RU2780758C2 - Комбинированная терапия легочной гипертензии - Google Patents
Комбинированная терапия легочной гипертензии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780758C2 RU2780758C2 RU2017128481A RU2017128481A RU2780758C2 RU 2780758 C2 RU2780758 C2 RU 2780758C2 RU 2017128481 A RU2017128481 A RU 2017128481A RU 2017128481 A RU2017128481 A RU 2017128481A RU 2780758 C2 RU2780758 C2 RU 2780758C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tacrolimus
- pulmonary
- pulmonary hypertension
- pharmaceutically acceptable
- patient
- Prior art date
Links
- 208000002815 Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 10
- 229960001967 Tacrolimus Drugs 0.000 claims abstract description 50
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 9
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000000004 hemodynamic Effects 0.000 claims abstract description 4
- 108020001621 Natriuretic Peptides Proteins 0.000 claims abstract 2
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 claims abstract 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 claims abstract 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 71
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 8
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims description 7
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 7
- 230000037165 Serum Concentration Effects 0.000 claims description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 6
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N Avanafil Chemical group C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N Tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000438 Udenafil Drugs 0.000 claims description 4
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N Udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000307 avanafil Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims description 4
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 claims description 4
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydro-5-(2-propoxyphenyl)-7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YIEAVVIJPFEHCX-UHFFFAOYSA-N CCCOC1=CC=C(C=C1C1=NC2C(N(CC)C=C2CCC)C(=O)N1)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 Chemical compound CCCOC1=CC=C(C=C1C1=NC2C(N(CC)C=C2CCC)C(=O)N1)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 YIEAVVIJPFEHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 claims description 3
- MVYUCRDXZXLFSB-UHFFFAOYSA-N Lodenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1CCOC(=O)OCCN(CC1)CCN1S(=O)(=O)C(C=1)=CC=C(OCC)C=1C(N1)=NC(=O)C2=C1C(CCC)=NN2C MVYUCRDXZXLFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001147 Pulmonary Artery Anatomy 0.000 claims description 3
- 229950002245 mirodenafil Drugs 0.000 claims description 3
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 2
- 230000000405 serological Effects 0.000 claims description 2
- 230000001732 thrombotic Effects 0.000 claims description 2
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 claims 1
- 201000005099 Langerhans-cell histiocytosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 claims 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims 1
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010040998 Sleep disturbance Diseases 0.000 claims 1
- 206010070995 Vascular compression Diseases 0.000 claims 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 7
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 abstract description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 59
- 102000010571 Type II Bone Morphogenetic Protein Receptors Human genes 0.000 description 49
- 108010063130 Type II Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 49
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 29
- -1 aluminum ion Chemical class 0.000 description 23
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 20
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 14
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N Epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 210000001308 Heart Ventricles Anatomy 0.000 description 12
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 12
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 12
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 10
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 9
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 9
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N Ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 7
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 7
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 7
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 7
- 108091006303 Prostaglandin I receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 6
- 229960005032 Treprostinil Drugs 0.000 description 5
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 5
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 5
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N Bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 4
- 102000009079 Epoprostenol Receptors Human genes 0.000 description 4
- JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N Macitentan Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)NCCC)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 4
- 229960003841 Selexipag Drugs 0.000 description 4
- QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N Selexipag Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(N(CCCCOCC(=O)NS(C)(=O)=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 4
- 102100009651 WBP2NL Human genes 0.000 description 4
- 101710029917 WBP2NL Proteins 0.000 description 4
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001039 macitentan Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 101710031992 pRL90232 Proteins 0.000 description 4
- 101710035540 plaa2 Proteins 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 108020003112 toxins Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N Chlortalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940107084 Chlorthalidone Drugs 0.000 description 3
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 3
- 229940015001 Glycerin Drugs 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- 102100003436 MAP3K5 Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-1,1-dioxo-3-{[(2,2,2-trifluoroethyl)sulfanyl]methyl}-3,4-dihydro-2H-1lambda^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N Amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035639 Blood Levels Effects 0.000 description 2
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 2
- 229940112869 Bone morphogenetic proteins Drugs 0.000 description 2
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N Bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030609 CALCIUM CHANNEL BLOCKERS Drugs 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 208000002573 Connective Tissue Disease Diseases 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Dichlothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N Diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960003580 Felodipine Drugs 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N Felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N Furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 Furosemide Drugs 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000003806 Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Diseases 0.000 description 2
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 208000006897 Interstitial Lung Disease Diseases 0.000 description 2
- 101710039102 MAP3K5 Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N Metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 2
- 210000000329 Myocytes, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960001783 Nicardipine Drugs 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 Nifedipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N Nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000227 Nisoldipine Drugs 0.000 description 2
- 208000004594 Persistent Fetal Circulation Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000007232 Portal Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010038444 Renal failure chronic Diseases 0.000 description 2
- WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N Riociguat Chemical compound N1=C(N)C(N(C)C(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- 206010042772 Syncope Diseases 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N Theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940109915 Uptravi Drugs 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Natural products O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N Verapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001746 atrial Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant Phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940000425 combination drugs Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003119 guanylate cyclase activator Substances 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 2
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 2
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 description 2
- 101700005281 nsy-1 Proteins 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 2
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 229960000529 riociguat Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 201000009594 systemic scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 2
- 229960002070 torsemide Drugs 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-AIECOIEWSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-AIECOIEWSA-N 0.000 description 1
- TXGZJQLMVSIZEI-UQMAOPSPSA-N (4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-cyano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,8a,14a,14b-decahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5[C@H]4C(=O)C=C3[C@]21C TXGZJQLMVSIZEI-UQMAOPSPSA-N 0.000 description 1
- OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 103890-78-4 Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- NPUZIGSOEWMFKK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)indene-1,3-dione Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NPUZIGSOEWMFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRZQHIVOIFJEEE-UHFFFAOYSA-N 2-N-(4-chlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YRZQHIVOIFJEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGFASEKBKWVCGP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrano[3,2-c]chromen-5-one Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C2=C1OC(OC)(C)CC2C1=CC=CC=C1 ZGFASEKBKWVCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N 3-O-(2-methoxyethyl) 5-O-[(E)-3-phenylprop-2-enyl] 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- ZGRIPYHIFXGCHR-UHFFFAOYSA-N 3-O-[2-[(4-fluorophenyl)methyl-methylamino]ethyl] 5-O-propan-2-yl 4-(1,3-benzodioxol-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=2OCOC=2C=1C1C(C(=O)OC(C)C)=C(C)NC(C)=C1C(=O)OCCN(C)CC1=CC=C(F)C=C1 ZGRIPYHIFXGCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 3-hydroxy-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 4-[(1R,2R,3aS,8bS)-2-hydroxy-1-[(E,3S)-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-ynyl]-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b][1]benzofuran-5-yl]butanoic acid Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 4-chloro-6-[[(E)-3-oxobut-1-enyl]amino]-1-N-prop-2-enylbenzene-1,3-disulfonamide Chemical compound CC(=O)\C=C\NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(=O)(=O)NCC=C LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methylbenzene-1,3-disulfonamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-1-benzopyran-2-one Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUCJFFQZPGTGPX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[1-(4-hydroxy-2-oxochromen-3-yl)-2-methoxyethyl]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(C(C=3C(OC4=CC=CC=C4C=3O)=O)COC)=C(O)C2=C1 BUCJFFQZPGTGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPDOMNNHJSTWKL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[1-(4-hydroxy-2-oxochromen-3-yl)ethyl]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(C(C=3C(OC4=CC=CC=C4C=3O)=O)C)=C(O)C2=C1 CPDOMNNHJSTWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 52468-60-7 Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- VGLGVJVUHYTIIU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3-(prop-2-enylsulfanylmethyl)-3,4-dihydro-2H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(CSCC=C)NS2(=O)=O VGLGVJVUHYTIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDCJFONQCRLHND-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=C(F)C=C1 JDCJFONQCRLHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-ethyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC)NC2=C1 VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007019 AMBUSIDE Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229960002054 Acenocoumarol Drugs 0.000 description 1
- VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N Acenocoumarol Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N Acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081664 Adempas Drugs 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229960000458 Allantoin Drugs 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 229950007522 Altizide Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K Aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N Amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGXUUAFYUCOICP-UHFFFAOYSA-N Aminometradine Chemical compound CCN1C(=O)C=C(N)N(CC=C)C1=O NGXUUAFYUCOICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001887 Aminometradine Drugs 0.000 description 1
- 241000269627 Amphiuma means Species 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 1
- WMGFVAGNIYUEEP-WUYNJSITSA-N Amylopectin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]3[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)CO)O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H]1O WMGFVAGNIYUEEP-WUYNJSITSA-N 0.000 description 1
- 229960004233 Ancrod Drugs 0.000 description 1
- 108010001779 Ancrod Proteins 0.000 description 1
- XRCFXMGQEVUZFC-UHFFFAOYSA-N Anisindione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O XRCFXMGQEVUZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061589 Aortic valve disease Diseases 0.000 description 1
- NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N Aranidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N Atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N Azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 Azosemide Drugs 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N BAY 38-9456 Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700010052 BMPR2 Proteins 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 229950002483 Bardoxolone Drugs 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N Barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 229960003515 Bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N Benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N Benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N Benzylhydrochlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N Bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 Bepridil Drugs 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010082834 Brain Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 229950000308 CLENTIAZEM Drugs 0.000 description 1
- 201000002829 CREST syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N Canrenone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3C=C2)C)CC[C@@]11C)C[C@@]11CCC(=O)O1 UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229950002325 Chlorazanil Drugs 0.000 description 1
- 229960002155 Chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 208000009863 Chronic Kidney Failure Diseases 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N Cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 Cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- NENBAISIHCWPKP-UHFFFAOYSA-N Clofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NENBAISIHCWPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N Clorexolone Chemical compound C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C1CCCCC1 VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDUWAXIURWWLN-UHFFFAOYSA-N Clorindione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NJDUWAXIURWWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229950001111 Coumetarol Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 Creatinine Drugs 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N Cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229940119017 Cyclosporine Drugs 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N Cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N Cypionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940030606 DIURETICS Drugs 0.000 description 1
- 229950005624 DOTARIZINE Drugs 0.000 description 1
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N Darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950008833 Darusentan Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 Dextran Sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N Dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085304 Dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N Diphenadione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRMJAFKKJLRDLE-UHFFFAOYSA-N Dotarizine Chemical compound O1CCOC1(C=1C=CC=CC=1)CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LRMJAFKKJLRDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112141 Dry Powder Inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229950007164 ETHIAZIDE Drugs 0.000 description 1
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N Efonidipine Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003102 Efonidipine Drugs 0.000 description 1
- 229950010020 Elgodipine Drugs 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N Endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N Etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004351 Etafenone Drugs 0.000 description 1
- 229960002541 Ethacrynic Acid Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N Ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCKKHYXUQFTBIK-KTKRTIGZSA-N Etozoline Chemical compound O=C1N(C)C(=C/C(=O)OCC)/SC1N1CCCCC1 ZCKKHYXUQFTBIK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N Fendiline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001440 Flolan Drugs 0.000 description 1
- 229960005298 Fluindione Drugs 0.000 description 1
- NASXCEITKQITLD-UHFFFAOYSA-N Fluindione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NASXCEITKQITLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 Flunarizine Drugs 0.000 description 1
- UHLOVGKIEARANS-NIFPGPBJSA-N G36A0E9CVT Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)NN2C[C@@H]3[C@@H]4CC[C@@H](C4)[C@@H]3C2)=C1 UHLOVGKIEARANS-NIFPGPBJSA-N 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000457 Gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 206010018048 Gaucher's disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000007345 Glycogen Storage Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101700042506 HIRUD Proteins 0.000 description 1
- 208000001284 Hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 229940006607 Hirudin Drugs 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N Hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960004569 Indapamide Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N Indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N Isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960002479 Isosorbide Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 229960004294 Lercanidipine Drugs 0.000 description 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N Lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N Lidoflazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001941 Lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 208000007903 Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 1
- 108010075639 MAP Kinase Kinase Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 229940078555 MYRISTYL PROPIONATE Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N Manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- HXYLKKGRIDSMFL-UHFFFAOYSA-N Meralluride Chemical compound O.COC(C[Hg])CNC(=O)NC(=O)CCC(O)=O HXYLKKGRIDSMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005795 Meralluride Drugs 0.000 description 1
- 229950008020 Mercaptomerin Drugs 0.000 description 1
- 229960000224 Mersalyl Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N Methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 Methazolamide Drugs 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- 229960004438 Mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed Connective Tissue Disease Diseases 0.000 description 1
- WFNRNNUZFPVBSM-UHFFFAOYSA-N Monatepil Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)NC2C3=CC=CC=C3SCC3=CC=CC=C32)CC1 WFNRNNUZFPVBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003010 Monatepil Drugs 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028576 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1NC(=O)C1=C(S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=CS1 IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZIYHIRJHYIRQO-UHFFFAOYSA-N N-(5-sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 HZIYHIRJHYIRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029151 Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N Nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 Nimodipine Drugs 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N Nimodipine Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005425 Nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N Nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058799 Opsumit Drugs 0.000 description 1
- 229940093719 Orenitram Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 229950006493 Paraflutizide Drugs 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003516 Pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 229960000280 Phenindione Drugs 0.000 description 1
- NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N Phenindione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=CC=CC=C1 NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004923 Phenprocoumon Drugs 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N Phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWCWBXGRWWINE-UHFFFAOYSA-N Picotamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC=2C=NC=CC=2)C=C1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 KYWCWBXGRWWINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 Polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010067281 Portopulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000048284 Potato virus P Species 0.000 description 1
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001989 Prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 Pyruvic Acid Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940118867 Remodulin Drugs 0.000 description 1
- 206010038428 Renal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001785 Response element Polymers 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010058028 Shunt infection Diseases 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N Sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N Spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- UISARWKNNNHPGI-UHFFFAOYSA-N Terodiline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 UISARWKNNNHPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 Theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229960001288 Triamterene Drugs 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Trioxopurine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triurene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 102000004987 Troponin T Human genes 0.000 description 1
- 108090001108 Troponin T Proteins 0.000 description 1
- 229950009811 UBENIMEX Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 Uric Acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940045997 Vitamin A Drugs 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229960005080 Warfarin Drugs 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- GYKFWCDBQAFCLJ-RTWAWAEBSA-N [(2S,3S)-8-chloro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2S1 GYKFWCDBQAFCLJ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 229940009118 althiazide Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940090073 ambrisentan 10 MG Drugs 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002138 anisindione Drugs 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 1
- 229950007556 aranidipine Drugs 0.000 description 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229950007003 benzylhydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950004502 bromindione Drugs 0.000 description 1
- 229950000426 butazolamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005057 canrenone Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- JGMQLDDGSMLGDU-UHFFFAOYSA-M carboxymethylsulfanyl-[3-[(3-carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentanecarbonyl)amino]-2-methoxypropyl]mercury Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C[S-].COC(C[Hg+])CNC(=O)C1CCC(C)(C([O-])=O)C1(C)C JGMQLDDGSMLGDU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N chloraminophenamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJFGVYCULWBXKF-UHFFFAOYSA-M chlormerodrin Chemical compound Cl[Hg]CC(OC)CNC(N)=O BJFGVYCULWBXKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 201000000522 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003020 cilnidipine Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 229960002883 clofenamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005315 clorexolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001307 clorindione Drugs 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 201000003137 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Chemical class 0.000 description 1
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002423 cyclocoumarol Drugs 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000003066 diffuse scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960000267 diphenadione Drugs 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950008177 disulfamide Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003073 embolic Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003248 enzyme activator Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004514 etozolin Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- 231100000592 few side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003923 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004130 myoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- KJWGEXJCWCYEMI-UHFFFAOYSA-N nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)N=C(C)C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC(N(=O)=O)=C1 KJWGEXJCWCYEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N oleandrin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(C[C@@H]([C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)OC(C)=O)O)[C@]3(C)CC1 JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N 0.000 description 1
- 229950010050 oleandrin Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960003357 pamabrom Drugs 0.000 description 1
- 101700011082 pde-5 Proteins 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001006 picotamide Drugs 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003530 single readout Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000392 somatic Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines Piperazine derivatives Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005383 terodiline Drugs 0.000 description 1
- YRZGMTHQPGNLEK-UHFFFAOYSA-N tetradecyl propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CC YRZGMTHQPGNLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- IQKAWAUTOKVMLE-ZSESPEEFSA-M treprostinil sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C(OCC([O-])=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 IQKAWAUTOKVMLE-ZSESPEEFSA-M 0.000 description 1
- 229950004678 tripamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N β-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к лечению легочной гипертензии. Способ лечения или предотвращения легочной гипертензии у нуждающегося в этом пациента включает введение терапевтически эффективного количества такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата в комбинации с ингибитором PDE5, где такролимус или его фармацевтически приемлемый сольват вводят для отсрочки клинического ухудшения, где соотношение такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата и ингибитора PDE5 выбирают таким образом, чтобы достигался комбинаторный индекс, меньший 1,2, где пациент испытывает по меньшей мере одно из (a) изменения одного или нескольких параметров гемодинамики, указывающих на улучшение состояния легочной гипертензии в направлении более нормального уровня по сравнению с исходным уровнем; (b) увеличение способности к физической нагрузке по сравнению с исходным уровнем; (c) снижение индекса одышки Борга по сравнению с исходным уровнем; (d) улучшение одного или нескольких параметров качества жизни по сравнению с исходным уровнем; (e) переход на более низкий функциональный класс ВОЗ и (f) снижение уровней натрийуретического пептида в плазме по сравнению с исходным уровнем. Изобретение обеспечивает снижение токсичности и уменьшение побочных эффектов. 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее раскрытие имеет отношение к способам лечения или предотвращения легочной гипертензии, в частности, легочной артериальной гипертензии. Настоящее раскрытие имеет отношение к стимуляторам рецептора костного морфогенетического белка II типа (BMPR2), его фармацевтическим композициям и их использованию, отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными средствами, для лечения и/или предотвращения различных болезней, при этом может быть желательно увеличение концентрации костных морфогенетических белков (BMP).
Уровень техники
Легочная гипертензия (PH) подразумевает заболевание, характеризующееся длительными повышениями легочного артериального давления. Как правило, пациент, имеющий среднее легочное артериальное давление, равное или превышающее 25 мм рт.ст., с давлением в легочных капиллярах или давлением в левом предсердии, равном или меньшем чем 15 мм рт.ст., характеризуется как имеющий PH или как пациент с клиническими проявлениями PH. Эти параметры у субъекта могут быть измерены в состоянии покоя с помощью катетеризации правых отделов сердца.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицирует легочную гипертензию на основе общепризнанных причин. Группа I по классификации ВОЗ включает пациентов с легочной артериальной гипертензией (PAH), включая пациентов с идиопатической PAH; семейной PAH и сопутствующей PAH, которая связана с определенными условиями, включая болезни соединительной ткани, врожденный системно-легочный шунт, портальную гипертензию, HIV инфекцию, лекарственные средства и токсины, болезнь накопления гликогена, болезнь Гоше, наследственную геморрагическую телеангиэктазию, гемоглобинопатию, миелопролиферативные нарушения, спленэктомию и другие; PAH, связанную со значительным вовлечением вен и капилляров; и персистирующую легочную гипертензию новорожденных. Группа II по классификации ВОЗ включает пациентов с легочной венозной гипертензией. Группа III по классификации ВОЗ включает пациентов с легочной гипертензией, связанной с гипоксемией. Группа IV по классификации ВОЗ включает пациентов с легочной гипертензией вследствие хронической тромботической болезни, эмболической болезни или и того и другого. Наконец, группа V по классификации ВОЗ включает пациентов с легочной гипертензией вследствие ряда прочих состояний.
Нью-Йоркская Ассоциация кардиологов (NYHA) дополнительно классифицирует легочную артериальную гипертензию на функциональные группы, исходя из способности пациента переносить физическую нагрузку и симптомов. Функциональный класс I (FC) по классификации NYHA включает пациентов с PAH без ограничений физической активности. FC II включает пациентов с PAH, приводящей к небольшому ограничению физической активности. FC III включает пациентов с PAH, приводящей к значительному ограничению физической активности. FC IV включает пациентов с PAH, которые не способны заниматься физической активностью без проявления симптомов.
PAH представляет собой серьезное, прогрессирующее, опасное для жизни заболевание легочной сосудистой системы, характеризующееся выраженным сужением кровеносных сосудов (вазоконстрикцией) и аномальной пролиферацией гладкомышечных клеток стенок легочной артерии. Сильное сужение кровеносных сосудов в легких приводит к очень высокому легочному артериальному давлению. Такое высокое давление затрудняет работу сердца по «прокачиванию» крови через легкие для насыщения кислородом. Пациенты с PAH страдают от сильной одышки, так как сердце прикладывает большие усилия, чтобы перегнать кровь, преодолевая сопротивление этого высокого давления. Как правило, у пациентов с PAH развивается значительное увеличение легочного сосудистого сопротивления (PVR) и длительное повышение легочного артериального давления (PAP), которое неизбежно приводит к правожелудочковой недостаточности и смерти. Пациенты с диагнозом PAH имеют плохой прогноз и сниженное качество жизни, со средней вероятной продолжительностью жизни от 2 до 5 лет от момента постановки диагноза при отсутствии лечения.
PAH включает идиопатическую легочную артериальную гипертензию; семейную легочную артериальную гипертензию; легочную артериальную гипертензию в условиях болезни соединительной ткани (например, локализованной кожной формы системной склеродермии (CREST-синдром), диффузной склеродермии, системной красной волчанки, смешанной болезни соединительной ткани и других малораспространенных заболеваний), портальную гипертензию, врожденный слева направо внутрисердечный шунт и инфекцию вирусом иммунодефицита человека; и персистирующую легочную гипертензию новорожденных.
Современные методы лечения легочной гипертензии являются неудовлетворительными. Эти методы, как правило, включают применение антагонистов кальциевых каналов, простациклинов, агониста рецептора простациклина (IP рецептор), антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (PDE5) и длительную антикоагулянтную терапию. Однако, каждый из методов лечения имеет ограничения и побочные действия. Важно, что принятые в настоящее время терапевтические подходы, главным образом, обеспечивают облегчение симптомов и некоторое улучшение прогноза. Кроме того, существующие в настоящее время методы терапии характеризуются или нежелательными побочными эффектами или неудобными способами введения лекарственных средств.
Следовательно, существует назревшая потребность в новом и комбинированном медикаменте для лечения PAH, предпочтительно с применением более низких доз активных веществ, который обнаруживает меньшее количество или не имеет побочных действий (т.е., меньшую токсичность) и благоприятный профиль в плане эффективности у пациентов на разных стадиях PAH.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение предоставляет композиции и способ лечения легочной гипертензии, в частности, легочной артериальной гипертензии.
В одном аспекте настоящее изобретение описывает способ лечения или предотвращения легочной гипертензии у нуждающегося в этом пациента, способ, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, которое увеличивает сигнальный путь BMPR2 (BMPR2 активатор) пациенту с легочной гипертензией в комбинации с другим активным веществом, эффективным для лечения состояния легочной гипертензии или родственного состояния. Субъект может быть млекопитающим, например, человеком. BMPR2 активатор является такролимусом или его фармацевтически приемлемым сольватом или солью, при этом суточная доза обеспечивает концентрацию в сыворотке примерно от 0.02 нг/мл до 10 нг/мл. Второе активное вещество включает, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из антагониста рецептора эндотелина, агониста рецептора простациклина, простаноида, ингибитора фосфодиэстеразы (PDE), активатора гуанилатциклазы, противовоспалительного средства, блокатора кальциевых каналов, диуретического средства, антикоагулянта, кислорода и их комбинации.
В другом аспекте настоящее изобретение описывает способ лечения или предотвращения легочной гипертензии у нуждающегося в этом пациента, способ, включающий введение терапевтически эффективного количества такролимуса пациенту с легочной артериальной гипертензией в комбинации с другим активным веществом, эффективным для лечения состояния легочной гипертензии или связанного с этим состояния. Второе активное вещество включает, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из антагониста рецептора эндотелина, агониста рецептора простациклина, простаноида, ингибитора фосфодиэстеразы (PDE), активатора гуанилатциклазы, противовоспалительного средства, блокатора кальциевых каналов, диуретического средства, антикоагулянта, кислорода и их комбинации. Ингибитор PDE5 может быть аванафилом, уденафилом или их фармацевтически приемлемым сольватом или солью.
В другом аспекте настоящее изобретение описывает способ лечения или предотвращения легочной гипертензии у нуждающегося в этом пациента, способ, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, которое увеличивает сигнальный путь BMPR2 (BMPR2 активатор), пациенту с легочной артериальной гипертензией. BMPR2 активатор вводится с целью улучшения способности к физической активности, отсрочки ухудшения клинического состояния или их сочетания.
Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидными после рассмотрения следующего подробного описания.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 иллюстрирует клиническое течение болезни включенных в благотворительную программу пациентов 1, 2 и 3 до (светлое поле) и после (темное поле) начала введения такролимуса. На фигуре 1: RHF означает недостаточность правого желудочка, Sync означает синкопальное состояние, Tx List означает, что пациент занесен в список на трансплантацию легкого, Tx Hold означает, что пациент находится в состоянии ожидания по включению в список на трансплантацию легкого, Prost означает простациклин, Dopa означает допамин, D&T означает PAH, вызванную лекарственным средством или токсином, iPAH означает идиопатическую PAH и HepF означает печеночную недостаточность.
Определения
Если не указано иное, следующие термины, использованные в описании, включая подробное описание и формулу изобретения, имеют определения, приведенные далее. Необходимо отметить, что использованные в подробном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, кроме тех случаев, когда контекст явно диктует иначе. Определения стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, включая Carey и Sundberg (2004) "Advanced Organic Chemistry 4 Ed." Vols. A и B, Springer, New York. При осуществлении на практике настоящего изобретения, если не указано иное, используются общепринятые методы масс-спектроскопии, химии белков, биохимии и фармакологии в пределах специальных знаний в данной области техники.
Термин "модулятор" означает молекулу, взаимодействующую с мишенью. Взаимодействия включают, но не ограничиваются этим, агонистов, антагонистов и тому подобное, как определено в данном документе.
Термин "агонист" означает молекулу, например, соединение, лекарственное средство, активатор фермента или гормон, которая увеличивает активность другой молекулы или активность рецептора-мишени.
Термин "антагонист" означает молекулу, такую как соединение, лекарственное средство, ингибитор фермента или гормон, которая уменьшает или предотвращает действие другой молекулы или активность рецептора-мишени.
Термины "эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество'" относится к достаточному количеству вещества для обеспечения желательного биологического результата без неприемлемого токсического действия. Такой результат может быть уменьшением и/или облегчением признаков, симптомов или причин болезни или любым другим желательным изменением биологической системы. Например, "эффективное количество" при терапевтическом применении представляет собой количество композиции, содержащее соединение, раскрытое в описании, необходимое для обеспечения клинически значимого улучшения болезни. Соответствующее ''эффективное" количество в любом индивидуальном случае может быть установлено средним специалистом в данной области техники с помощью обычного экспериментирования.
Термины "лечить" или "лечение" в описании используются взаимозаменяемым образом и предусматривают улучшение болезни или нарушения (т.е., подавление или ослабление развития болезни или, по меньшей мере, одного из ее клинических симптомов). В одном варианте осуществления "лечение" относится к облегчению, по меньшей мере, одного из симптомов болезни. В другом варианте осуществления "лечение" имеет отношение к ингибированию болезни или нарушения, либо физически (например, стабилизация явного симптома), либо физиологически, (например, стабилизация физического параметра), или и к тому и другому.
Под "фармацевтически приемлемым" или "фармакологически приемлемым" подразумевается вещество, которое не является нежелательным с биологической или иной точки зрения, т.е., данное вещество может быть введено индивидууму, не вызывая каких-либо нежелательных биологических эффектов или не взаимодействуя вредоносным образом с каким-либо из компонентов композиции, в которой оно содержится.
Использованный в описании термин "млекопитающее" включает любого члена класса млекопитающих: людей, приматов, таких как шимпанзе, и другие виды приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и тому подобное.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, приемлемую с точки зрения фармацевтики, обладающую желательной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли, например, включают:
(1) соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-l-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-l-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное;
(2) соли, образованные в тех случаях, когда протон кислоты присутствует в исходном соединении либо замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координационные (комплексные) соединения с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и тому подобное.
Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное. Должно быть понятно, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает формы присоединения растворителя или их кристаллические формы, в частности, сольваты или полиморфы. Сольваты содержат или стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и часто формируются в ходе процесса кристаллизации. Гидраты образуются, когда растворитель является водой, или в том случае, когда растворитель является спиртом, образуются алкоголяты. Полиморфы включают разное расположение кристаллической упаковки одного и того же элементарного состава соединения. Полиморфы обычно имеют разные дифракционные рентгенограммы, инфракрасные спектры, температуру плавления, плотность, твердость, форму кристалла, оптические и электрические свойства, устойчивость и растворимость. Причиной того, что доминирует монокристаллическая форма, могут быть различные факторы, такие как растворитель для повторной кристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения.
Термин "необязательный" или "необязательно" означает, что в дальнейшем описанное событие или обстоятельство может происходить или не происходить, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда не происходит.
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в описании, неважно выше или ниже, полностью включаются в описание путем отсылки.
Описание изобретения
Комбинации настоящего изобретения увеличивают BMPR2 сигнальный путь. В некоторых аспектах комбинации настоящего изобретения обладают пониженной токсичностью и меньшим количеством нежелательных побочных эффектов.
Следовательно, в одном аспекте комбинации настоящего изобретения могут использоваться для предотвращения или лечения легочной гипертензии (PH), в частности, легочной артериальной гипертензии (PAH). Соединения, увеличивающие передачу сигнала BMPR2-пути, можно дополнительно сочетать с другими соединениями, увеличивающими вазодилятацию, например, соединениями, которые нацелены на эндотелин (бозентан (Траклир®), мацитентан (Опсумит®) и амбризентан (Летаиис®)), оксид азота/PDE-5 (силденафил (Ревацио®), тадалафил (Адкирка®), аванафил, лоденафил, мироденафил, уденафил и запринаст), простациклин (трепростинил (Ремодулин®, Тивасо® или Оренитрам ®) и эпопростенол (Флолан®)), агонисты рецептора простациклина (селексиаг (Уптрави®) и APD811), растворимую гуанилатциклазу (адемпас (Риоцигуат®)), ингибитор киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза (ASK 1) (GSK-4997, GSK 444217) и тому подобное. Таким образом, соединения в комбинации могут становиться более эффективными средствами для лечения PAH и могут обеспечить синергические эффекты от сочетанного применения соединений, которые увеличивают передачу сигнала BMPR2 пути при использовании соединений, нацеленных на другие пути. Подробно описанные в данном документе комбинации могут обеспечить безопасное фармацевтическое средство для комбинированной терапии людей, имеющее небольшое число побочных эффектов и эффективные результаты лечения.
Утвержденные в настоящее время для лечения PAH терапевтические средства созданы для воздействия на механические пути повышенного сужения сосудов при PAH, однако, ощущается недостаток в терапевтических стратегиях, нацеленных на ремоделирование сосудов.
Мутации половых клеток, вызывающие потерю функции BMPR2, обнаружены в >80% семейных и приблизительно 20% спорадических случаев IРАН. Также описаны приобретенные соматические хромосомные аберрации в сигнальном пути BMPR2. Низкая пенетрантность (частота проявления гена) легочной артериальной гипертензии (PAH), обнаруженная у непораженных членов семьи с мутацией BMPR2, соотносится с более высоким уровнем экспрессии BMPR2 нормального аллеля. В дополнение к этому пациенты с IPAH без мутации BMPR2 или с PAH, связанной с другими состояниями, демонстрируют уменьшенную экспрессию BMPR2 в легочных артериях. Кроме того, эстроген может снижать экспрессию BMPR2, что возможно объясняет предрасположенность женщин к развитию PAH. IL-6, цитокин, содержание которого повышено в крови пациентов с IPAH, может уменьшать экспрессию BMPR2 через STAT3-miR17/92-опосредованный механизм. Более того, у пациентов с мутацией BMPR2 наблюдается ослабленное ремоделирование легочных сосудов. Важность дисфункции BMPR2 при PAH подтверждается исследованиями на трансгенных мышах. У мышей с делецией BMPR2 в эндотелиальных клетках (EC) развивается PAH, как и у мышей с экспрессией доминантно-негативного Bmpr2 гена после рождения в клетках гладкой мускулатуры сосудов (SMC). Уменьшенная BMPR2 экспрессия также наблюдается в монокроталиновой модели легочной гипертензии и модели хронической гипоксии PAН, при этом доставка BMPR2 путем внутривенной генотерапии ослабляет болезнь на этих двух моделях. Более того, восстановление бестимусных мышей с использованием регуляторных T-клеток также предотвращает PAH, которая возникает вследствие блокады рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), совпадая с увеличением экспрессии BMPR2 в EC.
Таким образом, BMPR2 путь является чрезвычайно важным путем, который уменьшается при PAH и, следовательно, увеличение BMPR2 сигнального пути у пациентов с PAH может предотвратить или повернуть болезнь вспять.
Линию репортерных клеток мышиной миобластомы C2C12, где ВRE (BMP респонсивный элемент) из Id1 промотора (основная нижележащая мишень BMP сигнального пути) был соединен с люциферазой (BRE-Luc), использовали для идентификации соединений, увеличивающих RMPR2 сигнальный путь. Таким образом, активацию BMP пути измеряли с помощью люминесценции. Был проведен скрининг с высокой пропускной способностью библиотеки, содержащей более чем 3,600 соединений. Такролимус, рапамицин и циклоспорин были определены как соединения, увеличивающие сигнальный путь BMPR2.
Соединение, увеличивающее сигнальный путь BMPR2 или его фармацевтически приемлемый сольват, соль или пролекарство может вводиться пациенту для лечения или предотвращения PAH. При использовании в описании лечение или предотвращение PAH включает одно или более из приведенного ниже:
- регулирование одного или более гемодинамических параметров в направлении к более нормальному уровню, например, снижение среднего PAP или PVR, или повышение PCWP или LVEDP, в сравнении с исходными показателями;
- улучшение легочной функции в сравнении с исходной, например, увеличение способности переносить физическую нагрузку, например, для иллюстрации, измеренной в тесте 6-минутной дистанции безболевой ходьбы (6MWD), или снижение индекса одышки Борга (BDI);
- улучшение одного или более параметров качества жизни, например, увеличение баллов, по меньшей мере, одного параметра функциональной шкалы SF-36TM при медицинском обследовании;
- общее улучшение тяжести состояния в сравнении с исходным, например, перемещение в более низкий функциональный класс по ВОЗ;
- улучшение клинических результатов после периода лечения в сравнении с ожиданиями при отсутствии лечения (например, при проведении клинических испытаний измеренное сравнением с плацебо), включая улучшенный прогноз, увеличение периода времени до или снижение вероятности клинического ухудшения, улучшение качества жизни (например, задержка перемещения в более высокий класс по ВОЗ или замедление ухудшения одного или более параметров качества жизни, например, параметров SF-36 при медицинском обследовании) и/или увеличение продолжительности жизни; и/или
(f) регулирование по направлению к более нормальному уровню одного или более молекулярных маркеров, предсказывающих клинический результат, например, концентрации в плазме костного морфогенетического белка (BMP), сердечного тропонина T (cTnT), NT-proBNP или натрийуретического пептида типа B (BNP)).
Соединение, предназначенное для увеличения сигнального пути BMPR2, может быть введено в терапевтически эффективном количестве, достаточном для обеспечения какого-либо одного или более из упомянутых выше эффектов. Предпочтительно введенное количество не превышает количество, вызывающее неприемлемую степень нежелательных побочных эффектов. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от соединения, конкретного состояния легочной гипертензии, подлежащего лечению, тяжести состояния, веса тела и других параметров индивидуума, и может быть легко установлено без излишнего экспериментирования врачом или клиницистом на основе представленного в данном документе раскрытия. В большинстве случаев терапевтически эффективное количество будет находиться в пределах примерно от 1 до 25 мг/день, например, примерно от 2 до 15 мг/день, примерно от 2,5 до 10 мг/день, или около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 или около 10 мг/день. Терапевтически эффективное количество можно вводить индивидууму каждый день, например, дозу можно вводить один, два или три или более раз в день. Терапевтически эффективное количество можно вводить один раз в день, один раз в два дня или один раз в три дня.
Например, если соединение, предназначенное для увеличения BMPR2 сигнального пути, является такролимусом или его фармацевтически приемлемым сольватом или солью, такролимус можно вводить в дозе и режиме, которые обеспечивают концентрацию такролимуса в сыворотке примерно от 0,05 нг/мл до 10 нг/мл, такую как, примерно от 0,1 нг/мл до 0,5 нг/мл, примерно от 0,15 нг/мл до 0,3 нг/мл или около 0,1-0,2 нг/мл. Отчасти потому, что такролимус метаболизируется системой цитохрома P450, точная дозировка может варьировать между пациентами. Такролимус может быть введен один, два или три или более раз в день. В одном аспекте изобретения целью является достижение уровня в сыворотке около 0,2 нг/мл. В этом случае начальной дозы от 0,001 мг/кг день до 0,01 мг/кг в день (например, от 0,002 мг/кг/день до 0,05 мг/кг/день) может быть достаточно, при этом доза может быть повышена в соответствии с измеренным уровнем такролимуса в сыворотке. В отдельных случаях такролимус может достигать концентрации в сыворотке всего лишь 0,1-0,2 нг/мл (например, от 0,10 до 0,12, от 0,12 до 0,14, от 0,14 до 0,16, от 0,16 до 0,18 или от 0,18 до 0,20), тем не менее, концентрация в сыворотке в пределах от 0,2 до 2 нг/мл, например, 0,2, 0,5, 1 и 2 нг/мл может быть приемлемой. В отдельных случаях такролимус может достигать концентрации в сыворотке <1,0, 1,5-2,5 или 3-5 нг/мл.
Активное вещество для увеличения сигнального пути BMPR2 может быть введено в рамках монотерапии. Альтернативно, соединение для увеличения сигнального пути BMPR2 может быть введено в виде комбинированной терапии с одним или более другими активными средствами, эффективными для лечения состояния легочной гипертензии или связанного с этим состояния. Когда одновременно вводится второе или более активное вещество, специалист в данной области техники может легко установить подходящую дозу для какого-либо конкретного второго активного вещества, исходя из общедоступной информации в напечатанной или электронной форме, например, в сети Интернет. Для иллюстрации и без ограничения, активное вещество для увеличения сигнального пути BMPR2 может быть введено вместе со вторым активным средством, включая, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из простаноидов, ингибиторов фосфодиэстеразы, в частности, ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (PDE5), антагонистов рецептора эндотелина (ERA), агониста рецептора простациклина (IP рецептор), растворимого стимулятора гуанилатциклазы, блокаторов кальциевых каналов, ASK-1 инигибитора, ингибитора пути передачи пролиферативного сигнала, ингибитора пути передачи воспалительного сигнала, диуретиков, антикоагулянтов, оксида азота, кислорода и их комбинаций.
Примеры лекарственных средств, пригодных для применения в комбинированной терапии, классифицированы и представлены в нескольких списках ниже. Некоторые лекарственные средства являются активными в отношении более чем одной мишени; соответственно некоторые лекарственные средства могут появляться более чем в одном списке. Использование любого перечисленного лекарственного средства в комбинации предполагается в данном документе, независимо от его механизма действия.
Подходящий простаноид для иллюстрации может быть выбран из следующего списка:
берапрост, цикапост, эпопростенол, илопрост, NS-3Q4, PGE, простациклин и трепростинил.
Подходящий ингибитор PDE5 иллюстративно может быть выбран из следующего списка: силденафил, тадалафил, варденафил, аванафил, лоденафил, мироденафил, уденафил и запринаст.
Подходящий ERA помимо амбрисентана иллюстративно может быть выбран из следующего списка: атразентан, амбризентан, BMS 193884, бозентан, мацитентан, CI-1020, дарусентан, S-0139 SB-209670, ситаксентан, TA-0201, тарасентан, TBC-3711, VML-588 и ZD-16I1.
Подходящий агонист рецептора простациклина (IP) иллюстративно может быть выбран из селексипага (Уптрави®) или APD811,
Подходящий ASK-1 ингибитор иллюстративно может быть выбран из GSK-4997 или GSK 444217.
Подходящий ингибитор пути передачи сигнала пролиферации иллюстративно может быть выбран из иматиниба или нилотиниба.
Подходящий ингибитор пути передачи сигнала воспаления иллюстративно может быть выбран убенимекса или бардоксолон метила.
Подходящий блокатор кальциевых каналов иллюстративно может быть выбран из следующего списка: Арилалкиламины: бепридил, клентиазем, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, прениламин, семотиадил, теродилин и верапамил; Производные дигидропиридина: амлодипин, аранидипин, барнидипин, бенидипин, цилнидипин, эфонидипин, элгодипин, фелодипин, исрадиин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и NZ 105; Производные пиперазина: циннаризин, дотаризин, флунаризин, лидофлазин и ломеризин; и Неклассифицированные: бенциклан, этафенон, фантофарон, монатепил, пергексилин. Особенно подходящие блокаторы кальциевых каналов включают амлодипин, дилтиазем, фелодипин, исрадипин никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил и их комбинации.
Подходящий диуретик иллюстративно может быть выбран из следующего списка:
Ртутьорганические соединения: хлормеродрин, хлортиазид, хлорталидон, мераллурид, меркаптомерин, натрий меркуматилин, натрий меркуриус и хлорид мерсалил; Пурины: памабром, протеобромин и теобромин; Стероиды: канренон, олеандрин и спиронолактон; Производные сульфонамида: ацетазоламид, амбузид, азосемид, буметанид, бутазоламид, хлораминофенамид, клофенамид, клопамид, клорексолон, дисульфамид, этокзоламид, фуросемидмефрузид, метазоламид, пиретанид, торсемид, трипамид и ксирамид;
Тиазиды и аналоги: алтиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид, бензилгидрохлортиазид, бутиазид, хлорталидон, циклопентиазид, циклотиазид, этиазид, фенквизон, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, индапамид, метиклотиазид, метолазон, парафлутизид, политиазид, квинетазон, теклотиазид и трихлорметиазид; Урацилы: аминометрадин; Неклассифицированные: амилорид, Biogen BG 9719, хлоразанил, этакриновая кислота, этозолин, изосорбид, Kiowa Hakko KW 3902, маннитол, музолимин, пергексилин, Sanofi-Aventis SR 121463, тикринафен, триамтерен и мочевина. В некоторых вариантах осуществления диуретик, если присутствует, включает тиазидный и петлевой диуретик. Как правило, тиазидный диуретик не является предпочтительным, когда у пациента имеется сложное заболевание, такое как диабет или хроническое заболевание почек, и в таких ситуациях петлевой диуретик может быть лучшим выбором. В частности, подходящие тиазидные диуретики включают хлоротиазид, хлорталидон, гидрохлортиазид, индапамин, метолазон, политиазид и их комбинации. Особенно подходящий петлевой диуретик включает буметанид, фуросемид, торсемид и их комбинации.
Подходящий антикоагулянт иллюстративно может быть выбран из следующего списка: аценокумарол, анкрод, анисиндион, броминдион, хлориндион, куметарол, циклокумарол, декстран сульфат, натрий дикумарол, дифенадион, этил бискумацетат, этилиден дикумарол, флуиндион, гепарин, гирудин, лиаполат, натрий пентозан, полисульфат фениндион, фенпрокумон, фосвитин, пикотамид, тиокломарол и варфарин.
В тех случаях, когда состояние легочной гипертензии связано с основным заболеванием (например, CTD, HIV инфекцией, COPD или ILD) активное вещество для увеличения сигнального пути BMPR2 необязательно может быть введено в комбинированной терапии с одним или более лекарственными средствами, нацеленными на основной заболевание.
Когда активное вещество для увеличения сигнального пути BMPR2 используется в комбинированной терапии с одним или более лекарственными средствами, активное вещество и, по меньшей мере, одно лекарственное средство могут вводиться в разное время или примерно в одно и то же время (в точно одно и то же время или непосредственно одно за другим в любом порядке). Активное вещество и второе активное лекарственное средство могут входить в состав одной лекарственной формы в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой для введения в одно и то же время или в двух или более отдельных лекарственных формах для одновременного введения или введения в разное время.
Дозировки дополнительных лекарственных средств можно найти в легкодоступных источниках, таких как, например, листки-вкладыши. Например, если вторым лекарственным средством является бозентан, лечение начинается с дозировки 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, и затем дозировка увеличивается до 125 мг два раза в день. Рекомендуемая дозировка мацитентана составляет 10 мг один раз в день, в то время как первоначальная дозировка амбризентана составляет 5 мг один раз в день, эта дозировка может увеличиваться до 10 мг один раз в день. Рекомендуемая дозировка силденафила составляет 5 мг или 20 мг три раза в день с интервалом примерно 4-6 часов, тогда как дозировка тадалафила составляет 40 мг один раз в день. Рекомендуемая первоначальная дозировка селексипага составляет 200 мкг два раза в день, которая увеличивается с шагом 200 мг до максимально переносимой дозы, в то время как рекомендуемая первоначальная дозировка трепростинила при пероральном применении составляет 0.25 мг два раза в день, которая увеличивается до получения оптимального клинического результата.
Разделенная на дозы лекарственная форма необязательно может быть совместно упакована, например, в одном контейнере или в некотором количестве контейнеров в одной внешней упаковке или может совместно поставляться в отдельной упаковке ("совместная подача"). Примером совместной упаковки или совместной подачи является набор, содержащий в отдельных контейнерах активное вещество для увеличения сигнального пути BMPR2 и, по меньшей мере, одно лекарственное средство для использования в комбинации с активным веществом. В другом примере, активное вещество и, по меньшей мере, одно лекарственное средство, используемое в комбинированной терапии с активным веществом, упаковываются по отдельности и предназначаются для продажи независимо друг от друга, но совместно поставляются или совместно предлагаются для продажи с целью использования согласно изобретению. Отдельные лекарственные формы также могут предоставляться пациенту отдельно и независимо для использования согласно изобретению.
Аддитивность/Синергизм
В одном аспекте изобретения введение активного вещества для увеличения сигнального пути BMPR2 и второго активного вещества пациенту вызывает аддитивные или синергические терапевтические эффекты. Термин "аддитивный (суммарный)" имеет отношение к предполагаемой величине терапевтического эффекта, который является результатом комбинации одного терапевтического средства с другим терапевтическим средством.
Использованный в описании термин "синергетический (взаимно усиливающий)" имеет отношение к терапевтической комбинации, которая является более эффективной, чем аддитивные эффекты двух или более отдельных средств. Синергизм определяется в описании как эффект, бóльший, чем ожидаемый аддитивный эффект, и антагонизм определяется как эффект, меньший, чем ожидаемый аддитивный эффект, как предложено Cho и Talalay J. Biol. Chem. 252:6438-6442 (1977).
Определение синергетического взаимодействия между активным веществом для увеличения сигнального пути BMPR2 и вторым активным веществом может основываться на результатах анализа с использованием метода комбинаторного индекса Chou и Talalay и анализа показателя доза-эффект с помощью программного обеспечения CalcuSyn для того, чтобы получить показатель аддитивности (Chou и Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1.984)). Предоставленные этим изобретением комбинации могут быть оценены с помощью нескольких систем анализа, а результаты могут быть проанализированы с помощью стандартной программы для количественной оценки синергизма, аддитивизма и антагонизма между веществами, использованными в лекарственных препаратах.
Значение комбинаторного индекса (CI) меньше чем 0.8 показывает синергизм, значение больше чем 1.2 показывает антагонизм и значения между 0.8-1.2 показывают на аддитивные эффекты. Комбинированная терапия может привести к получению "синергизма" и обеспечить "синергетический" эффект, т.е., эффект, достигнутый при совместном использовании активных ингредиентов, выше суммы эффектов, являющихся результатом использования соединений по отдельности.
Синергический эффект может достигаться, когда активные ингредиенты: (1) входят в состав одной композиции и вводятся или доставляются одновременно в составе комбинированной лекарственной формы; (2) доставляются путем чередования или одновременно в виде отдельных композиций; или (3) с помощью другого режима. При проведении альтернационной терапии синергический эффект может достигаться, когда соединения вводятся или доставляются последовательно. В общем, в ходе альтернационной терапии эффективная дозировка каждого активного ингредиента вводится последовательно, т.е. сериями, в то время как при комбинированной терапии эффективные дозировки двух или более активных ингредиентов вводятся вместе.
Количество раскрытой в описании композиции, которое должно вводиться для получения эффекта (т.е. для того, чтобы обеспечить воздействие достаточного количества активного вещества для эффективного лечения или предотвращения PAH), будет зависеть от биодоступности определенной композиции, количества и эффективности активных веществ, присутствующих в композиции, а также от других факторов, таких как вид, возраст, вес, пол и состояние пациента, способа введения и компетентности лечащего врача.
Соотношение активного вещества для увеличения сигнального пути BMPR2 и второго активного вещества выбирают так, чтобы CI был меньше, чем примерно 1,2, предпочтительно меньше, чем около 0,9, более предпочтительно меньше, чем около 0,8, наиболее предпочтительно меньше, чем около 0,75. В другом аспекте CI для комбинации находится в пределах от 0 до 0,9, предпочтительно в пределах примерно от 0,4 до 0,8, более предпочтительно в пределах примерно от 0,5 до 0,75, наиболее предпочтительно в пределах от 0,55 до 0,7.
Композиции
Соединения, описанные выше, предпочтительно используются для приготовления медикамента, например, путем заключения в состав фармацевтических композиций для введения субъекту с использованием методов, общеизвестных в данной области техники. Краткое изложение таких фармацевтических композиций можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA. Соединения изобретения могут использоваться по отдельности или в качестве компонентов смесей. Предпочтительными формами соединений являются формы для системного введения, а также для местного или чрескожного введения. Композиции с отрегулированным по времени высвобождением также попадают в рамки изобретения. Также, для практики настоящего изобретения предпочтительными являются стандартные лекарственные формы.
В стандартной лекарственной форме композиция делится на однократные дозы, содержащие соответствующие количества одного или более соединений. Стандартная лекарственная форма может иметь вид упаковки, содержащей дискретные количества композиции. Неограничивающими примерами являются упакованные таблетки или капсулы и порошки во флаконах или ампулах.
Соединения изобретения могут быть помечены изотопами (например, с помощью радиоактивного изотопа) или каким-либо другим способом, включая, но не ограничиваясь этим, использование хромофоров или флуоресцирующих фрагментов, биолюминесцентных или хемилюминесцентных меток. Композиции могут иметь вид общеупотребительных форм, или иметь вид водных растворов или суспензий, или твердых форм, подходящих для приготовления растворов и суспензий в жидкостях перед употреблением, или вид эмульсий. Подходящими эксципиентами или носителями являются, например, вода, солевой раствор, декстроза, глицерин, спирты, гель алоэ вера, аллантоин, глицерин, масляный витамин A и E, минеральное масло, пропиленгликоль, PPG-2 миристил пропионат и тому подобное. Разумеется, эти композиции также могут содержать незначительные количества нетоксичных, вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие вещества, pH-буферные средства и так далее.
Способы приготовления композиций, содержащих соединения изобретения, включают заключение в состав производных с одним или более инертными, фармацевтически приемлемыми носителями с получением или твердого вещества или жидкости. Твердые композиции включают, но не ограничиваются этим, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Жидкие композиции включают растворы, в которых растворено соединение, эмульсии, содержащие соединение, или раствор, содержащий липосомы, мицеллы или наночастицы, содержащие соединение, раскрытое в данном документе.
Носителем изобретения может быть одно или более веществ, которые также могут служить в качестве разбавителя, ароматизирующего вещества, солюбилизатора, смазывающего вещества, суспендирующего вещества, связывающего вещества или вещества для улучшения распадаемости таблеток. Носитель также может быть инкапсулирующим материалом.
В порошкообразных формах композиций изобретения носитель предпочтительно является мелкодисперсным твердым веществом в порошкообразной форме, который тщательно перемешивается с мелко измельченным порошком из одного или более соединений. В таблетированных формах композиций одно или более соединений смешивается с носителем с соответствующими связывающими свойствами в подходящих пропорциях с последующим прессованием в желательные формы и размеры. Композиции в форме порошков и таблеток предпочтительно содержат примерно от 5 до 70% по весу одного или более соединений. Носители, которые могут использоваться при применении на практике изобретения, включают, но не ограничиваются этим, карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозу, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное.
Соединения изобретения также могут быть инкапсулированы или микроинкапсулированы с помощью инкапсулирующего метериала, который может таким образом служить как носитель, чтобы предоставить капсулу, в которой компоненты, с другими носителями или без них, «окружены» инкапсулирующим материалом. В аналогичном подходе данным изобретением также предоставляются крахмальные капсулы, содержащие одно или более соединений. Формы изобретения в виде таблеток, порошков, капсул и крахмальных капсул могут быть созданы в виде однократной или стандартной лекарственной форм, подходящих для введения, необязательно перорального.
Для перорального введения соединения могут смешиваться с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, сложными эфирами целлюлозы и карбоновых кислот, алкилэфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, гуммиарабиком, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем могут быть таблетированы или инкапсулированы для подходящего введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать композиции с контролируемым высвобождением, что может быть обеспечено путем диспергирования активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.
Композиции для парентерального введения могут иметь форму водных или неводных стерильных растворов или суспензий для инъекций. Такие растворы или суспензии можно приготовить из стерильных порошков или гранул, имеющих один или более носителей или разбавителей, упомянутых для использования в композициях для перорального применения. Соединения могут быть растворены или соответственно эмульгированы в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или различных буферах. Другие адьюванты и способы введения широко известны в области фармацевтики.
Для перорального приема фармацевтическая композиция может иметь форму, например, таблетки, капсулы, мягкой желатиновой капсулы, твердой желатиновой капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическая композиция предпочтительно изготавливается в форме единицы дозирования, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких единиц дозирования являются таблетки или мягкие желатиновые капсулы. Активный ингредиент также может быть введен путем инъекции, как композиция, в которой, например, физиологический раствор, декстроза или вода могут использоваться в качестве подходящего носителя.
Могут быть приготовлены мягкие желатиновые капсулы, в которых содержится смесь BMPR2 активатора и, по меньшей мере, одного другого активного соединения, и масляных и/или неводных и/или смешивающихся с водой растворителей, таких как полиэтиленгликоль и тому подобное. Гидрофильные растворители, совместимые с мягкими желатиновыми капсулами, могут включать PEG400, PEG800, этанол, глицерин, PPG, полисорбаты, повидон (PVP) и тому подобное, и содержать примерно до 5-8% воды. Мягкие желатиновые капсулы необязательно могут содержать буфер, сорастворитель или нуклеофильный реагент. Твердые желатиновые капсулы могут содержать смеси BMPR2 активатора и, по меньшей мере, одного другого активного соединения в комбинации с твердым, порошкообразным носителем, таким как, например, лактоза, сахароза, сорбитол, маннитол, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.
В композициях в форме суппозиториев, легкоплавкий воск, например, но без ограничения, смесь глицеридов жирных кислот, необязательно в комбинации с маслом какао, сначала расплавляется. Затем одно или более соединений диспергируют в расплавленном материале, в качестве неограничивающего примера, путем перемешивания. Нетвердую смесь затем помещают в формы по желанию и дают возможность охладиться и затвердеть.
Неограничивающие композиции в жидкой форме включают растворы, подходящие для перорального и парентерального введения, а также суспензии и эмульсии, подходящие для перорального введения. Также предоставляются стерильные растворы на водной основе одного или более соединений, необязательно в присутствии вещества для увеличения растворимости компонента(ов). Неограничивающие примеры стерильных растворов включают растворы, содержащие воду, этанол и/или пропиленгликоль в формах, подходящих для парентерального введения. Стерильный раствор изобретения можно приготовить путем растворения одного или более соединений в желательном растворителе с последующей стерилизацией, например, в качестве неограничивающего примера, путем фильтрования через стерилизующий мембранный фильтр. В другом варианте осуществления одно или более соединений растворяют в предварительно стерилизованном растворителе в стерильных условиях.
Раствор на водной основе, подходящий для перорального введения, можно приготовить путем растворения одного или более соединений в воде и добавления подходящих ароматизирующих веществ, красящих веществ, стабилизирующих веществ и загустителей по желанию. Суспензии на водной основе для перорального использования можно приготовить путем диспергирования одного или более соединений в воде вместе с вязким веществом, таким как, но не ограниваясь этим, натуральные или синтетические смолы, камеди, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другими суспендирующими веществами, известными в области фармацевтики.
Легочное введение может осуществляться с помощью ингаляции или путем введения устройства доставки в дыхательную систему, например, путем введения устройства для доставки, которое может распределять (влажную или сухую) фармацевтическую композицию. BMPR2 активатор или его комбинация, по меньшей мере, с одним другим активным соединением могут предоставляться в дозаторе, который доставляет композицию в форме, достаточно малой, чтобы ее можно было вдохнуть. BMPR2 активатор или его комбинация может предоставляться в отмеренных дозах с помощью дозатора, который доставляет отмеренную дозу, или порошкового ингалятора.
При терапевтическом использовании соединения изобретения (BMPR2 активаторы и/или одно или более других активных веществ) вводятся (каждый из них) субъекту в дозировках в интервале примерно 0,05-8, 0,05-80, 0,5-8 или 0,5-80 мг/кг веса тела в день. Например, для человека весом приблизительно 70 кг такая дозировка будет составлять от 4 мг до 600 мг в день. Такие дозировки, однако, могут изменяться в зависимости от некоторого количества переменных, не ограничиваемых активностью используемого соединения, от состояния, которое необходимо лечить, способа введения, нуждаемости отдельного субъекта, тяжести состояния, которое подлежит лечению, и усмотрения практического врача.
Приведенные выше диапазоны применения являются только иллюстративными, в связи с тем, что существует большое количество переменных в отношении индивидуального режима лечения, и значительное количество отклонений от этих рекомендованных значений является нередким.
Способы применения
Соединение изобретения может быть введено субъекту после установления наличия у субъекта легочной гипертензии, в частности, легочной артериальной гипертензии, или нежелательного состояния, лечение которого указанным компонентом могло бы помочь субъекту. Такое заключение может быть сделано медицинским или клиническим персоналом в качестве части диагноза болезни или состояния у субъекта.
Для введения животным, исключая человека, лекарственное средство или фармацевтическая композиция, содержащая лекарственное средство, также может быть добавлена в корм для животных или питьевую воду. Будет удобно включить в состав корма и питьевой воды для животных предварительно установленную дозу лекарственного средства, так чтобы животное принимало необходимое количество лекарственного средства вместе с пищей. Также будет удобно добавить предварительно приготовленную смесь, содержащую лекарственное средство в корм или питьевую воду непосредственно перед потреблением животным.
Наборы/Готовые изделия
Наборы и готовые изделия для применения в терапевтических целях, описанных в данном документе, также находятся в рамках изобретения. Такие наборы могут содержать носитель, упаковку или контейнер, который разбит на отсеки, чтобы содержать один или более контейнеров, таких как флаконы, пробирки и тому подобное, причем каждый из контейнеров содержит один из отдельных элементов, предназначенных для использования в способе изобретения. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, пузырьки, шприцы и пробирки. Контейнеры могут изготавливаться из целого ряда материалов, таких как стекло или пластик.
Например, контейнер(ы) может содержать одно или более соединений изобретения, необязательно в композиции, необязательно в составе или в комбинации с другим веществом, как раскрывается в описании. Контейнер(ы) необязательно имеет стерильное отверстие (например, контейнер может представлять собой пакет с раствором для внутривенного введения или пузырек с пробкой, поддающейся прокалыванию иглой для подкожных инъекций). Такие наборы необязательно содержат соединение вместе с идентификационным описанием или этикеткой или инструкциями, имеющими отношение к его использованию в способах настоящего изобретения.
Набор изобретения в большинстве случаев может содержать один или более дополнительных контейнеров, каждый с одним или более из различных материалов (таких как, реагенты, необязательно в концентрированной форме, и/или устройства), желательных с коммерческой и пользовательской точки зрения для использования соединения изобретения. Неограничивающие примеры таких материалов включают, но не ограничиваются этим, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы, носитель, упаковку, контейнер, пузырек и/или этикетки-манжеты, перечисляющие содержимое, и/или инструкции по применению, и листки-вкладыши с инструкциями по применению. Также в большинстве случае может содержаться набор инструкций.
Этикетка может находиться в контейнере или может быть соединена с контейнером. Этикетка может находиться на контейнере, когда буквы, цифры и другие символы, образующие этикетку, приклеены, выдавлены или вытравлены на самом контейнере; этикетка может быть соединена с контейнером, когда она находится внутри резервуара или носителя, который также содержится в контейнере, например, как листок-вкладыш. Этикетка может использоваться для указания, что содержимое следует использовать для определенного терапевтического применения. Этикетка также может содержать инструкции по применению содержимого, например, в способах, описанных в данном документе.
Термины "набор" и "готовое изделие" могут использоваться как синонимы.
Далее, имея общее описание изобретения, то же самое можно будет легче понять с помощью ссылки на следующие примеры, которые предоставляются для иллюстрации, и не предназначаются для ограничения настоящего изобретения, если нет иных указаний.
Примеры
Ниже приведены примеры характерных вариантов осуществления настоящего изобретения. Примеры предлагаются только для иллюстративной цели и не предназначаются для ограничения рамок настоящего изобретения, каким бы то ни было образом. Были предприняты усилия, чтобы обеспечить точность в отношении используемых чисел (например, количеств, температур и т.д.), однако некоторая экспериментальная ошибка и отклонение, конечно, допускаются.
Пример 1
Клиническое исследование
Такролимус был выбран в качестве средства для увеличения сигнального пути BMPR2. Была проведена фаза IIA испытания для оценки безопасности и переносимости разных доз такролимуса (целевой уровень в крови < 2 нг/мл, 2-3 нг/мл 3-5 нг/мл) в сравнении с плацебо (идентификатор клинического испытания: NCT01647945). Вторичными конечными точками были изменение клинического ухудшения, изменение в в тесте 6-минутной ходьбы, NT-pro BXP, мочевая кислота и новые эхо-параметры. Фаза IIA испытания была одноцентровым испытанием с участием 23 пациентов. В этом исследовании могли участвовать мужчины или женщины, 18-70-летнего возраста, с легочной гипертензией. Используемые критерии включения и исключения представлены ниже.
Критерии включения:
1. Возраст > 18 и < 70 лет
2. Диагноз по ВОЗ Группа I Легочная артериальная гипертензия (PAH) (идиопатическая (I)PAH, наследственная PAH (включая наследственную геморрагическую телеангиэктазию), сопутствующая (A)PAH (включая коллагеновые сосудистые нарушения, воздействие лекарственных средств и токсинов, врожденное заболевание сердца и портолегочную гипертензию).
3. Стабильность на активном лечении PAH, включающем простациклин или ингибиторы фосфодиэстеразы и антагонист эндотелина амбризентан отдельно или в комбинации (стабильность определяется как изменение <10% в тесте 6MWD, отсутствие изменения в NYHA классе, отсутствие госпитализации или добавления PAH-терапии в течение, по меньшей мере, 3 месяцев).
4. Ранее проведенная катетеризация правых отделов сердца (RHC), которая документально зафиксирована:
a. Среднее PAP > 25 мм рт.ст..
b. Давление в концевых легочных капиллярах < 15 мм рт.ст.
с. Легочное сосудистое сопротивление > 3.0 единиц Вуда или 240 дин/сек/см5
5. Все функциональные классы NYHA/ВОЗ.
6. Готовность пациентов женского пола использовать противозачаточные средства, или пациентки должны быть постменопаузными или иметь состояние после гистероэктомии.
Критерии исключения:
1. ВОЗ Группа П - V Легочная гипертензия.
2. Текущее или предшествующее экспериментальное лечение PAH в течение последних 6 месяцев (включая, но не ограничиваясь этим, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы rho-киназы или cGMP модуляторы).
3. Текущее активное лечение двойным антагонистом рецептора эндотелина бозентаном.
4. Полная емкость легких (TLC) < 60% предсказанной; если TLC b/w 60 и 70% предсказанной, должна быть доступна компьютерная томография с высоким разрешением для исключения значительного интерстициального заболевания легких.
5. Объем форсированного выдоха (FEV1) / Форсированная жизненная емкость легких (FVC) < 70% предсказанного и FEV1 < 60% предсказанного.
6. Значительная левосторонняя болезнь сердца (на основе результатов эхокардиографического обследования):
a. Значительный аортальный порок или митральный порог сердца
b. Диастолическая дисфункция ≥ Стадия II
с. Систолическая функция левого желудочка (LV) < 45%
d. Сужение перикарда
e. Рестриктивная кардиомиопатия
f. Выраженная коронарная болезнь сердца с явной ишемией.
7. Хроническая почечная недостаточность, определенная как расчетный клиренс креатинина < 30 мл/мин (по уравнению Модификации диеты при почечной болезни (MDRD)).
8. Текущая предсердная аритмия, не находящаяся под оптимальным контролем.
9. Неконтролируемая системная гипертензия: SBP > 160 мм или DBF > 100мм
10. Тяжелая гипотензия: SBP < SO мм рт.ст.
11. Беременность или кормление грудью.
12. Психиатрические, аддиктивные или другие расстройства, которые компрометируют способность пациента к предоставлению информированного согласия следовать протоколу исследования и придерживаться лечебных инструкций.
13. Текущее использование циклоспорина.
14. Установленная аллергия или гиперчувствительность к такролимусу.
15. Запланированное начало сердечной или легочной реабилитации в течение периода исследования.
16. Инфекция вирусом иммунодефицита человека.
17. Печеночная дисфункция от умеренной до тяжелой, количество баллов по системе Чайльда-Пью >10.
18. Гиперкалиемия, определенная как калий > 5,1 мэкв/л при скрининге.
19. Установленная активная инфекция, требующая лечения антибиотиком, противогрибковым или противовирусным средством.
20. Коморбидные состояния, которые могут уменьшить работоспособность пациента и возможность оценки функционального класса по ВОЗ, включая, но не ограничиваясь этим, хроническую поясничную боль или периферические скелетно-мышечные проблемы.
Цели исследования
Это была Фаза II, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с одной главной и двумя вторичными установленными целями. Основная цель 1 – исследовать безопасность и переносимость такролимуса у пациентов с PAH, цели 2 и 3 – оценить эффект такролимуса на клиническое ухудшение (#2) и клинические показатели, такие как переносимость физической нагрузки и биомаркеры болезни (#3). Пациенты в этом протоколе могли одновременно получать другие виды лечения PAH.
Результаты
Результаты показали, что такролимус был хорошо переносим во всех проверенных дозах, не наблюдалось серьезных нежелательных реакций, связанных с лекарственным средством, не наблюдалось случаев гипертензии или сердечнососудистых осложнений, при этом значения биомаркеров показали увеличение сигнального пути BMPR2.
Подгрупповой анализ был проведен на пациентах, которые получали несколько лекарственных средств для оценки эффекта комбинированной терапии. Изменения в тесте 6-минутной ходьбы (6MWD) и уровне NT-proBNP (пг/мл) после 16 недель лечения показаны в таблице ниже:
Плацебо | Такролимус и PDE5 ингибитор |
Такролимус, PDE5 и ERA |
Такролимус, PDE5,ERA и простациклин | |
Изменение 6MWD | 4,07% | 16.0% | 9.5% | 0.2% |
Изменение NT-ProBNP | -18,75% | -51.1% | -26.0% | -22 7% |
Результаты показывают, что лечение пациентов такролимусом улучшает легочную функцию пациентов, определенную по увеличению дистанции в тесте 6MWD, и корректирует молекулярные биомаркеры, которые могут прогнозировать клинический результат на пути к более нормальному уровню, что определяется по существенному снижению уровней NT-proBNP. Таким образом, применение средства, увеличивающего сигнальный путь BMPR2, является эффективным для лечения PAH.
Пример 2
Применение в благотворительно-испытательном исследовании
Трех пациентов с PAH, которые не удовлетворяли критериям включения в Фазу IIA клинических испытаний, так как у них наблюдалось непрерывное ухудшение заболевания (PAH) при наличии регулярных случаев госпитализации из-за симптомов Класса IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA), лечили такролимусом, принимая во внимание целевой уровень в крови 1,5-2,5 нг/мл. Использованными клиническими параметрами были: функциональный класс по NYHA, тест 6-минутной ходьбы (6MWD), серологические биомаркеры (такие как NT-pro BNP, биомаркер сердечной недостаточности), случаи госпитализации, а также стандартная и запротоколированная кардиальная магнитно-резонансная томография (cMRI), которую специалист интерпретировал «вслепую», а результаты использовали в качестве клинических параметров.
Пациент #1: Женщина 36-летнего возраста в прошлом спортсменка с выявленной прогрессирующей одышкой при физической нагрузке и недавним случаем синкопального состояния, что соответствует симптома Класса IV по классификации NYHA. Эхокардиография показала умеренно увеличенный правый желудочек (RV) с предполагаемым RV систолическим давлением 100 мм рт. ст. Катетеризация правых отделов сердца (RHC) продемонстрировала тяжелую PAH: среднее давление в правом предсердии (mRAP) 10 мм рт.ст., среднее легочное артериальное давление (mPAP) 61 мм рт.ст., давление в концевых легочных капиллярах (PAWP) 6 мм рт.ст., объем сердца (CO) 2,1 л/мин и легочное сосудистое сопротивление (PVR) 26,7 WU. Диагностическое обследование подтвердило IPAH. Исходный тест 6MWD составлял 365 метров, что соответствует существенному ограничению физической нагрузки. Пациентка была принята в исследование и начала получать эпопростенол внутривенно. Несмотря на первоначальное улучшение, ей требовалось частое повышение дозы эпопростенола и регулярные госпитализации по поводу правожелудочковой (RV) недостаточности, связанные с необходимостью дополнительного лечения PAH силденафилом и амбризентаном (фигура 1). Несмотря на достижение дистанции 515 метров в тесте 6MWD при использовании тройной терапии (эпопростенол 4,1 нг/кг/мин, силденафил 30 мг три раза в день и амбризентан 1.0 мг каждый день) у пациентки по-прежнему наблюдались симптомы Класса III/IV по NYHA. Показатель NT-pro BNP повысился до 1,202 пг/мл и пациентка была направлена на трансплантацию легких. На момент внесения в список на пересадку согласно Регистровому исследованию оценки лечебной тактики ранней и многолетней PAH (REVEAL) степень риска у пациентки была II, что относило пациентку к группе с высокой степенью риска с возможной 1-летней смертностью 15-30%3,13. В это время она была предложена для предоставляемого по исключительным обстоятельствам перорального лечения такролимусом. Целью было достижение посредством такролимуса уровня в крови 1,5-2,5 нг/мл, после чего не происходило дальнейшего увеличения специфической РАН-терапии.
В течение 1 месяца после начала приема FK-506 (такролимус), у пациентки #1 наблюдалось существенное улучшение симптомов и способности к перенесению нагрузки (фигура I). В течение 2 месяцев она была помещена в статус 7 (ожидание) для трансплантации группой медиков Стэнфорда по пересадке сердца и легких. Через 3 месяца лечения улучшение в тесте 6MWD составило приблизительно 100 метров, уменьшение симптомов до уровня Класса I по NYHA, и снижение >50% NT-proBNP (678 пг/мл). Результаты cMRI на исходном уровне, через 3 и 6 месяцев показали стабильную фракцию выброса RV (RVEF), RV индекс конечно-диастолического объема (RVEDVi), одновременно с повышенным RV индексом систолического объема кровотока (RVSVi) и сердечным индексом (CI). Улучшение этих параметров дополнительно отразилось на снижении степени риска REVEAL до 3 (интервал 3-6), что привело к перемещению пациентки в категорию с низким риском (фигура 1). Тогда как за 12 месяцев до начала FK-506 было 3 госпитализации по поводу RV недостаточности, в последующие 12 месяцев после начала этой терапии не было госпитализаций, связанных с PAH. Пациентка отказалась продолжать RHC под предлогом стабильных клинических симптомов.
Пациент #2: Этот пациент – женщина 50-летнего возраста с конечной стадией PAH, связанной с системной склеродермией, находящаяся на внутривенном лечении трепростинилом 111 нг/кг/мин, силденафилом 60 мг три раза в день, амбризентаном 10 мг ежедневно, а также внутривенном вливании допамина в дозе 5 мкг/кг/мин по поводу терминальной стадии правожелудочковой недостаточности (RV) и гипотензии. RHC на указанном выше лекарственном лечении приблизительно в течение 1 года до начала FK-506 демонстрировала тяжелую форму PAH, что явствует из mRAP 12 мм рт.ст., mPAP 51 мм рт.ст., PAWP 8 мм рт.ст., CO 2,7 л/мин, насыщению смешанной венозной крови кислородом (SVO2) 41% и PVR 15,6 WU. Пациентка ранее была внесена в список на трансплантацию легких, которая была отклонена вследствие кахексии и отсутствия социального обеспечения. Несмотря на интенсивную терапию, у пациентки продолжались симптомы Класса III/IV по классификации NYHA, 6MWD 290 метров, повышенный показатель NT-pro BNP в пределах 4,926-15,161 пг/мл и 4 госпитализации по поводу прогрессирующей RV недостаточности и паллиативного парацентеза в течение 15 месяцев, предшествующих началу FK-506 (фигура 1). После разговора с пациенткой и объяснения ей отсутствия дальнейших возможных методов лечения, ей было предложено лечение FK-506 на благотворительной основе с целевым уровнем в крови посредством такролимуса 1,5-2,5 нг/мл, но без дополнительного увеличения терапии, направленной на PAH. Пациентка не дала свое согласие на повторную RHC на момент начала FK-506.
На протяжении 1 месяца после начала FK-506 у пациентки #2 наблюдалось некоторое улучшение симптомов и способности к перенесению нагрузки (фигура I). Наблюдалось связанное с этим снижение NT-pro BNP с 2,669 до 1,895 пг/мл. В течение 3 месяцев лечения 6MWD пациентки улучшился на 18 метров, показатель NT-pro BNP снизился далее до 1,580 пг/мл и наблюдались стабильные симптомы Класса III по NYHA. Результаты cMRI на исходном уровне, через 3 и 6 месяцев показали значительное улучшение RVEF, стабильный RVEDVi и улучшение RVSVi и CI. Степень риска REVEAL немного уменьшилась с 12 до 11. Как и в случае с пациентом #1, в то время как в течение 15 месяцев до FK-506 было 4 госпитализации по поводу RV недостаточности, в последующие 12 месяцев после начала FK-506 не было госпитализации, связанной с PAH (фигура 1). В течение последующих 12 месяцев у пациентки наблюдались стабильные симптомы III по NYHA, увеличение в тесте 6MWD на 94 метра, показатель NT-pro BNP снизился до 1,895 пг/мл (30% уменьшение по сравнению с исходным) и улучшились показатели гемодинамики: mRAP 7 мм рт.ст., mPAP 58 мм рт.ст., PAWP 10 мм рт.ст., CO 3,4 л/мин, SVO2 59% и PVR 14.1 WU.
Пациент #3; Женщина в возрасте 55 лет с тяжелой терминальной стадией PAH, связанной с лекарственными средствами и токсинами, с симптомами Класса III/IV по NYHA на высокой дозе IV трепростинила 140 нг/кг/мин, силденафила 40 мг три раза в день, но была отмечена непереносимость антагонистов рецептора эндотелина (ERAs), и пациентку внесли в список на двустороннюю трансплантацию легких в 4/2012. Последняя RHC (4/2010) показала mRAP 13 мм рт.ст., mPAP 60 мм рт.ст., PAWP 10 мм рт.ст., CO 3.6 л/мин и PVR 15 WU. После объяснения отсутствия дальнейших возможных методов лечения, ее внесли в список на лечение FK-506 на благотворительной основе, нацеливаясь посредством такролимуса на уровни в крови, описанные выше. Дополнительного увеличения терапии, направленной на PAH, не проводилось. Несмотря на первоначальное улучшение симптомов в течение 5-месячного периода (фигура 1) пациентка добровольно прервала FK-506 под предлогом напряженной семейной обстановки. К сожалению, следующие 7 месяцев характеризовались прогрессирующим клиническим ухудшением, завершившимся срочной госпитализацией в отделение кардиореанимации по поводу явной недостаточности правого желудочка (фигура 1).
Мы делаем заключение, что в целом пациенты очень хорошо переносили низкие дозы такролимуса, не сообщалось об увеличении случаев инфекций, что особенно важно, так как всех трех пациентов лечили с помощью непрерывной внутривенной инфузии простаноидов. У всех трех пациентов наблюдалось увеличение в тесте 6MWD, а также снижение NT-pro BNP в первые 3-6 месяцев. Самое поразительное, что у всех 3 пациентов улучшился показатель степени риска REVEAL, суммарный балл разных клинических параметров, предсказывающих выживаемость. Ни один из пациентов не был госпитализирован по поводу ухудшения сердечной недостаточности во время лечения такролимусом. Таким образом, применение средства, увеличивающего сигнальный путь BMPR2, является эффективным для лечения PAH.
При том, что данное изобретение подробно продемонстрировано и описано со ссылкой на предпочтительный вариант осуществления и разные альтернативные варианты осуществления, специалисту в соответствующей области техники должно быть понятно, что различные изменения по форме и в деталях могут быть сделаны в нем без отступления от существа и объема данного изобретения. Все напечатанные патенты и публикации, о которых идет речь в этой заявке, полностью включаются в данное описание путем отсылки.
Claims (10)
1. Способ лечения или предотвращения легочной гипертензии у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата пациенту с легочной гипертензией в комбинации со вторым активным средством, эффективным для лечения состояния легочной гипертензии или связанного с этим состояния, где указанное второе активное средство представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 5 (PDE5),
где такролимус или его фармацевтически приемлемый сольват вводят для отсрочки клинического ухудшения, где соотношение такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата и ингибитора PDE5 выбирают таким образом, чтобы достигался комбинаторный индекс, меньший, чем примерно 1,2, и
где пациент испытывает по меньшей мере одно из (a) изменение одного или нескольких параметров гемодинамики, указывающих на улучшение состояния легочной гипертензии в направлении более нормального уровня по сравнению с исходным уровнем; (b) увеличение способности к физической нагрузке по сравнению с исходным уровнем; (c) снижение индекса одышки Борга (BDI) по сравнению с исходным уровнем; (d) улучшение одного или нескольких параметров качества жизни по сравнению с исходным уровнем; (e) переход на более низкий функциональный класс ВОЗ и (f) снижение уровней натрийуретического пептида в плазме по сравнению с исходным уровнем.
2. Способ по п. 1, в котором легочная гипертензия связана с одним или более из числа хронической обструктивной болезни легких (COPD), нарушения дыхания во сне, нарушения альвеолярной гиповентиляции, хронического воздействия большой высоты, аномалии развития, тромбоэмболической закупорки проксимальных и/или дистальных легочных артерий, нетромботической эмболии легких, саркоидоза, гистиоцитоза X, лимфангиоматоза или сдавления легочных сосудов.
3. Способ по п. 1, в котором легочная гипертензия представляет собой легочную артериальную гипертензию (PAH).
4. Способ по п. 1, в котором терапевтически эффективное количество такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата обеспечивает концентрацию в сыворотке от 0.02 нг/мл до 10 нг/мл.
5. Способ по п. 4, в котором терапевтически эффективное количество такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата обеспечивает концентрацию в сыворотке от 0.1 нг/мл до 5 нг/мл.
6. Способ по п. 1, в котором ингибитор PDE5 представляет собой аванафил, лоденафил, мироденафил, силденафил, тадалафил, верденафил, уденафил, запринаст или их комбинации.
7. Способ по п. 1, в котором параметры качества жизни включают функциональный класс NYHA, тест 6-минутной дистанции безболевой ходьбы (6MWD), серологические биомаркеры, такие как NT-pro BNP, биомаркер для сердечной недостаточности, госпитализации, а также стандартную и запротоколированную кардиальную магнитно-резонансную томографию (cMRI).
8. Способ по п. 1, причем соотношение такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата и ингибитора PDE5 выбирают таким образом, чтобы достигался комбинаторный индекс, меньший, чем примерно 0,8.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562103020P | 2015-01-13 | 2015-01-13 | |
US62/103,020 | 2015-01-13 | ||
PCT/US2016/012694 WO2016114993A1 (en) | 2015-01-13 | 2016-01-08 | Combination therapy for pulmonary hypertension |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017128481A RU2017128481A (ru) | 2019-02-14 |
RU2017128481A3 RU2017128481A3 (ru) | 2019-06-25 |
RU2780758C2 true RU2780758C2 (ru) | 2022-09-30 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
YAO A. Recent advances and future perspectives in therapeutic strategies for pulmonary arterial hypertension / Journal of cardiology, V.60, N.5, 2012, с.344 - 349. * |
ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология: Учебник, 2010, 10-е издание, с.72-82. ВЕНГЕРОВСКИЙ А.И. Фармакологическая несовместимость/ Бюллетень сибирской медицины, 2003. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210267951A1 (en) | Combination therapy for pulmonary hypertension | |
AU2016204638B2 (en) | Compositions and methods of treating pulmonary hypertension | |
US20140275094A1 (en) | Method for treating pulmonary arterial hypertension in a patient not having idiopathic pulmonary fibrosis | |
EP1447096A1 (en) | Remedies for urinary frequency | |
US20210338642A1 (en) | Compositions and methods for the treatment or prevention of pulmonary hypertension | |
JP7402907B2 (ja) | ネコの全身性疾患の予防又は治療用アンジオテンシンii受容体拮抗薬 | |
KR20230038234A (ko) | 만성 신장 질환 치료를 위한 지보텐탄 및 다파글리플로진의 조합 | |
WO2010062640A1 (en) | Methods for treating idiopathic pulmonary fibrosis and associated complications | |
RU2780758C2 (ru) | Комбинированная терапия легочной гипертензии | |
WO2023009710A1 (en) | Treatment of hfpef in post-menopausal women with an sgc stimulator | |
KR20070070226A (ko) | 타입 ⅰ 당뇨, 비만 및 관련된 증상의 치료를 위한 cb1칸나비노이드 수용체 길항제 및 포타슘 채널 오프너를포함하는 약학적 조성물 |