷氧羰胺基”一詞係指基團烷基-O-C(O)-NR’，其中R’係如醯胺基之定義。
“芳基”一詞係指具有6至20個碳原子的芳香族碳環基，其具有單環(例如苯基)或多環(例如聯苯基)，或多 個縮合(融合)環(例如萘基或蒽基)。較佳之芳基包括苯基、萘基，等。
“伸芳基”一詞係指如上述定義之芳基的二元基。此名詞之實例為諸如基團1,4-伸苯基、1,3-伸苯基、1,2-伸苯基、1,4’-聯苯基，等。
除非另外受對芳基或伸芳基取代基之定義的限制，這類芳基或伸芳基可選擇性地被1至5個(較佳為1至3個)選自下列群組之取代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、胺羰基、烷氧羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥胺基、烷氧胺基、硝基、-SO-烷基-、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非另由定義限制，所有取代基均可能可選擇地進一步被1至3個選自下列群組之取代基所取代：烷基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基及-S(On)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
“芳氧基”一詞係指基團芳基-O-，其中芳基係如上述所定義且包括可選擇地經取代之芳基(亦如上述之定義)。“芳硫基”一詞係指基團R’-S-，其中R’為如上述芳基之定義。
“胺基”一詞係指基團-NH2。
“經取代之胺基”一詞係指基團NR’R’，其中各R’係各自獨立地選自下列群組：氫、烷基、環烷基、羧烷基(例如苄氧羰基)、芳基、雜芳基及雜環基，惟該兩個R’基團均不為氫，或為基團Y’-Z’，其中Y’為可選擇地經取代之伸烷基且Z’為烯基、環烯基或炔基。除非另受定義之限制，所有取代基均可選擇性地進一步被1-3個選自下列群組之取代基所取代：烷基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基及-S(On)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。當R’為-OH時，則此稱為羥胺基。類似地，當R’為烷氧基時，則此為“烷氧胺基”。
“羧烷基”一詞係指基團-C(O)O-烷基或-C(O)O-環烷基，其中烷基和環烷基係如本文之定義，且可選擇性地進一步被選自下列群組之取代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基或-S(On)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
“環烷基”一詞係指具有3至20個碳原子之單環或數個稠合之環的基團。這類環烷基包括，例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基，等，或多環結構，諸如金剛烷基、二環[2.2.1]庚烷、1,3-三甲基二環[2.2.1]-庚-2-基、(2,3,3-三甲基二環[2.2.1]庚-2-基)或與芳基融合之碳環基團，例如茚，等。
“經取代之環烷基”一詞係指具有1、2、3、4或5 個(較佳為1、2或3個取代基)選自下列群組之取代基的環烷基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、胺羰基、烷氧羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥胺基、烷氧胺基、硝基、-SO-烷基-、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非另由定義限制，所有取代基均可選擇地進一步被1、2或3個選自下列群組之取代基所取代：烷基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基及-S(On)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
“環烯基”一詞係指如上述定義之環烷基團，其具有至少一個或2-6個不飽和點(或雙鍵)。
“鹵素”或“鹵基”一詞係指氟、溴、氯及碘。
“醯基”一詞係指基團-C(O)R’，其中R’為氫、可選擇地經取代之烷基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之雜環基、可選擇地經取代之芳基及可選擇地經取代之雜芳基。
“雜芳基”一詞係指自芳香族環形基團衍生之基(即，完全不飽和)，其在至少一個環內具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個碳原子及1、2、3或4個選自下列群組之雜原子：氧、氮及硫。這類雜 芳基可具有單環(例如吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(例如吲哚井基、苯並噻唑基或苯並噻吩基)。雜芳基之實例包括，但不限於[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡井、吡啶、嘧啶、嗒井、吲井、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹井、異喹啉、喹啉、酞井、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉(cinnoline)、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、啡井、啡噻井、咪唑啶、咪唑啉，等以及包含雜芳基化合物之N-氧化物及N-烷氧基-氮衍生物，例如吡啶-N-氧化物衍生物。
“雜伸芳基”一詞係指具有如上述定義之雜芳基團的二元基。此名詞之實例有，諸如2,5-伸咪唑，3,5-[1,2,4]伸噁二唑、2,4-伸噁唑，1,4-伸吡唑，等。例如，1,4-伸吡唑為： 其中A代表連接點。
除非另受雜芳基或雜伸芳基取代基定義之限制，這類雜芳基或雜伸芳基團可選擇性地被1至5個(較佳為1至3個)選自下列群組之取代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、胺羰基、烷氧羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮 基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥胺基、烷氧胺基、硝基、-SO-烷基-、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非另由定義限制，所有取代基均可能可選擇地進一步被1至3個選自下列群組之取代基所取代：烷基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基及-S(On)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
“雜芳氧基”一詞係指基團雜芳基-O-。
“雜環基”一詞係指具有單環或數個縮合環之飽和或部分不飽和基團，其在環內具有1至40個碳原子及1至10個(較佳為1、2、3或4個)選自下列群組之雜原子：氮、硫、磷和/或氧。雜環基團可具有單環或數個縮合環，且包括四氫呋喃基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡井基、二氫吡啶基，等。
除非另受雜環取代基定義之限制，這類雜環基團可被1、2、3、4或5個選自下列群組之取代基(較佳為1、2或3個取代基)可選擇地取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、胺羰基、烷氧羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺磺醯基、胺基羰 胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥胺基、烷氧胺基、硝基、-SO-烷基-、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非另由定義限制，所有取代基均可能可選擇地進一步被1至3個選自下列群組之取代基所取代：烷基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基及-S(On)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
“雜環氧基”一詞係指-O-雜環基。
“經取代之烷硫基”一詞係指基團-S-經取代之烷基。
“雜芳硫基”一詞係指基團-S-雜芳基，其中該雜芳基團係如上述之定義，包括如上述亦定義之可選擇地經取代之雜芳基。
“雜環硫基”一詞係指基團雜環-S。
“二甲亞碸”一詞係指基團-S(O)R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基。“經取代之二甲亞碸”係指基團-S(O)R’，其中R’為如本文定義之經取代之烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基。
“碸”一詞係指基團-S(O)2R’，其中R’為烷基、芳基或雜芳基。“經取代之碸”一詞係指基團-S(O)2R’，其中R’為如本文定義之經取代之烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基。
“胺磺醯基”一詞係指基團-SO2-可選擇地經取代之胺基。
“酮基”一詞係指基團-C(O)-。“硫代羰基”一詞係指基團-C(S)-。“羧基”一詞係指基團-C(O)-OH。
“可選擇的”或“可選擇地”意指隨後描述之事件或環境可能會或可能不會發生且該描述包括其中該事件或環境發生的情況，及其未發生的情況。
“式I、式II或式III之化合物”一詞意欲包含如所揭露之本發明化合物及這類化合物之藥學上可接受之鹽、其藥學上可接受之酯、先驅藥物、水合物及多晶型。此外，本發明之化合物可能擁有一或多個不對稱中心且可以外消旋混合物或個別鏡像體或非鏡像異構物之型式產生。存在於任何指定之本發明化合物中的立體異構物之數量係取決於存有之不對稱中心的數量(當n為不對稱中心的數量時可能的異構物數有2n個)。個別立體異構物可能經由在一些適當的合成階段解析中間體的外消旋或非外消旋混合物，或藉由習知方法解析本發明之化合物來取得。個別立體異構物(包括個別鏡像體或非鏡像異構物)及立體異構物之外消旋和非外消旋混合物係包含在本發明之範圍內，除非另有明確表示，其全部均欲由本專利說明書之結構來描述。
“異構物”為具有相同分子式之不同化合物。
“立體異構物”為僅原子在空間中之排列方式不同的異構物。
“鏡像體”為一對彼此為非重疊鏡像的立體異構物。 一對鏡像體之1：1混合物為一種“外消旋”混合物。“( ±)”一詞係用於在適當時標明一種外消旋混合物。
“非鏡像立體異構物”為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像的立體異構物。
絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統具體指明。當化合物為純鏡像體時，在每一個手性碳之立體化學可藉由R或S具體指明。其絕對構造未知之經解析的化合物則根據其在鈉D線波長處旋轉偏振光平面的方向(右旋或左旋)標明為(+)或(-)。
“互變異構物”一詞係指質子位置不同的化合物之替換形式，諸如烯醇、酮及亞胺烯胺互變異構物，或指包含連接到環NH部分及環=N部分的環原子之雜芳基的互變異構形式，諸如吡唑、咪唑、苯並咪唑、三唑及四唑。
此處所用的“先驅藥物”一詞係指包含能在體內轉化之化學基團和/或從該分子之其餘部分分裂出以提供活性藥物、其藥學上可接受之鹽或生物活性代謝產物的本揭露內容之化合物。合適之基團為本技藝所熟知，尤其是包括：在羧酸部分為選自，例如酯類之先驅藥物，包括，但不限於從烷基醇衍生者、經取代之烷基醇、經羥基取代之芳基及雜芳基，等；醯胺；羥甲基、醛及其衍生物。這些先驅藥物之結構可如下文中所示之式III。
此處所給予之任何化學式或結構亦欲代表該化合物之未標記的形式及以同位素標記的形式。經同位素標記之化合物具有由此處所指定之化學式所描述的結構，除了一或多個原子被具有選定之原子量或質量數的原子所取代外。 可納入本揭露內容之化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如，但不僅限於2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及125I。納入放射活性同位素(諸如3H、13C及14C)之本揭露內容的經同位素標記之化合物有多種。這類經同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術中，諸如正子發射斷層顯像(PET)或單光子發射電腦斷層顯像(SPECT)，包括藥物基質組織分佈分析或病患之放射性治療。
本揭露內容還包括此處所揭露之任何化學式的化合物，其中連接碳原子之1至“n”個氫原子被氘取代，其中n為分子中之氫原子的數目。這類化合物顯現對新陳代謝之抗性增加，從而可在將任何化合物投予哺乳動物時用於增加半衰期。見，例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。這類化合物係藉由本技藝所熟知之方法合成，例如使用其中一或多個氫已被氘取代之起始物質。
本揭露內容之經氘標記或取代的治療性化合物可能具有與分佈、代謝和排泄(ADME)相關之改善的DMPK(藥物代謝及藥代動力學)性質。以較重之同位素(諸如氘)取代可能提供由較高之代謝穩定性造成之某些治療利益，例如體內半衰期增加或劑量需求減少。經18F標記之化合物可用於PET或SPECT研究中。本揭露內容之經同位素標記的 化合物及其先驅藥物一般可經由執行下文中描述之實驗計劃或實例和製備方法中所揭露之程序，以可輕易取得之經同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑來製備。此外，以較重之同位素，特別是氘(即，2H或D)取代可能產生由較高之代謝穩定性造成之某些治療利益，例如增加體內半衰期、劑量需求減少或治療指數改善。據了解，在此背景下氘被認為是式I或本文所揭露之任何化學式所示之化合物中的取代基。
這類較重之同位素(尤其是氘)的濃度可藉由同位素富集因子界定。在本揭露內容之化合物中，任何未被具體指定為特定同位素之原子係代表該原子之任何穩定同位素。除非另有說明，當一個位置被具體指名為“H”或“氫”時，據理解，該位置在其天然豐度同位素組成物中具有氫。因此，在本揭露內容之任何化合物中，任何被具體指名為氘(D)的原子係欲代表氘。
在許多情況下，本發明之化合物憑藉胺基和/或羧基或類似基團之存在來形成酸和/或鹼鹽。“藥學上可接受之鹽”一詞係指保留式I、II或III之化合物的生物有效性及性質，且並非生物上或其他方面不良的鹽類。藥學上可接受之鹼加成鹽可從無機和有機鹼製備。從無機鹼衍生之鹽包括(僅用於舉例)，例如：鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽。從有機鹼衍生之鹽類包括，但不僅限於一級，二級及三級胺之鹽類，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺 、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、環烷基胺，二(環烷基)胺，三(環烷基)胺，經取代之環烷基胺、二經取代之環烷基胺、三經取代之環烷基胺、環烯基胺，二(環烯基)胺，三(環烯基)胺，經取代之環烯基胺、二經取代之環烯基胺、三經取代之環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳胺、二雜芳胺、三雜芳胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺，混合之二及三級胺，其中胺上至少有兩個取代基不相同且係選自下列群組：烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、雜芳基、雜環基，等。亦包括其中二或三個取代基與胺基氮一起形成雜環或雜芳基的胺。
合適之胺的具體實例包括(僅用於舉例)，例如：異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、胺丁三醇(tromethamine)、賴胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、海巴青黴素(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基葡萄糖胺、可可鹼(theobromine)、嘌呤、六氫吡井、六氫吡啶、嗎啉、N-乙基六氫吡啶，等。
藥學上可接受之酸加成鹽可從無機和有機酸製備。自無機酸衍生之鹽類包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等之鹽類。自有機酸衍生之鹽類包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、 富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸，等之鹽類。
命名法
藉由式I所示之代表性化合物說明本發明化合物之命名和編號，式I之化合物中R1為正-丙基，R2為正-丙基，R3為氫，X為伸苯基，Y為-O-(CH2)且Z為5-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基，其被命名為：8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基甲氧基]-苯基}-1,3-二丙基-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮。
4.組合療法
亦提供組合療法。於一體系中，該方法進一步包含投予病患血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑。ACE抑制劑之非限制性實例包括卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)，等。
於另一體系中，該方法進一步包含投予病患血管緊張 素II受體拮抗劑(亦稱為血管緊張素受體阻斷劑(ARBs))。ARBs之非限制性實例包括氯沙坦(losartan)、EXP3174、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)、依普沙坦(eprosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、艾里沙坦(azilsartan)，等。
A2B腺苷受體拮抗劑可與其他心肌纖維化療法或作用劑(包括，但不限於白藜蘆醇(Resveratrol)(3,5,4’-三羥基-反式二苯乙烯)(Sutra et al.,J Agric Food Chem 56(24)：11683-11687(2008))組合投服。白藜蘆醇為一種芪類化合物(stilbenoid)，一種類型之天然苯酚，由數種植物在遭受病原體(諸如細菌或真菌)攻擊時自然產生的植物防禦素(phytoalexin)。
由於A2B腺苷受體拮抗劑和其他心肌纖維化療法具各自不同的治療機制，需考量他們之間的協同性。例如，ACE抑制劑阻斷血管緊張素I轉換成血管緊張素II。因此，他們降低小動脈阻力並增加靜脈容量；增加心輸出量、心臟指數、搏出工及容積；降低腎血管抗性；並導致尿鈉排泄(尿中之鈉的排泄)增加。相反地，A2B腺苷受體拮抗劑減少心臟發炎及纖維化。因此，綜合來說，A2B腺苷受體拮抗劑及ACE抑制劑可以增強心臟功能並減少各個別作用劑之治療劑量。治療劑量降低，換言之，有助於減少或防止可能的不良事件。
在投藥方面，據考慮可將該二或多種作用劑同時或依序投服。若同時投服二或多種作用劑，其可以單一劑量或分開劑量之形式投服。此外，所考量的是主治醫生將能夠 輕易測定該額外作用劑之所需劑量、給藥攝生法及較佳之投服途徑。這類組成物係以製藥技藝中所熟知的方式製備(見，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA 17th Ed.(1985)and“Modern Pharmaceutics”,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds)。
5.投服方式
適合在本發明中投服之組成物可經由口服、玻璃體內、局部、舌下、口腔、鼻腔、腸胃道外(如肌肉內)、腹膜內、靜脈內或皮下注射、腦池內、陰道內、腹膜內、舌下、口腔、口腔噴劑或噴鼻劑途徑投服。該組成物可以配製成適合各投服途徑之劑型。
該醫藥組成物可經由口服，鼻內，眼，腸胃道外或吸入療法投服，並可能為片劑、口含片、顆粒、膠囊、藥丸、針劑、栓劑或氣溶膠形式。其亦可能為主要成分在水性或非水性稀釋劑中之懸浮液、溶液及乳劑、糖漿、顆粒或粉末形式。除了本發明的作用劑外，該醫藥組成物亦可包含其他藥學活性化合物或多種化合物。
於一些體系中，本發明之組成物(在此亦稱為活性成分)可藉由任何合適之途徑投服以用於療法，包括口腔、鼻、局部(包括透皮、氣溶膠、口腔和舌下)、腸胃道外(包括皮下、肌肉內、靜脈內和皮內)及肺。亦將可感知較佳之投服途徑將根據接受者之情況和年齡，以及正在接受治療的疾病而有所不同。
A.注射
一種投服模式為經由腸胃道外途徑，尤其是經由注射，諸如靜脈內(IV)注射。可能納入本揭露內容之組成物以經由注射投服的形式包括具有芝麻油、玉米油、棉籽油、或花生油和酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液，以及類似之製藥載劑的水性或油性懸浮液或乳液。在生理鹽水中之水溶液亦常規用於注射，但在本揭露內容中較不偏好。亦可使用乙醇、甘油、丙二醇、液態聚乙二醇、等(及其合適之混合物)、環糊精衍生物及蔬菜油。在分散液之情況中可經由使用，例如塗層(諸如卵磷脂)來維持所需的粒度及使用表面活性劑來保持適當的流動性。經由使用各種抗菌及抗真菌劑(例如苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞，等)可預防微生物的作用。
於一觀點中，本揭露內容提供一種IV溶液，其包含選定濃度之A2B腺苷受體拮抗劑。具體而言，該IV溶液在每毫升藥學上可接受之水溶液中宜包含約1至約5000毫克之A2B腺苷受體拮抗劑。或者，IV溶液中之A2B腺苷受體拮抗劑的濃度為約5至約1000毫克，或為約10至約800毫克，或為約20至約800毫克，或為約50至約700毫克，或為約50至約500毫克。於另一觀點中，該IV溶液中之A2B腺苷受體拮抗劑的濃度為約100至約1000毫克，或為約100至約800毫克，或為約100至約500毫克，或為約200至約500毫克，或為約200至約400毫克， 或為約200至約300毫克。再於另一觀點中，該濃度為約250毫克。為了讓A2B腺苷受體拮抗劑之靜脈注射液快速流入病患體內，該IV溶液宜不包含黏性組分，包括，例如丙二醇或聚乙二醇(例如聚乙二醇400)。據了解，本揭露內容之靜脈內配方中可能包含少量不會重大改變黏度的黏性組分。於一特佳體系中，該IV溶液之黏度在20℃時宜小於10 cSt(厘沲)，更宜為在20℃時小於5 cSt，再更宜為在20℃時小於2cSt。
無菌注射溶液係經由將所需量之本揭露內容的化合物納入具有各種上述列舉之其他成分(依需要)的適當溶劑中，再過濾消毒來製備。一般而言，分散液係經由將各種經無菌消毒的活性成分納入包含基本分散介質及所需之上述列舉的其他成分之無菌消毒載劑中來製備。在供製備無菌注射溶液之無菌粉末的情況中，較佳之製備方法為真空乾燥和冷凍乾燥技術，其可從具活性成分及任何額外所需成分之經預先無菌過濾的溶液產生粉末。
B.口服
口服為投服本揭露內容之化合物的另一途徑。投服可能經由膠囊或腸衣片，等。在製造包含至少一種本揭露內容之化合物的醫藥組成物時，該活性成分通常係藉由賦形劑稀釋和/或包封在可為膠囊、小藥袋、紙或其他容器形式的這類載體中。當該賦形劑係作為稀釋劑時，其可為作為該活性成分之載劑、載體或介質的固體、半固體或液體 物質(如上述)。因此，該組成物可為片劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥袋、藥用膠囊、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠(為固體或在液體介質中)，含有例如多達10重量%之活性化合物的藥膏、軟及硬膠囊、無菌注射溶液及無菌包裝之粉末等形式。
一些合適之賦形劑實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶型纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。配方中可以另外包含：潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基過苯甲酸甲酯和丙酯；甜味劑；及調味劑。
本揭露內容之組成物可經配製以在使用本技藝已知之程序投予病患後快速、持續或延遲釋出活性成分。用於口服之控釋藥物遞送系統包括滲透泵系統及含有經聚合物塗層之貯藥庫或藥物聚合物基質配方的溶出系統。控釋系統之實例列舉於美國專利第3,845,770；4,326,525；4,902514；及5,616,345號中。用於本揭露內容方法中之另一配方係使用透皮遞送裝置(以下簡稱“貼布”)。這類透皮貼布可以控制數量之方式連續或間斷地輸注本揭露內容之化合物。本技藝中熟知用於投遞藥劑之透皮貼布的構造及用途。見，例如美國專利案5023252，4992445及5001139號。這類透皮貼布可構造成供連續、脈動投遞或在要求時投遞藥劑。
較佳地，該組成物可配製成單位劑量型。“單位劑量 型”一詞係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之物理上不連續單位，各單位中含有經計算可產生所需之治療效果的預定量之活性物質聯同合適之藥用賦形劑(例如片劑、膠囊、安瓿)。本揭露內容之化合物之有效的劑量範圍很寬且一般係以藥學上之有效量投服。
於一些觀點中，用於口服之每一劑量單位中包含10毫克至2克、或10至200毫克、或約10毫克、20毫克、40毫克、80毫克、或160毫克之本揭露內容的化合物。用於經腸胃道外投服之劑量單位可包含10至700毫克，或約50-200毫克之本揭露內容的化合物。然而，需理解，本揭露內容之化合物的實際投服量將由醫生鑑於相關情況決定，包括欲治療之病況、所選擇之投服途徑、欲投服之實際化合物及其相對活性、個別病患之年齡、體重及反應、病患症狀之嚴重程度，等。
在製備固體組成物(諸如片劑)時時係將主要活性成分與藥學賦形劑混合以形成含有本揭露內容之化合物的均勻混合物之固體預配製組成物。當指稱這些預配製組成物為均勻時，其意指該活性成分被均勻地分散在整個組成物中，從而使該組成物可輕易地分割成同樣有效之單位劑量型，諸如片劑、丸劑和膠囊。
本揭露內容之片劑或藥丸可經塗層或以其他方式化合以提供具有長期作用或遠離胃之酸性條件之優點的劑量型。例如，片劑或藥丸可以包含內劑量及外劑量組分，後者為包在前者外面之封套形式。該兩種組分可藉由腸衣層分開，此腸 衣層可用來抵抗內組分在胃中分解並允許內組分完整進入十二指腸中，或欲延遲內組分釋出。這類腸衣層或塗層可使用各種不同的材料，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素這類材料的混合物。
C.吸入及吹入法
用於吸入或吹入之組成物包括在藥學上可接受之水性或有機溶劑，或彼等之混合物中的溶液和懸浮液，以及粉末。該液體或固體組成物可能包含如前述之合適的藥學上可接受之賦形劑。較佳地，該組成物係經由用於局部或全身作用的口或鼻呼吸途徑投服。在較佳之藥學上可接受的溶劑中之組成物可經由使用惰性氣體霧化。霧化之溶液可直接從霧化裝置吸入，或者該霧化裝置可連接面罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可能以適當的方式從投遞該配方的設備中投服，較佳地，該組成物係經由口服或鼻腔投服。
下列實例係用於證明本揭露內容之較佳體系。熟習本技藝之人士應可察知實例中所揭露之技術，這些技術依循本發明者所發現之代表性技術，在操作本揭露內容時能運作良好，因此可以被視為構成實行本發明之較佳方式。然而，熟習本技藝之人士鑑於本揭露內容應可察知可在所揭露之具體體系中作許多改變，而仍然取得像這樣或類似之結果，但並未悖離本揭露內容之精神和範圍。
配方實例1
製備含有下列成分之硬膠囊：
將上述成分混合並填入硬膠囊中。
配方實例2
使用下列成分製備片劑配方：
將組分混合和壓縮以形成片劑。
配方實例3
製備含有下列組分之乾粉吸入器配方：
將活性成分與乳糖混合並將該混合物加入乾粉吸入裝置中。
配方實例4
依下述製備各包含30毫克活性成分之片劑：
將活性成分、澱粉及纖維素通過20號網眼美國分子篩並充分混合。將聚乙烯吡咯啶酮之溶液與由此產生之粉末混合，再通過16號網眼美國分子篩。將由此產生之顆粒在50℃至60℃乾燥，並通過16號網眼美國分子篩。然後，將預先通過30號網眼美國分子篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石粉加入顆粒中，混合後，在壓片機上壓製以產生每片重120毫克之片劑。
配方實例5
依下述製作各含有25毫克活性成分之栓劑：成分 量
將活性成分通過60號網眼美國分子篩並懸浮在預先使用必要之最少加熱來融化之飽和脂肪酸甘油酯中。然後，將混合物倒入標稱2.0克容量的栓劑模具中，並令其冷卻。
配方實例6
依下述製作每5.0毫升劑量中各含有50毫克之活性成分的懸浮液：
將活性成分、蔗糖及黃原膠摻合，通過10號網眼美國分子篩，然後與先前製作之在水中的微晶型纖維素及羧甲基纖維素鈉的溶液混合。以一些水稀釋苯甲酸鈉、香味及顏色且一邊加入一邊攪拌。然後，加入足夠的水來產生所需的體積。
配方實例7
依下述製備皮下配方：
配方實例8
製備具下列組成之注射製劑：
配方實例9
製備具下列組成之局部用製劑：
將除了水以外之所有上述成分合併，並一邊攪拌一邊加熱到60℃。然後，一邊劇烈攪拌一邊加入足量之60℃水以乳化該成分，然後加入適量水以使體積達到100克。
本揭露內容藉由參考下列實例進一步定義。熟習本技藝之人士將可清楚明白可在不悖離目前之揭露內容的範圍內對那些線程和方法做許多修改。
縮略語
除另有註明外，所有溫度均以攝氏溫度(℃)表示。此外，在這些實例及其他地方，縮略語具有以下涵義：
方法和試劑 細胞和試劑
由Gilead Sciences公司(加州福斯特城)依美國專利案6,825,349中所提供者合成化合物A。自Sigma-Aldrich公司(密蘇里州聖路易斯市)取得其他化學化合物。
實時RT-PCR
依發表的方法使用Stratagene公司PCR儀器(加州拉荷亞)進行實時RT-PCR。Zhong H.,et al.,“A2B adenosine receptors increase cytokine release by bronchial smooth muscle cells,”American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology,30(1)：118-125(2004)。
實例1：腺苷受體檢測
為了篩檢A2B腺苷受體拮抗劑，通常使用兩種類型的檢測：1)如下述之放射配體結合檢測，其係用於測定指定化合物是否可結合A2B受體，及2)功能檢測(cAMP檢測或其他)，其係用於測定該化合物是否為激動劑(活化該受體)或拮抗劑(抑制該受體活化)。
用於A2B腺苷受體之放射配體結合檢測係用於測定化合物對A2B腺苷受體的親和力。與此同時，進行用於其他腺苷受體的放射配體結合檢測以測定該化合物對A1、A2A及A3腺苷受體的親和力。該化合物對A2B受體之親和力應較對其他腺苷受體為高(至少3倍)。
用於A2B受體之cAMP檢測通常係用於確認該化合物 為一種拮抗劑且將阻斷由A2B受體介導之cAMP增加。
用於A2B腺苷受體之放射配體結合檢測
根據下列檢測來篩檢推定為A2B受體拮抗劑之化合物的必要活性。將人類A2B腺苷受體cDNA穩定轉染入HEK-293細胞(稱為HEK-A2B細胞)。以PBS清洗一次單層HEK-A2B細胞並收穫在包含10mM HEPES(pH值7.4)、10 mM EDTA及蛋白酶抑制劑的緩衝液中。將這些細胞在設定為4之polytron中均化1分鐘並在在4℃，29000g下離心15分鐘。以含有10mM HEPES(pH值7.4)、1 mM EDTA及蛋白酶抑制劑之緩衝液將細胞顆粒清洗一次，再懸浮於補充10%蔗糖之相同緩衝液中。將冷凍之等分保存在-80℃。將10nM 3H-ZM241385(Tocris Cookson)與各種不同濃度之測試化合物及50微克膜蛋白(其係在輔以1單位/毫升之腺苷脫胺酶的TE緩衝液(50 mM Tris及1mM EDTA)中)混合以開始競爭檢測。將檢測物培育90分鐘，使用惠普收穫機過濾來終止培育並以冰冷之TM緩衝液(10mM Tris，1 mM氯化鎂，pH 7.4)清洗四次。在10μM ZM241385之存在下測定非專一性結合。使用GraphPad軟體計算化合物之親和力(即Ki值)。
用於其他腺苷受體之放射配體結合檢測
將人類A1、A2A、A3腺苷受體cDNA穩定轉染入CHO細胞或HEK-293細胞(稱為CHO-A1、HEK-A2A、CHO-A3) 中。使用如上述之相同方案從這些細胞製備膜。將0.5nM 3H-CPX(用於CHO-A1)、2 nM3H-ZM241385(用於HEK-A2A)或0.1nM 125I-AB-MECA(用於CHO-A3)與各種不同濃度之測試化合物及探查薄膜(其係在輔以1單位/毫升腺苷脫胺酶之TE緩衝液(50 mM Tris和1 mM EDTA，用於CHO-A1及HEK-A2A)或TEM緩衝液(50 mM Tris、1 mM EDTA及10 mM氯化鎂，用於CHO-A3)中)混合以開始競爭分析。將檢測物培育90分鐘，使用惠普收穫機過濾來終止培育並以冰冷之TM緩衝液(10mM Tris，1 mM氯化鎂，pH 7.4)清洗四次。在1μM CPX(CHO-A1)、1μM ZM241385(HEK-A2A)及1μM IB-MECA(CHO-A3)之存在下測定非專一性結合。使用GraphPad軟體計算化合物之親和力(即Ki值)。
測量cAMP
將單層之轉染細胞收集在含有5mM EDTA的PBS中。以DMEM清洗細胞一次，並將細胞以100,000至500,000細胞/毫升之密度再懸浮於含有1單位/毫升腺苷脫胺酶之DMEM中。將100微升細胞懸浮液與25微升含有各種激動劑和/或拮抗劑混合，並將反應物保持在37℃下15分鐘。經過15分鐘後，加入125微升之0.2N鹽酸以停止反應。將細胞在1000 rpm離心10分鐘。移除100微升之上清液並乙醯基化。使用來自檢測設計(Assay Design)之直接cAMP檢測來測量上清液中之cAMP的濃度。
A2A及A2B腺苷受體與Gs蛋白耦合可使A2A腺苷受體之激動劑(諸如CGS21680)或A2B腺苷受體之激動劑(諸如NECA)增加cAMP之累積，然而這些受體之拮抗劑會防止由激動劑誘導之cAMP累積增加。A1及A3腺苷受體與Gi蛋白耦合，可使A1腺苷受體之激動劑(諸如CPA)或A3腺苷受體之激動劑(諸如IB-MECA)抑制由毛喉素(forskolin)誘導之cAMP累積增加。A1及A3受體之拮抗劑防止對cAMP累積之抑制作用。
本技藝之人士可根據上述之檢測方案測定化合物是否為A2B受體的拮抗劑。相對於其他腺苷受體，對A2B受體之選擇性高出3倍，或在某些情況下高出10倍之化合物可被認為有資格作為選擇性A2B受體拮抗劑。
實例2：A2B腺苷受體減弱心臟纖維化之生物標記
此實例證明A2B腺苷受體(AdoR)為表達在人初級心臟纖維母細胞(HCF)中之AdoRs的主要亞型，並表明A2B AdoR介導心臟疾病中之纖維化反應。因此，A2B AdoR拮抗劑可用於治療心肌纖維化。
使用實時RT-PCR測定AdoR、α-平滑肌肌動蛋白及α-1親膠原蛋白之表達。使用ELISA法測定在細胞上清液中之IL-6、可溶性ST-2及PAPPA(妊娠相關之血漿蛋白A)的含量，並使用SircolTM膠原蛋白檢測來測定可溶性膠原蛋白之濃度。
在四種AdoRs之亞型中，A2B AdoR在HCF中之表達 水準最高。N-乙基羧醯胺腺苷(NECA)(一種腺苷之穩定類似物)可以濃度依賴方式顯著增加IL-6釋出，最高之增加倍數為基線水準的2.4±0.1倍。此外，NECA(10μM)增加α-平滑肌肌動蛋白及α-1親膠原蛋白之表達及從HCF製造膠原蛋白(1.8±0.1倍誘導，從3.4±0.2至6.0±0.4微克/毫升，p<0.05)。此外，NECA增加兩種新穎之心血管疾病(CVD)的生物標記，可溶性ST-2(1.7±0.1倍誘導，從1.5±0.1至2.6±0.1毫微克/毫升，p<0.05)和PAPPA(4.4±0.6倍誘導，從1.4±0.5至6.2±0.8毫微克/毫升，p<0.05)之釋出。NECA對IL-6、膠原蛋白、ST-2及PAPPA-釋出的影響，及α-平滑肌肌動蛋白和α-1親膠原蛋白表達的影響完全被選擇性A2B AdoR拮抗劑(化合物A)廢止(第1A-D圖)。
因此，本實例指出A2B AdoR為表達在初級人類HCF中的AdoRs之主要亞型，活化此受體可增加IL-6釋出及膠原蛋白之製造、纖維化標記之表達及心血管疾病的生物標記釋出。這些結果表明A2B AdoR可能介導心臟疾病中之纖維化反應。因此，A2B AdoR拮抗劑透過抑制A2B AdoR活化可用於治療心肌纖維化。
實例3：A2B拮抗劑改善心臟重塑
此實例證明選擇性阻斷腺苷A2B受體可在老鼠急性心肌梗塞後改善心臟重塑。腺苷釋出以回應組織損傷並促進充血及發炎。腺苷透過A2B受體之促炎效果將激發進一步 之組織損傷。本實例測試在急性心肌梗塞期間選擇性阻斷A2B受體是否會導致更有利的心臟重塑。
將雄性ICR老鼠進行冠狀動脈結紮或假手術(N=8-10/組)。手術後立即開始每12小時i.p.注射4毫克/公斤之選擇性A2B拮抗劑，化合物A(在經配製之給藥懸浮液中)並持續14天。在手術前及手術後7、14及28天進行胸前心臟超音波。手術後72小時處死1小組老鼠並測量心臟組織中之半胱胺酸天冬胺酸酶-1(一種關鍵前發炎介質)的活性。
所有經假手術之老鼠存活4週，然而42%經載劑治療之老鼠及25%經化合物A治療之老鼠在手術後之4週期間死亡。與載劑相比較，以化合物A治療顯著降低半胱胺酸天冬胺酸酶-1活性、舒張末期直徑及心肌性能指數，並增加左心室射血分數(第2圖)。
因此，此實例證明以選擇性A2B拮抗劑(化合物A)選擇性阻斷腺苷A2B受體可限制心臟中之半胱胺酸天冬胺酸酶-1活化，並在老鼠急性心肌梗塞後造成更有利的心臟重塑。
實例4：A2B拮抗劑減輕急性心肌梗塞後之心臟重塑
此實例使用老鼠體內模型來證明以拮抗劑選擇性阻斷A2B AdoR可降低心臟中之半胱胺酸天冬胺酸酶-1活性，在急性心肌梗塞(AMI)後導致更有利的心臟重塑。
方法 實驗性AMI模型
由Harlan Sprague Dawley(印第安納州印第安納波里斯)提供成年遠交品種雄性CD 1老鼠(8-12週齡)。此實驗係在國立衛生研究院(85-23號，1996年修訂)所出版之用於生物醫學研究之實驗動物的指導方針下進行。此研究方案由維吉尼亞Commonwealth大學動物照護及使用委員會核准。藉由永久冠狀動脈結紮誘發實驗性急性心肌梗塞，以誘發涉及約30%左心室之大型非再灌注心肌梗塞並造成缺血性擴張型心肌病(Mezzaroma et al.Proc Natl Acad Sci 2011-in press and Abbate et al.Circulation 2008；117：2670-83)。簡單地說，將老鼠在麻醉下(戊巴比妥(pentobarbital)50至70毫克/公斤)經口氣管插管，以右臥姿勢放置，然後進行左胸廓切開術、心包切除術及近端左冠狀動脈結紮。將胸部關閉並令動物恢復。將手術存活之老鼠隨機分配到不同治療組(N=6-15/組)。進行假手術，其中動物接受相同的手術程序但無冠狀動脈結紮手術(N=4-8/組)。研究方案之時間表顯示於第3圖中。
治療
從Gilead Sciences公司(加卅Foster市)取得A2B AdoR拮抗劑，化合物A。將老鼠隨機分配以接受化合物A(4毫克/公斤)或載劑之匹配劑量治療，在冠狀動脈結紮手術後立即開始每12小時經由腹膜內注射(最終體積0.13毫升) 投藥14天。另一組老鼠接受較低劑量之化合物A(2毫克/公斤)以探查劑量-反應關係。另外兩組老鼠在手術後1小時開始接受化合物A(4毫克/公斤)以模擬延遲治療的臨床情節。以0.13毫升之0.9%NaCl治療另一組老鼠以作為額外的對照組，然而，由於載劑治療之數據與以NaCl治療者無顯著不同，僅載劑治療之結果包含在此實例中。為了模擬其中急性心肌梗塞後藥物治療可能有些延遲的臨床相關情節，此實例將未延遲治療之化合物A治療組與延遲1小時再以A2B AdoR拮抗劑治療之治療組相比較。
半胱胺酸天冬胺酸酶-1活化作用
手術後72小時處死另一小組老鼠(N=4-6/治療組)。依上述移出心臟。藉由螢光受質(CaspACE，Promega公司，威斯康辛州，麥迪遜市)之裂解來測定組織中之半胱胺酸天冬胺酸酶-1活性(Abbate et al.Circulation 2008；117：2670-83)。使用包含蛋白酶抑制劑混合物(Sigma Aldrich公司)之RIPA緩衝液(Sigma Aldrich公司)均化並在16,000rpm離心20分鐘後，使用75微克來自各樣本之蛋白質以根據供應商的指示進行檢測。60分鐘後測量螢光並以每分鐘1微克樣本所產生之任意螢光單位(螢光/微克/分鐘)表示，計算與假手術組老鼠之心勻漿中的半胱胺酸天冬胺酸酶-1活性相比較時的倍數變化。
炎性浸潤
為了量化在AMI期間心臟中之炎性浸潤，此實例使用西方點墨測量心臟中之CD45表達(白血球標記)。將在AMI後72小時收集之心臟在輔以蛋白酶抑制劑混合物(Sigma Aldrich公司)之Ripa緩衝液(Sigma Aldrich公司)中均化並在16,200xg離心20分鐘。將30微克之各樣本在Laemmli緩衝液中稀釋，在96℃下變性10分鐘並使用8%丙烯醯胺凝膠藉由SDS/PAGE解析以使蛋白質分離。將蛋白質轉移到硝基纖維素膜上。以在磷酸鹽緩衝之生理鹽水中的5%奶飽和後，將膜與抗CD45之大鼠抗小鼠抗體(R&D系統，明尼蘇達州，明尼阿波里斯)一起培育。為了將蛋白質加載正常化，使用用於b-肌動蛋白(Sigma Aldrich公司)之單株抗體。使用增強之化學發光(ECL)檢測及放射自顯影法來偵測對應於CD45和b-肌動蛋白之帶。使用Scion Image軟體藉由密度分析來測定帶之強度，與對照之假手術樣本相比較，以強度增加之百分比來表示結果。
測量細胞因子及可溶性黏附分子之循環水準
在手術後第28天使用自Millipore公司(麻薩諸塞州，比爾里卡)取得之Luminex套件，根據製造商的指示測定IL-1 β及由IL-1 β誘導之介白素-1(IL-6)，腫瘤壞死因子(TNF-α)和可溶性黏附分子(E-選擇素、細胞間黏附分子-1[ICAM-1]和血管細胞黏附分子VCAM])的血漿濃度。在殺死動物前不久經由直接心臟穿刺來取得血液樣本。
心臟超音波
在基線(術前)及手術後第7、14及28天(處死前)為所有老鼠進行胸前心臟超音波。心臟超音波係使用具有30 MHz探頭之Vevo770成像系統(VisualSonics公司，加拿大，安大略省，多倫多市)進行。在B模式中從胸骨旁短軸和心尖觀將心臟可視化。此實例依上述(Abbate et al.Circulation 2008；117：2670-83；Toldo et al.PloS One 2011；6：e18102)及根據美國心臟超音波學會的建議(Gardin et al.J.Am Soc Echocardiogr 2002；15：272-90)測量B模式時左心室(LV)之舒張末期及收縮末期面積及M-模式時左心室舒張末期直徑(LVEDD)、左心室收縮末期直徑(LVESD)、左心室前壁舒張厚度(LVAWDT)及後壁舒張厚度(LVPWDT)。計算左心室縮短分數(FS)、左心室射血分數(EF)、左心室質量及偏心率(LVEDD/LVPWDT比)(Abbate et al.Circulation 2008；117：2670-83；Toldo et al.PloS One 2011；6：e18102；Gardin et al.J.Am Soc Echocardiogr 2002；15：272-90)。該經二尖瓣及左心室流出道多普勒譜(Doppler spectra)係從心尖四腔視野記錄，並計算等容收縮與放鬆時間除以射血時間之比來作為心肌性能指數(MPI或Tei指數)(Tei et al.Am J Cardiol 1995；26：357-366)。左心室搏出量係使用左心室流出道流之速度時間積分(VTI)乘以左心室流出道面積來計算，而心輸出量係將左心室搏出量乘以心率計算出(Abbate et al.Circulation 2008；117：2670-83；Toldo et al.PloS One 2011；6：e18102； Gardin et al.J.Am Soc Echocardiogr 2002；15：272-90)。右心室(RV)擴大係經由測量胸骨旁短軸觀心室中間切片中之右心室舒張末期面積來評估，而RV收縮功能係使用M-模式並測量三尖瓣環形平面收縮期移位(TAPSE)來評估(Toldo et al.PloS One 2011；6：e18102；Gardin et al.J.Am Soc Echocardiogr 2002；15：272-90)。執行和讀取心臟超音波之調查者對於治療之分配並無所知。
評估梗塞尺寸
第28天心臟超音波後，以過量之戊巴比妥和/或頸椎脫位處死所有老鼠。將心臟外植並在10%福馬林中固定至少48小時。將心臟中間三分之一的橫截面切開，包在石蠟中，切成5微米片並以梅生(Masson)三色染色(Sigma-Aldrich公司)(Abbate et al.Circulation 2008；117：2670-83)。使用電腦形態測定法，以Image Pro Plus 6.0軟體測定纖維化和整個左心室的面積。
測量血流動力學
手術後1小時將1小組老鼠(N=4/組)之LV尖刺破並插入連接壓力傳感器的米勒(Millar)導管以測量左心室收縮壓峰值及心率(Toldo et al.PloS One 2011；6：e18102)。
統計分析
先使用單向ANOVA再進行邦弗朗尼測試(Bonferroni test)以分析各組之間的差異。使用用於重複測量值之隨機效應ANOVA分析心臟超音波數據之重複測量值中的變化以測定時間、群組及時間-群組交互作用的主要影響。存活分析係經由產生卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meyer)存活曲線並使用邏輯迴歸分析進行。使用Windows用之SPSS 15.0軟體包(SPSS，伊利諾卅芝加哥市)來完成計算。
結果 A2B AdoR拮抗性在急性心肌梗塞期間無血流動力學效果
由於Ado為血管擴張劑，為了排除重塑中的差異係因為繼發於A2B AdoR拮抗性的血流動力學變化，此實例測量以A2B AdoR拮抗劑化合物A治療之老鼠及以載劑治療之老鼠中的左心室收縮壓峰值(LVPSP)及心率(HR)。LVPSP在冠狀動脈結紮後1小時明顯降低，但不受治療影響(表1)。
半胱胺酸天冬胺酸酶-1活化為回應缺血性損傷之關鍵促炎機制的一部分。在急性心肌梗塞期間以化合物A治療可防止心臟內半胱胺酸天冬胺酸酶-1活化(第4圖)。急性心肌梗塞後72小時以化合物A治療亦顯著降低白血球(CD45+)浸潤強度(以在西方點墨中所測得之CD45表達水準來測量)(第4圖)。半胱胺酸天冬胺酸酶-1活化造成活性IL-1 β(其在組織中之存在濃度通常非常低且在發炎反應中經由誘導二級細胞因子及黏附分子表達而迅速擴大發炎反應)之加工及釋出。在除了2隻老鼠外，在所有急性心肌梗塞之老鼠中檢測不到IL-1 β血漿水準，然而急性心肌梗塞手術後28天，二級細胞因子(即，IL-6)的血漿水準增加(第5圖)。以化合物A治療顯著降低IL-6、TNF-α、E-選擇素、ICAM-1及VCAM血漿水準(第5圖)。
A2B AdoR拮抗性對冠狀動脈結紮手術後之存活的影響
施行假手術之老鼠無一死亡。經載劑治療之老鼠(50%)有一半存活至冠狀動脈結紮手術後28天(相對於假手術，P<0.001)，而以化合物A治療之老鼠有75%存活(P=0.14)。
A2B AdoR拮抗性對心臟重塑的影響
使用胸前心臟超音波以非侵入方式測量心臟重塑。B模式及M-模式記錄之實例顯示於第6圖中。從手術時開始每12小時投服化合物A可在7天時顯著減弱左、右心 室擴大和功能障礙，此可維持14天及28天，投服最後一個藥物劑量後14天(第7圖)。28天時，化合物A將AMI後之LV擴大減少約40%。化合物A組中之左心室收縮功能亦顯著較佳(平均LVEF中之絕對差異為5%)。經由保護心肌舒張/收縮性能(心肌性能指數)造成之心臟重塑減輕程度類似(第7A-F圖)。以化合物A治療之老鼠心臟亦顯示出右心室擴大及功能障礙減少(第7A-F圖)。
已知心肌缺血及伴隨之細胞損傷會導致細胞內含物釋出而觸發無菌發炎反應，進一步促成功能障礙和心衰竭。這項研究首次證明抑制Ado與A2B AdoR結合會限制發炎反應並導致較有利之心臟重塑。
Ado確實在組織缺氧及缺血時迅速釋出，並迅速結合到處存在之專一性G蛋白耦合受體(AdoRs)。AdoR有4種亞型。它們分別是：A1 AdoR，其大部分表達在心臟中，調節導電；A3 AdoR，其表達在齧齒動物之肥大細胞中並調節老鼠之活化和脫顆粒；而A2A AdoR及A2B AdoR與血管張力及發炎相關聯。A2A AdoR為表達在各種細胞類型(包括內皮細胞、白血球及心肌細胞)之膜上的高親和力AdoR。A2B AdoR為有時共同表達在表達A2A AdoR之相同細胞上的低親和力受體，但其數目較少，因此被認為與這些細胞中之Ado傳信最不相關，至少為非應激狀態。雖然A2A AdoR及A2B AdoR G蛋白耦合之受體可能透過腺苷環化酶傳信，A2B AdoR亦可透過磷脂酶C及小GTP結合蛋白p21ras傳信(其涉及經p38絲裂原活化之磷酸激酶 (MAPK)及經細胞外信號調節之激酶(ERK)所參與的發炎傳信)。重要的是，A2B AdoR之表達係倚賴於缺氧誘導之因子α(HIF-α)的穩定，因此對缺氧和發炎高度敏感。
因此，雖然在非應激狀態下透過A2B AdoR之Ado傳信似乎不明顯，但在組織損傷的情況下，A2B AdoR可能扮演重要角色。
此實例顯示出由半胱胺酸天冬胺酸酶-1活性幾乎完全降低、在AMI之早期過程中浸潤之炎性細胞顯著減少及AMI後28天血漿細胞因子和黏附分子顯著減少可反映出使用化合物A選擇性地阻斷A2B AdoR可在梗塞過程中減弱發炎反應。半胱胺酸天冬胺酸酶-1為一種inflammasome(一種大分子結構，作為“危險”傳感器且參與成熟IL-1 β之加工及細胞死亡)之酶活性組分。心臟中形成inflammasome及半胱胺酸天冬胺酸酶-1活化可導致心衰竭。心臟中之半胱胺酸天冬胺酸酶-1活性顯著降低及選擇性地阻斷A2B AdoR，此與A2B AdoR之促發炎傳信一致。然而，A2B AdoR在心肌缺血中之角色有爭議。在由於缺血/再灌注造成之急性心肌損傷模型中，Ado持續重現缺血預治療的有利影響。當透過A2B AdoR之傳信被中斷時，Ado之預治療般影響被排除。然而，在這類模型中，當無缺血性預治療時，阻斷A2B AdoR對心臟無影響。這表明雖然可能傳介某些預治療的某些面向，A2B AdoR傳信並非是固有之保護性且不太可能是預治療之唯一傳介子。
在目前大型未再灌注心肌梗塞的老鼠模型中，A2B AdoR 拮抗性明顯限制左心室擴大及收縮和舒張功能障礙。A2B AdoR的保護效果與對心肌梗塞面積之效果無關。這顯示在大鼠內之未再灌注心肌梗塞中，腺苷對梗塞面積沒有影響。
在此未再灌注心肌梗塞之模型中，心臟重塑是全面的且涉及梗塞和邊緣區以及未受影響之遠端左心室和右心室。阻斷A2B AdoR顯示出對梗塞面積無影響，然而，從左及右心室尺寸的改善，且更重要的是LV功能證明A2B AdoR阻斷似乎保護邊緣區和遠端心肌。
心臟中之半胱胺酸天冬胺酸酶-1活性降低及更有利之心臟重塑的發現證實半胱胺酸天冬胺酸酶-1在心肌對心肌缺血的反應中之核心作用。老鼠心臟中半胱胺酸天冬胺酸酶-1過度表達導致較大面積之缺血性損傷、更嚴重之心臟擴大並降低AMI後之存活率；然而半胱胺酸天冬胺酸酶-1基因缺陷老鼠在心肌梗塞後受到保護。
這些數據表明在心肌缺血後之梗塞癒合中，A2B AdoR具有顯著的促炎及有害作用。
總之，在缺血發作後投服化合物A以選擇性地阻斷A2B AdoR可在老鼠未再灌注心肌梗塞模型中降低心臟中之半胱胺酸天冬胺酸酶-1活性並導致AMI後更有利之心臟重塑。
實例5：化合物A在老鼠心肌梗塞模型中之效果
給予6週齡之ob/ob模型老鼠A2B拮抗劑，化合物A(3毫克/公斤/天或10毫克/公斤/天)共28天。在28天給 藥結束後，測量這些老鼠中之多種發炎生物標記(MCP-1、IL-1b、IL-2及IL-6)的表達並與對照組(載劑)相比較。
如第8A-D圖所示，所有四種發炎生物標記之表達降低，在10毫克/公斤/天之組別中，兩種發炎生物標記(MCP-1及IL-1b)之表達降低為統計學上有意義的。這些數據證明該A2B拮抗劑，化合物A抑制受治療之動物發炎。
亦在老鼠心肌梗塞模型中測定化合物A之效果。將雄性老鼠進行永久性冠狀動脈結紮或假手術。在手術後立即或1小時後開始經由i.p.給予化合物A(4毫克/公斤)，一天兩次，持續14天。在手術前及手術後第7、14和28天進行胸前ECHO以測量左心室舒張末期/收縮末期直徑(LVEDD或LVESD)，右心室舒張末期面積(RVEDA)及心肌性能指數(MPI)。在MI後28天進行組織發炎及損傷之生物標記分析。
所有進行假手術之老鼠在第4週均存活。以載劑治療之具MI的老鼠在4週之間有42%死亡。相較之下，以化合物A治療之具MI的老鼠死亡率只有25%。
與假手術之老鼠相比較，由LVEDD及LVESD、RVEDA和MPI顯著增加證明具MI的老鼠發展出不良的組織重塑及心肌功能受損(第9A-D圖)。在手術後立即或1小時後以化合物A治療顯著降低LV/RV尺寸並降低MPI，這表明化合物A抑制具MI之老鼠的不良心肌重塑並改善心肌功能。化合物A對假手術之老鼠的心肌重塑/功能 沒有影響。
在MI後第28天分析發炎和心肌損傷之血漿生物標記。與假手術之老鼠相比較，具MI之老鼠中IL-6、TNF-α及ST2的血漿濃度顯著增加。在手術後立即以化合物A治療顯著降低具MI之老鼠中的所有生物標記的血漿濃度(第10A-C圖)。在假手術之老鼠中，化合物A對血漿生物標記沒有任何影響。可溶性細胞黏附分子(CAMS)(諸如sE-選擇素、sICAM及sVCAM)在心血管疾病中對發炎過程而言為重要的循環生物標記。在具MI之老鼠中以化合物A治療顯著抑制可溶性細胞黏附分子之血漿水準增加(第11A-C圖)。
總結，這些結果指明，以化合物A治療顯著改善心肌功能，減少發炎循環生物標記，從而降低老鼠心肌梗塞後重塑模型中之死亡率。
實例6：化合物A之臨床前評估
此實例包括各種顯示出化合物A在心肌梗塞(MI)後動物之照護中的療效之前臨床實驗。
心肌梗塞(MI)後重塑及心室性心動過速(VT)之大鼠模型。
測定化合物A在心肌梗塞後重塑及VT之大鼠模型中的效果。將左前下行冠狀動脈結紮後閉塞25分鐘，接著再灌注以引起心肌梗塞。一週後，為大鼠經口灌食載劑或化合物A(100毫克/公斤)，每日一次。進行系列心臟超音 波(ECHOs)以測量基線、MI後1週、5週之左心室射血分數(LVEF)、每搏輸出量及左心室收縮末期容積(LVESV)。在MI後5週進行電生理學研究、光學標測(optical mapping)、組織學及生物標記分析。
在基線、MI後1週、5週取得之ECHOs顯示出在心肌梗塞大鼠中之進行性左心室重塑的證據，包括左心室射血分數及每搏輸出量顯著下降、左心室收縮末期容積顯著增加。在此模式中，MI後1週及5週之間一貫觀察到LVEF進一步下降。與此相一致，本研究中，LVEF從MI後1週之56.0±2.1%下降至MI後5週之40.7±2.2%。相反地，在以化合物A治療之動物中，LVEF從53.1±3.2%略為上升至55.6±2.6%(第12B圖)。此外，化合物A顯著減少LVESV之增加(第12A圖)。所有這些結果表明化合物A顯著改善大鼠心肌梗塞後之心臟功能及重塑。相反地，吡非尼酮(pirfenidone)(其並非A2B拮抗劑，但已被證明能夠減輕左心室纖維化)並不會增加LVESV，但僅輕微抑制其進一步降低(第12B圖)。
心室性心動過速(VT)為一種心肌梗塞後病患死亡的常見原因，即使是使用目前的冠狀動脈血運重建治療。在此大鼠心肌梗塞後重塑模型中，在一半以上的動物中持續誘導VT。因此，在MI後5週測定化合物A在VT誘發作用中的效果。如表3中所示，在載劑對照組中之VT誘導率為54%(11位中有6位)，而化合物A顯著降低VT誘導率到9%(11位中有1位)。
梗塞邊緣區(IBZ)中之電衝動傳導異常在心肌梗塞後心律不整的發病機制中很重要。如傳導矢量圖像(第13A-B圖)所示，載劑對照組之傳導速度較經化合物A治療之動物慢得多。為了量化化合物A對傳導性能的影響，測量左心室心肌之梗塞、邊緣及正常區的傳導速度(CVs)。在所有區中，正常區之CVs最快，安慰劑組與化合物A組之間類似(第14A圖)。此外，在所有區中，安慰劑對照組之梗塞區中的CVs最慢並顯著被化合物A改善(第14C圖)。最後，兩組之IBZ中的CVs係介於非梗塞與梗塞區之間。然而，在化合物A組中之IBZs的CVs明顯快於安慰劑對照組IBZs中者(第14B圖)。
IBZ中之異常傳導係由於組織重塑。IBZ中之過度纖維化對VT易損性為重要本源。如第15A-B圖所示，載劑對照組IBZs之分析顯示有更多之纖維化的異質性、片狀突出物從梗塞區進入IBZs。在化合物A治療組之IBZs中這些纖維化突出物較少，這表明化合物A抑制IBZ中之纖維化與傳導速度之改善有關，這也許可以解釋顯著降低之VT誘發性。
在心肌梗塞後第5週分析發炎之血漿生物標記(IL-6)及組織損傷(BNP和PAI-1)。與正常大鼠相比較，心肌梗塞後大鼠中之IL-6及PAI-1之血漿濃度顯著增加。以化合物A治療可顯著減少心肌梗塞後大鼠中之所有這些血漿生物標記。此外，化合物A趨向抑制心肌梗塞後大鼠中之BNP增加(P=0.16)。(第16A-C圖)。
此外，此實例使用臨床相關的治療方案，其中係在再灌注療法後且左心室功能不全已經建立後投服藥物。再者，使用臨床相關終點(諸如左心室收縮末期容積及LVEF)測定治療的效果。
在大鼠之MI後重塑模型中的研究結果指明以化合物A治療明顯改善心肌功能並降低VT易損性。這可能是由於發炎介質減少並抑制心肌缺血之邊緣區中纖維化。
實例7：其他A2B腺苷受體拮抗劑
此實例使用人類心肌細胞來測試其他兩種A2B腺苷受體拮抗劑對由NECA誘導之IL-6釋出的影響。
以單獨之NECA，或與化合物A、化合物B(N-[5-(1-環丙基-2,6-二合氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-N-乙基-菸醯胺，亦稱為ATL-801)或化合物C(2-(4-苄氧基-苯基)-N-[5-(2,6-二合氧基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺)組合來治療人類心肌細胞(HCM)。如第17圖所示，NECA顯著增加IL-6從人類心肌細胞(HCM)釋出。然而，NECA 對HCM的效果完全被每一種測試之A2B AdoR拮抗劑(化合物A、B及C)所廢止。
因此，此實例證明，一般而言，A2B AdoR拮抗劑有能力抑制NECA誘導IL-6從人類心肌細胞釋出。
可感知的，雖然本文中未明確描述或顯示，熟習本技藝之人士將能夠設計各種安排來體現本揭露內容之原則且包含在本揭露內容之精神和範圍內。此外，本文所列舉之所有條件語言主要係欲協助讀者理解本揭露內容之原則，及有助於本發明者推動本技藝之概念，且可以解釋為不受這類具體列舉之條件限制。此外，此處所有列舉本揭露內容之原則、觀點及體系的陳述係欲包含結構及功能之同等項。此外，這類同等項係欲包含目前已知及未來將發展之同等項，即：任何發展出來執行相同功能的必要成分，而不論其結構。因此，本揭露內容之範圍不欲受限於此文顯示及描述之示範體系。相反地，本揭露內容之範圍和精神係由附加之申請專利範圍體現。
第1A-D圖顯示NECA對IL-6、膠原蛋白、ST-2及PAPPA釋出及α-平滑肌肌動蛋白(SMA α)和α-1親膠原蛋白(Co11A1)之表達的影響完全被選擇性A2B腺苷受體拮抗劑，化合物A(Comp A)徹底廢止。
第2圖顯示在老鼠內之急性心肌梗塞後，與以載劑治療相比較，以化合物A(Comp A)治療時顯著降低半胱胺酸 天冬胺酸酶-1(caspase-1)活性(左側表板)、降低舒張末期直徑(中左表板)、增加左心室射血分數(中右表板)及降低心肌性能指數(右表板)。
第3圖為實例4中之研究的時間表。
第4圖顯示在手術後72小時測得，在冠狀動脈結紮後立即投服A2B腺苷受體拮抗劑，化合物A(Comp A)(4毫克/公斤i.p.，每日兩次)可防止心臟組織中之半胱胺酸天冬胺酸酶-1活化並顯著抑制心臟中募集白血球(CD45+)。*相對於假手術，P<0.001；相對於載劑，# P<0.01。每組N=4-6。
第5圖包括顯示以A2B AdoR拮抗劑，化合物A治療時導致與急性心肌梗塞相關之發炎標記的血漿水準顯著降低之圖表。IL-6、TNF-α、sE-選擇素、sICAM及sVCAM之血漿濃度係在手術後第28天使用螢光流動細胞儀(Luminex)測量。+相對於載劑，P<0.05；*相對於載劑，P<0.001。
第6圖呈現來自急性心肌梗塞手術後2週，以載劑治療(頂端表板)及以A2B AdoR拮抗劑，化合物A治療(底部表板)之老鼠的示範性模式B及模式M心臟超音波圖像。
第7A-F圖顯示在冠狀動脈結紮手術後，以載劑治療之老鼠的左及右心室明顯擴大(左心室舒張末期直徑(LVEDD)(A)、左心室收縮末期直徑(LVESD)(B)及右心室舒張末期面積(RVEDA))(E)且左及右心室功能明顯降低(左心室射血分數(LVEF)(C)、心肌性能指數(MPI)(D)及三尖 瓣環平面收縮偏差(TAPSE))(F)。以A2B AdoR拮抗劑，化合物A(4毫克/公斤i.p.，每日兩次)治療明顯限制心臟擴大和功能障礙。*相對於基線(或假手術)，P<0.001，+相對於載劑，P<0.001。
第8A-D圖顯示以化合物A治療可減少四種發炎生物標記MCP-1、IL-1b、IL-2及IL-6之表達且在10毫克/公斤/天之組別中，其中二種(MCP-1及IL-1b)之降低為統計學上有意義。
第9A-D圖顯示第28天使用ECHO6測量之LVEDD(A)、LVESD(B)、RVEDA(C)及MPI(D)。數值係以平均值±SEM呈現，n=4-9。*與假手術對照組相比較，p<0.05；#與MI相比較，p<0.05。先使用ANOVA，再使用邦弗朗尼(Bonferroni)試驗測定統計學。這些圖形證明化合物A抑制不利的心肌梗塞後心肌重塑並改善心肌功能。
第10A-C圖顯示ST2(A)、IL-6(B)及TNF α(C)之血漿水準且數值係以平均值±SEM呈現，n=4-8。*與假手術對照組相比較，p<0.05；#與MI相比較，p<0.05。先使用ANOVA，再使用邦弗朗尼試驗測定統計學。這些圖形顯示化合物A在老鼠之心肌梗塞後心肌重塑模型中降低血漿炎性細胞因子生物標記。
第11A-C圖呈現sE-選擇素(A)、sICAM(B)及sVCAM(C)之血漿水準。數值係以平均值±SEM呈現，n=4。*與假手術對照組相比較，p<0.05；#與MI相比較，p<0.05。先使用ANOVA，再使用邦弗朗尼試驗測定統計學。這些圖 形顯示化合物A在老鼠之心肌梗塞後心肌重塑模型中降低可溶性黏附分子之血漿水準。
第12A-B圖包括顯示化合物A減少左心室收縮末期容積(A)及增加左心室射血分數(B)之圖表。在基線、心肌梗塞後1週及5週使用ECHO測量MI及MI+化合物A組中之(A)左心室收縮末期容積(LVESV)。數值係以平均值±SEM呈現，n=13。先使用ANOVA，再使用邦弗朗尼試驗，*與載劑對照組相比較，p<0.05。在基線、心肌梗塞後1週及5週使用ECHO測量載劑對照組(MI)及化合物A組(MI+化合物A)中之(B)LVEF。使用公式計算LVEF：(LVEDV-LVESV)/LVEDV * 100。數值係以平均值±SEM呈現，n=13。先使用ANOVA，再使用邦弗朗尼(Bonferroni)試驗，*與載劑對照組相比較，p<0.05。
第13A-B圖為LV前壁傳導矢量圖像，其顯示與化合物A樣本(B)相比較，載劑對照組(A)中指定之心肌梗塞區附近的傳導速度小箭頭更為明顯。
第14A-C圖顯示化合物A增加梗塞區及梗塞邊緣區(IBZs)中之傳導速度。在安慰劑對照組及以化合物A治療之MI大鼠中，不同起搏週期長度下之正常(A)、邊緣(B)及梗塞區(C)的CV。與安慰劑對照相比較，*P<0.05。
第15A-B圖為以Sirius red染色之IBZs的高倍顯微鏡(100倍)圖像(以深灰色顯示)，以固綠(fast green)為纖維化做對比染色(淺灰色)。在載劑對照組(A)方面，纖維化以手指狀分佈從梗塞區延伸到邊緣區，但在化合物A樣本 (B)方面則程度較輕。這些圖像顯示出化合物A減少IBZ中之纖維化。
第16A-C圖顯示在心肌梗塞後5週，使用螢光流動細胞儀(luminex)測量IL-6(A)、PAI-1(B)及BNP(C)之血漿水準。數值係以平均值±SEM呈現，n=4-8。*與正常對照組相比較，p<0.05；#與MI相比較，p<0.05。先使用ANOVA，再使用邦弗朗尼試驗測定統計學。這些圖形顯示化合物A在大鼠之心肌梗塞後重塑模型中降低血漿生物標記。
第17圖為顯示以NECA加指定劑量之化合物A、B或C治療時IL-6從人類心肌細胞釋出的圖表。
第18圖說明一種擬議之機制，化合物A藉此機制抑制病理性心肌梗塞後左心室重塑並改善心臟功能。

Claims (29)

  1. 一種用於治療已罹患心肌梗塞(MI)之病患內的心衰竭和/或心律不整的醫藥組成物，其包含治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中係經由治療心衰竭和/或心律不整來減少死亡或住院。
  3. 一種用於減緩已罹患心肌梗塞(MI)之病患內的心衰竭惡化之醫藥組成物，其包含治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
  4. 一種用於減輕已罹患心肌梗塞(MI)之病患內的心律不整之醫藥組成物，其包含治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
  5. 一種用於減少已罹患心肌梗塞(MI)之病患內的心源性猝死發之病率的醫藥組成物，其包含治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
  6. 一種用於增加已罹患心肌梗塞(MI)之病患內的左心室射血分數(ejection fraction)(LVEF)之醫藥組成物，其包含治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
  7. 一種用於抑制已罹患心肌梗塞(MI)之病患內的左心室擴大之醫藥組成物，其包含治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
  8. 一種用於減少已罹患心肌梗塞(MI)之病患內的左心室收縮末期容積之醫藥組成物，其包含治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
  9. 一種用於減少已罹患心肌梗塞(MI)之病患內的左心室舒張末期容積之醫藥組成物，其包含治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
  10. 一種用於改善已罹患心肌梗塞(MI)之病患內的左心室功能障礙之醫藥組成物，其包含治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
  11. 一種用於改善已罹患心肌梗塞(MI)之病患的心肌收縮力之醫藥組成物，其包含治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
  12. 一種用於減少已罹患心肌梗塞(MI)之病患從心肌細胞釋出IL-6、TNF α、BNP或ST2(抑制腫瘤增殖因子2)之醫藥組成物，其包含治療上有效量之A2B腺苷受體拮抗劑。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其中該A2B腺苷受體拮抗劑為8環黃嘌呤衍生物。
  14. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其中該A2B腺苷受體拮抗劑為式I或II所示之化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物或先驅藥物： 其中：R1和R2係各自獨立地選自氫、可選擇地經取代之烷基、或基團-D-E，其中D為共價鍵或伸烷基，且E為可選擇地經取代之烷氧基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之芳基、可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經取代之雜環基、可選擇地經取代之烯基或可選擇地經取代之炔基；R3為氫、可選擇地經取代之烷基或可選擇地經取代之環烷基；X為可選擇地經取代之伸芳基或可選擇地經取代之雜伸芳基；Y為共價鍵或伸烷基(其中一個碳原子可選擇性地被-O-、-S-、或-NH-所替代)且可選擇性地經羥基、烷氧基、可選擇地經取代之胺基、或-COR所取代(其中R為羥基、烷氧基或胺基)；且Z為可選擇地經取代之單環芳基或可選擇地經取代之單環雜芳基；或者當X為可選擇地經取代之雜伸芳基且Y為共價鍵時，Z為氫。
  15. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其中該A2B腺苷受體拮抗劑為具有下列化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物或異構物之混合物： 且其名稱為3-乙基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮或3-乙基-1-丙基-8-(1-((3-(三氟甲基)苯基)甲基)吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-2,6-二酮。
  16. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其中該A2B腺苷受體拮抗劑為N-[5-(1-環丙基-2,6-二合氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-N-乙基-菸醯胺。
  17. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其中該A2B腺苷受體拮抗劑為(2-(4-苄氧基-苯基)-N-[5-(2,6-二合氧基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺。
  18. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其中該心肌梗塞為急性心肌梗塞。
  19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中該MI為ST段上升型心肌梗塞(STEMI)或非ST段上升型心肌梗塞(NSTEMI)。
  20. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其中該病患在血流動力學方面穩定。
  21. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其中該A2B腺苷受體拮抗劑可在心肌梗塞期間或心肌 梗塞後立即投服。
  22. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其中該A2B腺苷受體拮抗劑可在心肌梗塞後至少約24小時後投服。
  23. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該A2B腺苷受體拮抗劑可在心肌梗塞後至少約3天後投服。
  24. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該A2B腺苷受體拮抗劑可在心肌梗塞後至少約5天後投服。
  25. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該A2B腺苷受體拮抗劑可在心肌梗塞後至少約7天後投服。
  26. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其進一步包含血管收縮素轉化酶(angiotensin-converting enzyme)(ACE)抑制劑。
  27. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其中該ACE抑制劑係選自下列群組：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)及雷米普利(ramipril)。
  28. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其中該病患是人類。
  29. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其可經由全身性、口服，靜脈內，肌肉內，腹膜內/注射或吸入途徑投服。
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