JP6890540B2 - 肺高血圧症のための併用療法 - Google Patents

Description

本開示は、肺高血圧症、特に肺動脈高血圧症の治療または予防のための方法に関する。本開示は、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）の濃度の増加が望ましいと考えられる様々な疾患を治療および／または予防するための、単独のまたは１つ以上の付加的薬剤と併用する、骨形成タンパク質受容体ＩＩ型（ＢＭＰＲ２）の刺激剤、その医薬製剤、およびそれらの使用に関する。

肺高血圧症（ＰＨ）は、肺動脈圧の持続的上昇によって特徴付けられる疾患を指す。一般的に、２５ｍｍＨｇ以上の平均肺動脈圧および１５ｍｍＨｇ以下の肺毛細血管圧または左房圧を有する患者は、ＰＨを有するかまたはＰＨの症状を有すると見なされる。これらのパラメーターは、右心カテーテル法によって安静時の対象において測定されうる。

世界保健機関（ＷＨＯ）は、既知の原因に基づいて肺高血圧症をグループに分類している。ＷＨＯグループＩは、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者を含み、突発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨおよび随伴性ＰＡＨ（結合組織疾患、先天性全身−肺シャント、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、薬物および毒物、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性疾患、および脾臓摘出術などを含む特定の状態と関連している）；静脈または毛細血管の関与が大きいＰＡＨ；ならびに新生児の持続性肺高血圧症を有する患者を含む。ＷＨＯグループＩＩは、肺静脈高血圧症を有する患者を含む。ＷＨＯグループＩＩＩは、低酸素血症と関連する肺高血圧症を有する患者を含む。ＷＨＯグループＩＶは、慢性血栓性疾患、塞栓性疾患、またはその両方による肺高血圧症を有する患者を含む。最後に、ＷＨＯグループＶは、様々な状態による肺高血圧症を有する患者を含む。

ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）は、肺動脈高血圧症をそれらの運動能力および症状に基づいて機能的なグループにさらに分類している。ＮＹＨＡ機能分類（ＦＣ）Ｉは、身体活動の制限のないＰＡＨを有する患者を含む。ＦＣ ＩＩは、身体活動の軽微な制限をもたらすＰＡＨを有する患者を含む。ＦＣ ＩＩＩは、身体活動の顕著な制限をもたらすＰＡＨを有する患者を含む。ＦＣ ＩＶは明らかな症状がなく身体活動に従事することができないＰＡＨを有する患者を含む。

ＰＡＨは重篤で、進行性で、かつ生命を脅かす肺血管系の疾患であり、重度の血管収縮および肺動脈壁の平滑筋細胞の異常な増殖によって特徴付けられる。肺血管の重篤な収縮は、非常に高い肺動脈圧をもたらす。これらの高血圧は、心臓から肺に血液を送り出して酸素を供給することを困難にする。これらの高血圧に対して心臓が必死に血液を送り出そうとするため、ＰＡＨを有する患者は激しい息切れに苦しむ。ＰＡＨを有する患者は、典型的には肺血管抵抗（ＰＶＲ）の顕著な増加および肺動脈圧（ＰＡＰ）の持続的上昇を発症し、最終的に右心不全および死をもたらす。ＰＡＨと診断された患者は、予後不良であり、クオリティ・オブ・ライフが悪化し、治療しなければ診断時から２〜５年の平均余命となる。

ＰＡＨは、突発性肺動脈高血圧症；家族性肺動脈高血圧症；結合組織疾患（例えば、限局性皮膚全身性硬化症（ＣＲＥＳＴ症候群）、びまん性強皮症、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織疾患、および他のあまり一般的ではない疾患）、門脈圧亢進症、先天性左右心内短絡、ならびにヒト免疫不全ウイルスによる感染における肺動脈高血圧症；ならびに新生児の持続性肺高血圧症を含む。

肺高血圧症の現在の治療は満足できるものではない。これらは典型的には、カルシウムチャネルアンタゴニスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）アゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ５）阻害剤、および長期の抗凝血剤治療に関係する。しかしながら、各治療には限界および副作用がある。重要なことに、現在の治療方法は主として症状の緩和および一定の予後改善を提供するものである。さらに、現在の治療には望ましくない副作用があるか、または薬物投与経路が不便である。

従って、好ましくはより低用量の活性剤を用い、有害作用が少ないかまたは有害作用がなく（すなわち、毒性が低く）、かつ異なるステージのＰＡＨの患者における有効性に関して好ましいプロファイルを示す、ＰＡＨの治療のための新規かつ併用の薬物が長年にわたって必要とされている。

本発明は肺高血圧症、特に肺動脈高血圧症の治療のための組成物および方法を提供する。

１つの態様では、本発明はそれを必要とする患者の肺高血圧症を治療または予防する方法であって、ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる化合物（ＢＭＰＲ２活性化剤）の治療的有効量を肺高血圧症の状態またはそれと関連する状態の治療に有効な別の活性剤と併用して肺高血圧症を有する患者に投与することを含む方法を記載する。対象は哺乳類、例えばヒトであってよい。ＢＭＰＲ２活性化剤はタクロリムスまたはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩であり、１日用量が約０．０２ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬの血清濃度を提供する。第２の活性剤はエンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン受容体アゴニスト、プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、グアニル酸シクラーゼ活性化剤、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、抗凝血剤、酸素、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの薬物を含む。

別の態様では、本発明はそれを必要とする患者の肺高血圧症を治療または予防する方法であって、タクロリムスの治療的有効量を肺高血圧症の状態またはそれと関連する状態の治療に有効な別の活性剤と併用して肺動脈高血圧症を有する患者に投与することを含む方法を記載する。第２の活性剤は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン受容体アゴニスト、プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、グアニル酸シクラーゼ活性化剤、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、抗凝血剤、酸素、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの薬物を含む。ＰＤＥ５阻害剤はアバナフィル、ウデナフィル、またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩であってよい。

別の態様では、本発明はそれを必要とする患者の肺高血圧症を治療または予防する方法であって、ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる化合物（ＢＭＰＲ２活性化剤）の治療的有効量を肺動脈高血圧症を有する患者に投与することを含む方法を記載する。ＢＭＰＲ２活性化剤は運動能力を改善するため、臨床的悪化を遅延させるため、またはそれらの組み合わせのために投与される。

本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照して明らかになるであろう。

図１はタクロリムスの開始前（影なし）および開始後（影付き）の人道的な患者１、２、および３の臨床経過を示す。図において、ＲＨＦは右心不全を意味し、Ｓｙｎｃは失神を意味し、Ｔｘ Ｌｉｓｔは肺移植リストに掲載されている患者を意味し、Ｔｘ Ｈｏｌｄは肺移植リストに掲載され、待機している患者を意味し、Ｐｒｏｓｔはプロスタサイクリンを意味し、Ｄｏｐａはドーパミンを意味し、Ｄ＆ＴはＰＡＨを誘導した薬物および毒物を意味し、ｉＰＡＨは突発性ＰＡＨを意味し、ＨｅｐＦは肝不全を意味する。

Ｉ．定義
特段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲を含む本出願で用いられている以下の用語は、以下の定義を有することに留意されたい。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられている単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈において明確に特段の記載がない限り複数の指示対象を含む。標準的な化学用語の定義は、参考文献、例えばＣａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ （２００４） “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４^ｒｄ Ｅｄ．” Ｖｏｌｓ． Ａ ａｎｄ Ｂ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照してよい。本発明の実施では、特段の記載がない限り、当業者の技術の範囲内で、質量分析、タンパク質化学、生化学、および薬理学の通常の方法を利用するであろう。

用語「調節因子」は標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、限定されるものではないが、本明細書で定義しているアゴニストおよびアンタゴニストなどを含む。

用語「アゴニスト」は、別の分子の活性または標的受容体の活性を増強する化合物、薬物、酵素活性化剤、またはホルモンなどの分子を意味する。

用語「アンタゴニスト」は、別の分子の作用または標的受容体の活性を減少または妨げる化合物、薬物、酵素阻害剤、またはホルモンなどの分子を意味する。

用語「有効量」または「医薬的有効量」は、許容できない毒作用をもたらさずに所望の生物学的結果を提供する薬剤の十分な量を指す。その結果は、徴候、症状、もしくは疾患の原因の減少および／もしくは軽減、または生体系の他のいずれかの所望の変化であってよい。例えば、治療用途についての「有効量」は、臨床的に有意な疾患の減少を提供するために必要な本明細書に開示されている化合物を含む組成物の量である。いずれか個々の場合における適切な「有効」量は、ルーチン的な実験を用いて当業者に決定されてよい。

本明細書で用いられている用語「治療する」または「治療」は互換的に用いられており、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの進行を停止または減少すること）を意味する。１つの実施態様では、「治療すること」または「治療」は、疾患の少なくとも１つの症状を改善することを指す。別の実施態様では、「治療すること」または「治療」は、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、またはその両方で疾患または障害を抑制することを指す。

「医薬的に許容される」または「薬理学的に許容される」は、生物学的または非生物学的に望ましくないものではない物質を意味し、すなわち、該物質が望ましくない生物学的効果をもたららず、またはそれが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、個人に投与されてよいことを意味する。

本明細書で用いられている用語「哺乳類対象」は哺乳類クラスのいずれかのメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；飼育動物、例えばウサギ、イヌ、およびネコ；実験動物、例えばげっ歯類、例えばラット、マウス、およびモルモットなどを含む。

化合物の用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。該塩は、例えば：
（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などと形成されるか；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などと形成される酸付加塩；
（２）親化合物に存在する酸性部分が金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンと置き換わるか；または有機塩基と配位する場合に形成される塩を含む。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびＮ−メチルグルカミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムなどを含む。医薬的に許容される塩に言及する場合、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むと理解されたい。溶媒和物は化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、結晶化の過程でしばしば形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、またアルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。多形は同一の元素組成の化合物の異なる結晶パッキング配置を含む。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的特性、安定性、ならびに溶解性を有する。様々な要素、例えば再結晶化溶媒、結晶化速度、および保存温度が単一結晶形態が優位を占める原因となりうる。

用語「任意の」または「任意に」は、その後に記載された現象または状況が生じても生じなくてもよく、該記載は該現象または状況が生じる場合と生じない場合を含むことを意味する。

本明細書で引用している全ての出版物、特許、および特許出願は、上記または下記のいずれでも、それらの全体において参照することによって本明細書に組み込まれる。

ＩＩ．発明の記載
本発明の併用は、ＢＭＰＲ２経路シグナル伝達を増加させる。特定の態様では、本発明の併用は、毒性が減少し、かつ有害副作用が減少する。

それゆえ、１つの態様では、本発明の併用は、肺高血圧症（ＰＨ）、特に肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の予防または治療に有用となりうる。ＢＭＰＲ２経路のシグナル伝達を増加させる化合物は、血管拡張を増加させる他の化合物、例えばエンドセリン（ボセンタン（トラクリア（登録商標））、マシテンタン（オプスミット（登録商標））、およびアンブリセンタン（レタイリス（登録商標）））、一酸化窒素／ＰＤＥ−５（シルデナフィル（レバチオ（登録商標））、タダラフィル（アドシルカ（登録商標））、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、ウデナフィル、およびザプリナスト）、プロスタサイクリン（トレプロスチニル（リモジュリン（登録商標）、タイヴァソ（登録商標）、またはオレニトラム（登録商標））、およびエポプロステノール（フローラン（登録商標）））、プロスタサイクリン受容体アゴニスト（セレキシパグ（ウプトラビ（登録商標））、およびＡＰＤ８１１）、可溶性グアニル酸シクラーゼ（アデムパス（リオシグアト（登録商標）））、ならびにアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤（ＧＳＫ−４９９７、ＧＳＫ４４４２１７）などを標的にする化合物とさらに併用することができる。それゆえ、併用された化合物はＰＡＨの治療のためのより効果的な薬剤となり得、ＢＭＰＲ２経路のシグナル伝達を増加させる化合物と他の経路を標的にする化合物の併用から相乗的結果を提供しうる。本明細書で詳細に記載された併用は、副作用が少なく、かつ効果的な治療結果が得られる、ヒトにおける併用療法のための安全な医薬品を提供しうる。

現在認可されている標的化ＰＡＨ治療はＰＡＨにおいて増加した血管収縮の機構経路に対処するために開発されているが、血管リモデリングを元に戻す治療戦略が欠如している。

ＢＭＰＲ２機能の喪失をもたらす生殖細胞系列変異が家族性の＞８０％、およびＩＰＡＨの孤発例のおよそ２０％に見られる。ＢＭＰＲ２シグナル伝達経路の後天性体細胞染色体異常も記載されている。ＢＭＰＲ２変異を有して罹患していないファミリーメンバーに見られる肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の低浸透率は、正常な対立遺伝子からの高レベルのＢＭＰＲ２発現に起因する。さらに、ＢＭＰＲ２変異を有さずＩＰＡＨを有するか、または他の状態と関連するＰＡＨを有する患者は、肺動脈におけるＢＭＰＲ２の発現が減少している。さらに、エストロゲンはＢＭＰＲ２発現を減少させることができるが、おそらくこれは女性がＰＡＨを発症する傾向があることを説明するものである。ＩＰＡＨを有する患者の血液中で増加するサイトカインであるＩＬ−６は、ＳＴＡＴ３−ｍｉＲ１７／９２媒介性メカニズムを介してＢＭＰＲ２発現を減少させることができる。さらに、ＢＭＰＲ２変異を有する患者は、肺血管リモデリングが悪化している。ＰＡＨにおけるＢＭＰＲ２機能障害の重要性は、遺伝子導入マウスにおける研究によって支持されている。血管平滑筋細胞（ＳＭＣ）の誕生後にドミナントネガティブＢｍｐｒ２遺伝子を発現しているマウスと同様に、内皮細胞（ＥＣｓ）でＢＭＰＲ２が欠失しているマウスはＰＡＨを発症する。ＢＭＰＲ２発現の減少はＰＡＨのモノクロタリンおよび慢性低酸素ラットモデルでも生じ、静脈内遺伝子治療によるＢＭＰＲ２の送達は両モデルにおいて疾患を弱める。さらに、制御性Ｔ細胞を有する胸腺欠損ラットの再構成も血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体の遮断に起因するＰＡＨを予防し、ＥＣｓにおけるＢＭＰＲ２発現の増加と一致する。

それゆえＢＭＰＲ２経路はＰＡＨで減少する決定的に重要な経路であり、それゆえ、ＰＡＨを有する患者でＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させると疾患を予防または回復することができる。

Ｉｄ１プロモーター（ＢＭＰシグナル伝達の主たる下流標的）に由来するＢＲＥ（ＢＭＰ応答エレメント）がルシフェラーゼと結合したＣ２Ｃ１２マウス筋芽細胞腫レポーター細胞株（ＢＲＥ−Ｌｕｃ）をＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる化合物を同定するために用いた。それゆえ、ＢＭＰ経路の活性化は発光によって測定した。３，６００種を超える化合物を含むライブラリーのハイスループットスクリーニングを用いた。ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる化合物としてタクロリムス、ラパマイシン、およびシクロスポリンを同定した。

ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、塩、もしくはプロドラッグは、ＰＡＨの治療または予防のために患者に投与されてよい。本明細書で用いられているＰＡＨの治療または予防は以下の１つ以上を含む：
（ａ）１つ以上の血行動態パラメーターのベースラインに対するより正常なレベルへの調整、例えば平均ＰＡＰもしくはＰＶＲの低下、もしくはＰＣＷＰもしくはＬＶＥＤＰの上昇；
（ｂ）ベースラインに対する肺機能の改善、例えば６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の試験で測定される運動能力の増加、もしくはＢｏｒｇ呼吸困難指数（ＢＤＩ）の低下など；
（ｃ）ベースラインに対する１つ以上のクオリティ・オブ・ライフパラメーターの改善、例えばＳＦ−３６（登録商標）健康調査機能スケールの少なくとも１つのスコアの増加；
（ｄ）例えばより低いＷＨＯ機能分類への移動による状態の重症度のベースラインに対する全般的改善；
（ｅ）治療しない場合に予想される状態に対する治療期間後の臨床転帰の改善（例えば、臨床試験の状況でプラセボと比較して測定される改善）、例えば予後改善、臨床的悪化までの時間の延長もしくは臨床的悪化の可能性の低下、クオリティ・オブ・ライフの延長（例えば、より高いＷＨＯ機能分類への悪化の遅延もしくは１つ以上のクオリティ・オブ・ライフパラメーター、例えばＳＦ−３６（登録商標）健康調査パラメーターの低下の遅延）、および／もしくは寿命の増加；ならびに／または
（ｆ）臨床転帰を予測することができる１つ以上の分子マーカー、例えば骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、心筋トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の血漿濃度のより正常なレベルへの調整。

ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる化合物は、上記効果のいずれか１つ以上を提供するのに十分な治療的有効量で投与されてよい。好ましくは、投与される量は、許容できない程度の有害副作用をもたらす量を超えない。治療的有効量は化合物、治療される特定の肺高血圧症の状態、状態の重症度、ならびに個々の対象の体重および他のパラメーターに依存して変化してよく、本明細書の開示に基づいて医師または臨床医が過度の実験をすることなく容易に確立することができる。典型的には、治療的有効量は、約１〜約２５ｍｇ／日、例えば約２〜約１５ｍｇ／日、約２．５〜約１０ｍｇ／日の範囲、または約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約６、約７、約８、約９、もしくは約１０ｍｇ／日で見出されるであろう。治療的有効量は毎日投与されてよく、例えば個々の用量で１日１回、２回、または３回以上投与されてよい。治療的有効量は１日１回、１日置きに１回、または２日置きに１回投与されてよい。

例えば、ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる化合物がタクロリムスまたはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩である場合、タクロリムスは約０．０５ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｎｇ／ｍｌ、例えば約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約０．５ｎｇ／ｍｌ、約０．１５ｎｇ／ｍｌ〜約０．３ｎｇ／ｍｌ、または約０．１〜０．２ｎｇ／ｍｌのタクロリムス血清濃度を提供する用量および投与計画で投与されてよい。部分的にタクロリムスはチトクロムＰ４５０系によって代謝されるため、正確な投与量は患者によって変化してよい。タクロリムスは１日１回、２回、または３回以上投与されてよい。本発明の１つの態様では、目標は約０．２ｎｇ／ｍｌの血清レベルに到達することである。この場合、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜０．０１ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．００２ｍｇ／ｋｇ／日〜０．０５ｍｇ／ｋｇ／日）の初回用量で十分となり得、測定されたタクロリムス血清レベルに従って用量を増量してよい。特定の場合では、タクロリムスは０．１〜０．２ｎｇ／ｍｌ（例えば、０．１０〜０．１２、０．１２〜０．１４、０．１４〜０．１６、０．１６〜０．１８、または０．１８〜０．２０）の低血清濃度に到達してよいが、０．２〜２ｎｇ／ｍｌの範囲の血清濃度、例えば０．２、０．５、１、および２ｎｇ／ｍｌが許容されてよい。特定の場合、タクロリムスは＜１．０、１．５〜２．５、または３〜５ｎｇ／ｍｌの血清濃度に到達してよい。

ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる活性剤は単独療法で投与されてよい。あるいは、ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる化合物は、肺高血圧症の治療の状態またはそれと関連する状態に有効な１つ以上の他の活性剤との併用療法で投与されてよい。第２またはそれ以上の活性剤が同時に投与される場合、当業者であれば、印刷物または電子的形態、例えばインターネット上に公開されている情報からいずれか特定の第２の活性剤の適切な用量を容易に同定することができる。例えば、限定されるものではないが、ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる活性剤は、プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特にホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ５）阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡｓ）、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）アゴニスト、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＳＫ−１阻害剤、増殖シグナル伝達の阻害剤、炎症シグナル伝達の阻害剤、利尿剤、抗凝血剤、一酸化窒素、酸素、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの薬物を含む第２の活性剤と共に投与されてよい。

併用療法に有用な薬物の例は分類され、以下のいくつかのリストに提供されている。いくつかの薬物は２つ以上の標的に対して活性を有する；従って、特定の薬物は２つ以上のリストに記載されていてよい。いずれかのリストに記載された薬物との併用は、その作用機序とは独立して本明細書で検討される。

適切なプロスタノイドは例えば以下のリストから選択されてよい：ベラプロスト、シカプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ＮＳ−３０４、ＰＧＥ_１プロスタサイクリン、およびトレプロスチニル。

適切なＰＤＥ５阻害剤は例えば以下のリストから選択されてよい：シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、ウデナフィル、およびザプリナスト。

アンブリセンタン以外の適切なＥＲＡは例えば以下のリストから選択されてよい：アトラセンタン、アンブリセンタン、ＢＭＳ１９３８８４、ボセンタン、マシテンタン、ＣＩ−１０２０、ダルセンタン、Ｓ−０１３９ ＳＢ−２０９６７０、シタクスセンタン、ＴＡ−０２０１、タラセンタン（ｔａｒａｓｅｎｔａｎ）、ＴＢＣ−３７１１、ＶＭＬ−５８８、およびＺＤ−１６１１。

適切なプロスタサイクリン（ＩＰ）受容体アゴニストは例えばセレキシパグ（ウプトラビ（登録商標））およびＡＰＤ８１１から選択されてよい。

適切なＡＳＫ−１阻害剤は例えばＧＳＫ−４９９７およびＧＳＫ４４４２１７から選択されてよい。

適切な増殖シグナル伝達の阻害剤は例えばイマチニブおよびニロチニブから選択されてよい。

適切な炎症シグナル伝達の阻害剤は例えばウベニメクスおよびバルドキソロンメチルから選択されてよい。

適切なカルシウムチャネル遮断薬は例えば以下のリストから選択されてよい：アリールアルキルアミン類（Ａｒｙｋｌａｌｋｙｌａｍｉｎｅｓ）：ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、およびベラパミル；ジヒドロピリジン誘導体：アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびＮＺ１０５；ピペラジン誘導体：シンナリジン、ドタリジン、フルナリジン、リドフラジン、およびロメリジン；ならびに未分類：ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、モナテピル、およびペルヘキシリン。特に適切なカルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミル、およびこれらの組み合わせを含む。

適切な利尿剤は例えば以下のリストから選択されてよい：有機水銀化合物：クロルメロドリン、クロロチアジド、クロルサリドン、メラルリド、メルカプトメリン、マーキュマチリンナトリウム、水銀ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｒｃｕｒｏｕｓ）、およびクロライドマーサリル（ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｍｅｒｓａｌｙｌ）；プリン類：パマブロム、プロテオブロミン、およびテオブロミン；ステロイド類：カンレノン、オレアンドリン、およびスピロノラクトン；スルホンアミド誘導体：アセタゾラミド、アンブシド、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド（ｂｕｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキシゾラミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミド；チアジド類および類似体：アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ブチアジド、クロルサリドン、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エチアジド、フェンキゾン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチクロチアジド、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、およびトリクロルメチアジド；ウラシル類：アミノメトラジン；未分類：アミロライド、バイオゲンＢＧ９７１９、クロラザニル、エタクリン酸、エトゾリン、イソソルビド、協和発酵ＫＷ３９０２、マンニトール、ムゾリミン、ペルヘキシリン、サノフィ・アベンティスＳＲ１２１４６３、チクリナフェン、トリアムテレン、および尿素。いくつかの実施態様では、利尿剤が存在する場合、チアジドまたはループ利尿剤を含む。チアジド利尿剤は患者が糖尿病または慢性腎疾患などの複雑な状態を有する場合は一般的に好ましくなく、そのような状況ではループ利尿剤がより良い選択肢となりうる。特に適切なチアジド利尿剤はクロロチアジド、クロルサリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、およびその組み合わせを含む。特に適切なループ利尿剤はブメタニド、フロセミド、トルセミド、およびその組み合わせを含む。

適切な抗凝血剤は例えば以下のリストから選択されてよい：アセノクマロール、アンクロッド、アニシンジオン、ブロミンジオン、クロリンジオン、クメタロール、シクロクマロール、デキストラン硫酸、ジクマロールナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｉｃｕｍａｒｏｌ）、ジフェナジオン、エチルビスクムアセテート、エチリデンジクマロール、フルインジオン、ヘパリン、ヒルジン、リアポラート、ペントサンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｎｔｏｓａｎ）、多硫酸フェニンジオン（ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ ｐｈｅｎｉｎｄｉｏｎｅ）、フェンプロクモン、ホスビチン、ピコタミド、チオクロマロール、およびワルファリン。

肺高血圧症の状態が基礎疾患（例えばＣＴＤ、ＨＩＶ感染、ＣＯＰＤ、またはＩＬＤ）と関連している場合、ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる活性剤は任意に該基礎状態を標的とする１つ以上の薬物と共に併用療法で投与されてよい。

ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる活性剤が１つ以上の薬物と共に併用療法で用いられる場合、該活性剤および少なくとも１つの薬物は異なる時またはほぼ同時に（正確に同時またはいずれかの順番で時間を空けずに順次）投与されてよい。該活性剤および第２の活性薬物は同時投与用の固定用量の併用として１つの剤形に製剤化されてよく、または同時または異なる時に投与するために２つ以上の別々の剤形に製剤化されてよい。

付加的薬物の投与量は、容易に入手できる情報源、例えば製品の説明書（ｉｎｓｅｒｔｓ）などから得ることができる。例えば、他の薬物がボセンタンである場合、治療は６２．５ｍｇの１日２回４週間投与から開始され、次いで１２５ｍｇの１日２回投与まで投与量を増加させる。マシテンタンの推奨される投与量は１０ｍｇの１日１回投与であり、一方アンブリセンタンの初回投与量は５ｍｇの１日１回投与であり、１０ｍｇの１日１回投与まで増加させてよい。シルデナフィルの推奨される投与量は５ｍｇまたは２０ｍｇを約４〜６時間空けた１日３回投与であり、一方タダラフィルの投与量は４０ｍｇの１日１回投与である。セレキシパグ（ｓｅｌｅｘｉｐｅｇ）の推奨される初回投与量は２００ｍｃｇの１日２回投与であり、最大耐性用量まで２００ｍｃｇ単位で増加させ、一方経口トレプロスチニルの推奨される初回投与量は０．２５ｍｇの１日２回投与であり、至適な臨床反応が達成されるまで増加させる。

分離した剤形は任意に、例えば単一容器内もしくは単一外装内の複数の容器内に一緒に包装してよく（共包装）、または別々の包装内に一緒に存在していてもよい（「共存在」）。共包装または共存在の例として、ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる活性剤および該活性剤との併用に有用な少なくとも１つの薬物を別々の容器内に含むキットが検討される。別の例では、活性剤および活性剤との併用療法に有用な少なくとも１つの薬物は別々に包装され、販売用に互いに独立して入手できるが、本発明に係る使用のために一緒に販売または一緒に促進（宣伝）される。本発明に係る使用のために、別々の剤形は別々に独立して患者に提供されてもよい。

ＩＩＩ．相加作用／相乗作用
本発明の１つの態様では、ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる活性剤および第２の活性剤の患者への投与は、相加的または相乗的治療効果をもたらす。用語「相加的」は、１つの治療剤を別の治療剤と併用した場合に生じる治療効果の予想される大きさを指す。本明細書で用いられている用語「相乗的」は、２つ以上の単一薬剤の相加効果よりも有効な治療の組み合わせを指す。相乗作用は予想される相加効果を超える作用として本明細書で定義され、拮抗作用はＣｈｏ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６４３８−６４４２（１９７７）で提唱されてよるように、予想される相加効果未満の作用として定義される．

ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる活性剤と第２の活性剤の間の相乗的相互作用の決定は、併用指数（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）を得るためのＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙの組み合わせ法およびＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアによる用量効果分析を用いて分析された結果に基づいてよい（Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））。本発明によって提供される併用は、いくつかのアッセイ系で評価されてよく、データは治療剤で用いられている薬剤の間の相乗作用、相加作用、および拮抗作用を定量化するための標準的なプログラムを用いて分析されてよい。

０．８未満の併用指数（ＣＩ）値は相乗作用を意味し、１．２を超える値は拮抗作用を意味し、０．８〜１．２の間の値は相加効果を意味する。併用療法は「相乗作用」を提供することができ、「相乗的」であることを立証することができ、すなわち、有効成分が一緒に用いられた場合に達成される効果が該化合物を別々に用いて得られる効果の合計を超えることを立証することができる。

相乗効果は、有効成分が：（１）共製剤化され、併用単位投与量製剤で同時に投与もしくは送達される場合；（２）別々の製剤として交互もしくは並行して送達される場合；または（３）いくつかの他の投与計画によって投与される場合に達成されてよい。交互治療で送達される場合、化合物が順次投与または送達される場合に相乗効果は達成されてよい。一般的に、交互治療の間、各有効成分の有効な投与量は順次、すなわち連続的に投与される、一方併用療法では、２つ以上の有効成分の有効な投与量は一緒に投与される。

有効である（すなわちＰＡＨの治療または予防に有効性を発揮するのに十分な活性剤の暴露を提供する）本明細書で開示されている患者に投与される組成物の量は、特定の組成物のバイオアベイラビリティ、組成物中に存在する活性剤の量および効力、ならびに他の要素、例えば患者の人種、年齢、体重、性別、および状態、投与様式、ならびに処方医師の判断に依存するであろう。

ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる活性剤と第２の活性剤の比率は、ＣＩが約１．２未満、好ましくは約０．９未満、より好ましくは約０．８未満、最も好ましくは約０．７５未満となるように選択される。別の態様では、併用に係るＣＩは約０〜０．９、好ましくは約０．４〜約０．８、より好ましくは約０．５〜０．７５、最も好ましくは約０．５５〜０．７である。

ＩＶ．製剤
上記化合物は好ましくは、例えば当該技術分野で一般的に知られている技術を用いて対象に投与するための医薬組成物に製剤化することによって薬物を製造するために用いられ。そのような医薬組成物の概要は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見ることができる。本発明の化合物は、単独で、または混合物の成分として用いられてよい。化合物の好ましい形態は、全身投与のための形態、および局所投与または経皮投与のための形態である。徐放用に設計された製剤も本発明の範囲内に包含される。単位剤形の製剤も本発明の実施に好ましい。

単位剤形では、製剤は１つ以上の化合物の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位投与量は別々の量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的例は袋入りの錠剤またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプル内の粉末である。

本発明の化合物は、同位体標識されていてよく（例えば放射性同位体で）、または別の方法、例えば、限定されるものではないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光ラベル、もしくは化学発光ラベルの使用によって標識されていてよい。組成物は通常の形態であってよく、溶液であっても懸濁液であってもよく、使用前に液体中の溶液または懸濁液とするのに適切な固体形態であってもよく、または乳剤であってもよい。適切な賦形剤または担体は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ならびにＰＰＧ−２プロピオン酸ミリスチルなどである。当然のことながら、これらの組成物は少量の無毒性の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝剤なども含有してよい。

本発明の化合物を含む組成物の製造方法は、１つ以上の不活性の医薬的に許容される担体と共に誘導体を製剤化し、固体または液体を形成することを含む。固体組成物は、限定されるものではないが、粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシュ剤、および坐剤を含む。液体組成物は化合物が溶解している溶液、化合物を含む乳剤、または本明細書で開示されている化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液を含む。

本発明の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用する役割も有する１つ以上の物質であってよい。担体はカプセル化物質であってもよい。

本発明の組成物の粉末形態では、担体は好ましくは細かく分割された粉末形態の固体であり、細かく分割された粉末形態の１つ以上の化合物との混合物として相互分散している（ｉｎｔｅｒｄｉｓｐｅｒｓｅｄ）。組成物の錠剤形態では、１つ以上の化合物が適切な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、次いで所望の形および大きさに圧縮される。粉末および錠剤形態の組成物は、好ましくは１つ以上の化合物を約５〜約７０重量％含有する。本発明の実施で用いられてよい担体は、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびココアバターなどを含む。

本発明の化合物は担体として機能してよいカプセル化物質によってカプセル化またはマイクロカプセル化されてもよく、誘導体が他の担体と共に、または他の担体の非存在下、カプセル化物質に囲まれているカプセル剤を提供する。類似の様式で、１つ以上の化合物を含むカシュ剤も本発明によって提供される。本発明の錠剤、粉末、カプセル剤、およびカシュ剤の形態は、任意に経口的に実施される投与に適切な単一または単位剤形として製剤化されてよい。

経口投与される場合、化合物はラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合してよく、次いで好適な投与のために錠剤化またはカプセル化してよい。そのようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散体で提供されてよい徐放性製剤を含有してよい。

非経口投与用製剤は、水性または非水性の滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤で使用される担体または希釈剤の１つ以上を有する滅菌粉末または顆粒剤から製造されてよい。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝剤に溶解または適切に乳化されてよい。他のアジュバントおよび投与様式は、医薬分野で広く知られている。

経口投与のために、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤（ソフトカプセル）、硬ゼラチンカプセル剤、懸濁剤、または液剤の形態であってよい。医薬組成物は好ましくは特定の量の有効成分を含有する投与量単位の形態に製造される。そのような投与量単位の例は、錠剤またはソフトカプセル剤である。有効成分は、例えば生理食塩水、デキストロース、または水が適切な担体として用いられていてよい組成物として注射によって投与されてもよい。

軟ゼラチンカプセル剤を製造することができ、その場合カプセル剤はＢＭＰＲ２活性化剤と少なくとも１つの他の活性化合物の混合物、ならびに油性および／または非水性、および／または水混和性溶媒、例えばポリエチレングリコールなどを含有する。ソフトカプセル剤と適合する親水性溶媒は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ８００、エタノール、グリセリン、ＰＰＧ、ポリソルベート、およびポビドン（ＰＶＰ）などを含んでよく、最大約５〜８％の水を含有する。ソフトカプセル剤は任意に緩衝剤、共溶媒、または求核試薬を含有してもよい。硬ゼラチンカプセル剤はＢＭＰＲ２活性化剤と少なくとも１つの他の活性化合物の混合物を、固体粉末担体、例えば、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンなどと組み合わせて含有してもよい。

組成物の坐剤形態では、低融点ワックス、例えば限定されるものではないが、任意にココアバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物が最初に融解する。次いで１つ以上の化合物が、融解した物質内に、非限定的例としての攪拌によって分散する。次いで非固体混合物を所望により型に入れ、放冷し、凝固させる。

液体形態の非限定的組成物は、経口または非経口投与に適切な溶液、ならびに経口投与に適切な懸濁液および乳剤を含む。任意に誘導体の溶解性を増加させるための薬剤の存在下、１つ以上の化合物の滅菌水ベースの溶液も提供される。滅菌溶液の非限定的例は、非経口投与に適切な形態の水、エタノール、および／またはプロピレングリコールを含む溶液を含む。本発明の滅菌溶液は、所望の溶媒中に１つ以上の化合物を溶解し、次いで、例えば非限定的例としての滅菌メンブランフィルターによる濾過によって滅菌することによって製造されてよい。別の実施態様では、１つ以上の化合物を滅菌状態で予め滅菌した溶媒に溶解する。

経口投与に適切な水ベースの溶液は、１つ以上の化合物を水に溶解し、所望により適切な香味剤、着色剤、安定剤、および増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水ベースの懸濁液は、１つ以上の化合物を、粘性物質、例えば限定されるものではないが、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および医薬分野で周知の他の懸濁剤と共に水に分散することによって製造することができる。

経肺投与は吸入によって、または肺系統への送達装置の導入によって、例えば、医薬組成物を分注（湿式または乾式）することができる送達装置を導入することによって達成することができる。ＢＭＰＲ２活性化剤または少なくとも１つの他の活性化合物とのその併用は、吸入できるよう十分に小さな形態で組成物を送達するディスペンサーで提供することができる。ＢＭＰＲ２活性化剤またはその併用は、定量を送達するディスペンサー、または乾燥粉末吸入器で測定用量（ｍｅａｓｕｒｅｄ ｄｏｓｅｓ）を提供することができる。

治療用途において、本発明の化合物（ＢＭＰＲ２活性化剤および／または１つ以上の別の活性剤）は、それぞれ約０．０５〜８、０．０５〜８０、０．５〜８、または０．５〜８０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量レベルで対象に投与される。例えば、およそ７０ｋｇのヒト対象では、投与量は４ｍｇ〜６００ｍｇ／日である。しかしながら、該投与量は、多数の変数、例えば限定されるものではないが、用いられる化合物の活性、治療される状態、投与様式、個々の対象の要求、治療する状態の重症度、および医師の判断に依存して変化してよい。

個々の治療計画に関わる変数の数は多いため、前記の範囲は単に示唆的なものに過ぎず、これらの推奨される値からの大きな逸脱（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎｓ）は珍しいことではない。

Ｖ．使用方法
本発明の化合物は、対象が肺高血圧症、特に肺動脈高血圧症、または該誘導体による治療によって恩恵を被るであろう望ましくない状態を有すると決定する際に対象に投与されてよい。該決定は対象の疾患または状態の診断の一部として医療または臨床関係者によってなされてよい。

非ヒト動物への投与のために、薬物または薬物を含有する医薬組成物は動物用飼料または飲料水に加えられてもよい。動物が適切な量の薬物をその食事と共に摂取できるよう、動物用飼料および飲料水製品を所定用量の薬物と共に製剤化することが便利である。動物による消費の直前頃に薬物を含有するプレミックスを飼料または飲料水に加えることも便利であろう。

キット／製造品
本明細書に記載された治療応用のためのキットおよび製造品も本発明の範囲内に含まれる。そのようなキットは担体、パッケージ、またはバイアルおよびチューブなどの１つ以上の容器を受容するための区分された容器を含んでよく、各容器は本発明の方法で用いられる別々の要素の１つを含む。適切な容器は、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。容器はガラスまたはプラスチックなどの様々な物質から形成されてよい。

例えば、容器は、任意に組成物で、または本明細書で開示されている別の薬剤と併用して、１つ以上の本発明の化合物を含んでよい。容器は任意に滅菌アクセスポートを有する（例えば容器は静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針で貫通できる栓を有するバイアルであってよい）。そのようなキットは、識別用の記載もしくはラベル、または本発明の方法におけるその使用に関する説明書と共に化合物を任意に含む。

本発明のキットは典型的には１つ以上の付加的容器を含んでよく、各容器は本発明の化合物の使用のために商業上およびユーザーの観点から望ましい１つ以上の様々な物質（例えば、任意に濃縮形態であってよい試薬、および／または装置）を有する。そのような物質の非限定的例は、限定されるものではないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；担体、パッケージ、容器、バイアル、および／または内容物および／または使用説明書を列挙したチューブラベル、ならびに使用説明書を伴うパッケージの説明書（ｉｎｓｅｒｔｓ）を含む。一式の説明書も典型的には含まれるであろう。

ラベルは容器上にあってよく、または容器に付随していてもよい。ラベルを形成する文字、数字、または他の字が容器自体に接着、付着、または刻み込まれている場合、ラベルは容器上にあってよい；ラベルが容器を保持する役割もする入れ物または担体内に存在している場合、例えばパッケージの説明書（ｉｎｓｅｒｔ）として容器に付随していてよい。ラベルは、内容物が特定の治療応用のために用いられるべきものであることを示すために用いられてよい。ラベルは内容物の使用法、例えば本明細書に記載された方法での使用法を示してもよい。

用語「キット」および「製造品」は同義語として用いられてよい。

これまでに一般的に記載された本発明は、例として提供される以下の実施例を参照してより容易に理解されるであろうが、特段の記載がない限り本発明を限定する意図はない。

下記は本発明を実施するための特定の実施態様の実施例である。実施例は例示目的のみで提供されており、本発明の範囲を何ら限定する意図はない。用いられる数値（例えば、量および温度など）に関する正確性を保証するために努力がなされているが、当然のことながら、多少の実験誤差および偏差が許容されるべきである。

実施例１
臨床研究
ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させるための薬剤としてタクロリムスを選択した。プラセボに対する異なる用量のタクロリムス（目標血液レベル＜２ｎｇ／ｍｌ、２〜３ｎｇ／ｍｌ、または３〜５ｎｇ／ｍｌ）の安全性および耐容性を評価するための第ＩＩＡ相試験を実施した（臨床試験識別番号：ＮＣＴ０１６４７９４５）。二次エンドポイントは、臨床的悪化の変化、６分間歩行距離、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、尿酸、および新規エコーパラメーターの変化を選択した。第ＩＩＡ相試験は２３人の患者で単一施設試験にて実施した。この研究では、肺高血圧症を有する１８〜７０歳の男性または女性対象を受け入れた。用いた試験対象患者基準および除外基準は以下の通りである：
試験対象患者基準
１． 年齢≧１８かつ＜７０歳
２． ＷＨＯグループＩ肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の診断（突発性（Ｉ）ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ（例えば遺伝性出血性毛細血管拡張症）、随伴性（Ａ）ＰＡＨ（例えば膠原血管病、薬物＋毒物暴露、先天性心疾患、および門脈肺疾患）。
３． 積極的ＰＡＨ治療、例えばいずれかのプロスタサイクリンまたはホスホジエステラーゼ阻害剤およびエンドセリンアンタゴニスト、アンブリセンタン単独または併用に対する安定性（安定性は以下で定義される：６ＭＷＤの＜１０％変化、ＮＹＨＡクラスの不変、少なくとも３カ月間入院またはＰＡＨ治療の加療なし）。
４． 確認された以前の右心カテーテル法（ＲＨＣ）：
ａ． 平均ＰＡＰ≧２５ｍｍＨｇ。
ｂ． 肺毛細血管楔入圧＜１５ｍｍＨｇ。
ｃ． 肺血管抵抗≧３．０ウッド単位または２４０ダイン／ｓｅｃ／ｃｍ５
５． 全ＮＹＨＡ／ＷＨＯ機能分類。
６． 女性対象が受胎調節を使用する意志、または閉経後、もしくは子宮摘出後状態。
除外基準：
１． ＷＨＯグループＩＩ〜Ｖ肺高血圧症。
２． 現在または過去６カ月以内の事前の実験的ＰＡＨ治療（例えば限定されるものではないが、チロシンキナーゼ阻害剤、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、またはｃＧＭＰ調節因子）。
３． 二重エンドセリン受容体アンタゴニスト、ボセンタンによる現在の積極的治療。
４． 全肺気量（ＴＬＣ）が＜６０％であると予想される；ＴＬＣ ｂ／ｗ６０および７０％が予想される場合、重大な間質性肺疾患を除外するために高分解能コンピュータ断層撮影が利用できる。
５． 努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）／努力性肺活量（ＦＶＣ）が＜７０％であると予想され、かつＦＥＶ１が＜６０％であると予想される
６． 重大な左心疾患（心エコー図のスクリーニングに基づいて）：
ａ． 重大な大動脈または僧帽弁疾患
ｂ． 拡張機能障害≧グレードＩＩ
ｃ． 左心室（ＬＶ）収縮機能＜４５％
ｄ． 心膜収縮
ｅ． 拘束型心筋症
ｆ． 明らかな虚血を有する重大な冠動脈疾患。
７． 推定クレアチニンクリアランス＜３０ｍｌ／ｍｉｎとして定義される慢性腎不全（腎疾患における食事の変更（ＭＤＲＤ）式による）。
８． 至適なコントロール下にない現在の心房性不整脈。
９． コントロール不良の全身高血圧症：ＳＢＰ＞１６０ｍｍまたはＤＢＰ＞１００ｍｍ
１０．重篤な低血圧症：ＳＢＰ＜８０ｍｍＨｇ。
１１．妊娠中または授乳。
１２．患者がインフォームドコンセントを提供し、研究プロトコールに従い、治療指示を守る能力を損なう精神障害、嗜癖障害、または他の障害。
１３．活性シクロスポリン使用。
１４．タクロリムスに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
１５．研究期間中の心臓または肺のリハビリテーションの計画的開始。
１６．ヒト免疫不全ウイルス感染。
１７．チャイルド・ピュースコア＞１０を有する中等度から重度の肝機能障害。
１８．スクリーニングでカリウム＞５．１ｍＥｑ／Ｌで定義される高カリウム血症。
１９．抗生物質、抗真菌、または抗ウイルス治療を必要とする既知の活性感染。
２０．患者が運動能力およびＷＨＯ機能分類を評価する能力を損なう併発状態、例えば限定されるものではないが慢性腰痛または末梢筋骨格問題。

目的
これは第ＩＩ相、無作為、二重盲検、プラセボ対照試験であり、１つの主要なおよび２つの二次的な特定の目的がある。特定の目的１はＰＡＨを有する患者のタクロリムスの安全性および耐容性を調べることであり、一方、特定の目的２および３は臨床的悪化に対するタクロリムスの効果（＃２）および例えば運動負荷試験および疾患バイオマーカーなどの臨床マーカーに対するタクロリムスの効果（＃３）を評価することである。このプロトコールの患者は、他のＰＡＨ治療で同時に治療されていてもよい。

結果
結果は、タクロリムスは全ての試験用量で十分耐性があり、薬物関連の重篤な有害現象がなく、高血圧症または心血管イベントの発生がないことを示し、バイオマーカーデータはＢＭＰＲ２シグナル伝達の増加を示した。

併用療法の効果について複数薬物を摂取している患者について部分群分析を実施した。治療から１６週間後の６分間歩行距離（６ＭＷＤ）およびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ（ｐｇ／ｍＬ）のレベルの変化を以下の表に示している。

データは、タクロリムスによる患者の治療が６ＭＷＤの増加によって測定される患者の肺機能を改善し、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルの非常に有意な減少によって測定される、臨床転帰を予測することができる分子バイオマーカーをより正常なレベルへ調整することを示している。それゆえ、ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる薬剤の使用がＰＡＨを治療するのに効果的である。

実施例２
人道的使用研究
ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＶ症状による定期的な入院でＰＡＨの持続的な悪化を示したために第ＩＩＡ相臨床試験のための試験対象患者基準を満たさなかった３人のＰＡＨ患者を、目標血液レベル１．５〜２．５ｎｇ／ｍＬにてタクロリムスで治療した。利用した臨床パラメーターは以下の通りである：ＮＹＨＡ機能分類、６分間歩行距離（６ＭＷＤ）、血清学的バイオマーカー（例えばＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、心不全のためのバイオマーカー）、入院、および患者に盲検で専門家によって解釈される標準的でプロトコール化した心臓磁気共鳴画像法（ｃＭＲＩ）、ならびに日付を臨床パラメーターとして用いた。

患者＃１：ＮＹＨＡクラスＩＶ症状と一致している進行性労作時呼吸困難および最近の失神を呈している３６歳の過去に運動競技経験のある女性。心エコーは中程度に肥大した右心室（ＲＶ）を示し、推定ＲＶ収縮期圧は１００ｍｍＨｇであった。右心カテーテル法（ＲＨＣ）は重度ＰＡＨ：平均右心房圧（ｍＲＡＰ）１０ｍｍＨｇ、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）６１ｍｍＨｇ、肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）６ｍｍＨｇ、心拍出量（ＣＯ）２．１Ｌ／ｍｉｎ、および肺血管抵抗（ＰＶＲ）２６．７ＷＵを立証した。診断用精密検査でＩＰＡＨを確認した。彼女のベースライン６ＭＷＤは３６５メートルであり、かなりの運動制限に相当するものであった。患者は入院し、静脈内エポプロステノールを開始した。初期に改善が見られたが、彼女はエポプロステノールの早急な増量を求め、ＲＶ不全のために入院を繰り返し、ＰＡＨ治療、シルデナフィルおよびアンブリセンタンの加療を必要とした（図１）。３剤治療（エポプロステノール４１ｎｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、シルデナフィル３０ｍｇ ｔｉｄ、およびアンブリセンタン１０ｍｇ ｑｄ）で５１５メートルの６ＭＷＤを達成したにもかかわらず、患者はＮＹＨＡクラスＩＩＩ／ＩＶ症状を報告し続けた。彼女のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは１，２０２ｐｇ／ｍＬまで上昇し、彼女は肺移植を勧められた。移植リスト収載時、患者の早期および長期ＰＡＨ疾患管理を評価するための登録簿（ＲＥＶＥＡＬ）リスクスコアは１１であり、彼女を潜在的な１年死亡率が１５〜３０％^３，１３を有する高リスクに分類した。その時点で、タクロリムスによる人道的な経口治療が彼女に提案された。目標はタクロリムス血液トラフレベル１．５〜２．５ｎｇ／ｍＬを達成することであり、彼女のＰＡＨ特異的治療のさらなる増加はなかった。

ＦＫ−５０６（タクロリムス）開始から１カ月以内に、患者＃１は症状および運動能力のかなりの改善を報告した（図１）。２カ月以内に、彼女はスタンフォード心臓および肺移植チームによって移植についてステータス７（待機（ｈｏｌｄ））と判断された。治療から３カ月後、彼女は６ＭＷＤがおよそ１００メートル改善し、症状がＮＹＨＡクラスＩレベルまで減少し、かつ彼女のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが＞５０％低下した（６７８ｐｇ／ｍＬ）。ベースラインでのｃＭＲＩデータは、３および６カ月で、安定なＲＶ駆出率（ＲＶＥＦ）、ＲＶ拡張末期容積係数（ＲＶＥＤＶｉ）、ならびに増加したＲＶ一回拍出量係数（ＲＶＳＶｉ）および心係数（ＣＩ）を示した。これらのパラメーターの改善はＲＥＶＥＡＬリスクスコアの３への減少（範囲３〜６）にさらに反映され、彼女を低リスクカテゴリーに分類した（図１）。ＦＫ−５０６開始前の１２カ月間はＲＶ不全による３回の入院によって特徴付けられた一方、その後この治療の開始後の１２カ月間はＰＡＨに伴う入院はなかった。患者は臨床症状が安定であることを挙げてフォローアップのＲＨＣを拒否した。

患者＃２：この患者は５０歳の女性で、末期全身性硬化症随伴性ＰＡＨのために静脈内トレプロスチニル１１１ｎｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、シルデナフィル６０ｍｇ ｔｉｄ、アンブリセンタン１０ｍｇ ｑｄを投薬し、末期ＲＶ不全および低血圧症のために静脈内ドーパミン注入を５ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎで投薬していた。ＦＫ−５０６の開始からおよそ１年前の上記薬物療法でのＲＨＣは、ｍＲＡＰ １２ｍｍＨｇ、ｍＰＡＰ ５１ｍｍＨｇ、ＰＡＷＰ ８ｍｍＨｇ、ＣＯ ２．７Ｌ／ｍｉｎ、混合静脈血酸素飽和度（ＳＶＯ２）４１％、およびＰＶＲ １５．６ＷＵから明らかなように、重度ＰＡＨを立証した。患者は以前に肺移植を勧められていたが、悪液質および社会支援の欠如によって否定された。積極的な治療にもかかわらず、ＦＫ−５０６開始前１５カ月間にわたって、患者はＮＹＨＡクラスＩＩＩ／ＩＶ症状、２９０メートルの６ＭＷＤ、４，９２６〜１５，１６１ｐｇ／ｍＬの範囲の上昇したＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを報告し続け、進行性ＲＶ不全および緩和穿刺術のために４回入院した（図１）。患者と議論し、さらなる治療選択がなくなった後、彼女は人道的判断に基づいて１．５〜２．５ｎｇ／ｍＬの目標タクロリムス血液トラフレベルでＦＫ−５０６を提案されたが、彼女の標的化ＰＡＨ治療のさらなる増加はなかった。患者はＦＫ−５０６開始時に反復ＲＨＣに同意しなかった。

ＦＫ−５０６開始から１カ月以内に、患者＃２は症状および運動能力の一定の改善を報告した（図１）。２，６６９から１，８９５ｐｇ／ｍＬへのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの低下が伴った。治療から３カ月以内に、患者の６ＭＷＤは１８メートル改善し、彼女のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰはさらに１，５８０ｐｇ／ｍＬまで減少し、彼女は安定なＮＹＨＡ ＩＩＩ症状を報告した。ベースラインでの彼女のｃＭＲＩは、３および６カ月で、ＲＶＥＦのかなりの改善、安定なＲＶＥＤＶｉ、ならびにＲＶＳＶｉおよびＣＩの改善を示した。彼女のＲＥＶＥＡＬリスクスコアは１２から１１に中程度に減少した。患者＃１と同様に、ＦＫ−５０６前１５カ月間はＲＶ不全のための４回の入院によって特徴付けられた一方、その後のＦＫ−５０６の開始後の１２カ月間はＰＡＨに関連する入院はなかった（図１）。１２カ月間の経過観察で、彼女は安定なＮＹＨＡ ＩＩＩ症状、９４メートルの６ＭＷＤの増加を示し、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが１，８９５ ｐｇ／ｍＬへ減少し（ベースラインと比較して３０％減少）、ならびに血行動態の改善：ｍＲＡＰ ７ｍｍＨｇ、ｍＰＡＰ ５８ｍｍＨｇ、ＰＡＷＰ １０ｍｍＨｇ、ＣＯ ３．４Ｌ／ｍｉｎ、ＳＶＯ２ ５９％、およびＰＶＲ １４．１ＷＵを示した。

患者＃３：重度の末期薬物および毒物随伴性ＰＡＨを有する５５歳の女性で、高用量ＩＶトレプロスチニル１４０ｎｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、シルデナフィル４０ｍｇ ｔｉｄでＮＹＨＡ ＩＩＩ／ＩＶ症状を有していたが、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡｓ）に対して不耐性であった女性は２０１２年４月に両肺移植を勧められ、リストに載った。彼女の最も直近のＲＨＣ（２０１０年４月）はｍＲＡＰ １３ｍｍＨｇ、ｍＰＡＰ ６０ｍｍＨｇ、ＰＡＷＰ １０ｍｍＨｇ、ＣＯ ３．６Ｌ／ｍｉｎ、およびＰＶＲ １５ＷＵを立証した。さらなる治療選択がないため、彼女は人道的判断に基づいて上記タクロリムス血液トラフレベルを目指すＦＫ−５０６を提案された。彼女のＰＡＨ特異的治療のさらなる増加はなかった。初期に５カ月間にわたってうまく症状改善したが（図１）、患者はストレスの多い家庭状況を挙げて自発的にＦＫ−５０６を中止した。残念ながら、後に続く７カ月は進行性の臨床的悪化によって特徴付けられ、最後は顕性の右心不全のために冠疾患集中治療室に緊急入院した（図１）。

我々は全ての患者は低用量タクロリムスに非常によく耐え、感染の増加を報告しなかったと結論付けるが、全３人の患者は持続的な静脈内プロスタノイドで治療されていたためこれは特に重要である。全３人の患者は最初の３〜６カ月間、彼らの６ＭＷＤが増加し、彼らのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが減少した。最も際立ったことに、全３人の患者は彼らのＲＥＶＥＡＬリスクスコア、生存を予想する異なる臨床パラメーターの複合スコアが改善した。タクロリムスによる治療の間、心不全の悪化のために病院に入院した患者はいなかった。それゆえ、ＢＭＰＲ２シグナル伝達を増加させる薬剤の使用はＰＡＨを治療するために効果的である。

本発明は好ましい実施態様および様々な代替的実施態様を参照して具体的に示され、記載されている一方、当業者であれば本発明の要旨および範囲から逸脱することなく形態および詳細の様々な変化がそこになされてよいことを理解するであろう。本出願で言及している全ての印刷された特許および出版物は、それらの全体において参照することによって本明細書に組み込まれる。

Claims (11)

1. タクロリムスまたはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩を含む、患者の肺高血圧症を治療または予防するための医薬組成物であって、ＰＤＥ５阻害剤またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩と併用される医薬組成物であって、患者が（ａ）肺高血圧症の状態の改善を示す１つ以上の血行動態パラメーターのベースラインに対するより正常なレベルへの調整；（ｂ）ベースラインに対する運動能力の増加；（ｃ）ベースラインに対するＢｏｒｇ呼吸困難指数（ＢＤＩ）の低下；（ｄ）ベースラインに対する１つ以上のクオリティ・オブ・ライフパラメーターの改善；（ｅ）より低いＷＨＯ機能分類への移動；および（ｆ）ベースラインに対する血漿ナトリウム利尿ペプチドレベルの減少の少なくとも１つを経験するための、医薬組成物。
2. 肺高血圧症が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠呼吸障害、肺胞性換気過少障害、高地への慢性暴露、発生異常、近位および／もしくは遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、非血栓性肺塞栓症、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸ、リンパ管腫症、または肺血管の圧迫の１つ以上と関連している、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 肺高血圧症が肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. １日用量が０．０２ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬの血清濃度を提供する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. １日用量が０．１ｎｇ／ｍＬ〜５ｎｇ／ｍＬの血清濃度を提供する、請求項４に記載の医薬組成物。
6. １日用量が０．１ｎｇ／ｍＬ〜４ｎｇ／ｍＬの血清濃度を提供する、請求項５に記載の医薬組成物。
7. ＰＤＥ５阻害剤がアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル（ｖｅｒｄｅｎａｆｉｌ）、ウデナフィル、ザプリナスト、またはそれらの組み合わせである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. タクロリムスまたはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩を含む、患者の肺動脈高血圧症を治療または予防するための医薬組成物であって、ＰＤＥ５阻害剤またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩と併用される医薬組成物。
9. ＰＤＥ５阻害剤がアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル（ｖｅｒｄｅｎａｆｉｌ）、ウデナフィル、ザプリナスト、またはそれらの組み合わせである、請求項８に記載の医薬組成物。
10. ＰＤＥ５阻害剤がアバナフィル、ウデナフィル、またはそれらの組み合わせである、請求項８に記載の医薬組成物。
11. ＰＤＥ５阻害剤がアバナフィルである、請求項８に記載の医薬組成物。

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